JP2841132B2 - アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム系抗生物
質、例えばチエナマイシンに代表されるペネム系抗生物
質の合成中間体の製造方法、より詳細には次の一般式
（２）
質、例えばチエナマイシンに代表されるペネム系抗生物
質の合成中間体の製造方法、より詳細には次の一般式
（２）
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、Ｒ4 およびＲ5 は同一でも異なっ
ていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜８個
のアルキル基、またはアルコキシ基、アシル基あるい
はアルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い炭素数１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ6 はアミノ
基の保護基を表わし、Ｒ7 はビニリデン基、すなわち
ていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜８個
のアルキル基、またはアルコキシ基、アシル基あるい
はアルコキシカルボニル基によって置換されていてもよ
い炭素数１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ6 はアミノ
基の保護基を表わし、Ｒ7 はビニリデン基、すなわち
【０００４】
【化６】
【０００５】またはアセチレン基、すなわち
【０００６】
【化７】
【０００７】を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は同一でも異な
っていてもよく、それぞれ水素原子または炭素数１〜８
個のアルキル基を表わし、Ｒ8 は前記Ｒ2 またはＲ3 に
相当する炭素数１〜８個のアルキル基を表わす。］で示
されるアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法に関す
る。
っていてもよく、それぞれ水素原子または炭素数１〜８
個のアルキル基を表わし、Ｒ8 は前記Ｒ2 またはＲ3 に
相当する炭素数１〜８個のアルキル基を表わす。］で示
されるアゼチジン−２−オン誘導体の製造方法に関す
る。
【０００８】
【従来の技術】チエナマイシンに代表されるβ−ラクタ
ム系抗生物質は広範囲の抗菌スペクトルを有することか
ら医薬品として注目されており、各種の新しいβ−ラク
タム系抗生物質が検討されている。その中で最近、アゼ
チジン−２−オン骨格の３位にビニリデン基、アセチレ
ン基を持つものが注目されておりβ−ラクタム系抗生物
質として期待されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，２９（１９８８）Ｐ．５０５３、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０
Ｐ．２９４、同，１９８４ Ｐ．１０６６）。
ム系抗生物質は広範囲の抗菌スペクトルを有することか
ら医薬品として注目されており、各種の新しいβ−ラク
タム系抗生物質が検討されている。その中で最近、アゼ
チジン−２−オン骨格の３位にビニリデン基、アセチレ
ン基を持つものが注目されておりβ−ラクタム系抗生物
質として期待されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．，２９（１９８８）Ｐ．５０５３、Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０
Ｐ．２９４、同，１９８４ Ｐ．１０６６）。
【０００９】それゆえ上記抗生物質の合成中間体であ
る、３位にビニリデン基またはアセチレン基を持つアゼ
チジン−２−オン誘導体を有利に製造する方法が求めら
れている。従来、３位にビニリデン基を持つアゼチジン
−２−オン誘導体を製造する方法としては、下記反応工
程式Ａに示すように３−アルキリデンアゼチジン−２−
オン化合物の窒素原子をアルキル化し、次いでtert−ブ
チル次亜塩素酸塩を用いて塩素化し、さらに脱シリル化
と同時に脱塩素化を行なう３工程からなる方法で、３−
ビニリデンアゼチジン−２−オン誘導体を得る方法が知
られている（収率３６〜６８％）（J. Chem. Soc., Che
m. Commun., 1987 P.735）。
る、３位にビニリデン基またはアセチレン基を持つアゼ
チジン−２−オン誘導体を有利に製造する方法が求めら
れている。従来、３位にビニリデン基を持つアゼチジン
−２−オン誘導体を製造する方法としては、下記反応工
程式Ａに示すように３−アルキリデンアゼチジン−２−
オン化合物の窒素原子をアルキル化し、次いでtert−ブ
チル次亜塩素酸塩を用いて塩素化し、さらに脱シリル化
と同時に脱塩素化を行なう３工程からなる方法で、３−
ビニリデンアゼチジン−２−オン誘導体を得る方法が知
られている（収率３６〜６８％）（J. Chem. Soc., Che
m. Commun., 1987 P.735）。
【００１０】
【化８】
【００１１】［式中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｒ9 は
メチル基または置換されていてもよいベンジル基を表わ
す。］３位にアセチレン基を持つアゼチジン−２−オン
誘導体を製造する方法としては、下記反応工程式Ｂに示
すようにジ（フェニルアセチル）シクロヘキサジエン誘
導体を四塩化炭素溶媒中、塩化亜鉛と反応させてビシク
ロ［２．２．２］オクタジエノン誘導体を得（収率６０
％）、これを熱分解してアルキニルケテンを得、このア
ルキニルケテンとＮ−フェニルベンジリデンイミンを反
応させて３位にアセチレン基を有するアゼチジン誘導体
を得る工程からなる方法（収率７２％）が知られている
(Tetrahedron Lett., 29(1988) P.2765)。
メチル基または置換されていてもよいベンジル基を表わ
す。］３位にアセチレン基を持つアゼチジン−２−オン
誘導体を製造する方法としては、下記反応工程式Ｂに示
すようにジ（フェニルアセチル）シクロヘキサジエン誘
導体を四塩化炭素溶媒中、塩化亜鉛と反応させてビシク
ロ［２．２．２］オクタジエノン誘導体を得（収率６０
％）、これを熱分解してアルキニルケテンを得、このア
ルキニルケテンとＮ−フェニルベンジリデンイミンを反
応させて３位にアセチレン基を有するアゼチジン誘導体
を得る工程からなる方法（収率７２％）が知られている
(Tetrahedron Lett., 29(1988) P.2765)。
【００１２】
【化９】
【００１３】［式中、Ｒ10は水素原子またはトリメチル
シリル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす。］ま
た、例えば下記反応工程式Ｃに示すように２，５−ジア
ルキニル−３，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノンを
アジドイオンと反応させてジアジドキノンを得、これを
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、
四塩化炭素溶媒中で反応させることにより３位にアセチ
レン基を有するアゼチジン−２−オン誘導体を得る方法
が知られている（後者の工程の収率４２〜８６％）(J.
Org, Chem., 52(1987) P.1315 、J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1984 P.1066)。
シリル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす。］ま
た、例えば下記反応工程式Ｃに示すように２，５−ジア
ルキニル−３，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノンを
アジドイオンと反応させてジアジドキノンを得、これを
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、
四塩化炭素溶媒中で反応させることにより３位にアセチ
レン基を有するアゼチジン−２−オン誘導体を得る方法
が知られている（後者の工程の収率４２〜８６％）(J.
Org, Chem., 52(1987) P.1315 、J. Chem. Soc., Chem.
Commun., 1984 P.1066)。
【００１４】
【化１０】
【００１５】［式中、Ｒ11はｎ−ブチル基、置換されて
いてもよいフェニル基、フェネチル基などを表わす。］
しかしながら、上記の方法はいずれも工業的製造方法と
しては反応工程が長く、不利なものであった。
いてもよいフェニル基、フェネチル基などを表わす。］
しかしながら、上記の方法はいずれも工業的製造方法と
しては反応工程が長く、不利なものであった。
【００１６】一方β−ラクタム化合物の合成法に関して
はβ−アミノ酸の閉環、ハロゲン化プロパンアミドの閉
環、エノールシリルエーテルとクロロスルホニルイソシ
アネートの反応、イミンとジケテンの反応により合成す
る方法など多くの例が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｒｅｖ．，５（１９７６）Ｐ．１８１，有機合成化
学，４７（１９８９）Ｐ．６０６等）。これらの中でカ
ルボニル化と同時にラクタム化する方法として、下記反
応工程式Ｄに示す２−ブロモ−３−アミノプロペン誘導
体と一酸化炭素を反応させてβ−ラクタムを合成する方
法が知られている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７９Ｐ．６９８）。
はβ−アミノ酸の閉環、ハロゲン化プロパンアミドの閉
環、エノールシリルエーテルとクロロスルホニルイソシ
アネートの反応、イミンとジケテンの反応により合成す
る方法など多くの例が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｒｅｖ．，５（１９７６）Ｐ．１８１，有機合成化
学，４７（１９８９）Ｐ．６０６等）。これらの中でカ
ルボニル化と同時にラクタム化する方法として、下記反
応工程式Ｄに示す２−ブロモ−３−アミノプロペン誘導
体と一酸化炭素を反応させてβ−ラクタムを合成する方
法が知られている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７９Ｐ．６９８）。
【００１７】
【化１１】
【００１８】［式中、Ｒ12は水素原子またはフェニル基
を表わし、Ｒ13はベンジル基、フェネチル基などを表わ
し、Ｐｈはフェニル基を表わす。］
を表わし、Ｒ13はベンジル基、フェネチル基などを表わ
し、Ｐｈはフェニル基を表わす。］
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は簡便な操作で、しかも収率よくアゼチジン−２−オン
骨格の３位にビニリデン基またはアセチレン基を持つア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造する方法を提供するこ
とにある。
は簡便な操作で、しかも収率よくアゼチジン−２−オン
骨格の３位にビニリデン基またはアセチレン基を持つア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造する方法を提供するこ
とにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】このような実情に鑑み本
発明者らは鋭意研究を行なった結果、プロパルギルアル
コール誘導体にパラジウム錯体の存在下、一酸化炭素を
反応させることにより上記課題が解決できることを見出
し、本発明を完成した。以下、本発明を詳細に説明す
る。本発明は次の反応工程式Ｅで示される。
発明者らは鋭意研究を行なった結果、プロパルギルアル
コール誘導体にパラジウム錯体の存在下、一酸化炭素を
反応させることにより上記課題が解決できることを見出
し、本発明を完成した。以下、本発明を詳細に説明す
る。本発明は次の反応工程式Ｅで示される。
【００２１】
【化１２】
【００２２】［式中、Ｒ1 は炭素数１〜６個のアルキル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子または炭素数１〜８個のアルキ
ル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜８個のアル
キル基、またはアルコキシ基、アシル基あるいはアル
コキシカルボニル基によって置換されていてもよい炭素
数１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ6 はアミノ基の保
護基を表わし、Ｒ7 はビニリデン基
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子または炭素数１〜８個のアルキ
ル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5は同一でも異なっていて
もよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜８個のアル
キル基、またはアルコキシ基、アシル基あるいはアル
コキシカルボニル基によって置換されていてもよい炭素
数１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ6 はアミノ基の保
護基を表わし、Ｒ7 はビニリデン基
【００２３】
【化１３】
【００２４】またはアセチレン基
【００２５】
【化１４】
【００２６】を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意
味を表わし、Ｒ8 は前記Ｒ2 またはＲ3 に相当する炭素
数１〜８個のアルキル基を表わす。］すなわち、本発明
はプロパルギルアルコール誘導体（１）にパラジウム錯
体の存在下、一酸化炭素を反応させることを特徴とする
アゼチジン−２−オン誘導体（２）の製造方法を提供す
るものである。
味を表わし、Ｒ8 は前記Ｒ2 またはＲ3 に相当する炭素
数１〜８個のアルキル基を表わす。］すなわち、本発明
はプロパルギルアルコール誘導体（１）にパラジウム錯
体の存在下、一酸化炭素を反応させることを特徴とする
アゼチジン−２−オン誘導体（２）の製造方法を提供す
るものである。
【００２７】本発明の出発原料であるプロパルギルアル
コール誘導体（１）のＲ1 は炭素数１〜６個のアルキル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基を表わす。Ｒ1 が表わす炭素数１〜６個のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、ハロゲン原子で置
換されてもよいフェニル基としては、フェニル基、４−
ブロモフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基等が挙げられる。Ｒ2 およびＲ3 は水素原
子または炭素数１〜８個のアルキル基を表わすが、アル
キル基の具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、 sec
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基等が挙げられる。
コール誘導体（１）のＲ1 は炭素数１〜６個のアルキル
基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
基を表わす。Ｒ1 が表わす炭素数１〜６個のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、ハロゲン原子で置
換されてもよいフェニル基としては、フェニル基、４−
ブロモフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオ
ロフェニル基等が挙げられる。Ｒ2 およびＲ3 は水素原
子または炭素数１〜８個のアルキル基を表わすが、アル
キル基の具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、tert−ブチル基、 sec
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基等が挙げられる。
【００２８】また、Ｒ4 およびＲ5 は水素原子、炭
素数１〜８個のアルキル基、およびアルコキシ基、ア
シル基あるいはアルコキシカルボニル基によって置換さ
れていてもよい炭素数１〜８個のアルキル基を表わす。
Ｒ4 およびＲ5 が表わすアルキル基の具体例としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、tert−ブチル基、 sec−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ
る。また、アルキル基の置換基であるアルコキシ基とし
てはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられ、アシル基と
しては、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等が挙
げられ、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基等が挙げられる。Ｒ6 はアミンの保護基を表わ
すが、具体的にはベンジル基、トシル基、アシル基、そ
の他ｐ−メトキシベンジル基、ビフェニルメチル基等通
常アミンの保護基として用いられる基であればよい。
素数１〜８個のアルキル基、およびアルコキシ基、ア
シル基あるいはアルコキシカルボニル基によって置換さ
れていてもよい炭素数１〜８個のアルキル基を表わす。
Ｒ4 およびＲ5 が表わすアルキル基の具体例としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、tert−ブチル基、 sec−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ
る。また、アルキル基の置換基であるアルコキシ基とし
てはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられ、アシル基と
しては、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等が挙
げられ、アルコキシカルボニル基としてはメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基等が挙げられる。Ｒ6 はアミンの保護基を表わ
すが、具体的にはベンジル基、トシル基、アシル基、そ
の他ｐ−メトキシベンジル基、ビフェニルメチル基等通
常アミンの保護基として用いられる基であればよい。
【００２９】本発明方法の原料であるプロパルギルアル
コール誘導体（１）は、例えば反応工程式Ｆに示すよう
に、β−アミノアセチレン誘導体をカルボニル化合物と
反応させてβ−アミノアルキル置換プロパルギルアルコ
ール誘導体とし、これとハロゲン化ギ酸エステルを反応
させて得ることができる。
コール誘導体（１）は、例えば反応工程式Ｆに示すよう
に、β−アミノアセチレン誘導体をカルボニル化合物と
反応させてβ−アミノアルキル置換プロパルギルアルコ
ール誘導体とし、これとハロゲン化ギ酸エステルを反応
させて得ることができる。
【００３０】
【化１５】
【００３１】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は前記と同じ意味を表わす。］ また、反応工
程式Ｈに示すようにシリル基で保護したプロパルギルア
ルコール誘導体をイミンと反応させてβ−アミノアルキ
ル置換プロパルギルアルコール誘導体とし（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５（１９８４）Ｐ．１０
８３）、適当な保護基でアミノ基を保護した後、ヒドロ
キシ基の保護基であるシリル基をはずして、ハロゲン化
ギ酸エステルを反応させることによっても得られる。
よびＲ６は前記と同じ意味を表わす。］ また、反応工
程式Ｈに示すようにシリル基で保護したプロパルギルア
ルコール誘導体をイミンと反応させてβ−アミノアルキ
ル置換プロパルギルアルコール誘導体とし（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５（１９８４）Ｐ．１０
８３）、適当な保護基でアミノ基を保護した後、ヒドロ
キシ基の保護基であるシリル基をはずして、ハロゲン化
ギ酸エステルを反応させることによっても得られる。
【００３２】
【化１６】
【００３３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＲ６は前記と同じ意味を表わし、ＴＢＤＭＳはｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。］ここで、本
発明において、プロパルギルアルコール誘導体（１）の
Ｒ２およびＲ３がともに水素原子の場合はアゼチジン−
２−オン誘導体（２）のＲ７はビニリデン基となり、Ｒ
２またはＲ３のどちらか一方がアルキル基で他方が水素
原子の場合にはＲ７はビニリデン基の場合もアセチレン
基の場合もある。また、Ｒ２およびＲ３が共にアルキル
基の場合はＲ７はビニリデン基となる。
よびＲ６は前記と同じ意味を表わし、ＴＢＤＭＳはｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。］ここで、本
発明において、プロパルギルアルコール誘導体（１）の
Ｒ２およびＲ３がともに水素原子の場合はアゼチジン−
２−オン誘導体（２）のＲ７はビニリデン基となり、Ｒ
２またはＲ３のどちらか一方がアルキル基で他方が水素
原子の場合にはＲ７はビニリデン基の場合もアセチレン
基の場合もある。また、Ｒ２およびＲ３が共にアルキル
基の場合はＲ７はビニリデン基となる。
【００３４】本発明においてパラジウム錯体は触媒とし
て作用するものでよく、パラジウム化合物および配位子
を混在させることにより反応系中で錯体として存在させ
ることで反応は進行する。上記パラジウム化合物として
は、活性種である０価のパラジウムを反応系内で生成さ
せ得るものであればよく、具体的には酢酸パラジウム、
塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナートのよ
うな２価のパラジウム化合物、トリベンジリデンジパラ
ジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
のような０価のパラジウム化合物等が挙げられる。配位
子としてはトリエチルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンのようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホス
フィン、トリ（トリル）ホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィン、トリエチルホスファイト、４−エチル−
２，６，７−トリオキサ−１−ホスファビシクロ［２．
２．２］オクタンのようなトリアルキルホスファイト等
が挙げられ、特に４−エチル−２，６，７−トリオキサ
−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタンが好ま
しい。
て作用するものでよく、パラジウム化合物および配位子
を混在させることにより反応系中で錯体として存在させ
ることで反応は進行する。上記パラジウム化合物として
は、活性種である０価のパラジウムを反応系内で生成さ
せ得るものであればよく、具体的には酢酸パラジウム、
塩化パラジウム、パラジウムアセチルアセトナートのよ
うな２価のパラジウム化合物、トリベンジリデンジパラ
ジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
のような０価のパラジウム化合物等が挙げられる。配位
子としてはトリエチルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンのようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホス
フィン、トリ（トリル）ホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィン、トリエチルホスファイト、４−エチル−
２，６，７−トリオキサ−１−ホスファビシクロ［２．
２．２］オクタンのようなトリアルキルホスファイト等
が挙げられ、特に４−エチル−２，６，７−トリオキサ
−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタンが好ま
しい。
【００３５】ここで、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン
は、J. Org. Chem.,25, 1960年， 663-665頁の記載に準
じて、以下の反応工程式Ｉに示すように、三塩化リンと
１，１，１−トリ（ヒドロキシメチル）プロパンをピリ
ジンの存在下、大量の溶媒中で反応させることにより合
成することができる。
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン
は、J. Org. Chem.,25, 1960年， 663-665頁の記載に準
じて、以下の反応工程式Ｉに示すように、三塩化リンと
１，１，１−トリ（ヒドロキシメチル）プロパンをピリ
ジンの存在下、大量の溶媒中で反応させることにより合
成することができる。
【００３６】
【化１７】
【００３７】パラジウム化合物に混在させる配位子の一
部は２価のパラジウムを０価のパラジウムに還元するの
に消費されるため、本発明を行なうに際してはパラジウ
ム化合物に対する配位子の相対量を増やすと収率が向上
する。パラジウム化合物に対する配位子の相対量は１〜
５倍、特に１〜３倍が好ましい。また出発物質（１）の
アミノ基の保護基がトシル基のような遊離すると酸にな
るような保護基の場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような塩を共存させるとより好ましい。
部は２価のパラジウムを０価のパラジウムに還元するの
に消費されるため、本発明を行なうに際してはパラジウ
ム化合物に対する配位子の相対量を増やすと収率が向上
する。パラジウム化合物に対する配位子の相対量は１〜
５倍、特に１〜３倍が好ましい。また出発物質（１）の
アミノ基の保護基がトシル基のような遊離すると酸にな
るような保護基の場合には、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムのような塩を共存させるとより好ましい。
【００３８】本発明を実施するにはプロパルギルアルコ
ール誘導体（１）、パラジウム化合物、配位子を適当な
溶媒中で一酸化炭素雰囲気下、一酸化炭素圧１〜５０ａ
ｔｍ、好ましくは１〜２０ａｔｍで、室温〜１００℃、
好ましくは室温〜８０℃の温度で、撹拌下に２〜２０時
間、好ましくは５〜１６時間反応させることにより行な
われる。溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジ
オキサン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、プロ
パノール、ブタノール等が挙げられ、特にＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、アセトニトリルが好ましい。パラジウム化合物はプ
ロパルギルアルコール誘導体（１）に対して0.001 〜1.
0 ｍｏｌ、好ましくは0.01〜0.2 ｍｏｌ使用することが
できる。
ール誘導体（１）、パラジウム化合物、配位子を適当な
溶媒中で一酸化炭素雰囲気下、一酸化炭素圧１〜５０ａ
ｔｍ、好ましくは１〜２０ａｔｍで、室温〜１００℃、
好ましくは室温〜８０℃の温度で、撹拌下に２〜２０時
間、好ましくは５〜１６時間反応させることにより行な
われる。溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジ
オキサン、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、プロ
パノール、ブタノール等が挙げられ、特にＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、アセトニトリルが好ましい。パラジウム化合物はプ
ロパルギルアルコール誘導体（１）に対して0.001 〜1.
0 ｍｏｌ、好ましくは0.01〜0.2 ｍｏｌ使用することが
できる。
【００３９】
【発明の効果】上述の如く、本発明方法は一工程で収率
良くペネム系抗生物質の製造中間体として有用なアゼチ
ジン−２−オン誘導体（２）を製造することのできる工
業的に有利な方法である。
良くペネム系抗生物質の製造中間体として有用なアゼチ
ジン−２−オン誘導体（２）を製造することのできる工
業的に有利な方法である。
【００４０】
【実施例】以下、参考例および実施例により本発明をさ
らに詳細に説明するが本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。 参考例１ ５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシルアミノ−３−
ドデシンの合成
らに詳細に説明するが本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。 参考例１ ５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシルアミノ−３−
ドデシンの合成
【００４１】
【化１８】
【００４２】［式中、Ｔｓはトシル基を表わす。］３−
メチル−３−トシルアミノ−１−ブチン1.185g（５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２mlに溶解し、この溶液に室温にて臭化
エチルマグネシウム（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加
え１時間還流した。この溶液を０℃に冷却した後、ｎ−
オクタナール1.25ml（８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ml）溶
液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩酸水溶液、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥した後溶
媒を留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシ
ルアミノ−３−ドデシン1.37ｇ（収率７５％）を得た。
メチル−３−トシルアミノ−１−ブチン1.185g（５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ２mlに溶解し、この溶液に室温にて臭化
エチルマグネシウム（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加
え１時間還流した。この溶液を０℃に冷却した後、ｎ−
オクタナール1.25ml（８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ml）溶
液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩酸水溶液、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥した後溶
媒を留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシ
ルアミノ−３−ドデシン1.37ｇ（収率７５％）を得た。
【００４３】参考例２ ５−メトキシカルボニルオキシ−２−メチル−２−トシ
ルアミノ−３−ドデシンの合成
ルアミノ−３−ドデシンの合成
【００４４】
【化１９】
【００４５】［式中、Ｔｓはトシル基を表わす。］参考
例１で得た５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシルア
ミノ−３−ドデシン1.37ｇ（3.76ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１
０mlに溶解し、これに臭化エチルマグネシウム8.27ｍｍ
ｏｌのＴＨＦ溶液を加え、４０分撹拌した後、塩化ギ酸
メチル0.668 ml（8.65ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０
分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム、水で順
次洗浄し、乾燥した後溶媒を留去した。残った油状物を
カラムクロマトグラフィーにて精製し、５−メトキシカ
ルボニルオキシ−２−メチル−２−トシルアミノ−３−
ドデシン1.37g （収率８６％）を得た。
例１で得た５−ヒドロキシ−２−メチル−２−トシルア
ミノ−３−ドデシン1.37ｇ（3.76ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１
０mlに溶解し、これに臭化エチルマグネシウム8.27ｍｍ
ｏｌのＴＨＦ溶液を加え、４０分撹拌した後、塩化ギ酸
メチル0.668 ml（8.65ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０
分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム、水で順
次洗浄し、乾燥した後溶媒を留去した。残った油状物を
カラムクロマトグラフィーにて精製し、５−メトキシカ
ルボニルオキシ−２−メチル−２−トシルアミノ−３−
ドデシン1.37g （収率８６％）を得た。
【００４６】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ）：0.98(3H,d,J=1.10Hz, ＣＨ3), 0.99(3H,d,
J=1.46Hz,ＣＨ3 ), 1.30-1.50(1H,brs,ＮＨ), 1.80-1.9
0(1H,m,ＣＨ), 3.19-3.24(1H,m,ＮＣＨ), 3.78(1H,d,J=
13.0Hz,ＣＨ), 3.81(3H,s, ＯＣＨ3 ), 4.00(1H,d,J=1
3.0Hz,ＣＨ), 4.80(2H,d,J=1.47Hz,ＣＨ2 Ｏ), 7.20-7.
40(5H,m,aromatic protons)
ｌ3 ，δ）：0.98(3H,d,J=1.10Hz, ＣＨ3), 0.99(3H,d,
J=1.46Hz,ＣＨ3 ), 1.30-1.50(1H,brs,ＮＨ), 1.80-1.9
0(1H,m,ＣＨ), 3.19-3.24(1H,m,ＮＣＨ), 3.78(1H,d,J=
13.0Hz,ＣＨ), 3.81(3H,s, ＯＣＨ3 ), 4.00(1H,d,J=1
3.0Hz,ＣＨ), 4.80(2H,d,J=1.47Hz,ＣＨ2 Ｏ), 7.20-7.
40(5H,m,aromatic protons)
【００４７】参考例３ ４−ベンジルアミノ−１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−メチル−２−ヘキシンの合成
オキシ−５−メチル−２−ヘキシンの合成
【００４８】
【化２０】
【００４９】［式中、ＴＢＤＭＳはtert−ブチルジメチ
ルシリル基を表わし、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を表わ
し、Ｂｚはベンジル基を表わす。］３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−プロピン1.87ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ２０mlに溶解し、この溶液に−８３℃でｎ
−ブチルリチウム11.6ｍｍｏｌを１０分間かけて加え
た。この溶液を３０分間撹拌した後、三フッ化ホウ素エ
チルエーテル1.43ml（11.6ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに
１０分間撹拌した。続いてこの溶液にiso −ブチリデン
ベンジルアミン８８６mg（5.5 ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ml）溶液を−８３℃で加えた後、室温にて１時間撹拌
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５mlを加えて反応
を停止した。この反応液をジエチルエーテル（２５ml×
３回）で抽出し、抽出した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ジエチルエーテルを留去した後、残った
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−５−メチル−２−ヘキシン1.64g （収
率９０％）を得た。
ルシリル基を表わし、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル基を表わ
し、Ｂｚはベンジル基を表わす。］３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−プロピン1.87ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ２０mlに溶解し、この溶液に−８３℃でｎ
−ブチルリチウム11.6ｍｍｏｌを１０分間かけて加え
た。この溶液を３０分間撹拌した後、三フッ化ホウ素エ
チルエーテル1.43ml（11.6ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに
１０分間撹拌した。続いてこの溶液にiso −ブチリデン
ベンジルアミン８８６mg（5.5 ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ml）溶液を−８３℃で加えた後、室温にて１時間撹拌
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液１５mlを加えて反応
を停止した。この反応液をジエチルエーテル（２５ml×
３回）で抽出し、抽出した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ジエチルエーテルを留去した後、残った
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−５−メチル−２−ヘキシン1.64g （収
率９０％）を得た。
【００５０】参考例４ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−５−メチル−２ −ヘキシン−１−オールの合成
アミノ−５−メチル−２ −ヘキシン−１−オールの合成
【００５１】
【化２１】
【００５２】［式中、ｔ−Ｂｕはtert−ブチル基を表わ
し、Ｂｚ、ＴＢＤＭＳおよびｎ−Ｂｕは前記と同じ意味
を表わす。］常法により４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−
ヘキシン2.26ｇと重炭酸ジtert−ブチルを塩化メチレン
中、トリエチルアミンの存在下反応させ、４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−
ヘキシン1.90ｇ（収率８４％）を得た。これをＴＨＦ
中、フッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムの存在下
反応させて４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−５−メチル−２−ヘキシン−１−オ
ール1.26ｇ（収率90.6％）を得た。
し、Ｂｚ、ＴＢＤＭＳおよびｎ−Ｂｕは前記と同じ意味
を表わす。］常法により４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−
ヘキシン2.26ｇと重炭酸ジtert−ブチルを塩化メチレン
中、トリエチルアミンの存在下反応させ、４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−
tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−２−
ヘキシン1.90ｇ（収率８４％）を得た。これをＴＨＦ
中、フッ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムの存在下
反応させて４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−５−メチル−２−ヘキシン−１−オ
ール1.26ｇ（収率90.6％）を得た。
【００５３】参考例５ ４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−１−メトキシカルボニルオキシ−５−メチル−
２−ヘキシンの合成
アミノ−１−メトキシカルボニルオキシ−５−メチル−
２−ヘキシンの合成
【００５４】
【化２２】
【００５５】［式中、Ｂｚおよびｔ−Ｂｕは前記と同じ
意味を表わす。］４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−５−メチル−２−ヘキシン−
１−オール６３４mg（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４mlに溶解
し、これに臭化エチルマグネシウム（2.4 ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液を加えた後、塩化ギ酸メチル0.31ml（４ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出した。その結果４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−１−メトキシカルボ
ニルオキシ−５−メチル−２−ヘキシン６７９mg（収率
90.5％）を得た。
意味を表わす。］４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−５−メチル−２−ヘキシン−
１−オール６３４mg（２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４mlに溶解
し、これに臭化エチルマグネシウム（2.4 ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液を加えた後、塩化ギ酸メチル0.31ml（４ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで抽出した。その結果４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−１−メトキシカルボ
ニルオキシ−５−メチル−２−ヘキシン６７９mg（収率
90.5％）を得た。
【００５６】参考例６ ４−Ｎ−ベンジルアミノ−１−メトキシカルボニルオキ
シ−５−メチル−２−ヘキシンの合成
シ−５−メチル−２−ヘキシンの合成
【００５７】
【化２３】
【００５８】［式中、Ｂｚおよびｔ−Ｂｕは前記と同じ
意味を表わす。］４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−１−メトキシカルボニルオキ
シ−５−メチル−２−ヘキシン1.49ｇ（3.96ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン６mlに溶解し、この溶液に０℃にてトリ
フルオロ酢酸1.23ml（23.76 ｍｍｏｌ）をゆっくり加
え、室温で３時間撹拌した。常法により処理し油状の４
−Ｎ−ベンジルアミノ−１−メトキシカルボニルオキシ
−５−メチル−２−ヘキシン987.4 mg（収率90.7％）を
得た。
意味を表わす。］４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−１−メトキシカルボニルオキ
シ−５−メチル−２−ヘキシン1.49ｇ（3.96ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン６mlに溶解し、この溶液に０℃にてトリ
フルオロ酢酸1.23ml（23.76 ｍｍｏｌ）をゆっくり加
え、室温で３時間撹拌した。常法により処理し油状の４
−Ｎ−ベンジルアミノ−１−メトキシカルボニルオキシ
−５−メチル−２−ヘキシン987.4 mg（収率90.7％）を
得た。
【００５９】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ）：0.89(3H,t,J=6.60Hz, ＣＨ3), 1.20-1.35
(10H,m, ＣＨ2 ), 1.45-1.62(2H,m,ＣＨ2 ), 1.53(6H,
s, ＣＨ3 ),2.42(3H,s, ＣＨ3 ), 3.79(3H,s, ＯＣ
Ｈ3 ), 4.75(1H,brs, ＮＨ), 4.93(1H,t,J=6.60Hz,ＣＨ
Ｏ), 7.29(2H,d,J=8.06Hz,aromatic protons), 7.78(2
H,d,J=8.06Hz,aromatic protons) 。
ｌ3 ，δ）：0.89(3H,t,J=6.60Hz, ＣＨ3), 1.20-1.35
(10H,m, ＣＨ2 ), 1.45-1.62(2H,m,ＣＨ2 ), 1.53(6H,
s, ＣＨ3 ),2.42(3H,s, ＣＨ3 ), 3.79(3H,s, ＯＣ
Ｈ3 ), 4.75(1H,brs, ＮＨ), 4.93(1H,t,J=6.60Hz,ＣＨ
Ｏ), 7.29(2H,d,J=8.06Hz,aromatic protons), 7.78(2
H,d,J=8.06Hz,aromatic protons) 。
【００６０】実施例１Ｎ−トシル−３−（オクタン−１−イニル）−４，４−
ジメチルアゼチジン−２−オン（２ａ）の合成
ジメチルアゼチジン−２−オン（２ａ）の合成
【００６１】
【化２４】
【００６２】［式中、ＭｅおよびＴｓは前記と同じ意味
を表わす。］１ａ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ｎ−
Ｃ6 Ｈ13 ,Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6＝Ｔｓ）２０５mg、
酢酸パラジウム６mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン８
mg、炭酸カリウム２０７mgとＴＨＦ２mlを撹拌しながら
４５℃、常圧で一酸化炭素を吸収させながら６時間反応
させた。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製し、油状の２ａ１２９mg（収率71.5
％）を得た。
を表わす。］１ａ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ｎ−
Ｃ6 Ｈ13 ,Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6＝Ｔｓ）２０５mg、
酢酸パラジウム６mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン８
mg、炭酸カリウム２０７mgとＴＨＦ２mlを撹拌しながら
４５℃、常圧で一酸化炭素を吸収させながら６時間反応
させた。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製し、油状の２ａ１２９mg（収率71.5
％）を得た。
【００６３】ＩＲ（neat, cm-1）：2925, 2850, 1795,
1785, 1600, 1450, 1360, 1242, 1205, 1165, 1085, 10
20。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.87
(3H,t,J=6.59Hz, ＣＨ3), 1.18-1.37(6H,m,ＣＨ2 ), 1.
37-1.50(2H,m,ＣＨ2 ), 1.58(3H,s, ＣＨ3 ), 1.64(3H,
s, ＣＨ3 ), 2.14-2.20(2H,m,ＣＨ2 ), 2.45(3H,s, Ｃ
Ｈ3 ), 3.70(1H,t,J=2.56Hz,ＣＨＣＯ), 7.35(2H,d,J=
8.1Hz,aromatic ), 7.90(2H,d,J=8.1Hz,aromatic ）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：89.
7, 101.3, 127.3, 129.8,136.7, 145.1, 161.4, 195.1
。
1785, 1600, 1450, 1360, 1242, 1205, 1165, 1085, 10
20。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.87
(3H,t,J=6.59Hz, ＣＨ3), 1.18-1.37(6H,m,ＣＨ2 ), 1.
37-1.50(2H,m,ＣＨ2 ), 1.58(3H,s, ＣＨ3 ), 1.64(3H,
s, ＣＨ3 ), 2.14-2.20(2H,m,ＣＨ2 ), 2.45(3H,s, Ｃ
Ｈ3 ), 3.70(1H,t,J=2.56Hz,ＣＨＣＯ), 7.35(2H,d,J=
8.1Hz,aromatic ), 7.90(2H,d,J=8.1Hz,aromatic ）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：89.
7, 101.3, 127.3, 129.8,136.7, 145.1, 161.4, 195.1
。
【００６４】実施例２Ｎ−トシル−３−（ノナン−１−イニル）−４，４−ジ
メチルアゼチジン−２−オン（２ｂ）の合成
メチルアゼチジン−２−オン（２ｂ）の合成
【００６５】
【化２５】
【００６６】［式中、ＭｅおよびＴｓは前記と同じ意味
を表わす。］１ｂ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ｎ−
Ｃ7 Ｈ15，Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6＝Ｔｓ）２１８mg、
酢酸パラジウム６mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン１
７mg、炭酸カリウム２１１mgとＴＨＦ２mlを５５℃、常
圧で一酸化炭素雰囲気下7.5 時間反応させた。酢酸エチ
ルで薄め、セライトろ過した後濃縮し、濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し油状の２
ｂ126.5 mg（収率66.2％）を得た。
を表わす。］１ｂ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ｎ−
Ｃ7 Ｈ15，Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6＝Ｔｓ）２１８mg、
酢酸パラジウム６mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン１
７mg、炭酸カリウム２１１mgとＴＨＦ２mlを５５℃、常
圧で一酸化炭素雰囲気下7.5 時間反応させた。酢酸エチ
ルで薄め、セライトろ過した後濃縮し、濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し油状の２
ｂ126.5 mg（収率66.2％）を得た。
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ）：0.86(3H,t,J=6.96Hz, ＣＨ3), 1.18-1.36
(8H,m,ＣＨ2 ), 1.36-1.50(2H,m,ＣＨ2 ), 1.57(3H,s,
ＣＨ3 ), 1.63(3H,s, ＣＨ3 ), 2.14-2.18(2H,m,Ｃ
Ｈ2 ), 2.44(3H,s, ＣＨ3 ), 3.68(1H,t,J=2.56Hz,ＣＨ
ＣＯ), 7.33(2H,d,J=8.4Hz,aromatic ), 7.89(2H,d,J=
8.4Hz,aromatic)。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：89.
9, 102.3, 127.3, 129.9,136.8, 145.1, 161.0, 195.0
。 元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｏ3 ＮＳ：計算値(%):Ｃ；67.17 ，Ｈ；7.78，Ｎ；3.73、 実測値(%):Ｃ；67.39 ，Ｈ；7.96，Ｎ；3.94。
ｌ3 ，δ）：0.86(3H,t,J=6.96Hz, ＣＨ3), 1.18-1.36
(8H,m,ＣＨ2 ), 1.36-1.50(2H,m,ＣＨ2 ), 1.57(3H,s,
ＣＨ3 ), 1.63(3H,s, ＣＨ3 ), 2.14-2.18(2H,m,Ｃ
Ｈ2 ), 2.44(3H,s, ＣＨ3 ), 3.68(1H,t,J=2.56Hz,ＣＨ
ＣＯ), 7.33(2H,d,J=8.4Hz,aromatic ), 7.89(2H,d,J=
8.4Hz,aromatic)。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：89.
9, 102.3, 127.3, 129.9,136.8, 145.1, 161.0, 195.0
。 元素分析：Ｃ21Ｈ29Ｏ3 ＮＳ：計算値(%):Ｃ；67.17 ，Ｈ；7.78，Ｎ；3.73、 実測値(%):Ｃ；67.39 ，Ｈ；7.96，Ｎ；3.94。
【００６８】実施例３Ｎ−トシル−３−（ノナン−１−イニル）−４，４−ジ
メチルアゼチジン−２−オン（２ｂ）の合成 配位子としてトリフェニルホスフィンを用いた以外は実
施例２と同様にして化合物２ｂを得た（収率３０％）。
メチルアゼチジン−２−オン（２ｂ）の合成 配位子としてトリフェニルホスフィンを用いた以外は実
施例２と同様にして化合物２ｂを得た（収率３０％）。
【００６９】実施例４Ｎ−トシル−３−ビニリデン−４，４−ジメチルアゼチ
ジン−２−オン（２ｃ）の合成
ジン−２−オン（２ｃ）の合成
【００７０】
【化２６】
【００７１】［式中、ＭｅおよびＴｓは前記と同じ意味
を表わす。］１ｃ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ，Ｒ3 ＝Ｈ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6 ＝Ｔｓ）３２５mg、酢酸パラジ
ウム２２mg、４−エチル−２，６，７−トリオキサ−１
−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン３２mg、炭
酸カリウム２１１mgとＴＨＦ２mlを５０℃、一酸化炭素
圧１０ａｔｍで6.5 時間反応させた後、実施例２と同様
に処理し、２ｃ57.7mg（収率20.8％）を得た。
を表わす。］１ｃ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ，Ｒ3 ＝Ｈ，
Ｒ4 ，Ｒ5 ＝Ｍｅ，Ｒ6 ＝Ｔｓ）３２５mg、酢酸パラジ
ウム２２mg、４−エチル−２，６，７−トリオキサ−１
−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン３２mg、炭
酸カリウム２１１mgとＴＨＦ２mlを５０℃、一酸化炭素
圧１０ａｔｍで6.5 時間反応させた後、実施例２と同様
に処理し、２ｃ57.7mg（収率20.8％）を得た。
【００７２】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ）：1.67(6H,s,ＣＨ3 ), 2.44(3H,s, ＣＨ3 ),
5.42(2H,s, Ｃ＝ＣＨ2 ), 7.34(2H,d,J=8.1Hz,aromati
c ）, 7.91(2H,d,J=8.1Hz,aromatic）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：21.
6, 25.1, 71.0, 85.1, 110.8, 115.0, 127.1, 129.8, 1
37.2, 145.0, 158.2, 198.4。
ｌ3 ，δ）：1.67(6H,s,ＣＨ3 ), 2.44(3H,s, ＣＨ3 ),
5.42(2H,s, Ｃ＝ＣＨ2 ), 7.34(2H,d,J=8.1Hz,aromati
c ）, 7.91(2H,d,J=8.1Hz,aromatic）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：21.
6, 25.1, 71.0, 85.1, 110.8, 115.0, 127.1, 129.8, 1
37.2, 145.0, 158.2, 198.4。
【００７３】実施例５Ｎ−ベンジル−３−ビニリデン−４−イソプロピルアゼ
チジン−２−オン（２ｄ）の合成
チジン−２−オン（２ｄ）の合成
【００７４】
【化２７】
【００７５】［式中、ＭｅおよびＢｚは前記と同じ意味
を表わす。］１ｄ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ，Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4
＝Ｈ，Ｒ5 ＝イソプロピル，Ｒ6 ＝Ｂｚ）２２６mg、酢
酸パラジウム１８mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン２
４mg、ＴＨＦ２mlを５０℃、一酸化炭素圧１０ａｔｍで
５時間反応させた後、実施例２と同様に処理し、２ｄ7
0.1mg（収率37.8％）を得た。
を表わす。］１ｄ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ，Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4
＝Ｈ，Ｒ5 ＝イソプロピル，Ｒ6 ＝Ｂｚ）２２６mg、酢
酸パラジウム１８mg、４−エチル−２，６，７−トリオ
キサ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン２
４mg、ＴＨＦ２mlを５０℃、一酸化炭素圧１０ａｔｍで
５時間反応させた後、実施例２と同様に処理し、２ｄ7
0.1mg（収率37.8％）を得た。
【００７６】ＩＲ（neat, cm-1）：3060, 3040, 2960,
1995, 1975, 1755, 1740, 1610, 1500, 1455, 1380, 13
50, 1262, 1175, 1110, 1070, 1030, 970, 863。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.89
(3H,d,J=6.60Hz, ＣＨ3), 0.94(3H,d,J=6.60Hz,Ｃ
Ｈ3 ), 1.92-2.02(1H,m,ＣＨ), 3.98-3.99(1H,m,ＣＨ
Ｎ), 4.11(1H,d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 4.81(1H,d,J=15.4H
z,ＣＨＮ), 5.24(1H,s,Ｃ＝ＣＨ), 5.25(1H,s, Ｃ＝Ｃ
Ｈ), 7.20-7.40(5H,m,aromatic）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：16.
7, 18.9, 29.7, 45.3, 64.5, 82.0, 104.2, 112.1, 12
7.7, 128.1, 128.2, 128.8, 135.7, 163.1, 197.2。
1995, 1975, 1755, 1740, 1610, 1500, 1455, 1380, 13
50, 1262, 1175, 1110, 1070, 1030, 970, 863。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：0.89
(3H,d,J=6.60Hz, ＣＨ3), 0.94(3H,d,J=6.60Hz,Ｃ
Ｈ3 ), 1.92-2.02(1H,m,ＣＨ), 3.98-3.99(1H,m,ＣＨ
Ｎ), 4.11(1H,d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 4.81(1H,d,J=15.4H
z,ＣＨＮ), 5.24(1H,s,Ｃ＝ＣＨ), 5.25(1H,s, Ｃ＝Ｃ
Ｈ), 7.20-7.40(5H,m,aromatic）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：16.
7, 18.9, 29.7, 45.3, 64.5, 82.0, 104.2, 112.1, 12
7.7, 128.1, 128.2, 128.8, 135.7, 163.1, 197.2。
【００７７】実施例６Ｎ−ベンジル−３−ビニリデン−４−イソプロピルアゼ
チジン−２−オン（２ｄ）の合成 実施例５で使用した化合物１ｄ１３８ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）、酢酸パラジウム１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏ
ｌ）、４−エチル−２，６，７−トリオキサ−１−ホス
ファビシクロ［２．２．２］オクタン２４ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）を用いてＴＨＦ３ｍｌ中、一酸化炭素圧１
０ａｔｍ、５０℃で７時間実施例２と同様に反応させ、
β−ラクタム２ｄを５４．５ｍｇ（収率４８％）得た。
チジン−２−オン（２ｄ）の合成 実施例５で使用した化合物１ｄ１３８ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）、酢酸パラジウム１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏ
ｌ）、４−エチル−２，６，７−トリオキサ−１−ホス
ファビシクロ［２．２．２］オクタン２４ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）を用いてＴＨＦ３ｍｌ中、一酸化炭素圧１
０ａｔｍ、５０℃で７時間実施例２と同様に反応させ、
β−ラクタム２ｄを５４．５ｍｇ（収率４８％）得た。
【００７８】実施例７Ｎ−ベンジル−３−（ｎ−ヘプチルビニリデン）−４−
イソプロピルアゼチジン−２−オン（２ｅ）の合成
イソプロピルアゼチジン−２−オン（２ｅ）の合成
【００７９】
【化２８】
【００８０】［式中、ＭｅおよびＢｚは前記と同じ意味
を表わす。］１ｅ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝ｎ−Ｃ7 Ｈ15，
Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4 ＝イソプロピル，Ｒ5 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝Ｂ
ｚ）２６２mg（0.7 ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１６mg
（0.07ｍｍｏｌ）、４−エチル−２，６，７−トリオキ
サ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン２３
mg（0.14ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３mlを一酸化炭素
圧１０ａｔｍ、５０℃で１６時間反応させ、化合物２ｅ
を116.5 mg（収率５１％）得た。
を表わす。］１ｅ（Ｒ1 ＝Ｍｅ，Ｒ2 ＝ｎ−Ｃ7 Ｈ15，
Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ4 ＝イソプロピル，Ｒ5 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝Ｂ
ｚ）２６２mg（0.7 ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１６mg
（0.07ｍｍｏｌ）、４−エチル−２，６，７−トリオキ
サ−１−ホスファビシクロ［２．２．２］オクタン２３
mg（0.14ｍｍｏｌ）、アセトニトリル３mlを一酸化炭素
圧１０ａｔｍ、５０℃で１６時間反応させ、化合物２ｅ
を116.5 mg（収率５１％）得た。
【００８１】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ，δ）：0.85-0.94(9H,m, ＣＨ3 ), 1.20-1.53(10
H,m, ＣＨ2 ), 1.90-2.00(1H,m,ＣＨ), 2.08-2.18(2H,
m,Ｃ＝ＣＣＨ2 ), 3.93-3.95(1H,m,ＣＨＮ), 4.12(1H,
d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 4.79(1H,d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 5.
66(1H,t,J=6.96Hz,Ｃ＝ＣＨ), 7.23-7.40(5H,m,aromati
c）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：98.
7, 104.5, 104.6, 127.5,128.1, 128.6, 135.7, 135.8,
163.9, 193.4, 193.5。
ｌ3 ，δ）：0.85-0.94(9H,m, ＣＨ3 ), 1.20-1.53(10
H,m, ＣＨ2 ), 1.90-2.00(1H,m,ＣＨ), 2.08-2.18(2H,
m,Ｃ＝ＣＣＨ2 ), 3.93-3.95(1H,m,ＣＨＮ), 4.12(1H,
d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 4.79(1H,d,J=15.4Hz,ＣＨＮ), 5.
66(1H,t,J=6.96Hz,Ｃ＝ＣＨ), 7.23-7.40(5H,m,aromati
c）。13 Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：98.
7, 104.5, 104.6, 127.5,128.1, 128.6, 135.7, 135.8,
163.9, 193.4, 193.5。
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は炭素数１〜６個のアルキル基またはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わし、
Ｒ2 およびＲ3は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子または炭素数１〜８個のアルキル基を表わ
し、Ｒ4 およびＲ5 は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子、炭素数１〜８個のアルキル基、ま
たはアルコキシ基、アシル基あるいはアルコキシカル
ボニル基によって置換されていてもよい炭素数１〜８個
のアルキル基を表わし、Ｒ6 はアミノ基の保護基を表わ
す。］で示されるプロパルギルアルコール誘導体にパラ
ジウム錯体の存在下、一酸化炭素を反応させることを特
徴とする次の一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は前記と同じ意味を表わ
し、Ｒ7 はビニリデン基 【化３】 またはアセチレン基 【化４】 を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を表わし、
Ｒ8 は前記Ｒ2 またはＲ3 に相当する炭素数１〜８個の
アルキル基を表わす。］で示されるアゼチジン−２−オ
ン誘導体の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3199988A JP2841132B2 (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
| US07/909,678 US5322939A (en) | 1991-07-15 | 1992-07-07 | Process for preparing azetidin-2-one derivatives |
| DE69229026T DE69229026T2 (de) | 1991-07-15 | 1992-07-08 | Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-On-Derivaten |
| EP92306259A EP0523904B1 (en) | 1991-07-15 | 1992-07-08 | Process for preparing azetidin-2-one derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3199988A JP2841132B2 (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525124A JPH0525124A (ja) | 1993-02-02 |
| JP2841132B2 true JP2841132B2 (ja) | 1998-12-24 |
Family
ID=16416926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3199988A Expired - Lifetime JP2841132B2 (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | アゼチジン−２−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322939A (ja) |
| EP (1) | EP0523904B1 (ja) |
| JP (1) | JP2841132B2 (ja) |
| DE (1) | DE69229026T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP3199988A patent/JP2841132B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-07 US US07/909,678 patent/US5322939A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-08 DE DE69229026T patent/DE69229026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-08 EP EP92306259A patent/EP0523904B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5322939A (en) | 1994-06-21 |
| EP0523904A1 (en) | 1993-01-20 |
| JPH0525124A (ja) | 1993-02-02 |
| EP0523904B1 (en) | 1999-04-28 |
| DE69229026T2 (de) | 1999-12-09 |
| DE69229026D1 (de) | 1999-06-02 |
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