CN104211718A - 头孢匹林钠a型结晶化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种头孢匹林钠A型结晶化合物及其制备方法，其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以2θ表述的X-射线粉末衍射光谱图：头孢匹林钠A型结晶在8.5±0.1和/或10.4±0.1和/或12.8±0.1和/或13.6±0.1和/或14.8±0.1和/或16.3±0.1和/或16.7±0.1和/或17.6±0.1和/或18.3±0.1和/或20.0±0.1和/或21.2±0.1和/或22.8±0.1和/或24.6±0.1和/或25.8±0.1和/或26.7±0.1和/或27.5±0.1和/或30.6±0.1和/或32.9±0.1和/或33.4±0.1和/或34.6±0.1和/或41.5±0.1有结晶形态的衍射光谱峰。头孢匹林钠A型结晶化合物采用等电点结晶方法制得，纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及晶型结构领域，特别是指一种头孢匹林钠A型结晶化合物及其制备方法。
背景技术
头孢匹林钠（CephapirinSodium分子式C17H16N3O6S2Na，分子量445.45，CAS号[24356-60-3]），此药物是美国Bristol研究所研发的第一代头孢类半合成抗生素。由日本Bristol公司引进技术开发，并于1977年5月首批上市销售。就化学领域而言，物质的三态（固态、液态和气态）中的固态有多种形式：洁净形态、无定形（沉淀）形态和亚稳定形态。尤其在药物领域同一药物即使化学结构相同而因为其不同固体形态导致在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性、纯度等方面会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，影响药品的安全性和质量可控性，同时可造成药物在临床疾病治疗中的作用差异。因此，对固体化学药物进行系统的晶型状态研究就显得十分重要。正因如此，中国药典2010版二部附录中记载了结晶性检查法。
时至今日，还未见有关头孢匹林钠的A晶型形态的相关报道，因此选择恰当的制备工艺，得到优势晶型药物就显的格外重要。
发明内容
本发明提出一种头孢匹林钠A型结晶化合物及其制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种头孢匹林钠A型结晶化合物，其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以2θ表述的X-射线粉末衍射光谱图：
头孢匹林钠A型结晶在8.5±0.1和/或10.4±0.1和/或12.8±0.1和/或13.6±0.1和/或14.8±0.1和/或16.3±0.1和/或16.7±0.1和/或17.6±0.1和/或18.3±0.1和/或20.0±0.1和/或21.2±0.1和/或22.8±0.1和/或24.6±0.1和/或25.8±0.1和/或26.7±0.1和/或27.5±0.1和/或30.6±0.1和/或32.9±0.1和/或33.4±0.1和/或34.6±0.1和/或41.5±0.1有结晶形态的衍射光谱峰。
作为优选的技术方案，其热分析法DSC表明分解点为188.6～192.9℃。
作为优选的技术方案，其用于敏感菌所致的各种细菌感染的治疗。
一种用于制备上述的头孢匹林钠A型结晶化合物的方法，包括：将头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成头孢匹林钠A型结晶化合物。
一种用于制备上述的头孢匹林钠A型结晶化合物的方法，包括：
（1）将头孢匹林加入有机溶剂中，搅拌，控制温度20～40℃，加入有机碱，搅拌完全溶解后，加药用炭，脱色，过滤，脱热源的有机溶剂洗涤，滤洗液通过无菌过滤进无菌室；
（2）控制温度20～40℃，在步骤（1）处理后的滤液中流加无菌处理后的钠试剂/有机溶剂，加毕，维持此温度1-1.5小时，降温，控制温度0-5℃持续0.5-1小时，过滤，洗涤，真空干燥，粉碎，得头孢匹林钠A型结晶。
作为优选的技术方案，所述步骤（1）中的有机碱选用二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺。
作为优选的技术方案，所述步骤（1）或（2）中的有机溶剂选用乙醇或丙 酮。
作为优选的技术方案，所述步骤（2）中的钠试剂选用异辛酸钠或乙酸钠。
作为优选的技术方案，所述步骤（2）中的钠试剂/有机溶剂为10.0%的钠试剂/有机溶剂。
作为优选的技术方案，所述步骤（2）中使用无菌处理后的有机溶剂洗涤；真空干燥的温度为35～45℃。
有益效果
（1）本发明所述的头孢匹林钠A型结晶化合物是一种新的定型结晶形态，采用等电点结晶方法制得，纯度高，纯度大于99%；
（2）本发明的头孢匹林钠A型结晶化合物的制备方法简单，操作方便，适合工业化生产；
（3）本发明在制备头孢匹林钠A型结晶化合物时，所选用的溶剂均为常用的无毒无害物质，且溶剂使用单一，有利于回收，环保，更有利于自然环境的保护。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是头孢匹林钠A型结晶化合物的HPLC图；
图2是头孢匹林钠A型结晶化合物室温存放24月的HPLC图；
图3是头孢匹林钠A型结晶化合物X-射线粉末衍射图；
图4是头孢匹林钠A型结晶化合物的DSC热分析图；
其中：上述HPLC图谱测试条件如下：
仪器型号:waters2487
C18柱5um，250*4.6mm
检测波长：254nm
流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾的水溶液-乙腈=88:12，混匀后用10%的磷酸调节pH至2.6。
上述X-射线粉末衍射图测试条件如下：
仪器型号：（中国，丹东，方圆仪器有限公司）DX-2600,Cu-靶，功率40KV*30Ma
步进石墨音速的扫描0-20
狭缝：1°，1°，0.2mm。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
头孢匹林钠A型结晶化合物的制备：
于500L搪瓷罐内依次加入无水乙醇90kg、头孢匹林15kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入三乙胺4kg，搅拌，完全溶解后，加药用炭5kg，脱色，过滤，脱热源的无水乙醇洗两次，滤洗液通过无菌过滤进无菌室。
控制温度20～40℃，流加无菌处理后的10.0%的乙酸钠/甲醇溶液56kg，加 毕，维持此温度1小时，降温，控制温度0-5℃约1小时，过滤，用无菌处理后的乙醇洗三次，无菌处理后的丙酮洗三次，真空35～45℃干燥，粉碎，得头孢匹林钠A型结晶化合物9.5kg，重量收率63.3%，摩尔收率60.2%，成品结构式：
HPLC纯度为99.4%（其图谱见图1），
上述头孢匹林钠A型结晶在室温下存放24个月，经检查其HPLC纯度为98.4%（其图谱见图2），
由上述图1、图2可知，该结晶化合物的含量稳定。
2、头孢匹林钠A型结晶形态的表征
将头孢匹林钠A型结晶试样粉末填入盲孔粉末样品架（20*18*0.15mm）,用玻片刮压平后将其插入仪器（（中国，丹东，方圆仪器有限公司）DX-2600,Cu-靶，功率40KV*30mA样品盘，选择好测试条件，步进扫描5-45，采样时间为1秒，步长0.03，待扫描完成后，进行多晶粉末试样数据收集。
头孢匹林钠A型结晶形态的表征：根据中国药典2010版二部附录中记载的结晶性检查法，X-射线粉末衍射晶体特征参数如下，图谱见图3（不仅限于此）：
| 峰序 | 2θ | d(晶面间距) | I/I。%(相对强度) |
| 1 | 8.521 | 10.3772 | 96.0 |
| 3 | 10.410 | 8.4978 | 88.5 |
| 5 | 12.821 | 6.9042 | 23.8 |
| 6 | 13.695 | 6.4655 | 36.8 |
| 8 | 14.840 | 5.9693 | 22.6 |
| 9 | 16.292 | 5.4406 | 22.4 |
| 10 | 16.749 | 5.2931 | 26.9 |
| 11 | 17.657 | 5.0227 | 42.0 |
| 12 | 18.360 | 4.8320 | 36.7 |
| 14 | 20.064 | 4.4253 | 90.5 |
| 16 | 21.225 | 4.1858 | 38.6 |
| 18 | 22.829 | 3.8952 | 69.4 |
| 20 | 24.620 | 3.6158 | 100.0 |
| 22 | 25.865 | 3.4445 | 56.5 |
| 23 | 26.742 | 3.3334 | 25.4 |
| 24 | 27.563 | 3.2361 | 21.5 |
| 25 | 30.734 | 2.9090 | 22.9 |
| 26 | 32.907 | 2.7217 | 32.4 |
| 27 | 33.460 | 2.6780 | 35.4 |
| 28 | 34.614 | 2.5913 | 40.5 |
[0052]
| 30 | 41.520 | 2.1749 | 19.0 |
上述制备的结晶化合物，当用结晶化合物用注射用水溶解后和临床应用疗效一致。
实施例2
头孢匹林钠A型结晶化合物的制备：
于500L搪瓷罐内依次加入丙酮90kg、头孢匹林15kg，搅拌，控制温度20～40℃，加入N，N-二甲基苯胺5kg，搅拌，完全溶解后，加药用炭5kg，脱色，过滤，脱热源的丙酮洗两次，滤洗液通过无菌过滤进无菌室。控制温度20～40℃，流加无菌处理后的10%的异辛酸钠/乙醇溶液113kg，加毕，维持此温度1小时，降温，控制温度0-5℃约1小时，过滤，用无菌处理后的乙醇洗三次，无菌处理后的丙酮洗三次，真空35～45℃干燥，粉碎，得头孢匹林钠A型结晶化合物9.6kg，重量收率64.0%，摩尔收率60.8%，成品HPLC纯度为99.5%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种头孢匹林钠A型结晶化合物，其特征在于：其结晶形态是指采用Cu-Ka辐射，以2θ表述的X-射线粉末衍射光谱图：
头孢匹林钠A型结晶在8.5±0.1和/或10.4±0.1和/或12.8±0.1和/或13.6±0.1和/或14.8±0.1和/或16.3±0.1和/或16.7±0.1和/或17.6±0.1和/或18.3±0.1和/或20.0±0.1和/或21.2±0.1和/或22.8±0.1和/或24.6±0.1和/或25.8±0.1和/或26.7±0.1和/或27.5±0.1和/或30.6±0.1和/或32.9±0.1和/或33.4±0.1和/或34.6±0.1和/或41.5±0.1有结晶形态的衍射光谱峰。
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹林钠A型结晶化合物，其特征在于，其热分析法DSC表明分解点为188.6～192.9℃。
3.根据权利要求1所述的头孢匹林钠A型结晶化合物，其用于敏感菌所致的各种细菌感染的治疗。
4.一种用于制备权利要求1-3任一权利要求所述的头孢匹林钠A型结晶化合物的方法，包括：将头孢匹林与有机碱在有机溶剂中成盐得头孢匹林有机碱盐溶液，再用钠试剂置换成头孢匹林钠A型结晶化合物。
5.一种用于制备权利要求1-3任一权利要求所述的头孢匹林钠A型结晶化合物的方法，包括：
（1）将头孢匹林加入有机溶剂中，搅拌，控制温度20～40℃，加入有机碱，搅拌完全溶解后，加药用炭，脱色，过滤，脱热源的有机溶剂洗涤，滤洗液通过无菌过滤进无菌室；
（2）控制温度20～40℃，在步骤（1）处理后的滤液中流加无菌处理后的钠试剂/有机溶剂，加毕，维持此温度1-1.5小时，降温，控制温度0-5℃持续0.5-1小时，过滤，洗涤，真空干燥，粉碎，得头孢匹林钠A型结晶。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中的有机碱选用二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺:；所述步骤（1）或（2）中的有机溶剂选用乙醇或丙酮。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中的钠试剂选用异辛酸钠或乙酸钠。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中的钠试剂/有机溶剂为10.0%的钠试剂/有机溶剂。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中使用无菌处理后的有机溶剂洗涤；真空干燥的温度为35～45℃。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3503967A (en) * | 1968-08-26 | 1970-03-31 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid |
| JPS554346A (en) * | 1978-06-26 | 1980-01-12 | Toshin Chem Kk | Preparation of cephapirin sodium |
| JPS5527111A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of cephapirin |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3503967A (en) * | 1968-08-26 | 1970-03-31 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 7 - (alpha-(4 - pyridylthio)acetamido)cephalosporanic acid |
| JPS554346A (en) * | 1978-06-26 | 1980-01-12 | Toshin Chem Kk | Preparation of cephapirin sodium |
| JPS5527111A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of cephapirin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 黄金龙等: "头孢匹林钠的合成研究", 《中国抗生素杂志》 * |
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