KR20000064469A - 하이드라지드의제조방법 - Google Patents

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KR20000064469A
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윌리암 리옹
라이먼 스미쓰
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둘락 노먼 씨.
쉐링 코포레이션
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
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Abstract

화학식 1.0의 하이드라존의 제조방법이 기술되어 있다. 본 방법은 톨루엔중의 화학식 2.0의 하이드라존을 약 +30 내지 약 -40℃에서, 또는 화학식 2.1의 하이드라존을 약 +40 내지 약 -20℃에서 적당한 유기 용매중의 그리나드 시약의 혼합물(이는 화학식 2.3과 혼합된 화학식 2.2을 포함한다)과 반응시키는 것을 특징으로 한다.
화학식 1.0
화학식 2.0
화학식 2.1
화학식 2.2
R2MgX
화학식 2.3
R3MgX
상기식에서,
Z는 적합한 카보닐 보호 그룹이고;
R은 적합한 -OH 보호 그룹이고;
R1은 (1) H; (2) 비-엔올성 알킬; (3) 비-엔올성 치환된 알킬; (4) 아릴; (5) 치환된 아릴; (6) -S-아릴; (7) -S-(치환된 아릴)-; (8) -S-알킬; (9) -S-(치환된 알킬); (10) 알콕시; (11) 치환된 알콕시(예: 벤질옥시); (12) 아릴옥시(예: 페녹시); 또는 (13) 치환된 아릴옥시중에서 선택되고;
R2는 하이드라존의 -C=N 그룹에 가해져서 하이드라지드를 생성할 수 있는 적당한 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬이고;
R3은 상기 R2그룹보다 더 입체적으로 봉쇄된(즉, 부피가 더 큰) 적당한 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 그룹이고;
X는, 각각의 그리나드 시약에 대해, 독립적으로 Cl, Br 또는 I중에서 선택된다.

Description

하이드라지드의 제조방법
문헌[Alexakis et al., "Reactivity and Diasteroselectivity of Grignard Reagents toward the Hydrazone Functionality in Tolune Solvent", The Journal of Organic Chemisty, Volume 57, Number 17, pages 4563-4565(August 14, 1992)]에는 톨루엔중의 그리나드 시약이 하이드라존 작용기에 대하여 크게 증가된 반응성을 나타낸다는 것이 기술되어 있다. 톨루엔중의 각종 그리나드 시약과의 하기의 반응에 대한 연구 결과가 기술되어 있다:
그러나, 상기 반응은 과량의 그리나드 시약를 사용하여 디알킬 치환된 하이드라존으로 부터 에난티오머를 제조하는데 키랄 보조물의 사용을 필요로한다.
1995년 6월 29일 공개된, WO 95/17047에는 일부 화학식이 하기와 같은 항진균 화합물이 기술되어 있다:
상기식에서,
R5는 특히일 수 있다.
페이지 35상의 반응식 Ⅵ는 항진균 화합물의 제조방법을 기술하고 있다. 상기 반응식에서, 알데하이드(38)를 메탄올중의 H2NNHCHO와 반응시켜 하이드라존(39)을 형성시킨다. 당해 하이드라존(39)를 무수 에테르중에서 그리나드 시약, 예를 들면 에틸마그네슘 브로마이드와 -10℃ 내지 실온에서 24시간 동안 반응시키면, 하이드라지드(40)가 수득되는데, 이 경우 S,S 이성체: S,R 이성체의 비율은 94:6이다. 그리나드 반응을 1.2 당량의 비스(트리메틸실릴)아세트아미드의 존재하에서 수행하는 경우, SS 대 SR 비는 99: 1이다. 당해 화합물은 페이지 27상의 반응식 Ⅵ에 기술되어 있다. 하이드라지드(40)중의 N-NHCHO 치환체는 키랄 센터에 대한 단일 결합으로 도시되어 있다고 여겨진다.
그리나드 시약을 덜 사용하고, 그리나드 시약이 제조되어진 용매에 내성을 지닌 부분입체이성체를 고수율로 제조하는 방법(즉, 상기 방법은 그리나드 시약이 제조되어진 용매에 의해 역효과를 받지 않는다)은 당업계에 큰 공헌을 할 것이다. 본원에 기술된 본 발명은 상기와 같은 공헌을 제공할 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 하이드라존으로 부터 고순도의 하이드라지드를 고수율로 제조하는 방법을 제공한다. 하이드라지드는 항진균 화합물에 대한 중간생성물로서 유용하다.
본 방법에서, 하이드라존, 바람직하게는 카보닐 그룹이 보호된 하이드라존을 그리나드 시약의 혼합물과 반응시키면, 상응하는 하이드라지드의 특이적 부분입체이성체가 고수율로 수득된다. 그리나드 시약의 혼합물은, 목적하는 그룹을 기질에 가하는 제1 그리나드 시약 및 제1 그리나드 시약보다 입체적으로 더 봉쇄된(즉, 부피가 더 큰) 제2 그리나드 시약을 포함한다.
따라서, 본 발명은 톨루엔중의 화학식 2.0의 하이드라존을 약 +30 내지 약 -40℃에서, 또는 화학식 2.1의 하이드라존을 약 +40 내지 약 -20℃에서 적당한 유기 용매중의 그리나드 시약의 혼합물(이는 화학식 2.3과 혼합된 화학식 2.2을 포함한다)과 반응시키는 것을 특징으로 하여, 화학식 1.0의 하이드라지드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
R2MgX
R3MgX
상기식에서,
Z는 적당한 카보닐 보호 그룹이고;
R은 적당한 -OH 보호 그룹이고;
R1은 (1) H; (2) 비-엔올성 알킬; (3) 비-엔올성 치환된 알킬; (4) 아릴; (5) 치환된 아릴; (6) -S-아릴; (7) -S-(치환된 아릴)-; (8) -S-알킬; (9) -S-(치환된 알킬); (10) 알콕시; (11) 치환된 알콕시(예: 벤질옥시); (12) 아릴옥시(예: 페녹시); 또는 (13) 치환된 아릴옥시중에서 선택되고;
R2는 하이드라존의 -C=N 그룹에 가해져서 하이드라지드를 생성할 수 있는 적당한 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬이고;
R3은 상기 R2그룹보다 더 입체적으로 봉쇄된(즉, 부피가 더 큰) 적당한 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 그룹이고;
X는, 각각의 그리나드 시약에 대해, 독립적으로 Cl, Br 또는 I중에서 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는, 다른 정의가 없는 한, 다음의 의미를 갖느다:
알케닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖는, 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미하며;
알킬(알콕시 및 아르알킬의 알킬부를 포함)은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미하며;
알키닐은 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중결합을 갖는, 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미하며;
아르알킬은 벤질과 같은 알킬 그룹(상기 정의된 바와 같음)에 결합된 아릴 그룹(하기 정의된 바와 같음)을 의미하며;
아릴(아릴옥시 및 아르알킬의 아릴부를 포함)은, 하나 이상의 방향족 그룹, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 갖고; 카보사이클릭 그룹의 모든 치환성 탄소가 비치환되거나 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 NO2중에 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되는 탄소수 6 내지 15의 카보사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 예를 들면 상기 아릴 그룹은 비치환되거나 1 내지 3개의 상기 언급된 그룹으로 치환되는데, 당업자는 그리나드 시약의 형성을 방해하지 않는 할로 치환체만을 치환된 아릴 R2그룹을 위해 선태할 것으로 여겨지며;
BOM은 벤질옥시메틸을 의미하며;
But또는 t-Bu는 3급 부틸(-C(CH3)3)을 의미하며;
카보닐(-C=O)보호 그룹은, 산소 원자와의 결합에 의해 -C-O-Z 그룹을 형성하여 -C=O 그룹을 차단하고, 이로써 본 발명의 공정중에 존재하는 -C=O 그룹과 관련된 반응을 방지하는 보호 그룹을 의미하며; 카보닐 보호 그룹은 당업계에 익히 공지되어 있고, 카보닐 보호 그룹의 형성 및 제거도 또한 하기와 같은 문헌[Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., pages 175 to 223, John Wiley & Sons(New York 1991)]에 익히 공지되어 있으며;
EtOAc는 에틸 아세테이트를 의미하며;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요도 그룹이며;
하이드록실 또는 하이드록시(-OH) 보호 그룹은 -OH 그룹을 차단하여 본 발명의 공정중에 존재하는 -OH 그룹과 관련된 반응을 방지하는 보호 그룹을 의미하며; 하이드록시 보호 그룹은 당업계에 익히 공지되어 있고, 하이드록시 보호 그룹의 형성 및 제거도 또한 하기와 같은 문헌[Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., pages 10-144, John Wiley & Sons(New York 1991)]에 익히 공지되어 있으며;
MOM은 메톡시메틸을 의미하며;
비-엔올성 알킬 또는 치환된 알킬은, 하이드라존의 카보닐 탄소에 결합된 탄소상에 산성 수소를 갖지 않음으로써 엔올화를 방지하는 알킬 또는 치환된 알킬을 의미하며;
Red-Al은 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄을 의미하며;
치환된 알킬은 할로, C1-C6알콕시, 아릴 또는 아릴옥시중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미하며;
치환된 아릴은 할로, 알킬 또는 C1-C6알콕시중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 아릴 그룹을 의미하며;
TBME는 3급-부틸 메틸 에테르를 의미하며;
TBDMS는 3급-부틸 디메틸실릴, 즉을 의미하며;
TMS는 트리메틸실릴을 의미하며;
THF는 테트라하이드로푸란을 의미하며;
THP는 테트라하이드로피라닐을 의미한다.
하이드라존(화학식 2.0 또는 2.1)과 그리나드 시약의 반응은 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행된다. 바람직하게는, 하이드라존 2.1이 사용된다. 하이드라존은 반응물의 혼합물이 효과적으로 작용할 수 있는 일정량의 톨루엔중에 존재한다.
그리나드 시약을 위한 적당한 유기 용매는 톨루엔, THF, 디에틸 에테르, TBME 또는 이들의 혼합물중에서 선택된다. 바람직하게는, THF, 디에틸 에테르, 또는 TBME가 사용된다.
적당한 카보닐 보호 그룹(Z)에는 C1내지 C6알킬(예: 메틸 또는 에틸), 트리메틸실릴, 트리에틸시릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, 아실(CH3C(O)-) 및 -OP(OR4)2(여기서, 각각의 R4는 동일한 알킬 그룹, 예를 들면 에틸이거나, 각각의 R4는 동일한 아릴 그룹, 예를 들면 페닐이다)이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 2.0 또는 2.1의 하이드라존과 그리나드 시약의 혼합물과의 반응을, 원하지 않는 부산물을 형성시키지 않으면서 적당한 속도로 반응이 진행될 수 있는 온도에서 수행한다. 카보닐 그룹이 보호된 하이드라존, 즉 화학식 2.1의 화합물을, 화학식 2.0의 보호되지 않은 하이드라존의 경우 보다도 더 고온에서 그리나드 시약의 혼합물과 반응시킬 수 있다. 당업자는, 통상적으로 하이드라존 용액을 그리나드 시약의 혼합물이 당해 용액에 가해지기 전에 저온으로 냉각시키는 것으로 생각할 것이다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물은, 그리나드 시약을 가할 때의 온도에서 보다도 더 높은 온도에서 반응될 수 있다.
하이드라존의 카보닐 그룹이 보호되지 않은 경우, 즉 화학식 2.0의 경우, 반응 온도는 약 +30 내지 약 -40℃, 바람직하게는 약 0 내지 -15℃이다. 통상적으로, 그리나드 시약의 첨가를 위한 제제중에서 하이드라존 용액을 상기 온도 범위중 최저 온도, 예를 들면 약 -20℃로 냉각시키고, 그리나드 시약을 가하는 동안 더 고온, 예를 들면 약 -5℃에서 온도를 유지한 후, 더 고온, 예를 들면 약 0℃에서 반응을 진행시켜 반응을 완료시킬 수 있다.
보호된 하이드라존이 사용되는 경우, 즉 화학식 2.1의 화합물의 경우, 반응 온도는 약 +40 내지 약 -20℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 +25℃, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 25℃, 가장 바람직하게는 25℃ 이다. 통상적으로, 그리나드 시약의 첨가를 위한 제제중에서 하이드라존 용액을 상기 온도 범위중 최저 온도, 예를 들면 약 0℃로 냉각시키고, 그리나드 시약을 가하는 동안 더 고온, 예를 들면 약 +5℃에서 온도를 유지한 후, 더 고온, 예를 들면 실온에서 반응을 진행시켜 반응을 완료시킬 수 있다.
대표적 하이드록실 보호 그룹, 즉 치환체 R에는 C1내지 C8알킬, 페닐(-C6H5), 벤질 (-CH2C6H5), 알릴, BOM, MOM, TMS, TBDMS, 및 THP가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 벤질이 사용된다.
바람직하게는, R1은 H이다.
R1에 대한 적합한 비-엔올성 그룹에는 (1) -C(Cl)2-알킬, (2) C3내지 C82급 알킬 그룹, 예를 들면 -CH(CH3)CH2CH3(s-C4H9) 또는 -CH(CH3)2, 및 (3) C3내지 C8 3급 알킬 그룹, 예를 들면 -C(CH3)2CH2CH3, t-C4H9, -C(C6H5)(CH3)2및 -C(C6H5)3이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
R1의 대표예에는 -OC(CH3)3, -OCH2C6H5(벤질옥시), 페녹시, S-CH3, S-C2H5및 -SC6H5이 있다. 이들 그룹중 -OC(CH3)3이 바람직하다.
그리나드 시약의 혼합물은 R3MgX와 혼합된 R2MgX를 포함한다. 그리나드 반응에서 알데하이드 또는 케톤의 카보닐 그룹에 가해질 수 있는 모든 그룹은 하이드라존의 -C=N- 그룹에 가하는데 적합한 R2그룹이다. 바람직하게는, R2는 1°, 2°또는 3°알킬 그룹, 더 바람직하게는 1°알킬 그룹, 가장 바람직하게는 에틸 그룹이다. 적합한 R2그룹의 다른 예에는 메틸; (n- 또는 s-)프로필; (n-, s-, 또는 t-)부틸; (n-, s-, 또는 t-)펜틸; (n-, s-, 또는 t-)헥실; (n-, s-, 또는 t-)헵틸; (n-, s-, 또는 t-)옥틸; 비닐; -CH2CH=CH2(알릴); 에티닐; 페닐; 및 벤질이 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
R3는 그리나드 시약을 형성할 수 있는 적당한 특정 그룹이며, 이 그룹은 R2그룹 보다도 더 입체적으로 봉쇄된다. 따라서, R3은 R2에 대해 정의된 동일한 그룹중에서 선택되며, 단 R3에 대해 선택된 그룹이 R2그룹 보다도 더 입체적으로 봉쇄된다. 예를 들면, R2가 에틸인 경우, R3은 (s- 또는 t-)부틸, (s- 또는 t-)펜틸, (s- 또는 t-)헥실, 또는 (s- 또는 t-)옥틸중에서 선택될 수 있으며, t-알킬 그룹이 바람직하고, t-부틸 그룹이 가장 바람직하다.
X는 Cl, Br 또는 I중에서 선택된 할로겐 원자를 의미하고, Cl 또는 Br이 바림직하다.
각각의 그리나드 시약은 당업계에 공지되어 있거나, 공지된 기술에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
R2MgX 그리나드 시약을 충분한 양으로 사용하여 모든 또는 실질적으로 모든 치환체(즉, 화학식 2.0 또는 2.1)에 R2그룹을 효과적으로 도입한다. 일반적으로, R2MgX 그리나드 시약은, 하이드라존 2.0 또는 2.1을 기준으로하여 약 1.0 당량 이상의 양으로 사용된다. 통상적으로, 화학식 2.0의 하이드라존의 경우에 R2MgX 그리나드 시약은 약 1.0 내지 약 4.0 당량, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 3.0 당량, 가장 바람직하게는 약 2.0 내지 2.4 당량의 양으로 사용된다. 통상적으로, 화학식 2.1의 하이드라존의 경우에 R2MgX 그리나드 시약은 약 1.0 내지 약 1.5 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.3 당량, 가장 바람직하게는 약 1.1 내지 1.2 당량의 양으로 사용된다.
R3MgX 그리나드 시약을 충분한 양으로 사용하여, R2그룹을 용이하게 가하여 목적하는 부분입체이성체를 고수율로 생성한다. R3MgX 그리나드 시약은, R2MgX 그리나드 시약의 양에 비해, 과량으로 사용될 수 있으나, 기질에 R3그룹이 첨가될 수 있을 만큼 매우 충분한 과량은 아니다. 일반적으로, R3MgX 그리나드 시약은, R2MgX 그리나드 시약의 양의 약 0.5 배 이상, 바람직하게는 약 1배 이상, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 10배, 더 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2배, 가장 바람직하게는 약 1배의 양으로 사용된다. 따라서, R2MgX 대 R3MgX의 비는 약 1:1이 가장 바람직하다.
화학식 2.0 또는 2.1의 출발 반응물은 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, R1이 H인 화학식 2.0의 화합물은 본원에 참조로서 기입된 문헌[1995년 6월 29일 공개된 WO 95/17407]에 기재된 기술에 따라 제조될 수 있다. 당업계에서 공지된 기술을 사용함으로써, R1이 H 이외의 것이고/것이거나 R이 벤질이외의 것인화학식 2.0의 화합물을 적당한 벤질 및/또는 적당한 -OH 보호 그룹을 각각 사용하여 제조할 수 있다. 유사하게, 화학식 2.1의 화합물은 적당한 카보닐 보호 그룹 및 적당한 -OH 보호 그룹을 선택함으로써 제조될 수 있다.
실시예에서 사용된 벤질옥시아미드(화합물 5.0)은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식에 의해, 키랄 하이드록시 아미드(화합물 4.0)를 문헌[Kobayashi et al., Bull. Chem Soc. Jpn., 62, 3038-3040(1989)]에 기술된 바와 실질적으로 동일한 방법을 통해 에틸 (S)-락테이트(화합물 3.0)으로 부터 제조할 수 있다:
이어서, 하기 반응식에 의해, 하이드록시 아미드(화합물 4.0)을 상기 고바야시 등에 의해 기술된 바와 같은 방법을 통해 상응하는 벤질 에테르(화합물 5.0: 여기서 Bn은 벤질을 의미한다)로 전환시킨다:
달리, 벤질화는 문헌[Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, pages 47-49, John Wiley & Son, New York (1991)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 다른 방법을 통해 수행될 수 있다.
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위한 것이지, 이러한 실시예가 개시된 또는 청구된 발명을 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
기계식 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 5.0(58.32g) 및 톨루엔(260ml)을 넣는다. 혼합물을, 화합물 5.0이 용해될 때 까지 교반 한 후, -10 내지 -5℃로 냉각한다. 이 용액에 톨루엔중의 Red-Al 용액(톨루엔중의 44.1ml, 3.4M)을 30분에 걸쳐 적가한다(이때, -5℃ 미만의 반응 온도를 유지함). HPLC로 진행상황을 모니터링하면서, 반응물을 8 내지 12 시간 동안 0℃에서 교반한다. 반응 완료시, 반응을 이소프로판올(10ml)로 10℃에서 급냉시키고, 30분간 교반한 후 생성된 혼합물을 2N HCl(300ml)에 넣는다. 혼합물을 교반하여 알루미늄 염을 완전히 용해한 후 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc(100ml ×3)으로 추출한다. 배합된 유기층을 물(100ml), 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 연속적으로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 휘발성 용매를 진공하 제거하여 오일 상태의 화합물 6.0(36.9g)을 수득한다. MS m/z 165(M+1).
제조예 2
기계식 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 포름 하이드라지드(25.23g) 및 헥산(400ml)을 넣는다. 이 현탁액에 헥산중의 알데하이드 화합물 6.0 용액(헥산 200ml중의 65.7g)을 가하고 당해 용액을 약 24시간 동안 실온(r.t.)에서 교반한다. 생성된 혼합물을 냉수(300ml) 및 EtOAc(100ml)로 분배하여, 층을 분리한다. 수성상을 EtOAc(100ml ×4)으로 추출한다. 배합된 유기층을 물(100ml)로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 휘발성 용매를 진공하 제거하여 오일 74.91g을 수득하고, 이를 방치하여 고화시킨다. 당해 고체를 헥산(약 450ml)중의 최소 3% TBME로 부터 결정화시키고 약하게 가열하여 정제한다. 이렇게 형성된 백색 고체를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 드래프트 진공 챔버(r.t.)중에서 건조시켜 백색 고체 상태의 하이드러존 7.0(66.5g; 수율 81%)을 수득한다. MS m/z 207.0(M+1).
제조예 3
기계식 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 t-부틸 카바자이트(1.38g) 및 헥산(10ml)을 넣는다. 이 현탁액에 헥산중의 알데하이드 6.0 용액(헥산 10ml중의 1.64g)을 가하고 당해 용액을 약 24시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 혼합물을 냉수(15ml)로 분배하고 실온에서 30분간 교반한다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 드래프트 진공 챔버중에서 건조시켜(실온에서 약 16시간 동안) 백색 침상정 상태의 하이드라존 8.0(2.49g; 수율 90%)을 수득한다.
제조예 4
기계식 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 화합물 7.0(61.89g) 및 TBME(600ml)을 넣는다. 이 용액에 실온에서 트리에틸아민(63.0ml)을 가하고, 이어서 TBDMS-C1(49.74g)을 가한 후 당해 용액을 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공 농축하여 오일을 수득한다. 이 오일을 TBME(100ml)중에서 용해시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 당해 용액을 진공 농축하여 오일을 수득한다. 이렇게 수득된 오일의 중량은 91.0g(95%)이다. 양성자 NMR은 97%의 실레이트화 하이드라존을 보여준다. MS m/z 207.1([M-TBDMS]+1). 상기 오일을 정제하지 않는다.
실시예 1
질소 대기하에서, 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온(24 내지 28℃)에서 에틸마그네슘 클로라이드(THF중의 176ml, 352mol, 2.0M)를 충전한다. 여기에 t-부틸마그네슘 클로라이드(THF중의 469ml, 352mmol, 0.74M)를 충전하고 당해 용액을 실온에서 교반한다. 생성된 용액의 에틸 농도는 약 0.6M이다.
질소 대기하에서, 교반기 및 첨가 깔대기가 장착된 별도의 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 하이드라존 7.0(33.0g) 및 톨루엔(480ml)을 넣는다. 당해 용액을 -20℃까지 냉각시키고 그리나드 시약(온도는 -5℃ 미만으로 유지)을 적가한다. 첨가시, 반응 혼합물을 0℃에서 약 24시간 동안 교반한다. 반응의 완료를 HPLC로 모니터링한다. 생성된 혼합물을 냉수 2L에 넣어 급냉시키고 TBME(500ml ×3)으로 추출한다. 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고 건조시킨다(MgSO4). 휘발성 용매를 진공하에서 제거하여 오일 37.5g을 수득한다. HPLC 분석은, 수득물중 화합물 1.1의 순도가 63%이고, SS: SR(화합물 1.1: 화합물 10.0)의 비가 97: 3임을 나타낸다. MS m/z 259.1(M+1)
실시예 2
불활성 대기하에서, 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 실온(24 내지 28℃)에서 에틸마그네슘 클로라이드(THF중의 157.6ml, 315mmol, 2.0M)를 충전한다. 여기에 t-부틸마그네슘 클로라이드(THF중의 370ml, 315mmol, 0.85M)를 충전하고 당해 용액을 실온에서 교반한다. 생성된 용액의 에틸 농도는 약 0.597M이다.
질소 대기하에서, 교반기 및 첨가 깔대기가 장착된 별도의 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 TDMBS-하이드라존 9.0(89.73g) 및 톨루엔(420ml)을 넣는다. 당해 용액을 0℃까지 냉각시키고 그리나드 시약(온도는 5℃ 미만으로 유지)을 적가한다. 첨가시, 반응 혼합물을 실온에서 약 24시간 동안 교반한다. 반응의 완료를 HPLC로 모니터링한다. 생성된 혼합물을 냉수에 넣어 급냉시키고 TBME(800ml ×3)으로 추출한다.
유기 용매를 진공하에서 제거하고 헵탄(700ml) 및 1N HCl(700ml)로 분배한다. 당해 2 상의 혼합물을 약 30분간 격렬하게 교반한 후 층을 분리하고 유기층을 1N HCl로 세척한다. 배합된 산성 층을 6N NaOH으로 중화시켜 약 pH6을 얻고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켜 pH8을 얻는다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(400ml×5)로 추출하고 배합된 유기 층을 건조시킨다(MgSO4). 휘발성 용매를 진공하에서 제거하여 오일 48.9g을 수득한다. HPLC 분석은, 수득물중 화합물 1.1의 순도가 95%이고, SS: SR(화합물 1.1: 화합물 10.0)의 비가 99: 1임을 나타낸다. 양성자 NMR은 상기 오일중 화합물 1.1의 순도가 95% 이하 임을 나타낸다. MS m/z 259.1(M+1).
실시예 3
자성 교반기, 온도계 및 질소 블리이드가 장착된 125ml의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 7.0(2.1g), TBME(12ml), 트리에틸아민(1.5g) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.7g)를 충전시킨다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC로 분석하면, 출발 물질(화합물 7.0)이 잔존하지 않음을 알수 있다. 다음 단계를 위한 제조중에 화합물 9.0의 용액을 여과시켜 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 제거한다.
자성 교반기, 온도계 및 질소 블리이드가 장착된 별도의 125ml의 둥근 바닥 플라스크에 EtMgCl(THF중의 24ml, 24mmol, 2.0M) 및 t-BuMgCl(THF중의 24ml, 24mmol, 1.0M)을 충전시킨다. 생성된 용액을 5분간 실온에서 교반하고 이어서 화합물 9.0의 여과 용액에 적가한다. 첨가 속도를 조절하여 약 10℃의 온도를 유지한다. 이어서, 당해 용액을 실온까지 가온시키고 밤새 교반한 후, HPLC로 분석하면, 5% 미만의 출발 물질(화합물 9.0)이 잔존함을 알수 있다. 혼합물을 농축 HCl(10g, 12N)을 함유하는 얼음(50g)에 넣고 층을 분리한다. 수층을 메틸 t-부틸 에테르(3×50ml)로 세척한다. 배합된 유기층을, 약 50℃의 욕조 온도하에서 회전식 증발기로 고진공 농축시켜 오일을 수득한다. 잔존 오일을 헵탄(20ml)중에서 용해시키고 1N HCl(2×20ml)로 추출한다. 배합된 수층에 1N NaOH를 가하여 pH6을 얻고, 메틸 t-부틸 에테르(3×50ml)로 추출한다. 당해 용액을 농축시켜 오일 1.26g을 수득한다. HPLC 분석에 의하면, 당해 오일은 95: 5(화합물 1.1: 화합물 1.2) 비의 생성물 1.1과 생성물 1.2의 혼합물임이 밝혀졌다.
본 발명이 상기의 구체적인 태양과 함께 기술되었으나, 이의 여러 대안, 변형 및 변화가 당업자에게는 용이할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내인 것으로 여겨진다.

Claims (20)

  1. 톨루엔중의 화학식 2.0의 하이드라존을 약 +30 내지 약 -40℃에서, 또는 화학식 2.1의 하이드라존을 약 +40 내지 약 -20℃에서 적당한 유기 용매중의 그리나드 시약의 혼합물(이는 화학식 2.3과 혼합된 화학식 2.2를 포함한다)과 반응시키는 것을 특징으로 하여, 화학식 1.0의 하이드라지드를 제조하는 방법.
    화학식 1.0
    화학식 2.0
    화학식 2.1
    화학식 2.2
    R2MgX
    화학식 2.3
    R3MgX
    상기식에서,
    Z는 적당한 카보닐 보호 그룹이고;
    R은 적당한 -OH 보호 그룹이고;
    R1은 (1) H; (2) 비-엔올성 알킬; (3) 비-엔올성 치환된 알킬; (4) 아릴; (5) 치환된 아릴; (6) -S-아릴; (7) -S-(치환된 아릴)-; (8) -S-알킬; (9) -S-(치환된 알킬); (10) 알콕시; (11) 치환된 알콕시; (12) 아릴옥시; 또는 (13) 치환된 아릴옥시중에서 선택되고;
    R2는 하이드라존의 -C=N 그룹에 가해져서 하이드라지드를 생성할 수 있는 적당한 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬이고;
    R3은 상기 R2그룹보다 더 입체적으로 봉쇄된 적당한 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴 그룹이고;
    X는, 각각의 그리나드 시약에 대해, 독립적으로 Cl, Br 또는 I중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Z는 TBDMS인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R이 벤질인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 -OC(CH3)3인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R2는 1°알킬 그룹이고, R3이 3°알킬 그룹이고, X는 Cl 또는 Br인 방법.
  6. 제5항에 있어서, R2는 에틸이고, R3이 t-부틸이고, X는 Cl 또는 Br인 방법.
  7. 제6항에 있어서, X는 Cl인방법.
  8. 제1항에 있어서, 하이드라존이 화학식 2.1의 화합물이고, R2MgX 그리나드 시약을 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 양으로 사용하고, R3MgX 그리나드 시약을 R2MgX 그리나드 시약 양의 약 1 내지 2배의 양으로 사용하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 반응을 약 0 내지 약 25℃에서 수행하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 하이드라존이 화학식 2.0의 화합물이고, R2MgX 그리나드 시약을 약 1.0 내지 약 4.0 당량의 양으로 사용하고, R3MgX 그리나드 시약을 R2MgX 그리나드 시약 양의 약 1 내지 2배의 양으로 사용하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, R이 벤질이고, R1이 H 또는 -OC(CH3)3인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 반응 온도가 약 0 내지 약 -15℃인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 유기 용매가 톨루엔 또는 디에틸 에테르로 부터 선택되는 방법.
  14. 제1항에 있어서, Z는 TBDMS이고, R이 벤질이고, R1이 H 또는 -OC(CH3)3이고, R2는 1°알킬이고, R3이 3°알킬이고, X는 Cl 또는 Br인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 하이드라존이 화학식 2.1의 화합물이고, R2MgX 그리나드 시약을 약 1.0 내지 약 2.0 당량의 양으로 사용하고, R3MgX 그리나드 시약을 R2MgX 그리나드 시약 양의 약 1 내지 2배의 양으로 사용하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, R1이 H이고, R2는 에틸이고, R3이 t-부틸인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 반응 온도가 약 0 내지 약 25℃이고, 용매가 톨루엔인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 하이드라존이 화학식 2.0의 화합물이고, R2MgX 그리나드 시약을 약 1.0 내지 약 4.0 당량의 양으로 사용하고, R3MgX 그리나드 시약을 R2MgX 그리나드 시약 양의 약 1 내지 2배의 양으로 사용하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, R1이 -OC(CH3)3이고, R2는 에틸이고, R3이 t-부틸인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 반응 온도가 약 0 내지 약 -15℃이고, 용매가 톨루엔인 방법.
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