CN117551100A - (s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 - Google Patents
(s)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-n2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及腺嘌呤技术领域，公开一种(S)‑9‑[3‑(4,4'‑双甲氧基三苯甲基)‑2‑羟基丙基]‑N2‑乙酰基鸟嘌呤的制备方法，该方法包括：将预先配置的吡啶、N2‑乙酰基‑(S)‑9‑(2,3‑二羟基丙基)‑鸟嘌呤以及4,4'‑双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到产品。本发明操作简单，且成本低，利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及腺嘌呤技术领域，特别涉及一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法。
背景技术
寡核苷酸是一类只有20个以下碱基的短链核苷酸的总称(包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸)，因其易与它们的互补链对接，常用来作为探针确定DNA或RNA的结构。寡核苷酸合成的DNA可以用于链聚合反应，能放大确定几乎所有DNA的片段，在这个过程中寡核苷酸是作为引子和DNA中标的的互补片段结合，作成DNA的复制品。
而腺嘌呤是用于寡核苷酸合成的重要试剂, 用于制备腺嘌呤的许多技术具有低产率和/或纯度，这显著地增加了寡核苷酸合成的成本。如：传统(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤（CAS：182625-67-8））主要是通过N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤与4,4'-双甲氧基三苯甲基氯为原料，以吡啶为溶剂进行柱层析纯化反应，工艺复杂，成本较高，且反应温度较高和反应时间较长，造成反应结束时杂质较多，导致收率较低。
因此，如何提供一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的新型制备方法，是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明实施例提供了一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，以解决现有技术中的上述技术问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
预先配置原料，所述原料吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯；
将预先配置的吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；
在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；
将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤。
进一步的，所述(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的结构式为：
。
进一步的，所述吡啶的结构式为：
。
进一步的，所述N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤的结构式为：
。
进一步的，所述4,4'-双甲氧基三苯甲基氯的结构式为：
。
进一步的，所述(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的合成路线为：
。
其中，N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的主要反应机理式为：
。
具体的，4,4'-双甲氧基三苯甲基氯在吡啶作用下分解出4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子和氯负离子；N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤的3'位置的羟基氧由于空间位阻效应去进攻4,4'-双甲氧基三苯甲基叔碳正离子，发生SN1取代反应得到产物(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤；同时3'位置的羟基氧氢键断裂，离去的质子与从4,4'-双甲氧基三苯甲基氯离去的氯负离子结合并被吡啶中和，获得副产物吡啶盐酸盐。
进一步的，所述原料的重量包括：吡啶3400g-3500g、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤180-181g以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯410-411g。
进一步的，所述第一次搅拌的温度为20-30℃，所述第一次搅拌的时间为2-4小时。
进一步的，在进行淬灭浓缩稀释搅拌处理时，通过预先配置的甲醇进行淬灭，且所述甲醇的用量为180-190ml。
进一步的，在进行浓缩处理后，通过预先配置的乙酸乙酯进行萃取，且所述乙酸乙酯的用量为3550-3650ml。
进一步的，在进行浓缩稀释搅拌处理时，搅拌温度为20-30，且搅拌时间为0.25-0.5小时。
进一步的，所述晶种的用量为4.5-5.5g，且所述第二次搅拌的温度为20-30℃，所述第二次搅拌的时间为5-8小时。
进一步的，在进行干燥处理时，通过真空干燥方式进行干燥处理。
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明提供的技术方案可以包括以下有益效果：本发明工艺操作简单，且原料成本低，同时，通过本发明的工艺得到的产品纯度较高，有利于大规模生产，为后续寡核苷酸合成提供了高纯度且价格低廉的原料保障，从而利于整个领域的技术进步。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1是根据一示例性实施例示出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的1H NMR谱图；
图2是根据一示例性实施例示出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的HPLC纯度谱图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例中，吡啶采用国药集团化学试剂有限公司批号为20230421生产的吡啶，N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤采用苏州诺维康生物科技有限公司批号为NVC0038-08的N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤，4,4'-双甲氧基三苯甲基氯采用芜湖华仁科技有限公司批号为22042805的4,4'-双甲氧基三苯甲基氯，甲醇采用江苏强盛功能化学股份有限公司白茆分公司批号为20230513的甲醇，乙酸乙酯采用国药集团化学试剂有限公司批号为20230621的乙酸乙酯，晶种采用苏州诺维康生物科技有限公司批号为NVC0038-04的晶种。
实施例1
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3400g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及411g 4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在20℃下搅拌2小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至130ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在20℃下搅拌0.25小时，然后加入5g晶种，在20℃下搅拌5小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到260g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤，纯度：94.4%，收率67.8%。
实施例2
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3500g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及410.8g4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在25℃下搅拌3小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至160ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在25℃下搅拌0.4小时，然后加入5g晶种，在24℃下搅拌6小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到253g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤，纯度：94.2%，收率66.0%。
实施例3
根据本发明实施例所述的一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
将预先配置的3450g吡啶、180g N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及410g4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中，在30℃下搅拌4小时；
在搅拌反应完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，加入180ml甲醇淬灭，反应液浓缩至180ml；
加入3600ml乙酸乙酯，并在30℃下搅拌0.5小时，然后加入5g晶种，在30℃下搅拌8小时；
在搅拌反应后，进行过滤并真空干燥，得到246g (S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤, 纯度：93.5%，收率64.1%。
在具体应用时，对本发明制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤进行1H NMR分析，结果如图1所示：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d =7.88 (s, 1 H), 7.37-7.39 (d, 1 H), 7.27-7.31 (t, 2 H), 7.21-7.24 (m, 5 H), 6.85-6.88 (m,4 H), 5.45-5.46 (d, 1 H),4.05-4.12 (m, 2H), 3.74 (s, 6 H), 3.73-3.74 (m, 1 H) , 3.35-3.41 (m, 1 H),3.16-3.21 (m, 1 H), 2.82-2.88 (m, 2 H) , 2.17 (s, 3 H)。
对本发明制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤进行HPLC纯度分析，结果如图2所示：HPLC纯度大于94.35%。
由此可见，通过本发明的制备方法制备出的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤无需纯化即可直接用于下一步反应，相比于柱层析纯化工艺，提高了纯度和收率。
本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。
Claims (8)
1.一种(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，包括：
预先配置原料，所述原料吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯；
将预先配置的吡啶、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯放入反应瓶中进行第一次搅拌；
在第一搅拌完成后，进行HPLC中控反应，并在确认完全反应后，进行淬灭浓缩稀释搅拌处理，得到反应化合物溶液；
将反应化合物溶液和预先配置的晶种进行第二次搅拌，并在第二次搅拌完成后，进行过滤干燥处理，得到(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤。
2.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述原料的重量包括：
吡啶3400g-3500g、N2-乙酰基-(S)-9-(2,3-二羟基丙基)-鸟嘌呤180-181g以及4,4'-双甲氧基三苯甲基氯410-411g。
3.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述第一次搅拌的温度为20-30℃，所述第一次搅拌的时间为2-4小时。
4.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行淬灭浓缩稀释搅拌处理时，通过预先配置的甲醇进行淬灭，且所述甲醇的用量为180-190ml。
5.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行浓缩处理后，通过预先配置的乙酸乙酯进行萃取，且所述乙酸乙酯的用量为3550-3650ml。
6.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行浓缩稀释搅拌处理时，搅拌温度为20-30，且搅拌时间为0.25-0.5小时。
7.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，所述晶种的用量为4.5-5.5g，且所述第二次搅拌的温度为20-30℃，所述第二次搅拌的时间为5-8小时。
8.根据权利要求1所述的(S)-9-[3-(4,4'-双甲氧基三苯甲基)-2-羟基丙基]-N2-乙酰基鸟嘌呤的制备方法，其特征在于，在进行干燥处理时，通过真空干燥方式进行干燥处理。
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| JPH1087664A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-04-07 | Ajinomoto Co Inc | プリン誘導体の製造方法 |
| US5756737A (en) * | 1993-09-10 | 1998-05-26 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine |
| US6034087A (en) * | 1994-10-22 | 2000-03-07 | Chong Kun Dang Corp. | Nucleoside derivatives and process for preparing thereof |
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