CN106543007B - 一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法 - Google Patents

一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法 Download PDF

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张敏
刘远慧
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Abstract

本发明公开了一种3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯的合成方法。该方法以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2‑氯‑4‑硝基苯酚和3‑氟苄醇反应生成3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯。该方法提高了合成收率，避免了间氟溴苄的使用，适宜于工业化生产。

Description

一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
拉帕替尼，是由葛兰素史克研发的抗癌药物，化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基) 苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐一水合物。2007年3月由FDA批准上市，用于与卡培他滨联用，治疗人表皮生长因子受体2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。与来曲唑联用，用于HER2受体过度表达的激素受体阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。近年，拉帕替尼在其他肿瘤治疗领域的研究也越来越多。
3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯是拉帕替尼合成过程中的一种重要中间体。现有的合成方法主要是CN201510012408.5(发明名称：拉帕替尼及其中间体的合成方法)中公开的方法，它是通过2-氯-4-硝基苯酚和间氟溴苄反应得到3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯。反应化学方程式如下所示。
此反应通常收率较低，且在合成过程中所用到的间氟溴苄刺激性较大，如果长期使用对人体危害较大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法。该方法以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)为催化剂，2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄醇反应生成3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯。该方法提高了合成收率，避免了间氟溴苄的使用，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2-氯-4-硝基苯酚(化合物I)和3-氟苄醇(化合物Ⅱ)反应生成3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯(化合物Ⅲ)。
反应方程式如下所示：
上述合成方法具体为：向反应容器中加入溶剂四氢呋喃、2-氯-4-硝基苯酚、3-氟苄醇和三丁基膦，然后降温至8～12℃滴加四甲基偶氮二甲酰胺的四氢呋喃溶液；滴加完毕，控温8～ 12℃搅拌反应1～3小时，反应完毕后减压浓缩反应液至干(控温≤40℃)，然后经重结晶、抽滤、干燥得到产物。
优选的，所述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄醇的摩尔比为1：1.0～1.1。
优选的，所述催化剂三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺的摩尔比为1：0.9～1.1。
优选的，所述2-氯-4-硝基苯酚和三丁基膦的摩尔比为1：1.0～1.5。
优选的，所述重结晶采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，具体为：加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再降温至0℃重结晶。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法以3-氟苄醇取代了刺激性较大的间氟溴苄，产品收率高(≥92.0％)，纯度高(≥99.8％)，易于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、57.2g 3-氟苄醇和104.9g 三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加89.3g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和200ml 四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应2小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.7g，纯度99.89％，收率92.6％。
实施例2
向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、58.0g 3-氟苄醇和106g 三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加90g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和200ml 四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应1.5小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体113.2g，纯度99.82％，收率93.0％。
实施例3
向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、57.2g 3-氟苄醇和100.0g 三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加85.0g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和180ml 四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应3小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.5g，纯度99.93％，收率92.5％。

Claims (3)

1.一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、57.2g 3-氟苄醇和104.9g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加89.3g四甲基偶氮二甲酰胺和200ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应2小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.7g，纯度99.89％，收率92.6％。
2.一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、58.0g 3-氟苄醇和106g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加90g四甲基偶氮二甲酰胺和200ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应1.5小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体113.2g，纯度99.82％，收率93.0％。
3.一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g 2-氯-4-硝基苯酚、57.2g 3-氟苄醇和100.0g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加85.0g四甲基偶氮二甲酰胺和180ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应3小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.5g，纯度99.93％，收率92.5％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006038440A1 (ja) * 2004-10-07 2006-04-13 Tohoku University グリコシド誘導体の製造方法

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3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的合成;李连连 等;《中国现代应用药学》;20110331;第28卷(第3期);第245-246页

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Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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Denomination of invention: Synthesis of 3-chloro-4 - (3-fluorobenzyloxy) nitrobenzene

Effective date of registration: 20221130

Granted publication date: 20190409

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980023658