HU181204B - Eljárás 7-[ 2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]- -teofillin-nikotinát gyártására - Google Patents

Description

Eljárás 7-[ 2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinát gyártására

Ismeretes, hogy az I képletü 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietilamino)-propil]-teofillin nikotínátja igen előnyös gyógyászati hatásokkal rendelkezik. Előállítására több eljárás ismeretes. így előállítható 7-(2-hidroxi-3-klórpropil)-teofillinből metil-amino-etanol- 5 lal vizes nátrium-hidroxid jelenlétében izopropil-alkoholos forralással, majd nikotinsavas sóképzéssel (1 089 763. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). Ez az eljárás könnyen eredményezett színes, szennyezett terméket, mely csak alapos 10 tisztítással volt megjavítható. Ezért metil-amino-etanol és epiklórhidrin II képletü reakciótermékét, az 1 -klór-3-(2-metil-2-hidroxi-etil)-amino-propanol-2 vegyületet reagáltatták egy teofillinből és nátrium-hidroxidból vizes alkoholban képzett szuszpenzióval. 15 : Ekkor melléktermékkel szennyezve képződött az I képletü célvegyület (1 102 750 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás).

i A melléktermékek képződését az utóbbi szabadalmi leírásban részletesen tárgyalták a 3. oszlopban ²⁰ és a melléktermékek konkrét jelenlétére utaltak az 1. példában is (4. oszlop, 34. sor). A legmeglepőbbnek éppen azt tartották, hogy a nikotinsavas sót kristályos formában el lehetett különíteni a számos mellékterméktől. 25

Alifás aminok és epiklórhidrin reakciótermékének a fenti eljáráshoz hasonló körülmények között észlelt és melléktermékekhez is vezető többirányú átalakulását tudományos szinten is megvizsgálták [Helv. Chim. Acta 54, 2411 (1971)]. 30

Az utóbbi eredményeket figyelembe véve feltételezhető, hogy a metil-amino-etanol és epiklórhidrin reakciójából adott reakciókörülmények között előbb a II, majd a IV képletü epoxid képződött, mely utóbbi egyensúlyi reakcióban állt az V képletü aziridirsnel.

A publikáció szerint ez utóbbi vegyület-típus is képes arra, hogy nukleofil partnerekkel reakcióba lépjen. így feltételezhetjük, hogy az ismert eljárások alkalmazásakor az I képletü vegyülettel izomer VI és VII képletü melléktermékek is képződhettek.

Találmányunk egyik alapja - a teofillin származékokkal végzett és a fentiekkel rokon átalakulások tanulmányozása kapcsán - azon felismerésünk, hogy a 2,4-dioxo-l,3-dimetil-7-klór-metil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-oxazolo[2,3-f]-purin a viszonylag nagy térkitöltésű ftálimid-káliummal nem lép reakcióba. Abban az esetben viszont, ha segédreagensként katalitikus mennyiségben kis térkitöltésű, de nagy nukleofil erejű vegyületeket (pl. alkáli-metoxid, alkáli-cianid, alkáli-acid) is alkalmazunk, a ftálimid-kálium is képes másodlagosan reakcióba lépni [Tetrahedron Letters 2049 (1978)].

A IV képletü epoxid-származék és az V képletü aziridin konkurráló reakciókészségében szerepet játszanak az aziridin nitrogén atomjának helyettesítői, melyek szférikus gátlást fejtenek ki a nagy térkitöltésű teofillin-nátriummal szemben.

ismeretes ugyanakkor, hogy a teofillin igen gyenge sav: p_k értékét 2,5 · 10^-9-nek írták le.

-1181204 [J. Chem. Soc. 1376 (1935).] Ez arra utal, hogy a teofillin-nátrium vízzel könnyen szenved teofillin és nátriumhidroxid képződésével járó részleges hidrolízist.

Az 1 102 750 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás 1. és 2. példája szerint eljárva a teofillin és a II képletü klór-amino-alkohol származék reakcióját vizes nátriumhidroxid oldat jelenlétében hajtják végre. Ezáltal bekövetkezhet a képződött teofillin-nátrium részleges hidrolízise és ezzel hidroxid-, illetve alkoxid-ionok keletkezése. Bár a nagy térkitöltésű teofillinát-anion elsősorban a könnyebben hozzáférhető

IV képletü epoxidot támadja, megállapítottuk, hogy a jelenlévő „segédreagens” — vagyis a hidroxil-, illetve alkoxi-ionok — katalitikus hatása folytán lehetőség nyílik az V képletü aziridin gyűrűjével való reakcióra. Ez ismét arra a következtetésre vezetett minket, hogy a nemkívánatos VI és VII képletü melléktermékek képzésére is lehetőség van.

Ismeretes továbbá az is, hogy hidroxid- illetve alkoxid-ionnal az epoxid gyűrű reagálhat glikol és glikoléterek képződése közben. (2 880 849 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.)

Megállapítottuk, hogy az előzőekben részletesen ismertetett különböző típusú szennyezések fellépése a korábbi eljárások megvalósításakor a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatával igen jól kimutatható és ellenőrizhető.

Találmányunk további alapfelismerése az, hogy az

102 750 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint eljárva e nemkívánatos melléktermékek képződéséért illetve az egyes bomlási folyamatok végbemeneteléért a nagy nukleofil aktivitású és emellett kis térkitöltésű hidroxid-anion jelenléte felelős elsősorban.

Azt találtuk, hogy az I képletü purinszármazék melléktermékmentesen, nagy tisztaságban, kitűnő nyeredékkel nagyipari körülmények között gyártható a II képletü hidroxi-amin származék és teofillin-nátrium közvetlen reakciójában ha a hidroxid-anion zavaró hatását következetesen kizárjuk, és így a nemkívánatos mellékreakciókat visszaszorítjuk.

Találmányunk tárgya eljárás I képletü purinszármazék előállítására II képletü hidroxil-amin-származék és teofillin reagáltatásával, úgy, hogy a reakció során kiküszöböljük a hidroxid-ionok jelenlétét, oly módon, hogy teofillint reagáltatunk nátrium-hidroxiddal alkohol, előnyösen izopropanol jelenlétében 40-45 °C hőmérsékleten, majd a kapott III képletü teofillin-nátrium sót izoláljuk és II képletü hidroxilamin-származék 1—4 szénatomszámú alkanolos előnyösen izopropanolos oldatába adagoljuk.

Eljárásunkat előnyösen úgy foganatosítjuk, hogy

V klór-hidroxi-amin származékot vízmentes közegben - igen előnyösen izopropanolban - reagáltatjuk az előzetesen előállított tiszta teofillin-alkáli-sóval. így a célvegyület képződése gyakorlatilag alkáli hidroxid-mentes közegben megy végbe.

Előnyös, ha a hidroxil-amin-származék frissen készített oldatához adjuk a teofillin-nátrium-sót szobahőmérsékleten, majd az így kapott szuszpenziót melegítjük fel az oldószer forrási hőmérsékletére. A reakcióelegy pH-értéke előnyösen pH 7—8 közötti.

A teofillin-nátrium-sót gyakorlatilag elméleti kitermeléssel lehet elkészíteni, teofillin, izopropilalkohol és vizes nátriumhidroxid elegyének 40— -45 °C-on történő erőteljes keverésével, majd hűtéssel, a só leszívatásával és alapos mosással.

Találmányunk szerint eljárva a teofillin-nátrium izolálása kevésbé jó minőségű teofillin felhasználását is lehetővé teszi, ami gazdasági szempontból különösen előnyös.

Az eljárásunk szerint készített purinszármazék igen tiszta, a reakció során keletkező nátrium-kloridtól való szűrés és nikotinsavas sóképzés után közvetlenül felhasználható gyógyászati célra.

Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.

1. példa

83,7 g (0,5 mól) l-klór-3-(2-metil-2-hidroxi-etil)-aminopropanol-(2) 500 ml vízmentes izopropanolos oldatához szobahőmérsékleten 97,9 g (0,484 mól) teofillin-nátriumot adunk, majd a reakcióelegyet felforraljuk és 1 órán át forrásban tartjuk. 0 °C-ra hűtjük és a kivált nátriumkloridot kiszűrjük, izopropanollal mossuk, majd a 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietilamino)-propil]-teofillin bázist tartalmazó tiszta szűrlethez 61,5 g (0,5 mól) nikotinsavat adunk.

A reakcióelegyet fél órán át forraljuk, lehűtés után szűrjük, a szüredéket háromszor 25 ml izopropanollal mossuk és megszárítjuk.

190 g (90,4%) 179—181 °C-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinátot nyerünk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint „idegen” teofillin származékot nem tartalmaz, I. R. színképe az autentikus purinszármazékkal megegyezik, tartalmi meghatározás (perklórsavas titrálás) alapján 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható.

2. példa

171 g (0,95 mól) teofillint 40-45 °C-on 750 ml izopropanolban szuszpendálunk és erőteljes keverés közben 40 g (1 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízben lévő oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Egy órán át keverjük a reakcióelegyet a fenti hőfokon, majd 0—5 C-ra hűtve a csapadékot kiszűrjük, izopropanollal alaposan kimossuk és 40-45 °C-on megszárítjuk.

183,5g (95,5%) teofillin-nátrium sót kapunk, amely felesleges lúgot nem tartalmaz, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás 99,5%-os tisztaságú.

3. példa

500 ml izopropanolban 46,25 g (0,5 mól) epiklórhidrint oldunk és vízhűtés mellett 18—23 °C-on 38 g (0,5 mól) béta-metilamino-etanolt csepegtetünk hozzá 25-30 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük 20-25 °C-on, majd az oldatba 97,9 g (0,484 mól)

-2181204 teofillin-nátriumot adagolunk. A reakcióelegyet, felforraljuk és 1 órán át forrásban tartjuk, 0-5 °C-ra hűtjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, izopropanollal mossuk. Az ily módon előállított purin-származék izopropanolos oldatába keverés közben 5 61,5 g (0,5 mól) nikotinsavat adva az elegyet fél órán át forraljuk, 0,5 °C-ra hűtjük, 8—10 órás állás után a kivált kristályokat szűrjük és háromszor 25 ml izopropanollal mossuk, majd 40-45 °C-on szárítjuk. ΐθ így 190 g (90,4%) 179-181 °C-on olvadó 7-[2-h i d r o xi - 3 -(me til-2-hidroxietilamino -propi I ]-t e ofi Ili n nikotinátot nyerünk, amely vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint „idegen” teofillin származékot nem tartalmaz, I. R. színképe az autentikus pu- 15 rinszármazék színképével megegyezik, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás) 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható. Kívánt esetben a terméket vizes izopropanolból néhány százalékos veszteséggel átkristályosíthatjuk. 20

4. példa kg (0,5 kmól) teofillint 40-45 °C-on 300 kg 25 izopropanolban erőteljes kevertetés közben szuszpendálunk, majd a keverést továbbfolytatva 20 kg (0,5 kmól) nátrium-hidroxid 50 kg vízben lévő oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Egy órán át keveijük a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten, majd 0-5 °C- 30 -ra hűtve centrifugáljuk és izopropanollal alaposan mossuk. Az izopropanol nedves termék,, 162-kg teofillin-nátriumot.

5. példa

400 kg izopropanolban 46,25 kg (0,5 mól) epiklórhidrint oldunk és vízhűtés közben 18-23 °C-on tartva a reakcióelegy hőmérsékletét 38 kg (0,5 40 kmól) béta-metil-amino-etanolt csurgatunk hozzá 25—30 perc alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük 20-25 °C-on, majd az oldatba 162 kg izopropanol nedves - a

4. sz. példa szerint előállított — teofillin-nátriumot 45 adagolunk.

Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét az oldószer forráspontjára emeljük és 4 órán keresztül forrásban tartjuk. 0-5 °C-ra hűtve a kivált nátrium-kloridot szűrjük, izopropanollal mossuk. Az ily módon előál- 50 lított purinszármazék izopropanol oldatába keverés közben 61,5 kg (0,5 kmól) nikotinsavat adva az elegyet fél órán át forraljuk, majd 0—5 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat centrifugájuk, háromszor 20kg izopropanollal mossuk, majd 40—45 °C-on megszárítjuk.

A termék 185 kg (teofillinre 85,16%) 7-[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propil]-teofillin-nikotinát, amely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egységes anyag.

Op.: 179-181 °C.

I. R. színképe az autentikus puiinszármazékkal megegyezik, tartalmi meghatározás alapján (perklórsavas titrálás) 99,6%-os tisztaságú és gyógyászati célra felhasználható.

[2-hidroxi-3-(metil-2-hidroxietil-amino)-propilj-teofillin-nikotinát tartalmi meghatározása

0,07-0,10 g 0,1 mg pontossággal mért vizsgálandó anyagot 100 ml-es Erlenmeyer-lombikban 20 ml ecetsav—ecetsavanhidrid 3 : 1 arányú elegyében feloldunk, melyet előzőleg 0,1%-os kristályibolya indikátor mellett sárga színre lesemlegesítettünk. A titrálást 0,1 n jégecetes perklórsawal végezzük sárga színig.

ml 0,1 n jégecetes perklórsav mérőoldat 14,482 mg purin származékkal egyenértékű.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás I képletü purinszármazék nikotinátjának előállítására II képletü hidroxilamin-származék és teofillin reagáltatásával és a kapott bázisnak nikotinsavval való reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy teofillint nátrium-hidroxiddal 1—4 szénatomos alkano', előnyösen vízmentes izopropanol jelenlétében 40-45 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd a kapott III képletü teofillin-nátrium-sót izoláljuk és II képletü hidroxil-amin-származék 1—4 szénatomos alkanoíos, előnyösen izopropanolos oldatába adagoljuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1 mól II képletü hidroxil-amin-származékra vonatkoztatva 0,9—1 mól teofillin-nátriumot alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a teofillin-nátrium-sót úgy adagoljuk a II képletü hidroxilamin-származékhoz, hogy a reakcióelegy pH-értéke 7—8 között legyen.

   2 rujz