CZ187798A3 - Způsob přípravy hydrazidů - Google Patents

Způsob přípravy hydrazidů Download PDF

Info

Publication number
CZ187798A3
CZ187798A3 CZ981877A CZ187798A CZ187798A3 CZ 187798 A3 CZ187798 A3 CZ 187798A3 CZ 981877 A CZ981877 A CZ 981877A CZ 187798 A CZ187798 A CZ 187798A CZ 187798 A3 CZ187798 A3 CZ 187798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
general formula
alkyl
hydrazone
grignard reagent
substituted
Prior art date
Application number
CZ981877A
Other languages
English (en)
Inventor
William Leong
Lyman Smith
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of CZ187798A3 publication Critical patent/CZ187798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy hydrazidů ve vysokém diastereomerním výtěžku a ve vysoké čistotě z hydrazonu. Hydrazidy jsou použitelné jako meziprodukty pro fungicidní sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Alexakis a kol. v práci Reactivity and Diastereoselectivity of Grignard Reagents toward the Hydrazone Functionality in Toluen Solvent, The Journal of Organic Chemistry, svazek 57, číslo 17, strany 4563-4565 (14. srpen 1992) popisuje, že Grignardovo činidlo v toluenu vykazuje silně zvýšenou reaktivitu ve směru hydrazonové funkce. Popsány jsou výsledky studie reakce:
a - f 3 a - f s různými Grignardovými činidly v toluenu. Ale reakce zahrnuje použiti chirálních skupin, aby z dialkyl substituovaných hydrazonů pomocí přebytku Grignardova činidla vznikly enantiomery.
• ·
WO 95/17407, publikovaný 29. června 1995 popisuje fungicidní sloučeniny, jejichž částečným vzorcem je:
O
II |—NjN-R5 přičemž Rs je, mezi jinými:
Me /·Γ',Η
Me
Schéma VI na straně 35 popisuje přípravu fungicidních sloučenin. V reační sekvenci se aldehyd obecného vzorce (XXXVIII) nechal reagovat s H2NNHCHO v methanolu, čímž vznikne hydrazon obecného vzorce (XXXIX). Hydrazon obecného vzorce (XXXIX) se nechal reagovat s Grignardovým činidlem, např. ethylmagnesiumbromidem, v suchém etheru při teplotě -10 °C až laboratorní teplota po dobu až 24 hodin, čímž se získal hydrazid obecného vzorce (XL) , přičemž poměr S,S izomer : S,R izomer byl 94 : 6. Pokud se Grignardova reakce prováděla v přítomnosti 1,2 ekvivalentu bis (trimethylsilyl)acetamidu, pak byl poměr SS ku SR 99 : 1. Sloučeniny, na které se odvoláváme, jsou popsány ve schématu VI na straně 27. Předpokládá se, že substituent N-NHCHO v hydrazidu obecného vzorce (XL) by měl být zobrazován s jednoduchou vazbou k chirálnímu centru.
Způsob přípravy diastereomerů ve vysokém výtěžku, který využívá menší množství Grignardova činidla a toleruje rozpouštědlo, ve kterém bylo Grignardovo činidlo připraveno (tj. způsob není nepříznivě ovlivněn rozpouštědlem, ve kterém bylo Grignardovo činidlo připravováno), by byl významným přínosem v dané problematice. Předkládaný vynález je právě takovým přínosem.
Podstata vynálezu
Shrnutí vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy hydrazidu ve vysokém diastereomerním výtěžku a ve vysoké čistotě z hydrazonu. Hydrazidy jsou použitelné jako meziprodukty pro fungicidní sloučeniny.
V předkládaném způsobu se hydrazon, s výhodou hydrazon jehož karbonylová skupina je chráněna, nechá reagovat se směsí Grignardových činidel, čímž se získá konkrétní diastereomer příslušného hydrazidu. Směs Grignardových činidel zahrnuje za prvé Grignardovo činidlo, které přidá do substrátu požadovanou skupinu, a druhé Grignardovo činidlo, které je více stericky bráněné (tj. větší) než první Grignardovo činidlo.
Vynález se týká způsobu přípravy hydrazidu obecného vzorce (I):
(I) který zahrnuje reakci hydrazonu obecného vzorce (II):
H
O
nebo obecného vzorce (III):
• ·
v toluenu s Grignardovými činidly, která jsou ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž:
(A) Z je vhodná chránící skupina pro karbonyl, (B) R je vhodná chránící skupina pro hydroxyl, (C) R1 je vybráno z H, neenolizovatelného alkylu, neenolizovatelného substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, -S-arylu, -S-(substituovaného arylu), -S-alkyl, -S-(substituovaného alkylu), alkoxylu, substituovaného alkoxylu (např. benzyloxylu), aryloxylu (např. fenoxylu) nebo substituovaného aryloxylu, (D) Směs Grignardových činidel zahrnuje činidla obecného vzorce (IV) :
R2MgX (IV) ve směsi s činidly obecného vzorce (V):
R3MgX (V) (E) R2 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituovaný aryl nebo aralkyl schopný adice na skupinu -C=N hydrazonu tak, že vznikne hydrazid, (F) R3 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, aryl nebo substituovaný aryl, který je stericky více bráněný (tj. větší) než skupina R2, (G) X je pro každé Grignardovo činidlo nezávisle vybráno z Cl, Br nebo I, (H) pokud je hydrazon sloučenina obecného vzorce (II) , pak se reakce provádí při teplotě +30 °C až -40 °C a • · (I) pokud je hydrazon sloučenina obecného vzorce (III), pak se reakce provádí při teplotě +40 °C až -20 °C.
Podrobný popis -vynálezu
Tak jak se používají v předkládaném vynálezu, následující termíny mají následující významy, pokud není uvedeno jinak:
alkenyl - představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu mezi uhlíky a sestává ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku;
alkyl - (včetně alkylové části alkoxylu a aralkylu) představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který sestává z 1 až 20 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku;
alkinyl - představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec, který obsahuje přinejmenším jednu trojnou vazbu mezi uhlíky a sestává ze 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 6 atomů uhlíku;
aralkyl - představuje arylovou skupinu (podle definice uvedené dále) vázanou k alkylu (podle definice, která již byla uvedena) jako je benzyl;
aryl - (včetně arylové části aryloxylu a aralkylu) představuje karbocyklickou aromatickou skupinu, která sestává ze 6 až 15 atomů uhlíku a obsahuje přinejmenším jeden aromatický kruh, jako je fenyl nebo naftyl s tím, že všechny substituovatělně uhlíky karbocyklické skupiny jsou nepovinně substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z halogenu, alkylu, hydroxylu, alkoxylu, fenoxylu, -CF3, aminu, alkylaminu, dialkylaminu nebo N02, například je aryl nepovinně substituován 1 až 3 uvedenými skupinami, odborníci ocení, že pro substituovanou skupinu R2 jsou vybrány pouze halogenové substituenty, které nevadí přípravě Grignardových činidel;
BOM - představuje benzyloxymethyl;
Bufc nebo t-Bu - představuje terciární butyl (-C(CH3)3);
• · skupina chránící karbonyl (-C=O) - představuje chránící skupinu, která blokuje skupinu -C=O vazbou na atom kyslíku, čímž vznikne skupina -C-O-Z, která tak brání reakcím, kterých se účastní skupina -C=0 a které probíhají při provádění způsobu podle předkládaného vynálezu; skupiny chránící karbonyl jsou v dané problematice dobře známé a způsoby tvorby a odstranění skupin chránících karbonyl jsou také dobře známé, např. takové jaké jsou popsány v Greene a kol. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, strany 175 až 223, John Wiley & Sons (New York 1991);
EtOAc - představuje ethylacetát;
halogen - představuje fluór, chlór, bróm nebo jód;
skupina chránící hydroxyl (-OH) - představuje chránící skupinu, která blokuje -OH skupinu, a tak brání reakcím, kterých se účastní -OH skupina a které probíhají při provádění způsobu podle předkládaného vynálezu; skupiny chránící hydroxyl jsou v dané problematice dobře známé a způsoby tvorby a odstranění skupin chránících hydroxyl jsou také dobře známé, např. takové jaké jsou popsány v Greene a kol. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, strany 10 až 144, John Wiley & Sons (New York 1991);
MOM - představuje methoxymethyl;
neenolizovatelný alkyl nebo substituovaný alkyl představuje alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, která nemá kyselé vodíky na uhlíku vázaném ke karbonylovému uhlíku hydrazonu a tím brání enolizaci;
Red-Al - představuje bis(2-methoxyethoxy)dihydrohlinitan sodný;
substituovaný alkyl - představuje alkylovou skupinu, která má 1 až 3 substituenty vybrané z halogenu, Cx až C6 alkoxylu, arylu nebo aryloxylu;
substituovaný aryl - představuje arylovou skupinu, která má až 3 substituenty vybrané z halogenu, až C6 alkoxylu;
»000 ►
» · · • · > « » a • 0
TBME - představuje tert.-butylmethylether;
TBDMS - představuje tert.-butyldimethylsilyl tj. skupinu strukturního vzorce (VI):
ch3 ch3
-Si é
-ch3 h3 ch3
TMS - představuje THF - představuje THP - představuje (VI) trimethylsilyl/ tetrahydrofuran; a tetrahydropyranyl.
Reakce hydrazonu obecného vzorce (II) a (III) se směsí Grignadrových činidel se s výhodou provádí pod inertní atmosférou, jako je dusík. S výhodou se používá hydrazon obecného vzorce (III). Hydrazon je v takovém množství, aby toluen umožnil účinné smíchání reaktantů.
Vhodná organická rozpouštědla pro Grignardova činidla jsou vybrána z toluenu, THF, diethyletheru, TBME nebo jejich směsí. S výhodou se používá THF, diethylether nebo TBME.
Vhodné skupiny chránící karbonyl (Z) zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny: až C6 alkyl (např. methyl nebo ethyl), trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, dimethylhexylsilyl, acyl (CH3C(O)-) a -OP(OR4)2 kde každé R4 je stejný alkyl (např. ethyl) nebo každé R4 je stejný aryl (např. fenyl).
Reakce hydrazonu obecného vzorce (II) nebo obecného vzorce (III) se směsí Grignardových činidel se provádí za teploty, která umožňuje reakci proběhnout rozumnou rychlostí bez vzniku nežádoucích vedlejších produktů. Hydrazony, jejich karbonylová skupina je chráněna, tj. sloučeniny obecného vzorce (III), lze nechat reagovat se směsí Grignardových činidel za vyšší teploty než v případě nechráněných hydrazonů obecného vzorce (II).
• · ···· · · · · • · · · ·»··
Odbornici ocení, že se roztok hydrazonu obvykle ochladí před přidáním směsi Grignadových činidel na nižší teplotu. Po přidání se reakční směs ponechá reagovat za teploty, která je obvykle vyšší než teplota při přidávání Grignardových činidel.
Pokud je karbonylová skupina hydrazonu nechráněná, tj. sloučenina obecného vzorce (II), teplota reakce je +30 °C až -40 °C s tím, že teplota 0 °C až -15 °C je preferovaná a nejpreferovanější je teplota 0 °C až -5 °C. Obvykle se roztok hydrazonu při přípravě na přidání Grignardových činidel ochladí na teplotu v dolní části uvedeného rozsahu, např. -20 °C, pak se teplota při přidávání Grignardových činidel udržuje na vyšší úrovni, např. -5 °C, a pak se reakce nechá probíhat za vyšší teploty, např. 0 °C, aby úplně proběhla.
Pokud je použit chráněný hydrazon, tj. sloučenina obecného vzorce (III) , teplota reakce je +40 °C až -20 °C s tím, že teplota 0 °C až +25 °C je preferovaná, preferovanější je teplota +10 °C až +25 °C a nejpreferovanější je teplota +25 °C. Obvykle se roztok hydrazonu při přípravě na přidání Grignardových činidel ochladí na teplotu v dolní části uvedeného rozsahu, např. 0 °C, pak se teplota při přidávání Grignardových činidel udržuje na vyšší úrovni, např. +5 °C, a pak se reakce nechá probíhat za vyšší teploty, např. laboratorní teplota, aby úplně proběhla.
Reprezentativní příklady chránících skupin pro hydroxyl, tj. substituent R, zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, C1 až C8 alkyl, fenyl (~C6H5) , benzyl (-CH2C6H5) , allyl, BOM, MOM, TMS, TBDMS a THP.
S výhodou se používá benzyl.
Vhodné neenolizovatelné skupiny pro R1 zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, (1) -C(Cl)2-alkyl a (2) C3 až C8 sekundární alkyl jako je -CH (CH3) CH2CH3 (s-C4Hg) nebo -CH(CH3)2, (3) C3 až C8 terciární alkyl jako je -CH (CH3)2CH2CH3, t-C4Hg, -C(C6H5) (CH3) 2 a -C(C6H5)3.
• · • ·
Reprezentativní příklady R1 jsou také -OC(CH3)3, -OCH2C6H5 (benzyloxy), fenoxy, S-CH3/ S-C2H5 a -SC6H5. Z nich je nejpreferovanější skupina -OC(CH3)3.
Směs Grignardových činidel zahrnuje činidlo obecného vzorce (IV) :
R2MgX (IV) ve směsi s činidlem obecného vzorce (V):
R3MgX (V)
Jakákoliv skupina schopná adice na aldehyd nebo keton při Grignardově reakci je vhodná jako skupina R2 pro adici na skupinu -C=N- hydrazonu. S výhodou je R2 1°, 2° nebo 3° alkylová skupina, ještě výhodněji se jedná o C3 až CB alkylovou skupinu, dokonce ještě výhodněji se jedná o 1° alkyl a nejvýhodněji ethyl. Další příklady vhodných R2 skupin zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, methyl, (n- nebo s-)propyl, (η-, s- nebo t-)butyl, (η-, s- nebo t-)pentyl, (η-, s- nebo t-)hexyl, (η-, s- nebo t-)heptyl, (η-, s- nebo t-)oktyl, vinyl, -CH2CH=CH2 (allyl), ethinyl, fenyl a benzyl.
R3 je jakákoliv vhodná skupina schopná vytvořit Grignardovo činidlo, přičemž tato skupina je stericky bráněnéjší než skupina R2. R3 lze vybrat ze stejných skupin jako R2 s tím, že skupina vybraná pro R3 je stericky bráněnější než skupina R2. Například, pokud R2 je ethyl, pak R3 je vybráno z (s.- nebo t.-)butylu, (s.— nebo t.-)pentylu, (s.- nebo t.-)hexylu, (s.nebo t.-) ok tylu, s tím, že t.-alkylové skupiny jsou preferovány a t.-butyl je nejpreferovanější.
X představuje halogen vybraný z Cl, Br nebo I s tím, že Cl nebo Br jsou nejpreferovanější.
Jednotlivá Grignardova činidla jsou známa v problematice nebo je lze snadno vyrobit známými technikami.
dané • · • ·
Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) se používá v takovém množství, aby došlo k účinnému zavedení skupiny R2 do všech nebo v zásadě do všech molekul substrátu (tj . obecného vzorce (II) nebo (III)). Obecně se Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) používá v množství přinejmenším 1,0 ekvivalentu (eq) vztaženo na hydrazon obecného vzorce (II) nebo obecného vzorce (III). Obvykle se pro hydrazon obecného vzorce (II) používá Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) v množstvích 1,0 až 4,0 ekvivalentu, přičemž 2,0 až 3,0 ekvivalentu je preferováno a 2,0 až 2,4 ekvivalentu je nejpreferovanější. Obvykle se pro hydrazon obecného vzorce (III) používá Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) v množstvích 1,0 až 1,5 ekvivalentu, přičemž 1,0 až 1,3 ekvivalentu je preferováno a 1,1 až 1,2 ekvivalentu je nejpreferovanější.
Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se používá v takovém množství, aby pomohlo adici skupiny R2 tak, aby vznikl žádaný diastereomer ve vysokém výtěžku. Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se používá v relativním přebytku k množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV) , přičemž tento přebytek není tak velký, aby způsobil adici skupiny R3 na substrát. Obecně se používá Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) v množství, které je přinejmenším 0,5 množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV) , přičemž přinejmenším stejné množství je preferováno, 1 až 10 násobek je preferovanější, 1 až 2 násobek je ještě preferovanější a nejpreferovanější je stejné množství. Nejpreferovanější tedy je pokud poměr Grignardova činidla obecného vzorce (IV) ku Grignardovu činidlu obecného vzorce (V) je 1 : 1.
Výchozí látky obecného vzorce (II) nebo (III) lze vyrobit postupem známým v dané problematice. Například, sloučeniny obecného vzorce (II), kde R1 je H, se vyrábějí postupem popsaným ve WO 95/17407, publikováno 29. června 1995, který je zde uveden jako reference. Použitím technik známých z dané problematiky lze vyrobit sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterých R1 je jiné než H a/nebo R je jiné než benzyl použitím příslušného hydrazonu a/nebo příslušné chránící skupiny pro hydroxyl. Podobně, sloučeniny obecného vzorce (III) lze vyrobit výběrem příslušné chránící skupiny pro karbonyl a příslušné chránící skupiny pro hydroxyl.
Benzyloxyamid strukturního vzorce (IX) použitý v příkladech se připravuje způsoby známými v dané problematice. Například reakcí:
CO2C2H5 (VII)
se z ethyl-(S)-laktátu strukturního vzorce (VII) připraví chirální hydroxylamid strukturního vzorce (VIII) přesně stejným postupem jaký je popsán v práci Kobayashi a kol. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 3038-3040 (1989).
Pak se reakcí:
převede hydroxyamid strukturního vzorce (VIII) na příslušný benzylether strukturního vzorce (IX), kde Bn je benzyl, stejným postupem jaký je popsán v práci Kobayashi a kol., která již byla citována. Alternativně lze benzylaci provést jinými způsoby, které jsou známé v dané problematice jako jsou postupy popsané v Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, strany 47-49, John Wiley & Son, New York (1991).
• ·
Λ.
Dále uvedené příklady jsou zamýšleny jako příklady provedení předkládaného vynálezu a nelze je pokládat za omezení popisu nebo nárokovaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Do kulaté baňky opatřené mechanickým míchadlem byla vložena sloučenina strukturního vzorce (IX) (58,32 g) a toluen (250 ml) . Směs pak byla míchána dokud se sloučenina strukturního vzorce (IX) nerozpustila a pak byla ochlazena na teplotu -10 °C až -5 °C. K tomuto roztoku byl během 30 minut (zatímco teplota reakce byla udržována pod -5 °C) po kapkách přidán roztok Red-Al v toluenu (44,1 ml, 3,4 M v toluenu). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 8 až 12 hodin při teplotě 0 °C a postup reakce byl sledován pomocí HPLC. Po proběhnutí byla reakce ukončena isopropanolem (10 ml) při teplotě 0 °C, míchána po dobu 30 minut a pak nalita do 2 N HCI (300 ml) . Směs byla míchána tak, aby se zaručilo rozpuštění hlinitých solí a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (100 ml x 3) . Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml) , nasyceným, vodným roztokem NaHCO3, nasyceným, vodným roztokem chloridu sodného a vysušeny (MgSOJ . Těkavá rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena, čímž bylo získáno 36,9 g sloučeniny strukturního vzorce (X) ve formě oleje. MS m/z 165 (M+l).
Příprava 2
Ο
Η
ΟΒη (X)
Do kulaté baňky opatřené mechanickým míchadlem byl za laboratorní teploty umístěn hydrazid kyseliny mravenčí (25,23 g) a hexan (400 ml). K této suspenzi byl přidán roztok aldehydu strukturního vzorce (X) v hexanu (65,7 g ve 200 ml hexanu) a roztok byl míchán po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Vzniklá reakční směs byla rozdělena mezi studenou vodu (300 ml) a EtOAc (100 ml) a vrstvy byla odděleny. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (100 ml x 3) . Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml) a vysušeny (MgSOJ . Těkavá rozpouštědla byla za sníženého tlaku odpařena, čímž bylo získáno 74,91 g oleje, který stáním ztuhl. Pevná látka byla čištěna krystalizací z minimálně 3% TBME v hexanu (450 ml) a při mírném zahřívání. Bílé krystaly, které takto vznikly, byly ochlazeny na 0 °C, přefiltrovány a vysušeny za laboratorní teploty za sníženého tlaku ve vakuové komoře, čímž bylo získáno 66,5 g (výtěžek 81 % molárních) hydrazonu strukturního vzorce (XI) ve formě bílé pevné látky. MS m/z 207,0 (M+l).
Příprava 3
O
H (X)
Do kulaté baňky opatřené mechanickým míchadlem byl za laboratorní teploty umístěn t.-butylkarbazát (1,38 g) a hexan (10 ml) . K této suspenzi byl přidán roztok aldehydu strukturního vzorce (X) v hexanu (1,64 g v 10 ml hexanu) a • ··· roztok byl míchán po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Vzniklá reakční směs byla nalita do studené vody (15 ml) a míchána po dobu 30 minut za laboratorní teploty. Vyloučené pevné látky byly odfiltrovány a vysušeny za sníženého tlaku ve vakuové komoře (za laboratorní teploty po dobu 16 hodin), čímž bylo získáno 2,49 g (výtěžek 90 % molárních) hydrazonu strukturního vzorce (XII) ve formě bílých krystalických jehel.
Příprava 4
NNHCHO
(XI) (XIII)
Do kulaté baňky opatřené mechanickým míchadlem byla za laboratorní teploty umístěna sloučenina strukturního vzorce (XI) (61,89 g) a TBME (600 ml) . K tomuto roztoku byl přidán triethylamin (63,0 ml) a TBDMS-C1 (49,74 g) a vzniklý roztok byl míchán po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Výsledná reakční směs byla přefiltrována přes sloupeček křemeliny a odpařena za sníženého tlaku do formy oleje. Tento olej byl rozpuštěn v TBME (100 ml) a přefiltrován přes sloupeček křemeliny. Roztok byl za sníženého tlaku odpařen, čímž byl získán olej. Tento získaný olej vážil 91,0 g (95 % molárních). Protonové NMR prokázalo 97 % hmotnostních sililovaného hydrazonu. MS m/z 207,1 ([M-TBDMS]+1). Tento olej nebyl dále čištěn.
• · • · ···
+ ··
Příklad 1
NNHCHO
H
NHNHCHO
H3C
NHNHCHO
R OBn (XV) sníženého
Do kulaté baňky opatřené míchadlem byl za laboratorní teploty (24 °C až 28 °C) pod dusíkovou atmosférou umístěn ethylmagneziumchlorid (176 ml, 352 mmolů, 2,0 M v THF) . Pak byl přidán t.-butylmagnezium chlorid (469 ml, 352 mmolů, 0,74 M v THF) a vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty. Výsledný roztok měl 0,6 M koncentraci ethylu.
Do jiné kulaté baňky opatřené míchadlem a přikapávací nálevkou byl za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou umístěn hydrazon obecného vzorce (XI) (33,0 g) a toluen (480 ml) . Tento roztok byl ochlazen na -20 °C a pak k němu bylo přikapáno Grignardovo činidlo (teplota byla udržována pod -5 °C). Po skončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Výsledná reakční směs byla nalita do 2 1 směsi ledu s vodou a extrahována TBME (500 ml x 3). Organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vy sušeny (MgSO4) tlaku,
Těkavá rozpouštědla byla odpařena za čímž bylo získáno 37,5 g oleje. HPLC stanovení prokázalo výtěžek 63 % molárních čisté sloučeniny strukturního vzorce (XIV) strukturního vzorce (XIV) (XV)) 97 : :
s poměrem SS : SR (sloučenina sloučenina strukturního vzorce MS m/z 259,1 (M+l).
·· (XIII)
Příklad 2
toluen (420 ml) němu bylo přikapáno vysušeny sníženého
Do kulaté baňky opatřené míchadlem byl za laboratorní teploty (24 °C až 28 °C) pod inertní atmosférou umístěn ethylmagneziumchlorid (157,6 ml, 315 mmolů, 2,0 M v THF). Pak byl přidán t.-butylmagneziumchlorid (370 ml, 315 mmolů, 0,85 M v THF) a vzniklý roztok byl míchán za laboratorní teploty. Výsledný roztok měl 0,597 M koncentraci ethylu.
Do jiné kulaté baňky opatřené míchadlem a přikapávací nálevkou byl za laboratorní teploty pod dusíkovou atmosférou umístěn TDBMS-hydrazon obecného vzorce (XIII) (89,73 g) a Tento roztok byl ochlazen na 0 °C a pak k Grignardovo činidlo (teplota byla udržována pod 5 °C) . Po skončení přidávání byla reakční směs míchána po dobu 24 hodin za laboratorní teploty. Průběh reakce byl sledován pomocí HPLC. Výsledná reakční směs byla nalita do směsi ledu s vodou a extrahována TBME (800 ml x 3).
Organická rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku a získaný olej byl rozdělen mezi heptan (700 ml) a 1 N HCI (700 ml) . Dvoufázová směs byla prudce míchána po dobu 30 minut, fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta 1 N HCI. Spojené kyselinové vrstvy byly neutralizovány pomocí 6 N NaOH na pH 6 a pak pomocí pevného hydrogenuhliči tanu sodného na pH 8. Tato vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (400 ml x 5) a spojené organické vrstvy byly Těkavá rozpouštědla byla odpařena za čímž bylo získáno 48,9 g oleje. HPLC stanovení prokázalo výtěžek 95 % molárních čisté sloučeniny strukturního vzorce (XIV) s poměrem SS : SR (sloučenina strukturního vzorce (XIV) : sloučenina strukturního (MgSOJ . tlaku, ·· • · • <
vzorce (XV)) 99 : 1. Protonové NMR prokázalo, že olej je > 95 % čistá sloučenina strukturního vzorce (XIV). MS m/z 259,1 (M+l).
Příklad 3
NHNHCHO (xi) (ΧΠΙ)
NHNHCHO
opatřené míchadlem, umístěna sloučenina (XIV)
Do kulaté baňky o objemu 125 ml teploměrem a přívodem dusíku byla strukturního vzorce (IX) (2,1 g) , TBME (12 ml), triethylamin (1,5 g) a t.-butyldimethylsilylchlorid (1,7 g). Tato směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty a HPLC prokázalo, že v reakční směsi nezůstala žádná výchozí sloučenina strukturního vzorce (XI). Při přípravě dalšího kroku byl roztok sloučeniny strukturího vzorce (XIII) přefiltrován, aby se odstranil triethylaminhydrochlorid.
Do jiné kulaté baňky o objemu 125 ml opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a přívodem dusíku byl umístěn EtMgCl (12 ml, 24 mmolů, 2,0 M v THF) a t.-BuMgCl (24 ml, 24 mmolů, 1,0 M v THF) . Výsledný roztok byl míchán po dobu 5 minut za laboratorní teploty a pak přikapán do přefiltrovaného roztoku sloučeniny strukturního vzorce (XIII). Rychlost přidávání byla taková, aby se reakční teplota udržela na 10 °C. Roztok byl pak ponechán ohřát na laboratorní teplotu a míchán přes noc. HPLC analýza po této době prokázala, že zůstalo méně než 5 % výchozí látky strukturního vzorce (XIII). Směs byla nalita do ledu (50 g) , ve kterém byla koncentrovaná HCI (10 g, 12 N) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla byla promyta methyl-t.-butyletherem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly odpařeny do formy oleje za velmi nízkého tlaku na rotační odparce při teplotě lázně 50 °C. Odparek ve formě oleje byl • · • · · · rozpuštěn v heptanu (20 ml) a extrahován 1 N HCI (2 x 20 ml) . Spojené vodné vrstvy byly neutralizovány na pH 6 pomocí 1 N NaOH a extrahovány methyl-t.-butyletherem (3 x 50 ml). Roztok byl odpařen do formy oleje, čímž bylo získáno 1,26 g látky. HPLC analýzou bylo zjištěno, že olej je směs produktů strukturního vzorce (XIV) a strukturního vzorce (XVI) v poměru 95 : 5 (sloučenina strukturního vzorce (XIV) : sloučenina strukturního vzorce (XVI)).
Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán ve spojení s konkrétními provedeními, která byla uvedena v příkladech, odborníkům budou zřejmé mnohé alternativy, modifikace a variace těchto provedení. Všechny takové alternativy, modifikace a variace spadají do myšlenky a rámce předkládaného vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné jako meziprodukty pro přípravu fungicidních sloučenin.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy hydrazidu obecného vzorce (I):
    vyznačuj i ci hydrazonu obecného vzorce (II) že zahrnuje reakci (II) nebo hydrazonu obecného vzorce (III):
    v toluenu s Grignardovými činidly, která jsou ve vhodném organickém rozpouštědle, přičemž:
    (A) Z je vhodná chránící skupina pro karbonyl, (B) R je vhodná chránící skupina pro hydroxyl, (C) R1 je vybráno z H, neenolizovatelného alkylu, neenolizovatelného substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, -S-arylu, -S-(substituovaného arylu), -S-alkyl, -S-(substituovaného alkylu), alkoxylu, substituovaného alkoxylu, aryloxylu nebo substituovaného aryloxylu, • · (D) Směs Grignardových činidel zahrnuje činidla obecného vzorce (IV):
    R2MgX (IV) ve směsi s činidly obecného vzorce (V):
    R3MgX (V) , (E) R2 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituovaný aryl nebo aralkyl schopný adice na skupinu -C=N hydrazonu tak, že vznikne hydrazid, (F) R3 je vhodný alkyl, substituovaný alkyl, aryl nebo substituovaný aryl, který je stericky více bráněný (tj. větší) než skupina R2, (G) X je pro každé Grignardovo činidlo nezávisle vybráno z Cl, Br nebo I, (H) pokud je hydrazon sloučenina obecného vzorce (II) , pak se reakce provádí při teplotě +30 °C až -40 °C a (I) pokud je hydrazon sloučenina obecného vzorce (III), pak
    se reakce provádí při teplotě +40 o c až 20 o c. 2. Způsob podle nároku 1, V Y z n a Č u j i c i s e t i m, že Z je TBDMS. 3. Způsob podle nároku 1, V Y z n a Č u j i c i s e t i m, že R je benzyl. 4 . Způsob podle nároku 1, V Y z n a Č u j i c i s e t i m, že R1 je H nebo -OC(CH3)3. 5. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u i i c i s e
    tím, že R2 je 1° alkylová skupina a R3 je 3° alkylová skupina a X je Cl nebo Br.
    6. Způsob podle nároku 5, v y z n a č u j i c i se tím, že R2 je ethyl a R3 je t. -butyl a X je Cl nebo Br. 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j i c í se
    tím, že X je Cl.
    s e
    8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že hydrazon je sloučenina obecného vzorce (III),
    Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) se použije v množství 1,0 až 2,0 ekvivalentu a Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se použije v množství 1 až 2 násobku množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV).
    9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj i c i s e t i m, že se reakce provádí při teplotě 0 °C až 25 °C. 10 Způsob podle nároku 1, vyznačuj i c i s e t i m, že hydrazon je sloučenina obecného vzorce (II) ,
    Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) se použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalentu a Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se použije v množství 1 až 2 násobku množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV).
    11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že R je benzyl a R1 je H nebo -OC(CH3)3.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že reakční teplota je 0 °C až -15 °C.
    13. Způsob podle nároku 1, vyznačující s e tím, že organické rozpouštědlo je vybráno z toluenu nebo diethyletheru. 14. Způsob podle nároku 1, vyznačující s e
    tím, že Z je TBDMS, R je benzyl, R1 je H nebo -OC(CH3)3, R2 je 1° alkyl, R3 je 3° alkyl a X je Cl nebo Br.
    15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že hydrazon je sloučenina obecného vzorce (III),
    Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) se použije v množství 1,0 až 2,0 ekvivalentu a Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se použije v množství 1 až 2 násobku množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV).
    16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že R1 je H, R2 je ethyl a R3 je t.-butyl.
    • ··· · • · · ·· ·· • · · ·· ·· • · · · • <· · · • · ··· • · · · 22 • • • · · · • · · 17. Způsob podle nároku 16, v y z n a č u j ící s e tím, že reakční teplota je 0 °C až 25 °C a rozpouštědlo je toluen. 18. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j ící s e tím, že hydrazon je sloučenina obecného vzorce (II) ,
    Grignardovo činidlo obecného vzorce (IV) se použije v množství 1,0 až 4,0 ekvivalentu a Grignardovo činidlo obecného vzorce (V) se použije v množství 1 až 2 násobku množství Grignardova činidla obecného vzorce (IV).
    19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že R1 je -OC(CH3)3, R2 je ethyl a R3 je t.-butyl.
    20. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že reakční teplota je 0 °C až -15 °C a rozpouštědlo je toluen.
CZ981877A 1995-12-20 1996-12-19 Způsob přípravy hydrazidů CZ187798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57556195A 1995-12-20 1995-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ187798A3 true CZ187798A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=24300808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981877A CZ187798A3 (cs) 1995-12-20 1996-12-19 Způsob přípravy hydrazidů

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0874806B1 (cs)
JP (1) JP2000502103A (cs)
KR (1) KR20000064469A (cs)
CN (1) CN1209116A (cs)
AT (1) ATE207881T1 (cs)
AU (1) AU716872B2 (cs)
BR (1) BR9612046A (cs)
CA (1) CA2240406A1 (cs)
CZ (1) CZ187798A3 (cs)
DE (1) DE69616596D1 (cs)
HU (1) HUP9902115A3 (cs)
IL (1) IL125007A (cs)
MX (1) MX9804954A (cs)
NO (1) NO310864B1 (cs)
NZ (1) NZ324616A (cs)
PL (1) PL327142A1 (cs)
SK (1) SK85998A3 (cs)
WO (1) WO1997022579A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012013331A (es) 2010-05-19 2013-02-01 Sandoz Ag Purificacion de posaconazol y de intermediarios de posaconazol.
MX337804B (es) 2010-05-19 2016-03-18 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de hidrazinas quirales.
EP2571868B1 (en) 2010-05-19 2016-05-04 Sandoz AG Preparation of posaconazole intermediates
EP2571871B1 (en) 2010-05-19 2017-06-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral triazolones
WO2012172015A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
FR3054218B1 (fr) * 2016-07-22 2020-03-06 Universite De Rouen Procede de dedoublement de sels de baclofene

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1064685C (zh) * 1993-12-21 2001-04-18 先灵公司 四氢呋喃抗真菌剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU716872B2 (en) 2000-03-09
CN1209116A (zh) 1999-02-24
KR20000064469A (ko) 2000-11-06
DE69616596D1 (de) 2001-12-06
EP0874806A1 (en) 1998-11-04
HUP9902115A3 (en) 2000-06-28
PL327142A1 (en) 1998-11-23
IL125007A0 (en) 1999-01-26
IL125007A (en) 2001-09-13
JP2000502103A (ja) 2000-02-22
NO982876D0 (no) 1998-06-19
ATE207881T1 (de) 2001-11-15
NO982876L (no) 1998-08-19
BR9612046A (pt) 1999-02-09
HUP9902115A2 (hu) 1999-11-29
AU1150297A (en) 1997-07-14
CA2240406A1 (en) 1997-06-20
SK85998A3 (en) 1999-02-11
MX9804954A (es) 1998-09-30
NO310864B1 (no) 2001-09-10
NZ324616A (en) 1999-05-28
EP0874806B1 (en) 2001-10-31
WO1997022579A1 (en) 1997-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287842B6 (en) Process for preparing 17beta-(N-tert-butylcarbonyl)-4-aza-5alph-androst-1-en-3-one
JP3173602B2 (ja) エンイン誘導体の新規製造中間体及びその製造法
CZ187798A3 (cs) Způsob přípravy hydrazidů
KR20060118555A (ko) 프로스타글란딘 합성
JP2004525187A (ja) カベルゴリンおよび関連化合物の製造のための方法および中間体
US5684197A (en) Process for preparation of hydrazides
KR0179459B1 (ko) 디페록사민 제조에 사용된 중간체
JP3162434B2 (ja) シクロヘキセノール誘導体
KR100521062B1 (ko) (3-알콕시페닐)마그네슘클로라이드의제조방법및당해클로라이드를사용한알콜제조방법
JP3817756B2 (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−イミノ誘導体の２３−ｅ異性体の精製法
KR100449310B1 (ko) 2-데옥시-ｌ-리보스의 제조방법
JP2797559B2 (ja) ニトロン化合物およびその製造法
JP4576585B2 (ja) テルペン類の製法
EP0003866B1 (en) 3-azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives and a process for their preparation
KR100639705B1 (ko) 1-메톡시-2-데옥시-엘-리보스의 제조방법
JPH06734B2 (ja) シアン化アシルの製造方法
KR100927242B1 (ko) 알릴알렌 유도체와 이의 제조방법
JP3340761B2 (ja) パラ−第三級ブトキシ−α−メチルスチレンの製造法
JPH0674250B2 (ja) チオカルバメ−ト誘導体の製法
JP2000327693A (ja) ２’−デオキシ−β−シチジン誘導体の製造方法
FR2548669A1 (fr) Nouveaux derives trialcoylsilyles du propanol, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu&#39;intermediaires de synthese
JPH1160513A (ja) シクロプロピルアセチレン誘導体の製造方法
FR2541283A1 (fr) Procede de preparation de (acyloxy-2 alkylthio-1 propyl) phosphorylcholine
JPH0649021A (ja) プロスタグランジンＦ２αの製造方法
FR2776658A1 (fr) Derives de methyl-biphenyle, leur procede de preparation et leur utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic