SK85998A3 - Process for preparation of hydrazides - Google Patents
Process for preparation of hydrazides Download PDFInfo
- Publication number
- SK85998A3 SK85998A3 SK859-98A SK85998A SK85998A3 SK 85998 A3 SK85998 A3 SK 85998A3 SK 85998 A SK85998 A SK 85998A SK 85998 A3 SK85998 A3 SK 85998A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- hydrazone
- grignard reagent
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 title description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 abstract description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C241/04—Preparation of hydrazides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Spôsob prípravy hydrazidov
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy hydrazidu s vysokým diastereomérnym výťažkom a s vysokou čistotou z hydrazonu. Hydrazidy sú použiteľné ako medziprodukty pre fungicidné zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Alexakis a kol. v práci „Reactivity and Diastereoselectivity of Grignard Reagents toward the Hydrazone Functionality in Toluén Solvent, The Journal of Organic Chemistry, zväzok 57, číslo 17, strany 4563 - 4565 (14. august 1992) popisuje, že Grignardove činidlo v toluéne vykazuje veľmi zvýšenú reakciu v smere hydrazonovej funkcie. Popísané sú výsledky štúdie reakcie :
s rôznymi Grignardovými činidlami v toluéne. Reakcia zahrňuje použitie chirálnych skupín, aby z dialkyl substituovaných hydrazonov pomocou prebytku Grignardovho činidla vznikli enantioméry.
WO 95/17407, publikovaný 29. júna 1995 popisuje fungicidné zlúčeniny, ktorých čiastočným vzorcom je :
Schéma VI na strane 35 popisuje prípravu fungicidných zlúčenín. V reakčnej sekvencii sa aldehyd všeobecného vzorca (XXXVIII) nechal reagovať s H2NNHCHO v metanole, čím vznikne hydrazon všeobecného vzorca (XXXIX). Hydrazon všeobecného vzorca (XXXIX) sa nechal reagovať s Grignardovým činidlom, napríklad etylmagnéziumbromidom, v suchom éteri pri teplote -10° C až laboratórnej teplote počas 24 hodín, čím sa získal hydrazid všeobecného vzorca (XL), pričom pomer S,S izomér : S,R izomér bol 94 : 6. Pokiaľ sa Grignardova reakcia uskutočňovala za prítomnosti 1,2 ekvivalentu bis(trimetyIsilyl)acetamidu, potom bol pomer SS k SR 99 : 1. Zlúčeniny, na ktoré sa odvolávame, sú popísané v schéme VI na strane 27. Predpokladá sa, že substituent N-NHCHO v hydrazide všeobecného vzorca (XL) by mal byť zobrazovaný s jednoduchou väzbou k chirálnemu centru.
Spôsob prípravy diastereomérov s veľkým výťažkom, ktorý využíva menšie množstvo Grignardovho činidla a toleruje rozpúšťadlo, v ktorom bolo Grignardove Činidlo pripravené (t.j. spôsob nie je nepriaznivo ovplyvnený rozpúšťadlom, v ktorom bolo Grignardove činidlo pripravované), by bol významným prínosom v danej problematike. Predkladaný vynález je práve takým prínosom.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy hydrazidu vo veľkom diastereomérnom výťažku, s veľkou čistotou z hydrazonu. Hydrazidy sú použiteľné ako medziprodukty pre fungicidné zlúčeniny.
V predkladanom spôsobe sa hydrazon, výhodne hydrazon, ktorého karbonylová skupina je chránená nechá reagovať so zmesou Grignardových činidiel, čím sa získa konkrétny diastereomér príslušného hydrazidu. Zmes Grignardových činidiel zahrňuje po prvé Grignardove činidlo, ktoré pridá do substrátu požadovanú skupinu, a po druhé Grignardove činidlo, ktoré je viac stéricky chránené (t.j. väčšie), ako prvé Grignardove činidlo.
Vynález sa týka spôsobu prípravy hydrazidu všeobecného vzorca íl) :
ktorý zahrňuje reakciu hydrazonu všeobecného vzorca (II) :
(II)
alebo všeobecného vzorca (III) :
Z Oz N—N=é—R1
H (III) v toluéne s Grignardovými činidlami, ktoré sú vo vhodnom organickom rozpúšťadle, pričom :
(A) Z je vhodná chrániaca skupina pre karbonyl, (B) R je vhodná chrániaca skupina pre hydroxyl, (C) R1 je vybrané z H, neenolizovateľného alkylu, neenolizovateľného substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, -S-arylu, -S-(substituovaného arylu), -S-alkyl, -S-(substituovaného alkylu), alkoxylu, substituovaného alkoxylu (napríklad benzyloxylu), aryloxylu (napríklad fenoxylu) alebo substituovaného aryloxy lu), (D) zmes Grignardových činidiel zahrňuje činidlá všeobecného vzorca (IV) :
R2MgX (IV) v zmesi s činidlami všeobecného vzorca (V) :
R3MgX (V) (E) R2 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituovaný aryl alebo aralkyl schopný adície na skupinu -C=N hydrazonu tak, že vznikne hyd razid, (F) R3 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, aryl alebo substituovaný aryl, ktorý je stéricky viac chránený, (t.j. väčší) ako skupina R2, (G) X je pre každé Grignardove činidlo nezávisle vybrané z Cl, Br alebo I.
(H) pokiaľ je hydrazon zlúčenina všeobecného vzorca (II) , potom sa reakcia uskutočňuje pri teplote +30° C až -40° C a (I) pokiaľ je hydrazon zlúčenina všeobecného vzorca (III) , potom sa reakcia uskutočňuje pri teplote +40° C až -20° C.
Podrobný popis vynálezu
Tak, ako sa používajú v predkladanom vynáleze, nasledujúce výrazy majú doleuvedené významy, pokiaľ nie je uvedené inak :
alkenyl - predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý obsahuje prinajmenšom jednu dvojitú väzbu medzi uhlíkami a pozostáva z 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka;
alkyl - (vrátane alkylovej časti alkoxylu a aralkylu) predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý pozostáva z 1 až 20 atómov uhlíka, výhodne 1 až 6 atómov uhlíka;
alkynyl - predstavuje priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý obsahuje prinajmenšom jednu trojitú väzbu medzi uhlíkami a pozostáva z 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka;
aralkyl - predstavuje arylovú skupinu (podľa definície uvedenej ďalej) viazanú k alkylu (podľa definície, ktorá už bola uvedená) ako je benzyl ;
aryl - (vrátane arylovej časti aryloxylu a aralkylu) predstavuje karbocyklickú aromatickú skupinu, ktorá pozostáva zo 6 až 15 atómov uhlíka a obsahuje prinajmenšom jeden aromatický kruh, ako je fenyl alebo naftyl s tým, že všetky substi tuova teľné uhlíky karbocy klickej skupiny sú nepovinne substituované jednou alebo viacerými skupinami, vybranými z halogénu, alkylu, hydroxylu, alkoxylu, fenoxylu, -CFi, ami nu, alkylamínu, dialkylamínu alebo NO2 napríklad je aryl nepovinne substituovaný 1 až 3 uvedenými skupinami, odborníci ocenia, že pre substituovanú skupinu R2 sú vybrané len halogénové substituenty, ktoré nevadia pri príprave Grignardových činidiel;
BOM - predstavuje benzyloxymetyl;
Bu‘ alebo t-Bu - predstavuje terciárny butyl (-C(CH3)3);
skupina chrániaca karbonyl (-C=O) - predstavuje chrániacu skupinu, ktorá blokuje skupinu -C=O väzbou na atóm kyslíka, čím vznikne skupina -C-O-Z, ktorá tak bráni reakciám, ktorých sa zúčastní skupina -C=O a ktoré prebiehajú pri uskutočňovaní spôsobov podľa predkladaného vynálezu; skupiny chrániace karbonyl sú v danej problematike dobre známe a spôsoby tvorby a odstránenia skupín chrániacich karbonyl sú tiež dobre známe, napríklad také, aké sú popísané v Greene a kol. „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, strany 175 až 223, John Wiley & Sons (New York 1991);
EtOAc - predstavuje etylacetát;
halogén - predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód;
skupina chrániaca hydroxyl (-OH) - predstavuje chrániacu skupinu, ktorá blokuje -OH skupinu a tak bráni reakciám, ktorých sa zúčastní -OH skupina a ktoré prebiehajú pri uskutočňovaní spôsobu podľa predkladaného vynálezu; skupiny chrániace hydroxyl sú v danej problematike dobre známe a spôsoby tvorby a odstránenia skupín chrániacich hydroxyl sú tiež dobre známe, napríklad také, ako sú popísané v Greene a kol. „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, strany 10 až 14, John Wiley & Sons (New York 1991);
MOM - predstavuje metoxymetyl;
neeolizovateľný alkyl alebo substituovaný alkyl - predstavuje alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu, ktorá nemá kyslé vodíky na uhlíku viazanom ku karbonylovému uhlíku hydrazonu a tým bráni enolizácii;
Ί
Red-Al - predstavuje bis(2-metoxyetoxy)dihydrohlinitán sodný;
substituovaný alkyl - predstavuje alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 3 substituenty, vybrané z halogénu, Ci až Ce alkoxylu, arylu alebo aryloxylu;
substituovaný aryl - predstavuje arylovú skupinu, ktorá má 1 až 3 substituenty, vybrané z halogénu Ci až Ce alkoxylu;
TBME - predstavuje tert. -butylmetyléter;
TBDMS - predstavuje tert. -butyldimetylsilyl, t.j. skupinu štrukturálneho vzorca (VI) :
CH3 ch3 —li--ch3
Íh3 ch3 (VI)
TMS - predstavuje trimetylsilyl;
THF - predstavuje tetrahydrofurán; a
THP - predstavuje tetrahydropyranyl.
Reakcia hydrazonu všeobecného vzorca (II) a (III) zo zmesí Grignardových činidiel sa výhodne uskutočňuje pri inertnej atmosfére, ako je dusík. Výhodne sa používa hydrazon všeobecného vzorca (III). Hydrazon je v takom množstve, aby toluén umožnil účinné zmiešanie reaktantov.
Vhodné organické rozpúšťadlá pre Grignardove činidlá sú vybrané z toluénu, THF, dietyléteru, TBME alebo ich zmesí. Výhodne sa používa THF, dietyléter alebo TBME.
Vhodné skupiny chrániace karbonyl (Z) zahrňujú, ale nie sú pritom vôbec obmedzené : Ci až Có alkyl (napríklad metyl alebo etyl), trimetylsilyl, trietyIsilyI, triizopropylsilyl, dimetylhexylsilyl, acyl (CH3C(O)-) a -OP(OR4)2, kde každé R4 je rovnaký alkyl (napríklad etyl) alebo každé R4 je rovnaký aryl (napríklad fenyl).
Reakcia hydrazonu všeobecného vzorca (II) alebo všeo becného vzorca (III) so zmesou Grignardových činidiel sa uskutočňuje pri teplote, ktorá umožňuje uskutočniť reakciu rozumnou rýchlosťou bez vzniku nežiadúcich vedľajších produktov. Hydrazony, ich karbonylová skupina je chránená, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno nechať reagovať zo zmesí Grignardových činidiel pri vyššej teplote ako v prípade nechránených hydrazonov všeobecného vzorca (II).
Odborníci ocenia, že sa roztok hydrazonu bežne ochladí pred pridaním zmesi Grignardových činidiel na nižšiu teplotu. Po pridaní sa reakčná zmes nechá reagovať pri teplote, ktorá je bežne vyššia ako teplota pri pridávaní Grignardových č i n i d í e I.
Pokiaľ je karbonylová skupina hydrazonu nechránená, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (II), teplota reakcie je +30° C až -40° C s tým, že teplota 0° C až -15° C je preferovaná a najpreferovanejšia je teplota 0° C až -5° C. Bežne sa roztok hydrazonu pri príprave po pridaní Grignardových činidiel ochladí na teplotu v dolnej časti uvedeného rozsahu, napríklad -20° C, potom sa teplota pri pridávaní Grignardových činidiel udržiava na vyššej úrovni, napríklad -5° C a potom sa reakcia nechá prebehnúť pri vyššej teplote, napríklad 0° C, aby celkom prebehla.
Pokiaľ je použitý chránený hydrazon, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca (III), teplota reakcie je +40° C až -20° C s tým, že teplota 0° C až +25° C je preferovaná, preferovanejšia je teplota +10° C až +25° C a najpreferovanejšia je teplota + 25° C. Bežne sa roztok hydrazonu pri príprave po pridaní Grignardových činidiel ochladí na teplotu v dolnej Časti uvedeného rozsahu, napríklad 0° C, potom sa teplota pri pridávaní Grignardových činidiel udržiava na vyššej úrovni, napríklad + 5° C a potom sa reakcia nechá prebehnúť pri vyššej teplote, napríklad laboratórnej teplote, aby celkom prebehla.
Reprezentatívne príklady chrániacich skupín pre hydro xyl, t.j. substituent R, zahrňujú, ale nie sú týmto výpočtom nijako obmedzené, Ci až Ce alkyl, fenyl (-CeHs), benzyl (-CHiCéHs), allyl, BOM, MOM, TMS, TBDMS a THP.
Výhodne sa používa benzyl.
Vhodné neenolizovateľné skupiny pre R1 zahrňujú, ale nie sú týmto výpočtom vôbec obmedzené, (1) -C(Cl)2-alkyl a (2) C3 až Ce sekundárny alkyl ako je -CH(CH3)CH2CH3(s-C4H9) alebo -CH(CHj)2, (3) C3 až Ce terciárny alkyl ako je -CH(CH3)2CH2CH3, t-C4H9, -C(C6H5) (CH3)2 a -C(C6H5)3.
Reprezentatívne príklady R1 sú tiež -OC(CH3)3, -OCH2C6H5 (benzyloxy), fenoxy, S-CH3, S-C2H5 a -CSóHs. Z nich je najpreferovanejšia skupina -OC(CH3)3.
Zmes Grignardových činidiel zahrňuje činidlo všeobecného vzorca (IV) :
R2MgX (IV) v zmesi s činidlom všeobecného vzorca (V) :
R3MgX (V)
Akákoľvek skupina schopná adície na aldehyd alebo ketón pri Grignardovej reakcii je vhodná ako skupina R2 pre adíciu na skupinu -C=N- hydrazonu. Výhodne je R2 1°, 2° alebo 3° alkylová skupina, výhodnejšie ide o Ci až Ce alkylovú skupinu, ešte výhodnejšie ide o 1° alkyl a najvýhodnejšie o ptyl. Ďalšie príklady vhodných R2 skupín zahrňujú, ale pritom nie sú vôbec obmedzené metyl, (n- alebo s-)propyl, (n-, s- alebo t-)butyl, (n-, s- alebo t-)pentyl, (n-, s- alebo t-)hexyl, (n-, s- alebo t-)hepty !,(n-, s- alebo t-)oktyl, vinyl, CH2CH = CH2 (alyl), etinyl, fenyl a benzyl.
R3 je akákoľvek vhodná skupina, schopná vytvoriť Grignardove činidlo, pričom táto skupina je stéricky viac chránená ako skupina R2. R3 možno vybrať z rovnakých skupín ako R2 s tým, že skupina vybraná pre R3 je stéricky viac chránená ako skupina R2. Napríklad, pokiaľ R2 je etyl, potom R3 je vybrané z (s.- alebo t.-)butylu, (s.- alebo t.-)pentylu, (s.- alebo t.-)hexylu, (s.- alebo t.-)oktylu s tým, že t.-alkylové skupiny sú preferované a t.-butyl je najpreferovanejší.
X predstavuje halogén, vybraný z Cl, Br alebo I s tým, že Cl alebo Br sú najpreferovanejšie.
Jednotlivé Grignardove činidlá sú známe v danej problematike alebo ich možno ľahko vyrobiť známymi technikami.
Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) sa používa v takom množstve, aby došlo k účinnému zavedeniu skupiny R2 do všetkých alebo v zásade do všetkých molekúl substrátu (t.j. všeobecného vzorca (II) alebo (III)). Všeobecne sa Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) používa v množstve najmenej 1,0 ekvivalentu (eq), vzhľadom na hydrazon všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca (III). Bežne sa pre hydrazon všeobecného vzorca (II) používa Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) v množstvách 1,0 až 4,0 ekvivalentu, pričom 2,0 až 3,0 ekvivalentu je preferované a 2,0 až 2,4 ekvivalentu je najpreferovanejšie. Bežne sa pre hydrazon všeobecného vzorca (III) používa Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) v množstvách 1,0 až 1,5 ekvivalentu, pričom 1,0 až 1,3 ekvivalentu je preferované a 1,1 až 1,2 ekvivalentu je najpreferovanejšie.
Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa používa v takom množstve, aby pomohlo adícii skupiny R2 tak, aby vznikol požadovaný diastereomér s vysokým výťažkom. Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa používa v relatívnom prebytku k množstve Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV), pričom tento prebytok nie je taký veľký, aby spôsobil adíciu skupiny R3 na substrát. Všeobecne sa používa Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) v množstve, ktoré je prinajmenšom 0,5 množstva Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV), pričom rovnaké množstvo je preferované, -1 až 10 násobok je preferovanejší, 1 až 2 násobok je ešte preferovanejší a najpreferovanejšie je rovnaké množstvo. Najpreferovanejšie teda je pokiaľ pomer Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV) ku Grignardovému činidlu všeobecného vzorca (V) je 1 : 1.
Východzie látky všeobecného vzorca (II) alebo (III) možno vyrobiť postupom známym v danej problematike. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R1 je H, sa vyrábajú postupom popísaným vo WO 95/17407, publikovanom 29. júna 1995, ktorý je tu uvedený ako referencia. Použitím techník známych z danej problematiky možno vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých R1 je iné ako H a/alebo R je iné ako benzyl, použitím príslušného hydrazonu a/alebo príslušnej chrániacej skupiny pre hydroxyl. Podobne, zlúčeniny všeobecného vzorca (III) možno vyrobiť výberom príslušnej chrániacej skupiny pre karbonyl a príslušnej chrániacej skupiny pre hydroxyl.
Benzyloxyamid štrukturálneho vzorca (IX), použitý v príkladoch sa pripravuje spôsobmi známymi v danej problematike. Napríklad reakciou :
H
O (VII) (VIII) sa z etyl-(S)-laktátu štrukturálneho vzorca (VII) pripraví chirálny hydroxylamid štrukturálneho vzorca (VIII) presne rovnakým postupom, aký je popísaný v práci Kobayashi a kol. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3038-3040 (1989).
Potom sa reakciou :
O
(IX) uskutoční hydroxyamid štrukturálneho vzorca (VIII) na prísslušný benzyléter štrukturálneho vzorca (IX), kde Bn je benzyl rovnakým postupom, aký je popísaný v práci Kobayashi a kol., ktorá už bola citovaná. Alternatívne možno benzyláciu vykonať inými spôsobmi, ktoré sú známe v danej problematike ako sú postupy popísané v Greene a kol., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, strany 47 - 49, John Wiley & Son, New York (1991).
Ďalej uvedené príklady sú považované ako príklady uskutočnenia predkladaného vynálezu a nie je možné ich považovať za obmedzenie popisu alebo nárokovaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1
(IX) (X)
Do okrúhlej banky, vybavenej mechanickou miešačkou bola vložená zlúčenina štrukturálneho vzorca (IX) (58, 32 g) a toluén (250 mi). Zmes potom bola miešaná, pokiaľ sa zlúčenina štrukturáIného vzorca (IX) nerozpustila a potom bola ochladená na teplotu -10° C až -5° C. K tomuto roztoku bol v priebehu 30 minút (pričom teplota reakcie bola udržiavaná pod -5° C) po kvapkách pridaný roztok Red-Al v toluéne (44,1 ml, 3,4 M v toluéne). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 8 až 12 hodín pri teplote 0° C a postup reakcie bol sledovaný pomocou HPLC. Po prebehnutí bola reakcia ukončená izopropanolom (10 ml) pri teplote 0° C, miešaná počas 30 minút a potom naliata do 2 N HCI (300 ml). Zmes bola miešaná tak, aby sa zaručilo rozpustenie hlinitých solí a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy boli premyté vodou (100 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCCh, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušené (MgSO4). Prchavé rozpúšťadlá boli pri zníženom tlaku odparené, čím sa získalo 36,9 g zlúčeniny štrukturálneho vzorca (X) vo forme oleja. MS m/z 165 (M + 1).
Príprava 2
Do okrúhlej banky, vybavenej mechanickou miešačkou bol pri laboratórnej teplote umiestnený hydrazid kyseliny mravčej (25,23 g) a hexán (400 ml). K tejto suspenzii bol pridaný roztok aldehydu štrukturálneho vzorca (X) v hexáne (65,7 g v 200 ml hexáne) a roztok bol miešaný počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Vzniknutá reakčná zmes bola rozdelená medzi studenú vodu (300 ml) a EtOAc (100 ml) a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná EtOAc (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy boli premyté vodou (100 ml) a vysušené (MgSOj). Prchavé rozúšťadlá boli pri zníženom tlaku odparené, čím bolo získané 74,91 g oleja, ktorý po od státí stuhol. Pevná látka bola čistená kryštalizáciou z minimálne 3 % TBME v hexáne (450 ml) počas mierneho zohrievania. Biele kryštály, ktoré takto vznikli, boli ochladené na 0° C, prefiltrované a vysušené pri laboratórnej teplote pri zníženom tlaku vo vákuovej komore, čím bolo získané 66,5 g (výťažok 81 % molárnych) hydrazonu štrukturálneho vzorca (XI) vo forme bielej pevnej látky. MS m/z 207,0 (M + 1).
Príprava 3
O
(X)
Do okrúhlej banky vybavenej mechanickou miešačkou bol pri laboratórnej teplote umiestnený t.-butyIkarbazát (1,38 g) a hexán (10 ml). K tejto suspenzii bol pridaný roztok aldehydu štrukturálneho vzorca (X) v hexáne (1,64 g v 10 ml hexáne) a roztok bol miešaný počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Vzniknutá reakčná zmes bola naliata do studenej vody (15 ml) a miešaná počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Vylúčené pevné látky boli odfiltrované a vysušené pri zníženom tlaku vo vákuovej komore (pri laboratórnej teplote počas 16 hodín), čím bolo získané 2,49 g (výťažok 90 % molárnych) hydrazonu štrukturálneho vzorca (XII) vo forme bielych kryštalických ihiel).
_N N \ H
TBDMS i (xi) (XIII)
Do okrúhlej banky vybavenej mechanickou miešačkou bola pri laboratórnej teplote umiestnená zlúčenina štrukturálneho vzorca (XI) (61,89 g) a TBME (600 ml). K tomuto roztoku bol pridaný trietylamín (63,0 ml) a TBDMS-C1 (49,74 g) a vzniknutý roztok bol miešaný počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Výsledná reakčná zmes bola prefiltrovaná cez stĺpik kremeliny a odparená pri zníženom tlaku do formy oleja. Tento olej bol rozpustený v TBME (100 ml) a prefiltro vaný cez stĺpik kremeliny. Roztok bol pri zníženom tlaku odparený, čím bol získaný olej. Tento získaný olej vážil 91,0 g (95 % molárnych). Protónové NMR dokázalo 97 % hmotnostných sililovaného hydrazonu. MS m/z 207,1 ([M-TBDMSj + 1). Tento olej nebol ďalej čistený.
Príklad 1
| NNHCHO II | NHNHCHO | NHNHCHO |
| \A. | — H3C\sX / | HjC f |
| Y H | ||
| OBn | OBn | OBn |
| (XI) | (XIV) | (XV) |
| Do okrúhlej banky vybavenej miešačkou | bol pri labora- |
tórnej teplote (24° C až 28° C) pri dusíkovej atmosfére umiestnený ety 1 magnéziumchloríd (176 ml, 352 mmol, 2,0 M v THF). Potom bol pridaný t.-butylmagnézium chlorid (469 ml, 352 mmol, 0,74 M v THF) a vzniknutý roztok bol miešaný pri laboratórnej teplote. Výsledný roztok mal 0,6 M koncentráciu „etylu.
Do inej okrúhlej banky vybavenej miešačkou a prikvapkávacím lievikom bol pri laboratórnej teplote pri dusíkovej atmosfére umiestnený hydrazon všeobecného vzorca (XI) (33,0 g) a toluén (480 ml). Tento roztok bol ochladený na -20° C a potom k nemu bolo prikvapkané Grignardove činidlo (teplota bola udržiavaná pod -5° C). Po ukončení pridávania bola reakčná zmes miešaná počas 24 hodín pri teplote 0° C. Priebeh reakcie bol sledovaný pomocou HPLC. Výsledná reakčná zmes bola naliata do 2 1 zmesi ľadu s vodou a extrahovaná TBME (500 ml x 3). Organické vrstvy bolí premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušené (MgSOj). Prchavé rozpúšťadlá boli odparené pri zníženom tlaku, čím bolo získané 37,5 g oleja. HPLC určenie ukázalo výťažok 63 % molárnych čistej zlúčeniny štrukturálneho vzorca (XIV) s pomerom SS : SR (zlúčenina štrukturálneho vzorca (XIV) : zlúčenina štrukturálneho vzorca (XV)) 97 : 3. MS m/z 259,1 (M + l).
Príklad 2
Do okrúhlej banky vybavenej miešačkou bol pri laboratórnej teplote (24° C až 28° C), pri inertnej atmosfére umiestnený etyImagnéziumchlorid (157,6 ml, 315 mmol, 2,0 M v THF). Potom bol pridaný t.-butylmagnéziumchlorid (370 ml, 315 mmol, 0,85 M v THF) a vzniknutý roztok bol miešaný pri laboratórnej teplote. Výsledný roztok mal 0,597 M koncentráciu „etylu.
Do inej okrúhlej banky vybavenej miešačkou a prikvapkávacím lievikom bol pri laboratórnej teplote pri dusíkovej atmosfére umiestnený TDBMS-hydrazon všeobecného vzorca (XIII) (89,73 g) a toluén (420 ml). Tento roztok bol ochladený na 0° C a potom k nemu bolo prikvapkané Grignardove činidlo (teplota bola udržiavaná pod 5° C). Po skončení pridá vania bola reakčná zmes miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Priebeh reakcie bol sledovaný pomocou HPLC. Výsledná reakčná zmes bola naliata do zmesi ľadu s vodou a extrahovaná TBME (800 ml x 3).
Organické rozpúšťadlá boli odparené pri zníženom tlaku a získaný olej bol rozdelený medzi heptán (700 ml) a 1 N HC1 (700 ml). Dvojfázová zmes bola prudko miešaná počas 30 minút, fázy boli oddelené a organická vrstva bola premytá 1 N HC1. Spojené kyselinové vrstvy boli neutralizované pomocou 6 N NaOH na pH 6 a potom pomocou pevného hydrogénuhličitanu sodného na pH 8. Táto vodná vrstva bola extrahovaná metylénchloridom (400 ml x 5) a spojené organické vrstvy boli vysušené (MgSOí). Prchavé rozpúšťadlá boli odparené pri zníženom tlaku, čím bolo získané 48,9 g oleja. HPLC stanovenie preukázalo výťažok 95 % molárnych čistej zlúčeniny štrukturálneho vzorca (XIV) s pomerom SS : SR (zlúčenina štrukturálneho vzorca (XIV) : zlúčenina štrukturálneho vzorca (XIV)) 99 : 1. Protónové NMR preukázalo, že olej je > 95 % čistá zlúčenina štrukturálneho vzorca (XIV). MS m/z 259,1 (M + 1).
Príklad 3 (Xi) *- (xm)
(XIV)
NHNHCHO
Do okrúhlej banky s objemom 125 ml, vybavenej miešačkou, teplomerom a prívodom dusíka bola umiestnená zlúčenina štrukturálneho vzorca (IX) (2,1 g), TBME (12 ml), trietylamín (1,5 g) a t.-bu ty Id i mety Isi ly Ich lo r i d (1,7 g). Táto zmes bola miešaná počas noci pri laboratórnej teplote a HPLC preukázalo, že v reakčnej zmesi nezostala žiadna východzia zlúčenina štrukturálneho vzorca (XI). Pri príprave ďalšieho kroku bol roztok zlúčeniny štrukturálneho vzorca (XIII) prefiltrovaný, aby sa odstránil trietylamínhydrochlorid.
Do inej okrúhlej banky s objemom 125 ml vybavenej magnetickou miešačkou, teplomerom a prívodom dusíka bol umiestnený EtMgCl (12 ml, 24 mmol, 2,0 M v THF) a t.-BuMgCl (24 ml, 24 mmol, 1,0 M v THF). Výsledný roztok bol miešaný počas 5 minút pri laboratórnej teplote a potom prikvapkávaný do prefiltrovaného roztoku zlúčeniny štrukturálneho vzorca (XIII). Rýchlosť pridávania bola taká, aby sa reakčná teplota udržala na 10° C. Roztok sa potom zohrial na laboratórnu teplotu a bol miešaný počas celej noci. HPLC analýza po tejto dobe dokázala, že zostalo menej ako 5 % východzej látky štrukturálneho vzorca (XIII). Zmes bola naliata do ľadu (50 g), v ktorom bola koncentrovaná HC1 (10 g, 12 N) a vrstvy boli oddelené. Vodná vrstva bola premytá metyl-t.-butyléterom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy boli odparené do formy oleja pri veľmi nízkom tlaku na rotačnej odparovačke pri teplote kúpeľa 50° C. Odparok vo forme oleja bol rozpustený v heptáne (20 ml) a extrahovaný 1 N HC1 (2 x 20 ml). Spojené vodné vrstvy boli neutralizované na pH 6 pomocou 1 N NaOH a extrahované metyl-t.-butyléterom (3 x 50 ml). Roztok bol odparený do formy oleja, čím bolo získané 1,26 g látky. HPLC analýzou bolo zistené, že olej je zmes produktov štrukturálneho vzorca (XIV) a štrukturálneho vzorca (XVI) v pomere 95 : 5 (zlúčenina štrukturálneho vzorca (XIV) : zlúčenina štrukturálneho vzorca (XVI)).
Aj keď bol predkladaný vynález popísaný v spojení s konkrétnym uskutočnením, ktoré bolo uvedené v príkladoch, odborníkom budú zrejmé mnohé alternatívy, modifikácie a variácie týchto uskutočnení. Všetky také alternatívy, modifikácie a variácie sú v rámci predkladaného vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné ako medziprodukty na prípravu fungicidných zlúčenín.
Τϊ*59-9*
Claims (2)
1. Spôsob prípravy hydrazinu všeobecného vzorca (I) :
vyznačujúci sa t všeobecného vzorca (II) :
ý m, (I) že zahrňuje reakciu hydrazonu alebo hydrazonu všeobecného vzorca (III) :
v toluéne s Grignardovými činidlami, ktoré sú vo vhodnom organickom rozpúšťadle, pričom :
(A) Z je vhodná chrániaca skupina pre karbonyl, (B) R je vhodná chrániaca skupina pre hydroxyl, (C) R1 je vybrané z H, neenolizovateľného alkylu, neenolizovateľného substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, -S-arylu, -S-(substituovaného arylu), -S-alkyl, ^-(substituovaného alkylu), alkoxylu, substituovaného alkoxylu, aryloxylu alebo substituovaného aryloxylu, (D) Zmes Grignardových činidiel zahrňuje činidlá všeobecného vzorca (IV) :
R2MgX (IV) v zmesi s činidlami všeobecného vzorca (V) :
R3MgX (V) (E) R2 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituovaný aryl alebo aralkyl, schopný adície na skupinu -C=N hydrazonu tak, že vznikne hydrazid, (F) R3 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, aryl alebo substituovaný aryl, ktorý je stéricky viac chránený (t.j. väčší) ako skupina R2, (G) X je pre každé Grignardove činidlo nezávisle vybrané z Cl, Br alebo I, (H) pokiaľ je hydrazon zlúčenina všeobecného vzorca (II), potom sa reakcia uskutočňuje pri teplote +30° C až -40° C a (I) pokiaľ je hydrazon zlúčenina všeobecného vzorca (III),
alebo Br.
hydrazon je zlúčenina všeobecného vzorca (III), Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) sa použije v množstve 1,0 až 2,0 ekvivalentu a Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa použije v množstve 1 až 2-násobku množstva Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV).
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote 0° až 25° C.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrazon je zlúčenina všeobecného vzorca (II). Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) sa použije v množstve 1,0 až 4,0 ekvivalentu a Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa použije v množstve 1 až 2-násobku množstva Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV).
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa R je benzyl a R1 je H alebo -OC(CHj)3.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa reakčná teplota je 0° C až -15° C.
13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tým, že tým, že organické rozpúšťadlo je vybrané z toluénu alebo dietyléteru.
14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
Z je TBDMS, R je benzyl, R1 je H alebo -OC(CH3)3, R2 je 1° al kyl, R3 je 3° alkyl a X je Cl alebo Br.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že hydrazon je zlúčenina všeobecného vzorca (III), Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) sa použije v množstve 1,0 až
2,0 ekvivalentu a Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa použije v množstve 1 až 2-násobku množstva Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV).
16. Spôsob podľa nároku 15, vy z n ač u j ú c i sa tým, že R1 je H, R2 je etyl a R3 je t.-butyl.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je 0° C až 25° C a rozpúšťadlo je toluén.
18. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že hydrazon je zlúčenina všeobecného vzorca (II), Grignardove činidlo všeobecného vzorca (IV) sa použije v množstve 1,0 až 4,0 ekvivalentu a Grignardove činidlo všeobecného vzorca (V) sa použije v množstve 1 až 2-násobku množstva Grignardového činidla všeobecného vzorca (IV).
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že R1 je -OC(CH3)3, R2 je etyl a R3 je t.-butyl.
20. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že reakčná teplota je 0° C až -15° C a rozpúšťadlo je toluén.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57556195A | 1995-12-20 | 1995-12-20 | |
| PCT/US1996/019602 WO1997022579A1 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Process for preparation of hydrazides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK85998A3 true SK85998A3 (en) | 1999-02-11 |
Family
ID=24300808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK859-98A SK85998A3 (en) | 1995-12-20 | 1996-12-19 | Process for preparation of hydrazides |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0874806B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000502103A (sk) |
| KR (1) | KR20000064469A (sk) |
| CN (1) | CN1209116A (sk) |
| AT (1) | ATE207881T1 (sk) |
| AU (1) | AU716872B2 (sk) |
| BR (1) | BR9612046A (sk) |
| CA (1) | CA2240406A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ187798A3 (sk) |
| DE (1) | DE69616596D1 (sk) |
| HU (1) | HUP9902115A3 (sk) |
| IL (1) | IL125007A (sk) |
| MX (1) | MX9804954A (sk) |
| NO (1) | NO310864B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ324616A (sk) |
| PL (1) | PL327142A1 (sk) |
| SK (1) | SK85998A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997022579A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9040539B2 (en) | 2010-05-19 | 2015-05-26 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| RU2588570C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-07-10 | Сандоз Аг | Способ получения хиральных гидразидов |
| BR112012029228A2 (pt) | 2010-05-19 | 2021-08-03 | Sandoz Ag | processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio cristalino, uso de um sal e uso do processo |
| RU2580318C2 (ru) | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
| CN103635465A (zh) | 2011-06-16 | 2014-03-12 | 桑多斯股份公司 | 制备手性化合物的方法 |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0736030T3 (da) * | 1993-12-21 | 2001-10-29 | Schering Corp | Fungicide tetrahydrofuraner |
-
1996
- 1996-12-19 BR BR9612046A patent/BR9612046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 NZ NZ324616A patent/NZ324616A/xx unknown
- 1996-12-19 CN CN96180003A patent/CN1209116A/zh active Pending
- 1996-12-19 CZ CZ981877A patent/CZ187798A3/cs unknown
- 1996-12-19 WO PCT/US1996/019602 patent/WO1997022579A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-19 AU AU11502/97A patent/AU716872B2/en not_active Ceased
- 1996-12-19 HU HU9902115A patent/HUP9902115A3/hu unknown
- 1996-12-19 SK SK859-98A patent/SK85998A3/sk unknown
- 1996-12-19 PL PL96327142A patent/PL327142A1/xx unknown
- 1996-12-19 IL IL12500796A patent/IL125007A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 JP JP9522874A patent/JP2000502103A/ja active Pending
- 1996-12-19 CA CA002240406A patent/CA2240406A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-19 DE DE69616596T patent/DE69616596D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AT AT96942936T patent/ATE207881T1/de active
- 1996-12-19 EP EP96942936A patent/EP0874806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 KR KR1019980704644A patent/KR20000064469A/ko not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-19 MX MX9804954A patent/MX9804954A/es unknown
- 1998-06-19 NO NO19982876A patent/NO310864B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO310864B1 (no) | 2001-09-10 |
| EP0874806B1 (en) | 2001-10-31 |
| AU1150297A (en) | 1997-07-14 |
| CZ187798A3 (cs) | 1998-09-16 |
| ATE207881T1 (de) | 2001-11-15 |
| MX9804954A (es) | 1998-09-30 |
| AU716872B2 (en) | 2000-03-09 |
| KR20000064469A (ko) | 2000-11-06 |
| EP0874806A1 (en) | 1998-11-04 |
| NO982876D0 (no) | 1998-06-19 |
| WO1997022579A1 (en) | 1997-06-26 |
| CA2240406A1 (en) | 1997-06-20 |
| JP2000502103A (ja) | 2000-02-22 |
| HUP9902115A2 (hu) | 1999-11-29 |
| IL125007A0 (en) | 1999-01-26 |
| NO982876L (no) | 1998-08-19 |
| DE69616596D1 (de) | 2001-12-06 |
| IL125007A (en) | 2001-09-13 |
| BR9612046A (pt) | 1999-02-09 |
| CN1209116A (zh) | 1999-02-24 |
| PL327142A1 (en) | 1998-11-23 |
| NZ324616A (en) | 1999-05-28 |
| HUP9902115A3 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287842B6 (en) | Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one | |
| Bodor et al. | A convenient synthesis of (acyloxy) alkyl. alpha.-ethers of phenols | |
| EP0550313A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| SK85998A3 (en) | Process for preparation of hydrazides | |
| JPS607608B2 (ja) | シアン化アシルの製法 | |
| JP6069783B2 (ja) | 水酸基保護化剤及び水酸基保護方法 | |
| JPH0662591B2 (ja) | 新規なチオプロリン誘導体 | |
| US4965390A (en) | Hydroxamic acid esters | |
| CA2057259A1 (en) | Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and molluscicidal 2-halopyrrole-3-carbonitrile compounds | |
| JP2797559B2 (ja) | ニトロン化合物およびその製造法 | |
| US5684197A (en) | Process for preparation of hydrazides | |
| US5430176A (en) | Intermediate used for the preparation of deferoxamine | |
| JP3259191B2 (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| JPH0662577B2 (ja) | １−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法 | |
| JP3817756B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−ｅ異性体の精製法 | |
| US4454336A (en) | Derivatives of 3-(formylmethylthio)-propanoate | |
| SK136894A3 (en) | Method of production o-aminophenylketones and method of producing o-aminophenylcyclopropylketone | |
| US3978042A (en) | Process for preparing cyclocytidine derivatives | |
| JP2608714B2 (ja) | １，２，３−トリアゾール及びその誘導体の製造方法 | |
| WO1992000957A1 (en) | Intermediate used for the preparation of deferoxamine | |
| US4153631A (en) | Process for processing silver halide developing agents | |
| US4424362A (en) | Process for preparing a trans-6-propenyl benzimidazole | |
| JP2000229920A (ja) | アミド誘導体の製造方法 | |
| CA1228073A (en) | Method for the synthesis of 5-thio-1,2,3- thiadiazole | |
| JPH06734B2 (ja) | シアン化アシルの製造方法 |