NO310864B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazider - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazider Download PDFInfo
- Publication number
- NO310864B1 NO310864B1 NO19982876A NO982876A NO310864B1 NO 310864 B1 NO310864 B1 NO 310864B1 NO 19982876 A NO19982876 A NO 19982876A NO 982876 A NO982876 A NO 982876A NO 310864 B1 NO310864 B1 NO 310864B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrazone
- mgx
- group
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 title description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/04—Preparation of hydrazides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Alexakis et al.; Reactivity and Diastereoselectivity
of Grignard Reagents toward the Hydrazone Functionality in Toluene Solvent", The Journal of Organic Chemistry, vol. 57,
nr. 17, pp. 4563-4565 (14. august 1992) beskriver at Grignard-reagenser i toluen viser en sterkt øket reaktivitet overfor hydrazon-funksjonaliteten. Resultatene av en undersøkelse av reaksjonen:
med forskjellige Grignard-reagenser i toluen er beskrevet. Imidlertid innebærer reaksjonene anvendelse av kiral-hjelpe-stoffer for å fremstille enantiomerer fra dialkyl-substituerte hydrazoner ved å anvende et overskudd av Grignard-reagens.
I WO 95/17407, offentliggjort 29. juni 1995, beskriv-
es antifungale forbindelser hvor deler av formelen er:
hvor R<5> blant annet kan være,
I skjema VI på side 35 beskrives fremstilling av de antifungale forbindelser. I reaksjonssekvensen blir et aldehyd (38) omsatt med H2NNHCHO i metanol for å danne hydrazonet (39). Hydrazonet (39) omsettes med et Grignard-reagens, f.eks. etyl-magnesiumbromid, i tørr eter ved en temperatur fra -10 °C til romtemperatur i 24 timer for å gi hydrazidet (40) hvor forholdet mellom S,S-isomer: S,R-isomer var 94:6. Når Grignard-reaksjonen utføres i nærvær av 1,2 ekvivalenter bis(trimetylsilyl)acetamid var SS:SR-forholdet 99:1. Forbindelsene henvist til er beskrevet i skjema VI på side 27. Det antas at substi-tuenten N-NHCHO i hydrazid (40) skulle vært avbildet med en enkel binding til kiral-senteret.
En fremgangsmåte for fremstilling av diastereomerer i høyt utbytte hvor det anvendes mindre Grignard-reagens, og som tolererer løsningsmidlet som Grignard-reagenset ble fremstilt i (dvs. fremgangsmåten blir ikke negativt påvirket av løs-ningsmidlet som Grignard-reagenset ble fremstilt i), ville være et velkomment bidrag i faget. Oppfinnelsen beskrevet her tilveiebringer nettopp et slikt bidrag.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Med denne oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et hydrazid fra et hydrazon i høyt dia-stereomert utbytte og med høy renhet. Hydrazidene er anvende-lige som mellomprodukter for antifungale forbindelser.
Ved fremgangsmåten blir et hydrazon, fortrinnsvis et hydrazon med beskyttet karbonylgruppe, omsatt med en blanding av Grignard-reagenser for å gi høyt utbytte av en spesifikk diastereomer av det korresponderende hydrazid. Blandingen av Grignard-reagenser omfatter et første Grignard-reagens som vil addere den ønskede gruppe til substratet, og et andre Grignard-reagens som er mer sterisk hindret (dvs. mer voluminøst) enn det første Grignard-reagens.
Denne oppfinnelse er således rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av et hydrazid med formelen: omfattende omsetning av et hydrazon med formelen:
hvor hydrazonet er i toluen, med en blanding av Grignard-reagenser hvor disse er i et egnet organisk løsningsmiddel, hvor:
(A) Z er en egnet karbonylbeskyttende gruppe,
(B) R er en egnet -OH-beskyttende gruppe,
(C) R<1> er valgt blant: (1) H; (2) et ikke-enoliserbart alkyl, (3) et ikke-enoliserbart substituert alkyl, (4) aryl, (5) substituert aryl, (6) -S-aryl, (7) -S-(substituert aryl), (8) -S-alkyl, (9) -S-(substituert alkyl), (10) alkoksy, (11) substituert alkoksy (f.eks. benzyloksy), (12) aryloksy (f.eks. fenoksy), eller (13) substituert aryloksy, (D) blandingen av Grignard-reagenser omfatter R<2>MgX i blanding med R<3>MgX, (E) R2 er en egnet alkyl-, substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, substituert aryl- eller aralkylgruppe som kan addere til gruppen -C=N i hydrazonet og danne hydrazidet, (F) R<3> er en egnet alkyl-, substituert alkyl-, aryl-eller substituert arylgruppe som er mer sterisk hindret (dvs.
mer voluminøst) enn R<2->gruppen,
(G) X er fritt valgt blant Cl, Br eller I for hvert Grignard-reagens, (H) når hydrazonet er en forbindelse med formel 2.0, så utføres reaksjonen ved en temperatur fra +30 °C til -40 °C,
i og
(I) når hydrazonet er en forbindelse med formel 2.1, så utføres reaksjonen ved en temperatur fra +40 °C til -20 °C.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Slik som anvendt her har de følgende begreper de føl-gende meninger, så sant de ikke er definert på annen måte: alkenyl - representerer rette og forgrenede karbonkjeder som har minst en dobbeltbinding karbon-karbon og som inneholder fra 2 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer,
alkyl - (innbefattende alkyldelen i alkoksy og aralkyl) representerer rette eller forgrenede karbonkjeder som har fra 1 til 20 karboner og fortrinnsvis fra 1 til 6 karboner,
alkynyl - representerer rette og forgrenede karbonkjeder som har minst én trippelbinding karbon-karbon og som inneholder fra 2 til 12 karbonatomer, fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer,
aralkyl - representerer en arylgruppe (som definert nedenfor) bundet til en alkylgruppe (som definert over), så som benzyl,
aryl - (innbefattende aryIdelen i aryloksy og aralkyl) representerer en karbosyklisk aromatisk gruppe som inneholder fra 6 til 15 karbonatomer og som har minst én aromatisk ring, så som fenyl eller naftyl, hvor alle substituerbare karboner i den karbosykliske gruppe eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant halogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, fenoksy, -CF3, amino, alkylamino, dialkylamino eller N02, f.eks. er arylgruppen eventuelt substituert med 1 til 3 av de ovennevnte grupper, idet fagfolk på området vil vite at kun halogensubstituenter som ikke innvirker på dannelsen av Grignard-reagensene vil være valgt for de substituerte aryl-R<2->grupper,
BOM - representerer benzyloksymetyl,
Bu<*> eller t-Bu - representerer tertiært butyl (-C(CH3)3),
karbonyl (-C=0)-beskyttende gruppe - representerer en beskyttende gruppe som blokkerer en gruppe -C=0 ved å binde seg til oksygenatomet og danne en gruppe -C-O-Z for derved å forhindre at det forekommer reaksjoner hvor gruppen -C=0 reagerer under fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, idet karbonyl-beskyttende grupper er vel kjent i faget og like så er det vel kjent metoder for dannelse og fjerning av karbonyl-beskyttende
grupper, slik som dem beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., pp. 175-223, John Wiley & Sons (New York 1991),
EtOAc - representerer etylacetat,
halogen - representerer en fluor-, klor-, brom- eller jodgruppe,
hydroksyl- eller hydroksy (-0H)-beskyttende gruppe - representerer en beskyttende gruppe som blokkerer en gruppe -0H og derved forhindrer at det forekommer reaksjoner hvor gruppen -0H reagerer under fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, idet hydroksyl-beskyttende grupper er vel kjent i faget og likeså er det kjent metoder for dannelse og fjerning av hydroksyl-beskyttende grupper, slik som dem beskrevet i Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., pp. 10-144, John Wiley & Sons (New York 1991),
MOM - representerer metoksymetyl,
ikke-enoliserbart alkyl eller substituert alkyl - representerer en alkylgruppe eller substituert alkylgruppe som ikke har surt hydrogen på karbonet bundet til karbonyl-karbonet i hydrazonet og forhindrer derved enolisering,
Red-Al - representerer natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid,
substituert alkyl - representerer en alkylgruppe med 1-3 substituenter valgt blant halogen, C^-alkoksy, aryl og aryloksy,
substituert aryl - representerer en arylgruppe med 1-3 substituenter valgt blant halogen, alkyl og C^-alkoksy,
TBME - representerer tert-butyl-metyleter,
TBDMS - representerer tert-butyldimetylsilyl, dvs.
TMS - representerer trimetylsilyl,
THF - representerer tetrahydrofuran, og
THP - representerer tetrahydropyranyl.
Omsetningen av hydrazonet (2.0 eller 2.1) med blandingen av Grignard-reagenser utføres fortrinnsvis under inert atmosfære, så som nitrogen. Fortrinnsvis anvendes hydrazon 2.1. Hydrazonet er i en slik mengde toluen at det effektivt oppnås blanding av reaktantene.
Egnede organiske løsningsmidler for Grignard-reagensene velges blant toluen, THF, dietyleter, TBME og blandinger av disse. Fortrinnsvis anvendes THF, dietyleter eller TBME.
Egnede karbonyl-beskyttende grupper (Z) innbefatter, men er ikke begrenset til: C^g-alkyl (f.eks. metyl eller etyl), trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, di-metylheksylsilyl, acyl (CH3C(0)-), og -OP(OR<4>)2 hvor hver R<4> er samme alkylgruppe (f.eks. etyl), eller hver R<4> er samme arylgruppe (f.eks. fenyl).
Omsetningen av hydrazonet av formel 2.0 eller 2.1 med blandingen av Grignard-reagenser utføres ved en temperatur som gjør at reaksjonen kan gå med rimelig hastighet uten dannelse av uønskede biprodukter. Hydrazoner hvor karbonylgruppene er beskyttet, dvs. forbindelser av formel 2.1, kan omsettes med blandingen av Grignard-reagenser ved høyere temperatur enn det er mulig med de ubeskyttede hydrazoner av formel 2.0. Fagfolk på området vil vite at vanligvis blir hydrazonløsningen av-kjølt til en lav temperatur før blandingen med Grignard-reagenser tilsettes til oppløsningen. Etter tilsetningen får den resulterende reaksjonsblanding reagere ved en temperatur som vanligvis er høyere enn temperaturen på Grignard-reagensene ved tilsetningen.
Når karbonylgruppen i hydrazonet er ubeskyttet, dvs. en forbindelse av formel 2.0, så er reaksjonstemperaturen fra +30 °C til -40 °C, med fra 0 °C til -15 °C som foretrukket, og med fra 0 °C til -5 °C som mest foretrukket. Vanligvis blir hydrazonløsningen avkjølt til den nedre ende av temperaturområdet, dvs. til ca. -20 °C, ved forberedelsen for tilsetning av Grignard-reagensene, og temperaturen holdes ved en høyere temperatur, f.eks. ca. -5 °C, under tilsetningen av Grignard-reagensene, og deretter får reaksjonen gå ved en høyere temperatur, f.eks. ved ca. 0 °C, inntil den er fullstendig.
Når det anvendes et beskyttet hydrazon, dvs. en forbindelse med formel 2.1, så er reaksjonstemperaturen fra
-40 °C til -20 °C, med fra 0 °C til +25 °C som foretrukket, fra 10 °C til 25 "C som mer foretrukket og ca. 25 °C som mest
foretrukket. Vanligvis avkjøles hydrazon-løsningen til den lavere ende av temperaturområdet, f.eks. til ca. 0 °C, ved forberedelsen for tilsetning av Grignard-reagensene, mens temperaturen holdes ved en høyere temperatur, f.eks. under ca. +5 °C, under tilsetningen av Grignard-reagensene, og reaksjonen får deretter gå ved en høyere temperatur, f.eks. romtemperatur, inntil den er fullstendig.
Representative hydroksyl-beskyttende grupper, dvs. substituent R, innbefatter men er ikke begrenset til, C^e-alkyl, fenyl (-C6H5), benzyl (-CH2C6H5), allyl, BOM, MOM, TMS, TBDMS og THP. Fortrinnsvis anvendes benzyl.
Fortrinnsvis er R<1> lik H.
Egnede ikke-enoliserbare grupper for R<1> innbefatter, men er ikke begrenset til: (1) -C(C1 )2-alkyl; og (2) sekundære C3.8-alkylgrupper som -CH(CH3)CH2CH3(s-C«H9) eller -CH(CH3)2; (2) tertiære C3.8-alkylgrupper som -C(CH3)2CH2CH3, t-C4H9,
-C(C6H5)(CH3)2 og -C(C6H5)3.
Representative eksempler på R<1> er også -OC(CH3)3, -OCH2C6H5 (benzyloksy), fenoksy, S-CH3, S-C2H5 og -SC6H5. Av disse grupper er -OC(CH3)3 foretrukket.
Blandingen med Grignard-reagenser omfatter R<2>MgX i blanding med R<3>MgX. Enhver gruppe som kan addere til karbonylgruppen i et aldehyd eller keton ved en Grignard-reaksjon er en egnet R<2->gruppe for addisjon til gruppen -C=N- i hydrazonet. Fortrinnsvis er R<2> lik en 1°-, 2°- eller 3'"-alkylgruppe, mer foretrukket en C^-alkylgruppe, og enda mer foretrukket en 1°-alkylgruppe, og mest foretrukket etyl. Andre eksempler på egnede R<2->grupper innbefatter, men er ikke begrenset til: metyl; (n- eller s-)propyl; (n-, s- eller t-)butyl; (n-, s- eller t-)pentyl; (n-, s- eller t-)heksyl; (n-, s-eller t-)heptyl; (n-, s- eller t-)oktyl; vinyl; -CH2CH=CH2 (allyl); etynyl; fenyl og benzyl.
R<3> er enhver egnet gruppe med evne til å danne et Grignard-reagens, hvor gruppen er mer sterisk hindret enn R<2->gruppen. Således kan R<3> velges blant de samme grupper som er definert for R<2>, forutsatt at gruppen valgt for R<3> er mer sterisk hindret enn R<2->gruppen. For eksempel når R<2> er etyl, så kan R<3> velges blant (s- eller t-)butyl; (s- eller t-)pentyl, (s- eller t-)heksyl og (s- eller t-)oktyl, med en t-alkyl-
gruppe som foretrukket, og t-butyl som mest foretrukket.
X representerer et halogenatom valgt blant Cl, Br eller I, med Cl eller Br som foretrukne.
De individuelle Grignard-reagenser er kjent i faget, eller de kan lett fremstilles ved kjente teknikker.
Grignard-reagenset R<2>MgX anvendes i tilstrekkelig mengde til effektivt å innføre R<2->gruppen i hele eller hovedsakelig hele substratet (dvs. formel 2.0 eller 2.1). Generelt anvendes Grignard-reagenset R<2>MgX i en mengde på minst 1.0 ekvivalent (ekv) basert på hydrazonet 2.0 eller 2.1. For hydrazonet 2.0 anvendes vanligvis Grignard-reagenset R<2>MgX i mengder fra 1.0 til 4.0 ekv, med fra 2.0 til 3.0 ekv som foretrukket, og fra 2.0 til 2.4 ekv som mest foretrukket. For hydrazonet 2.1 anvendes Grignard-reagenset R<2>MgX vanligvis i mengder fra 1.0 til 1.5 ekv, med fra 1.0 til 1.3 ekv som foretrukket, og fra 1.1 til 1.2 ekv som mest foretrukket.
Grignard-reagenset R<3>MgX anvendes i en mengde som er tilstrekkelig til å gjøre addisjonen av R<2->gruppen lettere for således å danne den ønskede diastereomer i høyt utbytte. Grignard-reagenset R<3>MgX kan anvendes i overskudd i forhold til mengden av Grignard-reagenset R<2>MgX uten at overskuddet er stort nok til å medføre at R<3->gruppen adderes til substratet. Vanligvis anvendes Grignard-reagenset R<3>MgX i en mengde som er minst 0.5 ganger mengden Grignard-reagenset R<2>MgX, med minst én gang mengden som foretrukket, og fra 1 til 10 ganger som er foretrukket, fra 1 til 2 ganger som enda mer foretrukket, og med ca. én gang mengden som mest foretrukket. Således er det mest foretrukket at forholdet mellom R<2>MgX og R<3>MgX er ca. 1:1.
Startreaktanten med formel 2.0 eller 2.1 kan fremstilles i henhold til teknikker kjent i faget. For eksempel kan forbindelser med formel 2.0, hvor R<1> er H, fremstilles i henhold til teknikken beskrevet i WO 95/17407, offentliggjort 29. juni 1995. Ved å benytte teknikker kjent i faget kan forbindelser med formel 2.0, hvor R<1> er ulik H og/eller R er ulik benzyl, fremstilles ved å anvende henholdsvis det passende hydrazon og/eller den passende -OH-beskyttende gruppe. Til-svarende kan forbindelser med formel 2.1 fremstilles ved å velge den passende karbonyl-beskyttende gruppe og den passende
-OH-beskyttende gruppe.
Benzyloksyamidet (5.0) anvendt i eksemplene, kan fremstilles i henhold til metoder kjent i faget. For eksempel kan ved reaksjonen:
det kirale hydroksyamid (4.0) fremstilles av etyl-(S)-laktat (3.0) via hovedsakelig samme fremgangsmåte som beskrevet av Kobayashi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3038-3040 (1989).
Deretter kan ved reaksjonen:
hydroksyamidet (4.0) omdannes til den korresponderende benzyl-eter (5.0, hvor Bn representerer benzyl) via fremgangsmåter slik som dem beskrevet av Kobayashi et al. over. Alternativt kan benzyleringen utføres via andre metoder kjent i faget, slik som dem beskrevet av Greene et al. i "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utg., pp. 47-49, John Wiley & Son, New York (1991).
Eksemplene som følger er ment å eksemplifisere den foreliggende oppfinnelse, og slike eksempler er ikke ment å begrense beskrivelsen eller den foreliggende oppfinnelse.
I en rundkolbe utstyrt med mekanisk rører ble 5.0 (58,32 g) og toluen (250 ml) anbragt. Blandingen ble omrørt inntil 5.0 var oppløst og deretter avkjølt til -10 °C til
-5 °C. Til denne oppløsning ble det dråpevis tilsatt en opp-løsning av Red-Al i toluen (44,1 ml, 3,4 M i toluen) over en periode på 30 minutter (samtidig som reaksjonstemperaturen ble holdt under -5 °C). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8-12 timer ved 0 °C samtidig som reaksjonsforløpet ble registrert med HPLC. Da reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen bråkjølt med isopropanol (10 ml) ved 0 °C, omrørt i 30 minutter og deretter ble den resulterende blanding hellet ned i 2 N HC1 (300 ml). Blandingen ble omrørt for å sikre oppløsning av aluminiumsaltene, og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 3). De kombinerte organiske lag ble vasket først med vann (100 ml) og deretter med mettet vandig NaHC03-lake og tørket (MgS04). De flyktige løsningsmidler
ble fjernet under vakuum og det ble oppnådd 36,9 g av 6,0 som en olje. MS m/z 165 (M+l).
I en rundkolbe utstyrt med mekanisk rører ble det anbragt maursyrehydrazid (25,23 g) og heksan (400 ml) ved romtemperatur. Til denne suspensjon ble det tilsatt en oppløsning av aldehyd 6.0 i heksan (65,7 g i 200 ml heksan) og oppløsn-ingen ble omrørt i ca. 24 timer ved romtemperatur (rt). Den resulterende blanding ble delt i kaldt vann (300 ml) og EtOAc (100 ml), og lagene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med EtOAc (100 ml x 4). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (100 ml) og tørket (MgS04). De flyktige løs-ningsmidler ble fjernet under vakuum og det ble oppnådd 74,91 g av en olje som stivnet ved henstand. Det faste stoff ble renset ved krystallisering fra minst 3% TBME i heksan (ca. 450 ml) og forsiktig oppvarming. De således dannede hvite krys-taller ble avkjølt til 0 °C, filtrert og tørket i et vakuumkammer (rt), hvilket ga 66,5 g (81% utbytte) av hydrazon 7.0 som et hvitt, fast stoff. MS m/z 207,0 (M+l).
I en rundkolbe utstyrt med mekanisk rører ble det anbragt t-butylkarbazat (1,38 g) og heksan (10 ml) ved romtemperatur. Til denne suspensjon ble det tilsatt en oppløsning av aldehyd 6.0 i heksan (1,64 g i 10 ml heksan) og oppløsning-en ble omrørt i ca. 24 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble skilt i kaldt vann (15 ml) og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. De dannede faste stoffer ble filtrert og tørket i vakuumkammer (rt i ca. 16 timer) og det ble oppnådd 2,49 g (90% utbytte) av hydrazon 8.0 som hvite, krys-tallinske nåler.
I en rundkolbe utstyrt med mekanisk rører ble 7.0 (61,89 g) og TBME (600 ml) anbragt ved romtemperatur. Til denne oppløsning ble det ved romtemperatur tilsatt trietylamin (63,0 ml), fulgt av TBDMS-C1 (49,74 g), og oppløsningen ble omrørt i ca. 24 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert gjennom en pute med celitt og konsentrert i vakuum til en olje. Denne olje ble oppløst i TBME (100 ml) og filtrert gjennom en pute med celitt. Denne oppløsning ble i vakuum konsentrert til en olje. Den således oppnådde olje veide 91,0 g (95%). Proton-NMR viste 97% silylert hydrazon. MS m/z 207,1 ([M-TBDMS]+1). Denne olje ble ikke renset.
EKSEMPEL 1
I en rundkolbe utstyrt med rører, og under nitrogenatmosfære, ble det fylt etylmagnesiumklorid (176 ml, 352 mmol, 2,0 M i THF) ved romtemperatur (24-28 °C). Det ble til dette tilsatt t-butylmagnesiumklorid (469 ml, 352 mmol, 0,74 M i THF) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Den resulterende løsning hadde ca. 0,6 M "etyl"-konsentrasjon.
I en separat rundkolbe utstyrt med rører og en ytter-ligere trakt, og under nitrogenatmosfære, ble det anbragt hydrazon 7.0 (33,0 g) og toluen (480 ml) ved romtemperatur. Denne oppløsning ble avkjølt til -20 "C og behandlet med en dråpevis tilsetning av Grignard-reagenset (temperaturen ble holdt under -5°C). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i ca. 24 timer. Fullstendig reaksjonsforløp ble registrert med HPLC. Den resulterende blanding ble kjølt ved å bli hellet ned i 2 1 isvann, og det ble ekstrahert med TBME (500 ml x 3). De organiske lag ble vasket med mettet vandig NaCl og tørket (MgS04). De flyktige løsningsmidler ble fjernet under vakuum og dette ga 37,5 g av en olje. HPLC-analyse viste at utbyttet var 63% rent 1.1 med et SS:SR-forhold (1,1:10,0) på 97,3. MS m/z 259 (M+l).
EKSEMPEL 2
I en rundkolbe utstyrt med rører, og under inert
> atmosfære, ble det fylt etylmagnesiumklorid (157,6 ml, 315
mmol, 2,0 M i THF) ved romtemperatur (24-28 °C). Det ble til dette tilsatt t-butylmagnesiumklorid (370 ml, 315 mmol, 0,85 M i THF) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur. Den resulterende løsning hadde ca. 0,597 M "etyl"-konsentrasjon.
I en separat rundkolbe utstyrt med rører og en ytter-ligere trakt, og under nitrogenatmosfære, ble det anbragt TDBMS-hydrazon 9,0 (89,73 g) og toluen (420 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 0 °C og behandlet med en dråpevis tilsetning av Grignard-reagenset (samtidig som temperaturen ble holdt under 5 °C). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i ca. 24 timer. Fullstendig reaksjon ble registrert med HPLC. Den resulterende blanding ble kjølt ved å bli hellet ned i isvann, og det ble ekstrahert med TBME (800 ml x 3).
De organiske løsningsmidler ble fjernet under vakuum og den resulterende olje ble skilt i heptan (700 ml) og IN HC1 (700 ml). To-fase-blandingen ble kraftig omrørt i ca. 30 minutter før lagene ble separert og det organiske lag vasket med IN HC1. De kombinerte syrelag ble nøytralisert med 6N NaOH til ca. pH 6 og med fast natriumbikarbonat til ca. pH 8. Dette vandige lag ble ekstrahert med metylenklorid (400 ml x 5) og de kombinerte organiske lag ble tørket (MgS04). De flyktige løsningsmidler ble fjernet under vakuum og dette ga 48,9 g av en olje. HPLC-analyse viste at utbyttet var 95% rent 1.1 med et SS:SR-forhold (1.1:10.0) på 99:1. Proton-NMR viste at oljen var > 95% rent 1.1. MS m/z 259,1 (M+l).
EKSEMPEL 3
I en 125 ml rundkolbe utstyrt med magnetrøret, termometer og nitrogentilførsel ble det fylt 7,0 (2,1 g), TBME (12 ml), trietylamin (1,5 g) og t-butyl-dimetylsilylklorid (1,7 g). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, og HPLC viste at ikke noe startmateriale (7.0) var tilbake. Som forberedelse for neste trinn ble oppløsningen av 9.0 filtrert for å fjerne trietylaminhydrokloridsalt.
I en separat 125 ml rundkolbe utstyrt med magnetrør-er, termometer og nitrogentilførsel ble det fylt EtMgCl (12 ml, 24 mmol, 2,0 M i THF) og t-BuMgCl (24 ml, 24 mmol, 1,0 M i THF). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 5 minutter ved romtemperatur og deretter overført dråpevis til den filtrerte oppløsning av 9.0. Tilsetningshastigheten ble regulert slik at det ble opprettholdt en temperatur på ca. 10 °C. Oppløsningen ble deretter varmet til romtemperatur og omrørt over natten, hvoretter HPLC-analyse viste at mindre enn 5% av startmater-ialet (9.0) var tilbake. Blandingen ble hellet på is (50 g) som inneholdt konsentrert HC1 (10 g, 12 N), og lagene separert. Vannlaget ble vasket med metyl-t-butyleter (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble konsentrert til en olje under høyt vakuum med en rotasjonsfordamper ved å anvende en bade-temperatur på ca. 50 °C. Den gjenværende olje ble oppløst i heptan (20 ml) og ekstrahert med 1 N HC1 (2 x 20 ml). De kombinerte vannlag ble bragt til en pH på 6 med 1 N NaOH og ekstrahert med metyl-t-butyleter (3 x 50 ml). Oppløsningen ble konsentrert til en olje med utbytte 1.26 g. HPLC-analyse viste at olj en var en blanding av produkter 1.1 og 1.2 i et forhold på 95:5 (1.1:1.2).
Den foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med henvisning til de bestemte utførelsesformer angitt over, men mange alternativer, modifikasjoner og variasjoner av oppfinnelsen vil være åpenbare for fagfolk på området. Alle slike alternativer, modifikasjoner og variasjoner menes å falle innen rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et hydrazid med formelen:
KARAKTERISERT ved at den omfatter å omsette et hydrazon med formelen: „
hvor hydrazonet er i toluen, med en blanding av Grignard-reagenser hvor disse er i et egnet organisk løsningsmiddel, hvor: (A) Z er en egnet karbonylbeskyttende gruppe, (B) R er en egnet -OH-beskyttende gruppe, (C) R<1> er valgt blant: (1) H; (2) et ikke-enoliserbart alkyl, (3) et ikke-enoliserbart substituert alkyl, (4) aryl, (5) substituert aryl, (6) -S-aryl, (7) -S-(substituert aryl), (8) -S-alkyl, (9) -S-(substituert ålkyl), (10) alkoksy,
(11) substituert alkoksy, (12) aryloksy og (13) substituert aryloksy, (D) blandingen av Grignard-reagenser omfatter R<2>MgX i blanding med R<3>MgX, (E) R2 er en egnet alkyl-, substituert alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl-, substituert aryl- eller aralkylgruppe som kan addere til gruppen -C=N i hydrazonet og danne hydrazidet, (F) R3 er en egnet alkyl-, substituert alkyl-, aryl-eller substituert arylgruppe som er mer sterisk hindret enn R<2->gruppen, (G) X er fritt valgt blant Cl, Br og I for hvert Grignard-reagens, (H) når hydrazonet er en forbindelse med formel 2.0, utføres reaksjonen ved en temperatur fra +30 °C til -40 °C, og (I) når hydrazonet er en forbindelse med formel 2.1, utføres reaksjonen ved en temperatur fra +40 °C til -20 "C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at Z er TBDMS.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at R er benzyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at R<1 >er H eller -OC(CH3)3.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at R<2 >er en 1°-alkylgruppe og R3 er en 3°-alkylgruppe, og X er Cl eller Br.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, KARAKTERISERT ved at R<2 >er etyl og at R3 er t-butyl, og at X er Cl eller Br.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, KARAKTERISERT ved at X er Cl.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at hydrazonet er en forbindelse med formel 2.1, Grignard-reagenset R<2>MgX anvendes i mengder fra 1.0 til 2.0 ekv, og Grignard-reagenset R<3>MgX anvendes i en mengde som er fra 1 til 2 ganger mengden av Grignard-reagenset R<2>MgX.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, KARAKTERISERT ved at omsetningen utføres ved en temperatur fra 0 °C til 25 °C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at hydrazonet er en forbindelse med formel 2.0, Grignard-reagenset R<2>MgX anvendes i mengder fra 1.0 til 4.0 ekv, og Grignard-reagenset R<3>MgX anvendes i en mengde som er fra 1 til 2 ganger mengden av Grignard-reagenset R<2>MgX.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, KARAKTERISERT ved at R er benzyl og at R<1> er H eller -OC(CH3)3.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, KARAKTERISERT ved at reaksjonstemperaturen er fra 0 °C til -15 °C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at det organiske løsningsmiddel velges blant toluen og dietyleter.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, KARAKTERISERT ved at Z er TBDMS; R er benzyl; R<1> er H eller -0C(CH3)3; R2 er l°-alkyl; R3 er 3"-alkyl; og X er Cl eller Br.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, KARAKTERISERT ved at hydrazonet er en forbindelse med formel 2.1, Grignard-reagenset R<2>Mgx anvendes i mengder fra 1.0 til 2.0 ekv, og Grignard-reagenset R<3>MgX anvendes i en mengde som er fra 1 til 2 ganger mengden av Grignard-reagenset R<2>MgX.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, KARAKTERISERT ved at R<1 >er H; R<2> er etyl og R3 er t-butyl.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, KARAKTERISERT ved at reaksjonstemperaturen er fra 0 °C til 25 °C, og at løsnings-midlet er toluen.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 14, KARAKTERISERT ved at hydrazonet er en forbindelse med formel 2.0, Grignard-reagenset R<2>MgX anvendes i mengder fra 1.0 til 4.0 ekv, og Grignard-reagenset R<3>MgX anvendes i en mengde som er fra 1 til 2 ganger mengden av Grignard-reagenset R<2>MgX.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, KARAKTERISERT ved at R<1 >er -OC(CH3)3; R2 er etyl og R<3> er t-butyl.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 17, KARAKTERISERT ved at reaksjonstemperaturen er fra 0 °C til -15 °C, og at løsnings-midlet er toluen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57556195A | 1995-12-20 | 1995-12-20 | |
| PCT/US1996/019602 WO1997022579A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Process for preparation of hydrazides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982876D0 NO982876D0 (no) | 1998-06-19 |
| NO982876L NO982876L (no) | 1998-08-19 |
| NO310864B1 true NO310864B1 (no) | 2001-09-10 |
Family
ID=24300808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982876A NO310864B1 (no) | 1995-12-20 | 1998-06-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0874806B1 (no) |
| JP (1) | JP2000502103A (no) |
| KR (1) | KR20000064469A (no) |
| CN (1) | CN1209116A (no) |
| AT (1) | ATE207881T1 (no) |
| AU (1) | AU716872B2 (no) |
| BR (1) | BR9612046A (no) |
| CA (1) | CA2240406A1 (no) |
| CZ (1) | CZ187798A3 (no) |
| DE (1) | DE69616596D1 (no) |
| HU (1) | HUP9902115A3 (no) |
| IL (1) | IL125007A (no) |
| MX (1) | MX9804954A (no) |
| NO (1) | NO310864B1 (no) |
| NZ (1) | NZ324616A (no) |
| PL (1) | PL327142A1 (no) |
| SK (1) | SK85998A3 (no) |
| WO (1) | WO1997022579A1 (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2012013331A (es) | 2010-05-19 | 2013-02-01 | Sandoz Ag | Purificacion de posaconazol y de intermediarios de posaconazol. |
| MX337804B (es) | 2010-05-19 | 2016-03-18 | Sandoz Ag | Proceso para la preparacion de hidrazinas quirales. |
| EP2571868B1 (en) | 2010-05-19 | 2016-05-04 | Sandoz AG | Preparation of posaconazole intermediates |
| EP2571871B1 (en) | 2010-05-19 | 2017-06-21 | Sandoz AG | Process for the preparation of chiral triazolones |
| WO2012172015A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a chiral compound |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1064685C (zh) * | 1993-12-21 | 2001-04-18 | 先灵公司 | 四氢呋喃抗真菌剂 |
-
1996
- 1996-12-19 DE DE69616596T patent/DE69616596D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 HU HU9902115A patent/HUP9902115A3/hu unknown
- 1996-12-19 SK SK859-98A patent/SK85998A3/sk unknown
- 1996-12-19 EP EP96942936A patent/EP0874806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 KR KR1019980704644A patent/KR20000064469A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 IL IL12500796A patent/IL125007A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 WO PCT/US1996/019602 patent/WO1997022579A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 AU AU11502/97A patent/AU716872B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 PL PL96327142A patent/PL327142A1/xx unknown
- 1996-12-19 AT AT96942936T patent/ATE207881T1/de active
- 1996-12-19 BR BR9612046A patent/BR9612046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 CZ CZ981877A patent/CZ187798A3/cs unknown
- 1996-12-19 NZ NZ324616A patent/NZ324616A/xx unknown
- 1996-12-19 CA CA002240406A patent/CA2240406A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 CN CN96180003A patent/CN1209116A/zh active Pending
- 1996-12-19 JP JP9522874A patent/JP2000502103A/ja active Pending
-
1998
- 1998-06-19 NO NO19982876A patent/NO310864B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 MX MX9804954A patent/MX9804954A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU716872B2 (en) | 2000-03-09 |
| CN1209116A (zh) | 1999-02-24 |
| KR20000064469A (ko) | 2000-11-06 |
| DE69616596D1 (de) | 2001-12-06 |
| EP0874806A1 (en) | 1998-11-04 |
| HUP9902115A3 (en) | 2000-06-28 |
| PL327142A1 (en) | 1998-11-23 |
| IL125007A0 (en) | 1999-01-26 |
| IL125007A (en) | 2001-09-13 |
| JP2000502103A (ja) | 2000-02-22 |
| NO982876D0 (no) | 1998-06-19 |
| ATE207881T1 (de) | 2001-11-15 |
| NO982876L (no) | 1998-08-19 |
| BR9612046A (pt) | 1999-02-09 |
| HUP9902115A2 (hu) | 1999-11-29 |
| CZ187798A3 (cs) | 1998-09-16 |
| AU1150297A (en) | 1997-07-14 |
| CA2240406A1 (en) | 1997-06-20 |
| SK85998A3 (en) | 1999-02-11 |
| MX9804954A (es) | 1998-09-30 |
| NZ324616A (en) | 1999-05-28 |
| EP0874806B1 (en) | 2001-10-31 |
| WO1997022579A1 (en) | 1997-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179284B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av klorsulfat- og sulfamatderivatene av 2,3:4,5-bis-0-(1-metyletyliden)--D-fruktopyranose og (1-metylcykloheksyl)metanol | |
| US5290941A (en) | Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes | |
| EP0340007A2 (en) | Process for preparing a ketophosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors | |
| NO310864B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av hydrazider | |
| Miyabe et al. | Radical addition to oxime ethers for asymmetric synthesis of β-amino acid derivatives | |
| EP1201647B1 (en) | Process for producing 4-cyano-4oxobutanoate and 4-cyano-3-hydroxybutanoate | |
| EP3538530B1 (en) | Resolution of optically active diazaspiro[4.5]decane derivatives | |
| Tarasova et al. | One‐Pot Syntheses of 2‐N‐Alkylamino‐, 2‐N‐Phenylamino‐, 2‐N, N‐Dialkylamino‐, and 2‐N‐Alkyl‐N‐phenylaminothiophenes | |
| US5684197A (en) | Process for preparation of hydrazides | |
| WO2006039841A1 (en) | A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF NONRACEMIC LONG CHAIN α-AMINO ACIDS DERIVATIVES | |
| US4876353A (en) | Process for the preparation of optically active 2-hydroxyethyl-azole derivatives | |
| CH637125A5 (fr) | Procede de preparation du 3-amino-5-(t-butyl)isoxazole. | |
| EP3956332B1 (en) | Diasteroselective process for the preparation of thiol- or disulfide-containing maytansinoid esters and intermediates thereof | |
| US4594429A (en) | Process for producing the 3-chloro-1-formyl-4-phenylpyrroles | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
| FR2465735A1 (fr) | Composes intermediaires pour la preparation de derives de la morphine, et leur procede de preparation | |
| US5175313A (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
| KR20220011502A (ko) | 신규한 이노토디올의 제조방법 | |
| WO2022241188A1 (en) | Enantioselective synthesis of aminotropane compound | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| US4424362A (en) | Process for preparing a trans-6-propenyl benzimidazole | |
| CN114149375A (zh) | 用于合成甲磺草胺的中间体及其合成方法 | |
| JP3495774B2 (ja) | １−ヒドロキシインドール類の製法 | |
| JP2784920B2 (ja) | １，３−シクロヘキサンジオン誘導体 | |
| Potkin et al. | Reactions of 1-aryl-2-bromo-3, 4, 4-trichlorobut-3-en-1-ones with some nucleophilic reagents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2002 |