KR0179459B1 - 디페록사민 제조에 사용된 중간체 - Google Patents

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KR0179459B1
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지. 엠. 우츠 피터
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로버트 에이. 아미테이지
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

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Abstract

본 발명은 디페록사민 제조방법 및 디페록사민 제조를 위한 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고,
R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
하나의 태양에서, X 및 R은 수소이다. 중간체인 일반식 (1)의 화합물은 통상적인 디페록사민 제조 방법보다 훨씬 적은 단계로 또한 보다 효율적인 단계로 쉽게 이용 가능한 물질로부터 제조되는 이점을 갖는다.

Description

[발명의 명칭]
디페록사민 제조에 사용된 중간체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 디페록사민(deferoxamine) 제조에 유용한 신규의 주요 중간체에 관한 것이다. 디페록사민은 미생물에 의한 철 킬레이터인 천연 생성물로 당해 분야에 공지되어 있으며, 주위 환경으로부터 철을 얻는데 디페록사민을 사용하는 스트렙토마이세스 필로서스(Streptomyces pilosus)로부터 최초로 단리되었다. 디페록사민의 합성 및 특징은 1960년 빅켈(Bickel)(Helv. Chim. Acta., Vol. 43. p. 2129)에 의해 보고되었다. 디페록사민은 혈액투석-유발된 뇌의 알루미늄 축적 및 철의 과축적 상태의 치료와 같은 다양한 약학 용도를 갖는다.
디페록사민 및 그의 유사체의 합성 방법은 미합중국 특허 제3,471,476 호 및 제3,247,197호, 및 1989년 12월 20일자로 공개된 유럽특허원 제0 347 163호와 같은 다양한 문헌에 기술되어 있다. 디페록사민 합성법에 대해 개시된 다양한 방법에도 불구하고 합성에 대한 신규하고 보다 경제적인 방법이 연구 중이다. 본 발명은 통상의 화학공정을 사용하여 쉽게 이용 가능한 성분으로부터 제조할 수 있는 주요 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 민감한 화학 절차를 사용하는 것이 필요하거나 중간체를 제조하는 것이 어려운 종래의 디페록사민 합성법에 비해 뚜렷한 이점을 제공한다.
[정보 개시]
디페록사민 제조를 위한 다양한 합성법은, 예를 들어 빅켈의 문헌[Helv. Chim. Acta., 43 2129(1960)]; [Helv. Chim. Acta., 45 631(1962)]; 및 버게론 및 페그람(R. J. Bergeron and J. J. Pegram)의 문헌[J. Org. Chem., 53 3131(1988)]에 개시되어 있다.
미합중국 특허 제3,118,813호; 제3,153,621호; 제3,158,552호; 제3,247,197호 및 제3,471,476호에는 디페록사민과 관련된 기술이 일반적으로 기재되어 있다. 상기 미합중국 특허 제3,247,197호 및 제3,471,476 호는 디페록사민의 화학 합성법에 관한 것이다. 유니버서티 오브 플로리다(University of Florida)에 공개된 유럽 특허원 공개 제0 347 163호에는 또한 버게론의 화학공정과 유사한 디페록사민 화학공정이 개시되어 있다.
[발명의 요약]
하나의 요지로서, 본 발명은 디페록사민 제조에 유용한 하기 일반식 (I)의 중간체에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 C1-C4알킬, -0(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고;
R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
하나의 바람직한 태양에서 X 및 R은 독립적으로 수소이거나, 또는 X는 메틸 또는 메톡시 그룹이다. 또 다른 바람직한 태양에서 X 및 R은 수소이다. 중간체는 디페록사민을 제조하는 통상적인 수단보다 훨씬 적은 단계로 또한 보다 효율적인 단계로 쉽게 이용 가능한 물질로부터 제조할 수 있다는 이점을 갖는다.
다른 요지로서, 본 발명은 디페록사민 제조를 위한 하기 일반식(1) 화합물의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 C1-C4알킬, -0(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고;
R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
(a) 일반식 (I)의 옥심 화합물을 반응시켜 하이드록실아민을 형성시키는 단계; (b) 하이드록실아민을 반응시켜 일반식 ZN(H)-(CH2)4-CHN(OH)Ac(9) 및 일반식 ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(0)-(CH2)2-C(0)-0H (8)(여기에서 Z는 보호그룹, 바람직하게는 -C(0)OCH 2 Ph이다)의 아미드를 형성시키는 단계; (c) 일반식 (8)의 화합물을 클로로포르메이트 및 염기와 반응시켜 무수물을 형성시키는 단계; (d) 상기 무수물을 일반식 (9)의 화합물로부터 유도된 아민과 반응시켜 일반식 ZN(H)-(CH2)5-N(OH)-C(0)-(CH2)2C(0)-N(H)-(CH2)5-N(OH)Ac (Ⅱ)의 커플링 생성물을 수득하는 단계; (e) 일반식 (Ⅱ)의 화합물로부터 유도된 아민을 상기 무수물과 반응시켜 Z-보호된 디페록사민을 수득하는 단계로 일반식 (I)의 화학물을 사용한다.
또 다른 요지로서, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 옥심 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 C1-C4알킬, -0(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고;
R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
이 방법은, (a) 하기 일반식(11)의 화합물을 전기분해 하에 C1-C4알콜과 반응시켜 하기 일반식(12)의 화합물을 형성시키는 단계; (b) 상기 일반식 (12)의 화합물을 피리딘 또는 C1-4알킬 치환된 피리딘 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하는 단계를 포함한다.
이 방법은 단계(b)에서 C1-4알콜, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물을 가함을 포함할 수 있다. 일반식 (12)의 화합물을 피리딘 및 메틸 알콜 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 일반식 (I)의 옥심 중간체도 전환시키는 것이 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 디페록사민(또한 데스페리옥사민이라 지칭됨) 제조의 주요 중간체에 관한 것이다. 데스페리옥사민 B(하기 도식에서 13)는 철에 대한 우수한 킬레이터 (Kf=1030M-1)이고, 탈라세미아(thalassemias)와 같은 질환의 치료에 사용된다. 중간체는 하기 일반식 (I)로 나타내진다.
상기 식에서,
X 는 C1-C4알킬, -0(C1-C4알킬), 할로겐(C1, Br, F 또는 I), 또는 페닐 환(Ph) 상의 임의의 위치에 위치할 수 있는 임의의 수소이고,
R 은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 비롯하여 그의 이성체 형태이다. 바람직한 알킬은 메틸이다. C1-4알콜은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 알콜을 비롯하여 그의 이성체 형태이다. 바람직한 중간체는 X 및 R이 개별적으로 또는 동시에 수소인 1-카보벤즈옥시아미노-5-하이드록실이미노펜탄(6)이다.
본 발명의 중간체는 도식 I 및 Ⅱ에 옥심(6)으로 도시되어 있다. 옥심(6)은 담철세포 데스페리옥사민(13)을 제조하는데 사용될 수 있다. 도식에서, Z는 화합물의 특정 부위에서의 반응을 방지하기 위한, 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 보호 그룹이다. 바람직한 보호그룹은 -C(0)OCH2Ph이다.
데스페리옥사민은 도식 I에 개략적으로 나타난 바와 같이 본 발명의 중간체 옥심(6)으로부터 제조되었다. 옥심은 또한 도식 Ⅱ에 개략적으로 나타난 바와 같이 제조할 수 있다. 전기분해 반응은 신규하지 않지만, 아미드를 옥심으로 전환시키는 것은 신규하다. 즉 일반식(13)의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 옥심(6)을 형성시키는 것은 신규하다. 이 순서는 OH를 0-메틸 그룹으로 대체시킴으로써 도식 I과 다르다. 옥심을 Z가 보호그룹 -C(0)OCH2Ph인 아미드(8) 및 (9)로 순차적으로 전환시키는 것은 일반적으로 인지된 방법론을 통해 진행된다. 하이드록삼산(3)을 환상 혼합 무수물(10)로 전환시키는 것은 커플링 시약으로서 DCC 또는 아세트산 무수물을 사용하여 수행한다. 디이소프로필카보디이미드(DIC)를 사용하거나, 또는 장애 산 염화물을 염기의 존재 하에 사용하여 상기와 같이 전환시켜 환상 혼합 무수물을 형성하고, 이어서 이를 커플링 단계에 사용한다. DIC를 사용하면 DCC의 용도를 확장시켜준다. 환상 혼합 무수물을 형성하는데 우수한 또 다른 방법은 이소부틸클로로포르메이트 또는 이 시약의 통상적인 변형체를 사용하는 것이다.
[중간체 옥심(6)의 제조]
피페리딘 60ml, 아세트산 51ml 및 물 50ml의 용액을 제조하였다. 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 Ca(OCl)2, MTBE(메틸 t-부틸에테르) 150ml 및 물 75ml의 슬러리에 이 용액을 가하였다. 첨가가 종결되었을 때, 용액을 20분 동안 더 교반하였다. 이어서 클로라민을 MTBE(2×150mL)로 단리시켰다. MTBE 층을 혼합하고, 110ml까지 농축하고, 온도를 20 내지 27℃로 유지하면서 MeOH 100ml 중의 KOH 45g의 슬러리에 이 용액을 서서히 가하였다. 염화칼륨이 혼합물로부터 침전된다. 혼합물을 밤새 실온으로 유지하고, 포화 NaHCO3150ml로 처리하였다. BnOC(0)Cl을 서서히 가하였다. pH는 약 14에서 시작하고, BnOC(0)Cl을 가함에 따라 서서히 낮아진다. pH가 9에 도달할 때, 50% NaOH를 가하여 pH 9 내지 10으로 유지시켰다. 첨가가 종결되었을 때, 용액을 1 시간 또는 그 이상의 시간 동안 교반하고, 3x100mL의 MTBE로 추출하였다. MTBE 층을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 담황색 오일로 농축하였다. 조질아미드를 MeOH 200ml 및 피리딘 100ml에 용해시키고, 4 시간 동안 환류시키면서 44g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하였다. MeOH를 혼합물로부터 증류시켰다. 용액을 35℃까지 냉각시킨 후, 400ml의 물을 서서히 가하여 옥심을 분리시켰다. 결정체를 물 및 MTBE로 세척하고, 질소로 건조시켜 48% 수율로 옥심 69g을 수득하였다. 일반적으로 이 반응의 수율은 약 45 내지 65%로 변한다. 클로라민으로의 초기 전환은 상기 언급된 반응에 의해 제한받지 않으며, 이러한 전환을 수행하는데 사용될 수 있는 다수의 다른 방법이 존재한다는 것을 인지해야 한다.
본 발명의 중간체는 쉽게 이용 가능한 물질로부터 상기 언급된 효율적인 단계로 제조되고, 디페록사민의 제조를 위한 경제적인 수단을 나타낸다. 상기 개략적으로 나타낸 최종 단계에서는 피리딘 및 메틸알콜 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하는 것으로 기재되어 있지만, 다른 태양은 피리딘만을 단독으로, 또는 메틸피리딘 또는 디메틸피리딘과 같은 그의 C1-4치환된 형태를 사용함을 포함할 수 있다. 전형적으로, 다량의 피리딘 또는 치환된 피리딘의 사용을 피하기 위해서는, C1-4알콜, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용한다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물:
    상기 식에서, X는 C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고, R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 메릴 또는 메톡시인.
  5. 제1항에 있어서, X 및 R이 수소인 화합물.
  6. (a) 하기 일반식 (11)의 화합물을 전기분해 하에 C1-C4알콜과 반응시켜 하기 일반식 (13)의 화합물을 형성시키는 단계, 및 (b) 하기 일반식 (13)의 화합물을 피리딘 또는 C1-4알킬 치환된 피리딘 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하는 단계를 포함하는 하기 일반식 (Ⅰ)의 옥심 중간체의 제조방법:
    상기 식에서, X는 C1-C4알킬, -O(C1-C4알킬), 할로겐 또는 수소이고, R은 X-Ph-CH2- 또는 수소이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계(b)가 C1-4알콜, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물을 가함을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 일반식 (13)의 화합물을 피리딘 및 메틸 알콜 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 상기 일반식 (I)의 옥심 중간체로 전환시키는 방법.
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