UA120777C2 - Спосіб одержання антагоністів андрогенного рецептора і їх проміжних сполук - Google Patents

Спосіб одержання антагоністів андрогенного рецептора і їх проміжних сполук Download PDF

Info

Publication number
UA120777C2
UA120777C2 UAA201710897A UAA201710897A UA120777C2 UA 120777 C2 UA120777 C2 UA 120777C2 UA A201710897 A UAA201710897 A UA A201710897A UA A201710897 A UAA201710897 A UA A201710897A UA 120777 C2 UA120777 C2 UA 120777C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
mixture
pyrazol
stage
Prior art date
Application number
UAA201710897A
Other languages
English (en)
Inventor
Ільпо Лайтінен
Ильпо ЛАЙТИНЕН
Оскарі Карьялайнен
Оскари КАРЬЯЛАЙНЕН
Original Assignee
Оріон Корпорейшн
Орион Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55802393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120777(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Оріон Корпорейшн, Орион Корпорейшн filed Critical Оріон Корпорейшн
Publication of UA120777C2 publication Critical patent/UA120777C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до вдосконаленого способу одержання карбоксамід-структурованих антагоністів андрогенного рецептора (АР), таких як N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-3-карбоксамід (1А), і їх ключових проміжних сполук, таких як 2-хлор-4-(1Н-піразол-3-іл)бензонітрил (V). Антагоністи АР корисні при лікуванні раку, зокрема раку передміхурової залози, і інших захворювань, при яких бажаний АР-антагонізм.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до вдосконаленого способу одержання карбоксамід-структурованих антагоністів андрогенного рецептора, таких як М-((5)-1-(3-(3З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1- ілу-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-З-карбоксамід (ТА), і їх ключових проміжних сполук, таких як 2-хлор-4-(1Н-піразол-З3-іл)бензонітрил (М).
Передумови створення винаходу
Сполука М-((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)- 1Н-піразол-З-карбоксамід формули (ТА) і її похідні розкриті в УМО 2011/051540, Сполука формули (1А) і її похідні є сильними антагоністами андрогенного рецептора (АР), які корисні в лікуванні раку, зокрема, раку передміхурової залози, і інших захворювань, при яких бажаний АР- антагонізм. т т сі Фк но
М
Ме (ТА)
ІММО 2011/051540| розкриває спосіб одержання сполуки формули (1А) через 2-хлор-4-(1Н- піразол-З3-іл)убензонітрильну проміжну сполуку формули (М). Проміжна сполука формули (М) була одержана, як показано на Схемі І: основа тя реакція ку пт - х ви Сузукі от Нсох он основа сл Дуин ще а ди С. сх, ВЕ ве мае 4 Т наст т З ни рими моя мо попа а оз (НО) - (М) (М
Ф (В
СХЕМА
Цей спосіб включає взаємодію пінаколового ефіру 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- бороновой кислоти (І) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом (ІІ) у реакції Сузукі з одержанням 2-хлор-4- (1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл/бензонітрилу формули (ІІ). Реакцію Сузукі здійснювали у присутності каталізатора, такого як біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ) хлорид, і основи, такої як карбонат натрію, у розчиннику ТНЕ-вода. Після завершення реакції розчинники відганяли практично досуха і додавали воду для осадження сполуки формули (ІІІ). Виділену сполуку формули (Ії) далі обробляли 10 95 розчином НСІ в етанолі з одержанням солі 2-хлор-4- (1Н-піразол-3-іл)бензонітрил гідрохлориду формули (ІМ), яку виділяли. Наприкінці, одержували 2-хлор-4-(1Н-піразол-3З-іл)/бензонітрил формули (М) шляхом обробки сполуки формули (ІМ) гідроксидом натрію в розчиннику вода-метанол.
Аналогічний спосіб одержання сполуки формули (М) розкритий в М/О 2012/143599|. Реакцію
Сузукі здійснювали в розчиннику ТНЕ-толуол-вода і також використовували каталізатор
Зо фазового перенесення (ТВАВ). Виділення сполуки формули (ІІЇ) здійснювали додаванням води і дистиляцією виділеної органічної фази практично досуха, з подальшим додаванням етанолу і фільтруванням кристалічного продукту. Виділену сполуку формули (І) обробляли 10 95 розчином НОСІЇ в етанолі з одержанням сполуки формули (ІМ). Цю сполуку розчиняли в метанолі для обробки активованим вугіллям і целітом. Частину метанолу відганяли і додавали воду і 5095 розчин МаонН. Після завершення реакції метанол відганяли і додавали воду для осадження сполуки формули (М). Сумарний вихід від усіх трьох стадій склав 84,5 95.
Вказані вище способи мають декілька недоліків. Кількість дорогого каталізатора біс(трифенілфосфін)паладій(І!) хлориду, необхідного для ефективного здійснення реакції
Сузукі, дуже висока близько 5 моль-95. Використовування етанольного розчину НСІ є недоцільним, і обробка для виділення продукту в цьому способі є дуже складною через множину дистиляцій досуха, оскільки такі процедури важко здійснювати у великих масштабах.
Більше того, декілька виділень роблять процес трудомістким і знижують вихід.
Таким чином, існує потреба у більш практичному і економічному способі, який підходить для одержання проміжних сполук, таких як сполука формули (М), у великому масштабі.
Суть винаходу
Було виявлено, що сполука формули (М) може бути одержана з використовуванням більш практичного і економічного способу і придатного для використовування у великих масштабах.
Зокрема, можна значно зменшити кількість дорогого паладієвого каталізатора і уникнути трудомістких стадій дистиляції, а також використовування етанольного розчину НОСІ. Крім того, зменшується кількість стадій виділення, що дасть більш високий вихід. Також суттєво знижені рівні паладієвих залишків, виявлених у кінцевому продукті.
Таким чином, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3- іл)бензонітрилу формули (М),
С хін шо м
Мет (М) що включає стадії а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І) ук;
О.В М і
З
1) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ) ор
Мо (1) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода З утворюванням 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл/бензонітрилу формули (І) с! щу
М
Ме З ( р) обробки сполуки формули (ІІ) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику; с) додавання основи для нейтралізації суміші; і а) виділення сполуки формули (М).
В іншому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3- іл)бензонітрилу формули (М) - ле АН
СІ чит
Ме (м) що включає стадії а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І) г ов М
ІФ) що (І) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
ОС
Мол (1) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода;
Юр) виділення ацетонітрильної фази; с) додавання води до охолодженої ацетонітрильної фази; а) виділення осадженого 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)/бензонітрилу формули (ПІ)
Ім
Ме 5 (1 е) обробки сполуки формули (Ії) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику;
І) додавання основи для нейтралізації суміші; 9) додавання води до суміші; і
І) виділення осадженої сполуки формули (М).
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3- іл)бензонітрилу формули (М) ще во
Ме Нд о ; що включає стадії а) обробки 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл/бензонітрилу формули (І) сі Їм
М
Мо в (1) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику; р) додавання основи для нейтралізації суміші; с) виділення осадженої сполуки формули (М).
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3- іл)бензонітрилу формули (М)
Мн
Мел (М , що включає стадії а) обробки 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл/бензонітрилу формули (І) шт
Ме о (т) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику; р) додавання основи для нейтралізації суміші;
с) додавання води до суміші; і а) виділення осадженої сполуки формули (М).
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (М) в одержанні сполуки формули (ТА), де сполуку формули (М) одержують відповідно до будь-якого зі способів, описаних вище.
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу формули (І)
І М ме в (1 що включає стадії а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І)
Ло ов М що () з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ) ор
Мо (1) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода.
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує спосіб одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу формули (І) сі шт
М
Ме 5 (1 що включає стадії а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І)
Ло ов М що (0) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
МС ов (І) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода;
Юр) виділення ацетонітрильної фази; с) додавання води до охолодженої ацетонітрильної фази; а) виділення осадженої сполуки формули (ПП).
У ще одному аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (І) в одержанні сполуки формули (1А), де сполуку формули (ІІ) одержують відповідно до будь-якого зі способів, описаних вище.
Докладний опис винаходу
Термін "моль-95 Ра(ОАс)г", використовуваний у даній заявці, належить до вказаної у відсотках кількості каталізатора РаА(ОАс)2 (у молях), використовуваного на стадії реакції, відносно до кількості вихідної сполуки (у молях). Наприклад, якщо 0,005 моль Ра(ОАС)»2 використовують на 1 моль бром-2-хлорбензонітрилу на стадії реакція а), то моль-9о РаА(ОАсС)», використовуваного на стадії а), становить (0,005/1) х 100 моль-90-0,5 моль-оо.
Таутомерія: Оскільки атом водню піразольного кільця може існувати у таутомерній рівновазі між 1- і 2-положенням, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що формули і хімічні назви, розкриті в даній заявці, що включають атом водню у піразольному кільці, включають таутомер відповідної сполуки. Наприклад, хімічна назва, така як "2-хлор-4-(1Н-піразол-З3-іл)бензонітрил" і відповідна формула (М) включає таутомер сполуки, а саме "2-хлор-4-(1Н-піразол-5- іл)бензонітрил".
Відповідно до даного винаходу, 2-хлор-4-(1Н-піразол-З-іл/бензонітрил формули (М) сЕех -ЖМН ву
Мол (М одержують шляхом а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І) г
Ов М і що () з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
В В Вг
Мо (1) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода З утворюванням 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5- іл)бензонітрилу формули (ІІІ) сі І М
М
Мо 5 зо (1) р) обробки сполуки формули (ІІ) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику; с) додавання основи для нейтралізації суміші; і а) виділення сполуки формули (М).
Відповідно до даного винаходу, зокрема, 2-хлор-4-(1Н-піразол-3-іл)бензонітрил формули (М)
Сн гру вчи мол (У) одержують шляхом а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу формули (І) сх
Оо-в М і
І)
З
() з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
Мо (1) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАс)», трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода; р) виділення ацетонітрильної фази; с) додавання води до охолодженої ацетонітрильної фази; а) виділення осадженого 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)/бензонітрилу формули (ПІ) с Ім схе М
Мотя 5 (п) е) обробки сполуки формули (ІІ) каталітичною кількістю НСІ у метанольному розчиннику;
І) додавання основи для нейтралізації суміші; 9) додавання води до суміші; і
І) виділення осадженої сполуки формули (М).
Було виявлено, що при заміні розчинника на стадії а) на суміш ацетонітрил-вода і каталізатора на РаА(ОАс)2 і трифенілфосфін кількість дорогого Ра каталізатора може бути суттєво зменшена. Зокрема, кількість РІ(ОАс)» на кількість 4-бром-2-хлорбензонітрилу формули (І), яка необхідна для ефективного здійснення реакції Сузукі, становить всього лише від близько 0,5 до близько 2 моль-9о5, переважно від близько 0,6 до близько 0,8 моль-9в. Крім того, після завершення реакції Сузукі розчинник ацетонітрил-вода утворює дві окремі рідкі фази, і виділення сполуки формули (ІІ) з ацетонітрильної фази відбувається легко без необхідності яких-небудь стадій дистиляції.
Сполуки формули (І) і (ІЇ) є комерційно доступними, або вони можуть бути одержані згідно зі способами, відомими в даній галузі техніки.
Для здійснення реакції Сузукі суміш ацетонітрилу, води, основи і 4-бром-2-хлорбензонітрилу
Зо формули (ІЇ) спочатку можна кип'ятити зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом приблизно 15-60 хвилин, наприклад, близько 30 хвилин. Реакцію переважно здійснюють під потоком азоту. Таким чином, повітря вилучають, наприклад, шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником, і заміняють азотом. У розчиннику ацетонітрил-вода співвідношення ацетонітрилу до води звичайно становить від близько 25:75 до близько 75:25, переважно від близько 35:65 до близько 65:35, більш переважно від близько 40:60 до близько 60:40, наприклад, 50:50, за об'ємом. Основа являє собою придатну неорганічну основу, переважно карбонат калію.
Суміш потім відповідним чином охолоджують до 60-702С і додають Ра(ОАс): і трифенілфосфін. Молярне співвідношення РЯ(ОАсС)2 до трифенілфосфіну для використовування в цьому способі становить, відповідно, приблизно 1:3. Кількість РЯ(ОАС)» у розрахунку на кількості 4-бром-2-хлорбензонітрилу формули (ІЇ) звичайно становить від близько 0,5 до близько 2 моль-9о, переважно від близько 0,6 до близько 0,8 моль-95. Сполуку формули (ЇЇ можна розчинити в ацетонітрилі і повільно, наприклад, протягом 0,5 години додавати до суміші. Реакційну суміш потім перемішують при температурі від близько 60 до близько 7526, переважно при 70-32С, протягом періоду часу, достатнього для завершення реакції, звичайно від близько 1 до близько 5 годин, наприклад, протягом 2 годин. Утворюються окремі фази води і ацетонітрилу, і водну фазу можна вилучити з суміші відповідним чином при температурі 65- 7026. На цій стадії до виділеної ацетонітрильної фази можна додати основу, таку як аміачна вода (25 95), для відвертання можливого від'єднання тетрагідропіранільного кільця від сполуки формули (ІІ). Потім можна здійснити осадження сполуки формули (Ії) шляхом охолодження суміші, наприклад, до 20--52С, і поступового додавання води до охолодженої суміші. Кількість води, що додається, становить, відповідно, близько 80-120 95, наприклад, близько 100 95, у розрахунку на об'єм ацетонітрильного розчинника. Суміш перемішують при 20-52 протягом деякого періоду часу для повного осадження сполуки формули (ІІ), наприклад, протягом приблизно 6-24 годин. Можна здійснити виділення осадженого продукту, наприклад, шляхом фільтрування і промивання сумішшю ацетонітрил-вода і сушіння, наприклад, при зниженому тиску при близько 50-6020.
Крім того, було виявлено, що перетворення сполуки формули (ІІ) у сполуку формули (М) можна здійснювати в одному реакторі без виділення сполуки формули (ІМ). Немає необхідності в стадіях дистиляції, і спосіб може бути здійснений з використовуванням тільки каталітичної кількості 30 96 водного розчину НСІЇ, що набагато більш практично, ніж використовування етанольного розчину НСІ. Виділення сполуки формули (М) є простим, і спосіб в цілому забезпечує покращений вихід.
Перетворення сполуки формули (І) у сполуку формули (М) можна здійснити шляхом змішування сполуки формули (Ії), метанолу і невеликої кількості 30 96 розчину НС (водний розчин) відповідним чином при зниженій температурі, такій як 0-152С, наприклад 10--320.
Кількість НСІ може становити від близько 0,05 до близько 0,1, наприклад, 0,08 мольних еквівалентів на один моль сполуки формули (ІІ). Суміш перемішують при вказаній вище
Зо температурі протягом періоду часу, необхідного для того, щоб відбулося від'єднання тетрагідропіранільного кільця, такого як 0,5-5 годин, наприклад, протягом 2 годин. Потім до суміші додають основу, наприклад, аміачну воду (25 95) при вказаній вище температурі. Після цього поступово додають воду, наприклад, при 10-202С і суміш перемішують, наприклад, протягом 6-24 годин. Кількість води, що додається, придатно становить близько 30-50 95, наприклад, 35-40 95 у розрахунку на об'єм метанольного розчинника. Осадження сполуки формули (М) можна здійснити шляхом охолодження суміші, наприклад, до близько 0-52С і перемішування при цій температурі протягом часу, достатнього для завершення осадження, придатно від близько 1 до близько 8 годин, наприклад, від близько З до близько 5 годин.
Осаджений продукт можна виділити, наприклад, шляхом фільтрації з промиванням сумішшю 3:1 холодна вода:метанол і сушінням, наприклад, при зниженому тиску при температурі 50-6020.
Сполуку формули (ТА) можна одержати зі сполуки формули (М), наприклад, з використовуванням способів, описаних в УМО 2011/051540 і УМО 2012/143599. Наприклад, згідно з одним варіантом здійснення, спосіб одержання сполуки формули (1А) включає стадії ї) взаємодії сполуки формули (М) пох зр мол (М) зі сполукою формули (МІ) снзу о но. оно н (М) з одержанням сполуки формули (МІ);
с-щщоУА-МН пе сі чи
Ме (МІ) ) взаємодії сполуки формули (МІЇ) зі сполукою формули (МІ)
Н но в до (м) о з одержанням сполуки формули (ЇХ); і
ІФ)
М- р тМн сл А- МН -- м
СІ вчи о 5 Ме (х)
К) відновлення сполуки формули (ІХ) з одержанням сполуки формули (1А).
Реакцію на стадії ї) можна здійснити, наприклад, з використовуванням умов реакції
Міцунобу, наприклад, при кімнатній температурі у присутності трифенілфосфіну і БІАО (дізопропіл азодикарбоксилату) у придатному розчиннику, наприклад, ТНЕ або ЕЮАСс, з подальшим зняттям Вос захисту шляхом обробки за допомогою НС і наприкінці основою, такою як Ммаон.
Реакцію стадії |) можна здійснити при кімнатній температурі у присутності придатної системи активуючої і зв'язувальної речовини, такої як комбінація ОІРЕА (М, М-діїзопропілетиламін), ЕОСІ (1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїмід) і безводного НОВІ (1-гідрокси-бензотріазол) в придатному розчиннику, наприклад, ОСМ. Як альтернативу, можна використовувати НОВІ,
НВТИи (О-(бензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат). Альтернативно, комбінацію ОІРЕА і ТЗ3Р (циклічний ангідрид 1-пропанофосфонової кислоти) можна використовувати як систему активуючої і зв'язувальної речовини.
Реакцію стадії К) можна здійснити при кімнатній температурі шляхом обробки сполуки формули (ІХ) відновником, наприклад, борогідридом натрію в придатному розчиннику, наприклад, етанолі, з подальшою обробкою суміші водним розчином НС.
Винахід далі проїілюстрований наступними необмежуючими прикладами.
Приклад 1. Одержання 1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу формули (І) 1-«Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол (5 кг), ТНЕ (7,0 л) і толуол (28 л) змішували при кімнатній температурі (кімн.темп.) в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 020, по краплях додавали п-Виї і (17,9 кг, 1,42 М у гексані) при 0-52С протягом 2-3 годин і суміш перемішували при 0-52С протягом 1 години. По краплях додавали триіїзопропілборат (6,8 кг) при 0-520 протягом 45 хвилин. Суміш доводили до кімнатної температури і перемішували протягом
Зо 1-2 годин. У суміш при кімнатній температурі порціями додавали пінакол (3,88 кг) протягом 20-30 хвилин, з подальшим перемішуванням протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували до 02С і по краплях додавали оцтову кислоту (3,9 кг) протягом 30 хвилин при 0-52С0. Суміш доводили до кімнатної температури і підтримували при цій температурі протягом 12-14 годин. Суміш потім охолоджували до 02С і по краплях додавали воду (20 л) при 0-52С протягом 30 хвилин. Суміш доводили до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хвилин. Водний шар відокремлювали і екстрагували толуолом (20 л). Об'єднаний органічний шар промивали 10 95 розчином Мансо»з (22 л), потім водою (20 л). Органічний шар концентрували при зниженому тиску при температурі нижче 602С. Одержану неочищену сполуку потім піддавали перегонці з гептаном (7 л). До одержаного залишку додавали гептан (5 л) і суміш перемішували при 0-526 протягом 1-2 годин. Тверду речовину потім фільтрували, промивали холодним гептаном (5 л) і сушили при 25-302С протягом 2-3 годин. Вихід 6,2 кг (67.8 95), ВЕРХ чистота 99,8.
Приклад 2. Одержання 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу (І)
Завантажували ацетонітрил (50 мл), воду (50 мл), карбонат калію " НгО (21,7 г, 2,07 екв.) і 4- бром-2-хлорбензонітрил (ІІ) (14,0 г, 1,00 екв.). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом приблизно 0,5 години. Суміш охолоджували до 60-702С у захисній атмосфері азоту. Під захисним шаром азоту додавали ацетат паладію(ІІ) Ра(ОАСс)»2 (0,10 г, 0,007 екв.) і трифенілфосфін (0,40 г, 0024 екв.). 1-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (І) (21.0 г, 1.17 екв.) розчиняли в ацетонітрилі (30 мл). Повітря відкачували під вакуумом і заміняли азотом. Цей розчин додавали до реакційної суміші протягом приблизно 0,5 години при 70--32С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 70-32С. Водну фазу відокремлювали і вилучали з реакційної суміші при 65-702С. До реакційної суміші додавали 2 мл аміачної води (25 95) і суміш потім охолоджували до 20-520. Поступово додавали воду (80 мл) при 20-50. Суміш перемішували протягом ночі при 20-52С. Кристалічний продукт фільтрували і промивали двічі сумішшю ацетонітрил: вода 1:1 (20 мл). Продукт сушили при зниженому тиску при 50-602С. Вихід 17,18 г (92,3 95).
ВЕРХ-чистота 99,8 95.
Приклад 3. Одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-З3-іл)бензонітрилу (М)
Завантажували 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразол-5-іл)бензонітрил (1) (10,0 г, 1,00 екв.) і метанол (40 мл). Додавали 30 95 розчин НСІ (0,3 мл, 0,08 екв.) при 10--320.
Суміш перемішували протягом 2 годин при 110-320. Додавали аміачну воду (25 95) (3,0 мл, 1,1 екв.) при 10-52С. Поступово додавали воду (15 мл) при 10-202С0. Суміш перемішували протягом ночі при 20-52С. Суміш потім охолоджували до 0-52С і перемішували протягом 4 годин при 0-52С. Кристалічний продукт фільтрували і промивали сумішшю холодна вода:метанол 3:1 (30 мл) і сушили при 50-602С. Вихід 6,78 г (95,8 95). ВЕРХ-чистота 99,7 9о.
Приклад 4. Одержання (5)-4-(1-(2-амінопропіл)-1 Н-піразол-З3-іл)-2-хлорбензонітрилу (МІЇ) 15 г (73,7 ммоль) 2-хлор-4-(1Н-піразол-З3-іл)бензонітрилу (М), 26,5 г (151 ммоль) (5)-трет- бутил-1-гідрокси пропан-2-ілкарбамату (МІ), трифенілфосфін (39,6 г, 151 ммоль) і 84 мл ЕЮАс поміщали в реакційну посудину в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 10-52С. Додавали
ПІАО (29,7 мл, 151 ммоль) рівномірно протягом 4 годин при перемішуванні, підтримуючи температуру при 10-102С. Суміш нагрівали до 20-52С і перемішували протягом ночі. Додавали по краплях концентровану НСЇІ (31,1 мл, 295 ммоль) протягом 10-30 хвилин при перемішуванні,
Зо підтримуючи температуру при 30-50. Суміш перемішували при 45-52С до завершення реакції.
Додавали воду (82,5 мл) і температуру доводили до 35-50. Потім додавали ОСМ (105 мл) і суміш енергійно перемішували протягом щонайменше 1 хвилини і залишали на 10 хвилин для розділення шарів. Органічний шар виділяли і промивали 6бО мл теплої води. Водні фази об'єднували і промивали за допомогою 75 мл ОСМ. Після цього до водної фази додавали 75 мл
ОСМ і 19,3 мл (125 ммоль) 25 95 розчину амонію (МНАОН). Рівень рН встановлювали вище 9 шляхом додавання 5095 розчину Маон і суміш перемішували при 40-52С до завершення реакції. Рівень рН встановлювали вище 9 шляхом додавання 50 95 розчину Маон. Розчин фільтрували через целіт при 352С, шари розділяли і виділяли органічну фазу. ОСМ відганяли при нормальному тиску доти, поки не залишилося 25 мл розчину. Додавали 2-пропанол (4,65 мл) і температуру доводили до близько 502С. Потім додавали 90 мл М-гептану протягом 1 години. У розчин вносили затравку, коли було додано приблизно 22 мл М-гептану. Суміш охолоджували до 0-52С протягом 6 годин і потім перемішували протягом ночі. Осаджений продукт виділяли шляхом фільтрації, промивали М-гептаном (30 мл) і сушили під вакуумом при 502С. Вихід 81,8 965.
Приклад 5. Одержання 3-ацетил-1 Н-піразол-5-карбонової кислоти (МІ)
З3-Ацетил-1Н-піразол-5-карбоксилат (5 г, 29,7 ммоль), воду (30 мл) і гідроксид натрію 48 95 (2,83 мл, 52,0 ммоль) обережно додавали в реакційну посудину. Суміш нагрівали до 60-652С і перемішували до завершення реакції. Суміш потім охолоджували до 5020. 30 95 Розчин НС (2,83 мл, 26,8 ммоль) додавали при 502С протягом 1 години і у суміш вносили затравку по завершенню додавання НСІ. Суміш перемішували протягом 2 годин. Потім додавали 30 95 розчин НСЇ (2,451 мл, 23,19 ммоль) при 502С протягом З годин з подальшим перемішуванням при 502С протягом 30 хвилин. Осаджений продукт виділяли шляхом фільтрації, промивали водою (5 мл) і потім метанолом (2,5 мл) і сушили під вакуумом при 602С. Вихід 92,8 Фо.
Приклад 6. Одержання (5)-5-ацетил-М-(1-(3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)упропан-2- іл)-1Н-піразол-3-карбоксаміду (ІХ) 6,80 г (44,1 ммоль) 3-ацетил-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (МІ), ОСМ (76 мл), 10,33 г (38,3 ммоль) (5)-4-(1-(2-амінопропіл)-1Н-піразол-З3-іл)-2-хлорбензонітрилу (МІ) ї ОІРЕА (18,04 мл, 104 ммоль) поміщали в реакційну колбу в атмосфері азоту при близько 20260. Суміш охолоджували до 52С. Потім додавали протягом 2 годин 28,2 мл (49,9 ммоль) ТЗР (циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти) в ЕОАс (50 95) при енергійному перемішуванні при близько 102С. Суміш перемішували при 10--32С протягом ночі. Потім до суміші додавали етанол (30 мл). Приблизно 70 мл ОСМ потім відганяли при близько 602 і в суміш вносили затравку при близько 602С, з подальшим перемішуванням протягом 30 хвилин при цій температурі. Суміш води (40 мл), 0,75 мл 30 95 розчину НСІ у воді і етанолу (10 мл) потім додавали протягом приблизно 2 годин з подальшим перемішуванням при 60-52С протягом приблизно 2 годин.
Суміш охолоджували до 5-10 протягом 4 годин з подальшим перемішуванням при цій температурі протягом ночі. Осаджений продукт виділлли шляхом фільтрації, промивали за допомогою 2 х 30 мл води і 1 х 20 мл етанолу і сушили під вакуумом при 602С протягом ночі.
Вихід 87,5 95.
Приклад 7. Одержання М-((5)-1-(3-(3З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)у-пропан-2-іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол-3-карбоксаміду (ІА) 100 мг (0,25 ммоль) (5)-5-ацетил-М-(1-(3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)/пропан-2-іл)- 1Н-піразол-З-карбоксаміду (ІХ) і 5 мл ЕН поміщали в реакційну колбу і повільно додавали 19 мг (0,5 ммоль) боргідриду натрію у вигляді суспензії в ЕН. Реакційну суміш перемішували протягом ночі до завершення реакції. Додавали по краплях 0,5 мл води і 1 мл 0,5 М розчину
НС. Розчин упарювали досуха і додавали 20 мл ОСМ. Суміш промивали за допомогою 10 мл 1 М розчину МанСОз і 10 мл води з подальшим сушінням над Маг5О»:. Після фільтрації і упарювання одержували 76 мг продукту. Вихід 76 Об.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-3-іл)бензонітрилу формули (М) су МН СІ Ще / М
25. МС (м) що включає стадії: а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу формули (І) 7 (в) ра й: М І (в) (в) (І) Зо з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ) в при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАСс)»2, трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода З утворенням 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5- іл)бензонітрилу формули (ІІІ)
СІ / М Мо ОЗ (1); р) обробки сполуки формули (ІІЇ) у метанольному розчиннику каталітичною кількістю НС; с) додавання основи для нейтралізації суміші; і а) виділення сполуки формули (М).
2. Спосіб за п. 1, що включає стадії: а) взаємодії 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразолу формули (І) г (в) ра й: М І (в) (І) з 4-бром-2-хлорбензонітрилом формули (ІЇ)
й . ; Вг зо МС (І) при підвищеній температурі у присутності РЯ(ОАСс)»2, трифенілфосфіну і основи в розчиннику ацетонітрил-вода; Юр) виділення ацетонітрильної фази; с) додавання води до охолодженої ацетонітрильної фази; а) виділення осадженого 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл)бензонітрилу формули (ПІ) СІ / М Мо ОЗ (1); е) обробки сполуки формули (ІІЇ) у метанольному розчиннику каталітичною кількістю НС; І) додавання основи для нейтралізації суміші; 9) додавання води до суміші; і І) виділення осадженої сполуки формули (М).
3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому кількість РЯ(ОАс)г2, використовувана у розрахунку на кількість сполуки формули (ІІ), на стадії а) становить від приблизно 0,5 до приблизно 2, переважно від приблизно 0,6 до приблизно 0,8 моль 95.
4. Спосіб за будь-яким пп. 1, 2 або 3, в якому молярне співвідношення Ра(ОАСс)»: і трифенілфосфіну становить 1:3.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому основа являє собою карбонат калію.
6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому температура реакції на стадії а) становить від приблизно 60 до приблизно 75 "С, переважно 703 "С.
7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому стадію а) здійснюють під потоком азоту.
8. Спосіб за будь-яким з пп. 2-7, в якому основу додають до виділеної ацетонітрильної фази перед стадією с).
9. Спосіб за п. 8, в якому основа являє собою аміачну воду.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 2-9, в якому температура суміші після стадії с) становить 10-40 "С, переважно 20:25 "С.
11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому час реакції на стадії а) становить 1-8 годин, переважно 2-4 години.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 2-11, в якому кількість НСІ, використовувана у розрахунку на кількість сполуки формули (ІІ), на стадії е) становить від приблизно 0,05 до приблизно 02, переважно від приблизно 0,07 до приблизно 0,10 молярних еквівалентів.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 2-12, в якому температура реакції на стадії е) становить 0-20 С, переважно 10:25 "С.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 2-13, в якому час реакції на стадії е) становить 1-8 годин, переважно 2-4 години.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 2-14, в якому використовувана основа на стадії ) являє собою аміачну воду.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 2-15, в якому температура суміші після стадії д) становить 10-20 76.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 2-16, в якому виділення на стадії п) здійснюють при температурі 0-56.
18. Спосіб одержання 2-хлор-4-(1Н-піразол-З3-іл/бензонітрилу формули (М) су МН СІ Ще М го М ще що включає стадії: а) обробки 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл/бензонітрилу формули (І) ро СІ / М Мо 0 (ПІ) у метанольному розчиннику каталітичною кількістю НС; р) додавання основи для нейтралізації суміші; с) виділення осадженої сполуки формули (М).
19. Спосіб за п. 18, що включає стадії: а) обробки 2-хлор-4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-іл/бензонітрилу формули (І) ро СІ / М Мо З (ПІ) Зо у метанольному розчиннику каталітичною кількістю НС; р) додавання основи для нейтралізації суміші; с) додавання води до суміші; і а) виділення осадженої сполуки формули (М).
20. Спосіб одержання сполуки формули (ТА)
о М й МН ; МН -/в СІ -ь р М но Мо ; (А) що включає отримання сполуки формули (М) відповідно до способу за будь-яким з пп. 1-19; і ї) взаємодію сполуки формули (М) нн МН СІ Ще / М зі сполукою формули (МІ)
сн. о ю. 5 ДК й (М) з одержанням сполуки формули (МІЇ) ш-- устя М СІ ще / М Мо (МІ); Ї) взаємодію сполуки формули (МІЇ) зі сполукою формули (МІ) но М 7 (в) о (МИ) з одержанням сполуки формули (ІХ) (в) М 5 м тн -/т - М СІ с / М (в) Мо (ІХ); ії К) відновлення сполуки формули (ІХ) з одержанням сполуки формули (1А).
UAA201710897A 2015-04-09 2016-04-08 Спосіб одержання антагоністів андрогенного рецептора і їх проміжних сполук UA120777C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20150111 2015-04-09
PCT/FI2016/050220 WO2016162604A1 (en) 2015-04-09 2016-04-08 Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120777C2 true UA120777C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=55802393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201710897A UA120777C2 (uk) 2015-04-09 2016-04-08 Спосіб одержання антагоністів андрогенного рецептора і їх проміжних сполук

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10189789B2 (uk)
EP (1) EP3280710B1 (uk)
JP (1) JP6707560B2 (uk)
KR (1) KR102628078B1 (uk)
CN (1) CN107428695B (uk)
AU (1) AU2016245278B2 (uk)
BR (1) BR112017021636B1 (uk)
CA (1) CA2980965C (uk)
CL (2) CL2017002491A1 (uk)
CO (1) CO2017010052A2 (uk)
CY (1) CY1123105T1 (uk)
DK (1) DK3280710T3 (uk)
ES (1) ES2800828T3 (uk)
HK (1) HK1250710A1 (uk)
HR (1) HRP20200707T1 (uk)
HU (1) HUE049144T2 (uk)
IL (1) IL254629B (uk)
LT (1) LT3280710T (uk)
MX (1) MX2017012910A (uk)
MY (1) MY185488A (uk)
PE (1) PE20171738A1 (uk)
PL (1) PL3280710T3 (uk)
PT (1) PT3280710T (uk)
RS (1) RS60184B1 (uk)
RU (1) RU2719590C2 (uk)
SG (1) SG11201707959VA (uk)
SI (1) SI3280710T1 (uk)
UA (1) UA120777C2 (uk)
WO (1) WO2016162604A1 (uk)
ZA (1) ZA201706671B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3085671A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Synthesis of the 1:1:1 co-crystal of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(beta-d-glucopyranos-1 -yl)-benzene, l-proline and water
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
CA3145459A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Orion Corporation Pharmaceutical composition of darolutamide
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
CN110483534B (zh) * 2019-07-23 2021-05-18 上海药明康德新药开发有限公司 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN111116477B (zh) * 2019-12-27 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 多拉米胺的合成工艺
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
IL298047A (en) 2020-05-11 2023-01-01 Orion Corp A method for the preparation of androgen receptor antagonists and their intermediates
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR078793A1 (es) * 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
KR101958177B1 (ko) * 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
WO2012154679A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017134662A (ru) 2019-04-04
CA2980965C (en) 2024-01-02
ZA201706671B (en) 2018-12-19
KR102628078B1 (ko) 2024-01-25
KR20170134734A (ko) 2017-12-06
PL3280710T3 (pl) 2020-07-13
US20180099938A1 (en) 2018-04-12
HUE049144T2 (hu) 2020-08-28
IL254629B (en) 2019-12-31
SG11201707959VA (en) 2017-10-30
PE20171738A1 (es) 2017-12-04
CY1123105T1 (el) 2021-10-29
JP6707560B2 (ja) 2020-06-10
PT3280710T (pt) 2020-05-08
IL254629A0 (en) 2017-11-30
LT3280710T (lt) 2020-04-10
WO2016162604A1 (en) 2016-10-13
RU2017134662A3 (uk) 2019-07-25
RS60184B1 (sr) 2020-06-30
ES2800828T3 (es) 2021-01-04
MX2017012910A (es) 2018-01-15
HRP20200707T1 (hr) 2020-07-24
BR112017021636A2 (pt) 2018-07-10
DK3280710T3 (da) 2020-05-04
HK1250710A1 (zh) 2019-01-11
SI3280710T1 (sl) 2020-04-30
RU2719590C2 (ru) 2020-04-21
BR112017021636B1 (pt) 2023-01-24
US10189789B2 (en) 2019-01-29
CO2017010052A2 (es) 2018-01-05
CN107428695A (zh) 2017-12-01
NZ736463A (en) 2023-09-29
CL2019000397A1 (es) 2019-05-10
JP2018516857A (ja) 2018-06-28
EP3280710A1 (en) 2018-02-14
EP3280710B1 (en) 2020-02-26
CN107428695B (zh) 2021-03-16
AU2016245278B2 (en) 2020-04-16
AU2016245278A1 (en) 2017-10-19
MY185488A (en) 2021-05-19
CL2017002491A1 (es) 2018-03-23
CA2980965A1 (en) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120777C2 (uk) Спосіб одержання антагоністів андрогенного рецептора і їх проміжних сполук
US5294722A (en) Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
JP2002530404A (ja) ジチエタンを用いる５−置換ピラゾールの製造方法
JP6108112B2 (ja) 改良されたルフィナミド調製プロセス
AU2013225123B2 (en) Process for the preparation of phenyl substituted 3 - difluoromethyl - 1 -methyl - 1H - pyrazole - 4 - carboxylic n-methoxy- [1 -methyl- 2 - phenylethyl] amides
CN104327047B (zh) 艾菲康唑的制备方法
KR101250820B1 (ko) 개선된 로사르탄 제조 방법
WO2013122989A1 (en) Telescoping synthesis of 5-amino-4-nitroso-1-alkyl-1h-pyrazole salts
JP2009530256A (ja) ４−［１−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび４−［１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレンベンゾニトリル中間体
Wroblewska et al. Synthesis of optically active polyheterocycles containing pyrrolidine, imidazole, and 1, 2, 3-triazole rings
KR102006524B1 (ko) 5-(c1~c4 알킬) 테트라졸의 합성방법
JP6876708B2 (ja) エフィナコナゾールの合成方法
Hassanabadi et al. An Efficient One-Pot Synthesis of 1, 3, 5-Substitutec-1 H-Pyrazoles Derivatives
KR20070110617A (ko) 로사탄의 개선된 제조방법
KR101867639B1 (ko) 피라졸리논염의 제조 방법
Manukyan et al. Stevens rearrangement of unsaturated ammonium salts. Synthesis of substituted furans
NZ736463B2 (en) Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof
KR101009467B1 (ko) 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법
KR100566318B1 (ko) 카바졸온 유도체 제조 방법
JP2006225265A (ja) ２，２−二置換エチレンジアミン誘導体の製造方法
JP2023528200A (ja) アンドロゲン受容体アンタゴニストおよびその中間体の製造方法
TW201713632A (zh) Dota衍生物有機配位子之製備方法
WO2015037587A1 (ja) ピラジノ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の製造方法