JP2000502103A - ヒドラジドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１．０）のヒドラジドの製造方法を開示する。本発明の方法は、式（２．０）または式（２．１）のヒドラゾン（該ヒドラゾンは、トルエン中に存在する）と、グリニャール試薬の混合物（ここで該グリニャール試薬は、適切な有機溶媒中に存在する）とを反応させる工程を包含する；ここで：（Ａ）Ｚは、適切なカルボニル保護基である；（Ｂ）Ｒは、適切な−ＯＨ保護基である；（Ｃ）Ｒ¹は、以下から選択される：Ｈ；非エノール化可能なアルキル；非エノール化可能な置換アルキル；アリール；置換アリール；−Ｓ−アリール；−Ｓ−（置換アリール）；−Ｓ−アルキル；−Ｓ−（置換アルキル）；アルコキシ；置換アルコキシ；アリールオキシ；または置換アリールオキシ；（Ｄ）該グリニャール試薬の混合物が、Ｒ³ＭｇＸとＲ²ＭｇＸとを含む；（Ｅ）Ｒ²は、ヒドラゾンの−Ｃ＝Ｎ基に付加してヒドラジドを生成できる、適切なアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、またはアラルキル基である；（Ｆ）Ｒ³は、該Ｒ²基より立体障害である、適切なアルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である；（Ｇ）Ｘは、各々のグリニャール試薬に対して、Ｃｌ，Ｂｒ、またはＩから独立して選択される；（Ｈ）該ヒドラゾンが、式（２．０）の化合物である場合、反応は、約＋３０〜約−４０℃の温度で行なわれる；そして（Ｉ）該ヒドラゾンが、式（２．１）の化合物である場合、反応は、約＋４０〜約−２０℃の温度で行なわれる。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドラジドの製造方法発明の背景 Ａｌｅｘａｋｉｓら、「Reactivity and Diastereoselectivity of GrignardRe agents toward the Hydrazone Functionality in Tolune Solven」、The Journal of Organic Chemistry、57巻、17号、4563〜4565ページ(1992年8月14日)は、グリ ニャール試薬が、トルエン中で、ヒドラゾン基に対して非常に高い反応性を示す ことを開示する。トルエン中での、種々のグリニャール試薬との以下の反応に関 する研究の結果が、開示される： しかし、これらの反応は、過剰のグリニャール試薬を用いて、ジアルキル置換ヒ ドラゾンからエナンチオマーを作るためのキラル補助剤の使用を含む。 W095/17407(1995年6月29日公開)は、化学式の一部が以下である、抗菌性化合 物を開示している： ここでＲ⁵は、多くの中で、下式であり得る 35ページのスキームIVは、抗菌性化合物の調製を記載する。この反応シーケンス の中で、アルデヒド（38）は、メタノール中でＨ₂ＮＮＨＣＨＯと反応してヒド ラゾン（39）を形成する。ヒドラゾン（39）は、乾燥エーテル中、温度−１０℃ 〜室温で24時間、グリニャール試薬、例えば、エチルマグネシウム臭化物と反応 して、ヒドラジド（40）を生じる（ここでＳ，Ｓ異性体：Ｓ，Ｒ異性体の比は、 94:6であった）。グリニャール反応が、１．２当量のビス(トリメチルシリル)ア セトアミドの存在下で行われた場合、ＳＳ：ＳＲ比は、９９：１であった。引用 された化合物は、27ページのスキームVIに開示される。ヒドラジド（40）中のH- NHCHO置換基が、キラル中心への単結合に関して描写されるべきと考えられる。 より少ないグリニャール試薬を用い、かつグリニャール試薬が調製された溶媒 を許容する（すなわち、プロセスがグリニャール試薬が調製された溶媒によって 不利に影響されない）、光学異性体を高収率で製造するためのプロセスは、当該 技術に歓迎される寄与である。本明細書に記載の発明は、まさにそのような寄与 を提供する。発明の要旨 本発明は、ヒドラゾンから、高ジアステレオマー収率の高純度のヒドラジドを 製造する方法を提供する。ヒドラジドは、抗菌性化合物の中間体として有用であ る。 本方法において、ヒドラゾン、好ましくは、カルボニル基が保護されたヒドラ ゾンは、グリニャール試薬の混合物と反応して、対応するヒドラジドの特定のジ アステレオマーを高収率で与える。グリニャール試薬の混合物は、所望の基を基 質に付加する第１のグリニャール試薬、および第１のグリニャール試薬より立体 障害（すなわち、よりかさ高い）である第２のグリニャール試薬を含む。 このように、本発明は、以下の式のヒドラジド： を製造する方法に関するものであって、以下の式のヒドラゾン： （ここで該ヒドラゾンは、トルエン中に存在する）と、グリニャール試薬の混合 物（ここで該グリニャール試薬は、適切な有機溶媒中に存在する）とを反応させ る工程を包含する：ここで： （Ａ）Ｚは、適切なカルボニル保護基である； （Ｂ）Ｒは、適切な−ＯＨ保護基である； （Ｃ）Ｒ¹は、以下から選ばれる：（１）Ｈ；（２）非エノール化可能な（non -enolizable）アルキル；（３）非エノール化可能な置換アルキル；（４）アリ ール；（５）置換アリール；（６）−Ｓ−アリール；（７）−Ｓ−（置換アリー ル）；（８）−Ｓ−アルキル；（９）−Ｓ−置換アルキル；（１０）アルコキシ ；（１１）置換アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）；（１２）アリールオキ シ（例えば、フェノキシ）；または（１３）置換アリールオキシ； （Ｄ）該グリニャール試薬の混合物は、Ｒ³ＭｇＸとＲ²ＭｇＸとの混合物を含 む； （Ｅ）Ｒ²は、ヒドラゾンの−Ｃ＝Ｎ基に付加してヒドラジドを生成できる、 適切なアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリ ール、またはアラルキル基である； （Ｆ）Ｒ³は、該Ｒ²基より立体障害（すなわちよりかさ高い）である、適切な アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基である； （Ｇ）Ｘは、各々のグリニャール試薬に対して独立にＣｌ、Ｂｒ、またはＩか ら選ばれる； （Ｈ）該ヒドラゾンが、式２．０の化合物である場合、反応は、約＋３０〜約 −４０℃の温度で行われる；および （Ｉ）該ヒドラゾンが、式２．１の化合物である場合、反応は、約＋４０〜約 −２０℃の温度で行われる。発明の詳細な説明 本明細書中で使用される場合、他に定義されない限り、以下の用語は、以下を 意味する： アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして２〜１２ 個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直線および分岐炭素鎖を表 し； アルキル（アルコキシおよびアラルキルのアルキル部分を含む）は、１〜２０ 個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素を有する直線または分岐炭素鎖を表し； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜１２ 個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直線および分岐炭素鎖を表 し； アラルキルは、ベンジルのような、アルキル基（上で定義されるような）に結 合したアリール基（以下で定義されるような）を表し； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 １５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の芳香環（例えば、フェニル、 ナフチル）を有する炭素環式芳香族基を表し（炭素環式基のすべての置換可能な 炭素は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ₃、ア ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＮＯ₂から選ばれる１個以上の 基で必要に応じて置換され、例えば該アリール基は、１〜３個の上記の基で必要 に応じて置換されている）；当業者は、グリニャール試薬の形成を妨害しないハ ロ置換基のみが、置換アリールＲ²基に選ばれることを理解する； ＢＯＭは、ベンジルオキシメチルを表し； Ｂｕ^tまたはｔ−Ｂｕは、第３級ブチル（−Ｃ(ＣＨ₃)₃）を表し； カルボニル（−Ｃ＝Ｏ）保護基は、酸素原子に結合し−Ｃ−Ｏ−Ｚ基を生成す ることによって−Ｃ＝Ｏ基をブロックし、それによって、本発明のプロセスの間 に起こることから、−Ｃ＝Ｏ基を巻き込む反応を妨害する保護基を表し；カルボ ニル保護基は、当該分野で周知であり、そしてまた、カルボニル保護基の形成お よび除去の方法も周知である、（例えば、Greeneら、「Protective Groups in Or ganic Synthesis」、2版、175〜223ページ、John Wiley ＆ Sons(New York 1991)に 記載される）； ＥｔＯｃは、酢酸エチルを示し； ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表し； ヒドロキシルまたはヒドロキシ（−ＯＨ）保護基は、−ＯＨ基をブロックし、 それによって、本発明のプロセスの間に起こることから、−ＯＨを巻き込む反応 を妨害する保護基を表し；ヒドロキシル保護基は、当該分野で周知であり、そし てまた、ヒドロキシル保護基の形成および除去の方法も周知である（例えば、Gr eeneら、「Protective Groups in 0rganic Synthesis」、2版、10〜144ページ、John Wiley ＆ Sons(New York 1991)に記載されている）； ＭＯＭは、メトキシメチルを表し； 非エノール化可能なアルキルまたは置換アルキル基は、ヒドラゾンのカルボニ ル炭素に結合した炭素上に酸性水素を有さないことによってエノール化を妨害す るアルキル基または置換アルキル基を表し； Ｒｅｄ−Ａｌは、水素化ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム を表し； 置換アルキルは、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、アリールまたはアリールオキシ から選ばれる、１〜３個の置換基を有するアルキル基を表し； 置換アリールは、ハロ、アルキル、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシから選ばれる、 １〜３個の置換基を有するアリール基を表し； ＴＢＭＥは、第３級ブチルメチルエーテルを表し； ＴＢＤＭＳは、第３級ブチルジメチルシリル、すなわち、 を表し； ＴＭＳは、トリメチルシリルを表し； ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し；そして ＴＨＰは、テトラヒドロピラニルを表す。 ヒドラゾン（２．０または２．１）とグリニャール試薬の混合物との反応は、 好ましくは不活性雰囲気下、例えば窒素下で行われる。好ましくは、ヒドラゾン ２．１が使用される。ヒドラゾンは、実際上、反応物の混合物のままであるトル エンの量で存在する。 グリニャール試薬のための適切な有機溶媒は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエ ーテル、ＴＢＭＥまたはそれらの混合物から選ばれる。好ましくは、ＴＨＦ、ジ エチルエーテルまたはＴＢＭＥが使用される。 適切なカルボニル保護基（Ｚ）は、以下を含むがこれらに限定されない：Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、トリメチルシリル、トリエチ ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルゼキシルシリル（dimethylthexyl silyl）、アシル（ＣＨ₃Ｃ(Ｏ)−）、および−ＯＰ(ＯＲ₄)₂（ここで、各々の Ｒ⁴は、同じアルキル基（例えばエチル）であるか、または各々のＲ⁴は、同じア リール基（例えばフェニル）である。） 式２．０または２．１のヒドラゾンとグリニャール試薬の混合物との反応は、 その反応が、望まない副生成物の形成なしに、理にかなった速度で進行させるこ とを可能にする温度で行われる。カルボニル基が保護されているヒドラゾン、す なわち、式２．１の化合物は、式２．０の非保護ヒドラゾンよりも、より高温で グリニャール試薬の混合物と反応し得る。当業者は、通常ヒドラゾン溶液が、グ リニャール試薬の混合物を溶液に添加する前に低い温度に冷却されることを理解 するだろう。添加後、得られる反応混合物は、通常、グリニャール試薬の添加温 度よりも高い温度で反応させられる。 ヒドラゾンのカルボニル基が保護されていない場合（すなわち、式２．０の化 合物）、反応温度は、約＋３０〜約−４０℃、好ましくは約０〜約−１５℃、最 も好ましくは約０〜約−５℃である。通常、ヒドラゾン溶液は、グリニャール試 薬の添加準備時には、温度範囲の下限に、例えば約−２０℃に冷却され、その温 度は、グリニャール試薬の添加の間、より高い温度、例えば約−５℃で維持され 、そして次に、反応は、より高い温度、例えば約０℃で完了まで進行させられる 。 保護ヒドラゾンを使用する場合（すなわち式２．１の化合物）、反応温度は、 約＋４０〜約−２０℃、好ましくは約＋２５〜約０℃、より好ましくは約２５〜 約１０℃であり、そして約２５℃が最も好ましい。通常、ヒドラゾン溶液は、グ リニャール試薬の添加の準備時には、温度の範囲の下限、例えば約０℃に冷却さ れ、その温度は、グリニャール試薬の添加の間、より高温、例えば約＋５℃より 低く維持され、そして次に、反応は、より高温、例えば室温で完結まで進行させ られる。 代表的なヒドロキシル保護基、すなわち、置換基Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、フ ェニル（−Ｃ₆Ｈ₅）、ベンジル（−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、アリル、ＢＯＭ、ＭＯＭ、 ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ、およびＴＨＰを含むが、これらに限定されない。好ましく はベンジルが使用される。 好ましくは、Ｒ¹は、Ｈである。 適切なＲ¹の非エノール化可能な基は以下を含むが、これらに限定されない： （１）−Ｃ(Ｃｌ)₂−アルキル；および（２）Ｃ₃〜Ｃ₈第２級アルキル基、例え ば−ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₃(ｓ−Ｃ₄Ｈ₉)または−ＣＨ(ＣＨ₃)₂；（２）Ｃ₃〜Ｃ₈ 第３級アルキル基、例えば−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₃、ｔ−Ｃ₄Ｈ₉、−Ｃ(Ｃ₆Ｈ₅ )(ＣＨ₃)₂および−Ｃ(Ｃ₆Ｈ₅)₃。 Ｒ¹の代表例はまた、−ＯＣ(ＣＨ₃)₃、−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅（ベンジルオキシ）、 フェノキシ、Ｓ−ＣＨ₃、Ｓ−Ｃ₂Ｈ₅、および−ＳＣ₆Ｈ₅。これらの基のうち、 −ＯＣ(ＣＨ₃)₃が好ましい。 グリニャール試薬の混合物は、Ｒ³ＭｇＸと混合したＲ²ＭｇＸを含む。グリニ ャール反応の際に、アルデヒドまたはケトンのカルボニル基に付加可能なあらゆ る基が、ヒドラゾンの−Ｃ＝Ｎ−基への付加のための適切なＲ²基である。好ま しくは、Ｒ²は１級（゜）、２級または３級アルキル基、より好ましくは、Ｃ₁〜 Ｃ₈アルキル基、さらにより好ましくは、１級アルキル基、および最も好ましく はエチルである。適切なＲ²基の他の例は、以下を含むがこれらに限定されない ：メチル；(ｎ−またはｓ−)プロピル；(ｎ−、ｓ−、またはｔ−)ブチル；(ｎ −、ｓ−、またはｔ−)ペンチル；(ｎ−ｓ−、またはｔ−)ヘキシル；(ｎ−、ｓ −、またはｔ−)ヘプチル；(ｎ−、ｓ−、またはｔ−)オクチル；ビニル；−Ｃ Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂（アリル）；エチニル；フェニル；およびベンジル。 Ｒ³は、グリニャール試薬を形成可能なあらゆる適切な基であり、ここで該基 は、Ｒ²基よりもより立体障害である。従って、Ｒ³は、Ｒ²について定義された ものと同じ基から選択され得るが、ただしＲ³について選択された基は、Ｒ²基よ りもより立体障害である。例えば、Ｒ²がエチルである場合、Ｒ³は以下から選択 され得る：(ｓ−またはｔ−)ブチル、(ｓ−、またはｔ−)ペンチル、(ｓ−、ま たはｔ−)ヘキシル、または（ｓ−、またはｔ−）オクチル、ここで、ｔ−アル キル基が好ましく、およびｔ−ブチルが最も好ましい。 Ｘは、Ｃｌ，ＢｒまたはＩから選択されるハロゲン原子を表し、ＣｌまたはＢ ｒが好ましい。 個々のグリニャール試薬は、この分野で公知であるか、または公知の技術で容 易に製造され得る。 Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬は、効率良くＲ²基を基質（すなわち、式２．０ または２．１）の全部または実質上全部に導入するのに十分な量で使用される。 一般に、Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬は、ヒドラゾン２．０または２．１を基準 として少なくとも約１．０当量（ｅｑ）の量で使用される。通常、ヒドラゾン２ ．０について、Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬は、約１．０〜約４．０当量、好ま しくは、約２．０〜約３．０当量、最も好ましくは、約２．０〜約２．４当量で 使用される。通常、ヒドラゾン２．１について、Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬は 、約１．０〜約１．５当量、好ましくは約１．０〜約１．３当量、最も好ましく は、約１．１〜約１．２当量で使用される。 Ｒ³ＭｇＸグリニャール試薬は、Ｒ²基の付加を促進して所望のジアステレオマ ーを高収率で製造するのに十分な量で使用される。Ｒ³ＭｇＸグリニャール試薬 は、Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量と比較して、過剰で使用され得、この過剰 は、Ｒ³基の基質への付加が起こるのに十分過ぎなくて良い。一般に、Ｒ³ＭｇＸ グリニャール試薬は、Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量の少なくとも約０．５倍 、好ましくは少なくとも約１倍の量、より好ましくは約１〜約１０倍、さらによ り好ましくは約１〜約２倍、最も好ましくは、約１倍の量である量で使用される 。従って、Ｒ²ＭｇＸ対Ｒ³ＭｇＸの比は、約１：１であることが最も好ましい。 式２．０または２．１の出発反応物は、この分野で公知の技術に従って作製で きる。例えば、式２．０の化合物、ここでＲ¹がＨであるものは、1995年6月29日 公開のW095/17407に開示された技術に従って作製され得る。この開示は、本明細 書中で参考として援用される。この分野で公知の技術を使用することによって、 式２．０の化合物（ここでＲ¹はＨ以外でありそして／またはＲはベンジル以外 である）は、適切なヒドラゾンおよび／または適切な−ＯＨ保護基をそれぞれ使 用することによって作製され得る。同様に、式２．１の化合物は、適切なカルボ ニル保護基および適切な−ＯＨ保護基を選択することによって作製され得る。 実施例に使用されるベンジルオキシアミド（５．０）は、この分野で公知の方 法に従って調製され得る。例えば、以下の反応による： キラルなヒドロキシアミド（４．０）は、Kobayashiら,Bull.Chem Soc.Jpn.,62, 3038-3040(1989)に記載されるのと実質的に同じ手順により、(Ｓ)−乳酸エチル （３．０）から作製され得る。 次に、以下の反応： によって、ヒドロキシアミド（４．０）は、上記のKobayashiらに記載されたよ うな手順により、対応するベンジルエーテル（５．０、ここでＢｎはベンジルを 表す）に変換され得る。あるいは、ベンジル化は、Greeneら，「Protective Gro ups in 0rganic Synthesis」,2版,47〜49ページ,John Wiley ＆ Son,New York(1 991)に記載されたようなこの分野で公知の他の方法により行われ得る。 以下の実施例は、請求された発明を例証することを意図し、およびそれらの実 施例は、その開示および請求された発明を限定するものとして解釈されるべきで はない。 調製１ メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに、５．０（58.32g）およびトル エン（250mL）を入れた。５．０が溶解するまで混合物を撹拌し、そして次に− １０〜−５℃まで冷却した。この溶液にＲｅｄ−Ａｌのトルエン溶液（44.1mL. トルエン中3.4M）を、３０分にわたって滴下した（この間、反応温度を−５℃よ り低く維持した）。この反応物を０℃で８〜１２時間、撹拌した（この間、ＨＰ ＬＣによって進行をモニターした）。完了後、反応を、０℃でイソプロパノール （10mL）でクエンチし、３０分間撹拌し、そして次に、得られた混合物を２ＮＨ Ｃｌ（300mL）に注いだ。アルミニウム塩が確実に溶解するように混合物を撹拌 し、そして層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（100mL×3）。合わせ た有機層を、水（100mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで十分に洗浄し、 そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性の溶媒を真空下で除き、36.9gの６．０を オイルとして得た。ＭＳ m/z 165(M+1)。 調製２ メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに、室温でギ酸ヒドラジド（25.3 6g）およびヘキサン（400mL）を入れた。この懸濁液に、アルデヒド６．０のヘ キサン溶液（200mLヘキサン中65.7g）を添加し、そして溶液を室温（ｒ．ｔ．） でおよそ２４時間撹拌した。得られる化合物を、冷水（300mL）およびEt0Ac（10 0mL）に分配し、これらの層を分離した。水相をEtOAcで抽出した（100mL×4）。 合わせた有機層を、水（100mL）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発 性の溶媒を真空下で除き、74.91gのオイル（これは、放置すると固化する）を得 た。固形物を、ヘキサン（約450mL）中の最小の３％ＴＢＭＥおよび穏やかな加 熱からの結晶化により精製した。このようにして形成した白色の結晶を０℃に冷 却し、濾過し、そしてドラフト真空チャンバー（draft vacuum chamber）中でで 乾燥し（ｒ．ｔ．）、ヒドラゾン７．０ 66.5ｇ（収率81％）を白色固形物とし て得た。ＭＳ m/z 207.0（M+1）。 調製３ メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに、室温でｔ−ブチルカルバゼー ト（t-butylcarbazate）（1.38g）およびヘキサン（10mL）を入れた。この溶液 に、アルデヒド６．０のヘキサン溶液（10mLヘキサン中1.64g）を添加し、そし て溶液を室温でおよそ２４時間撹拌した。得られる混合物を冷水（15mL）中で分 配し、そして室温で３０分間撹拌した。形成した固形物を濾過し、そしてドラフ ト真空チャンバー中で乾燥し（ｒ．ｔ．およそ１６時間）、ヒドラゾン８．０2. 49g（収率90％）を白色針状結晶として得た。調製４ メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに、室温で７．０（61.89g）およ びＴＢＭＥ（600mL）を入れた。この溶液に、室温でトリエチルアミン（63.0mL ）、続いて、ＴＢＤＭＳ−Ｃ１（49.74g）を添加し、そして溶液を室温でおよそ ２４時間撹拌した。得られる混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして 真空下でオイル状になるまで濃縮した。このオイルをＴＢＭＥ（100mL）に溶解 し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。溶液を真空下で濃縮し、オイル を得た。このようにして得たオイルは、91.0g（95％）の重量であった。プロト ンＮＭＲは、97％がシリル化ヒドラゾンであることを示した。ＭＳ m/z 207.1（ ［M-TBDMS］+1）。このオイルは精製しなかった。 実施例１ スターラーを備えた丸底フラスコに、窒素雰囲気下、室温（２４〜２８℃）で 、エチルマグネシウムクロライド（176mL、325mmol、ＴＨＦ中2.0M）を入れた。 これに、t-ブチルマグネシウムクロライド（469mL、352mmol、ＴＨＦ中0.74M） を仕込み、そして溶液を室温で撹拌した。得られる溶液は、「エチル」濃度がお よそ0.6Mである。 スターラーおよび添加漏斗を備えたセパレート丸底フラスコに、窒素雰囲気下 、室温で、ヒドラゾン７．０（33.0g）およびトルエン（480mL）を入れた。この 溶液を−２０℃に冷却し、そしてグリニャール試薬を滴下した（温度は−５℃よ り 低く維持した）。滴下時には、反応混合物を０℃でおよそ２４時間撹拌した。反 応をＨＰＬＣによって完結についてモニターした。得られる混合物を、氷水２Ｌ に注いでクエンチし、そしてＴＢＭＥで抽出した（500mL×3）。有機層を飽和Ｎ ａＣｌ水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性溶媒を真空下で除き 、オイル37.5gを得た。ＨＰＬＣ分析は、純粋な１．１（ＳＳ：ＳＲ（1.1:10.0 ）比97:3）の収率が63％であることを示した。ＭＳ m/z 259.1(M+1)。 実施例２ スターラーを備えた丸底フラスコに、不活性ガス雰囲気下、室温（24〜28℃） で、エチルマグネシウムクロライド（157.6mL、315mmol、ＴＨＦ中2.0M）を仕込 んだ。これに、t-ブチルマグネシウムクロライド（370mL、315mmol、ＴＨＦ中0. 85M）を仕込み、そして溶液を室温で撹拌した。得られる溶液は、「エチル」濃 度がおよそ0.597Mであった。 スターラーおよび添加漏斗を備えたセパレート丸底フラスコに、窒素下、室温 で、ＴＤＢＭＳ−ヒドラゾン９．０（89.73g）およびトルエン（420mL）を入れ た。この溶液を０℃に冷却し、そしてグリニャール試薬を滴下した（この間、温 度は５℃より低く維持した）。反応混合物の添加時には、室温で約２４時間撹拌 した。反応をＨＰＬＣにより完結についてモニターした。得られる混合物を氷水 ２Ｌに注いでクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した（800mL×3）。 有機溶媒を真空下で除き、そして得られるオイルをヘプタン（700mL）および １Ｎ ＨＣｌ（700mL）に分配した。二相混合物を約３０分間激しく撹拌し、そ の後、層を分離し、そして有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。合わせた酸性層を ６Ｎ ＮａＯＨで約ｐＨ６まで中和し、固体重炭酸ナトリウムで約ｐＨ８に中和 した。この水層をメチレンクロライドで抽出し（400mL×5）、そして合わせた有 機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性の溶媒を真空下で除き、オイル48.9gを得 た。ＨＰＬＣ分析は、純粋な１．１（ＳＳ：ＳＲ（1.1:10.0）比99:1）の収率が 95％であることを示した。プロトンＮＭＲは、このオイルが≧95％純度の１．１ であることを示した。ＭＳ m/z 259.1(M+1)。 実施例３ マグネチックスターラー、温度計、窒素導入管（nitrogen bleed）を備えた12 5mL丸底フラスコに、７．０（2.1g）、ＴＢＭＥ（12mL）、トリエチルアミン（1 .5g）およびt-ブチル-ジメチルシリルクロライド（1.7g）を仕込んだ。この混合 物を室温で一晩撹拌し、そしてＨＰＬＣは、出発物質（７．０）が残っていない ことを示した。次のステップの準備に、９．０の溶液を濾過し、トリエチルアミ ン塩酸塩を除いた。 マグネチックスターラー、温度計、窒素導入管を備えたセパレート125mL丸底 フラスコに、ＥｔＭｇＣｌ（12mL、24mmol ＴＨＦ中2.0M）およびt-BuMgCl（24m L、24mmol、ＴＨＦ中1.0M）を仕込んだ。得られる溶液を室温で５分間撹拌し、 そして次に９．０の濾過溶液に滴下して移した。添加速度を制御して、温度を約 １０℃に維持した。次に、溶液を室温に温め、そして一晩撹拌し、その後、ＨＰ ＬＣ分析は、残留する出発物質（９．０）が５％より少ないことを示した。混合 物を、濃ＨＣｌ（10g、12N）を含む氷（50g）に注ぎ入れ、そして層を分離した 。水層をメチルt-ブチルエーテルで洗浄した（50mL×3）。合わせた有機層を、 約５０℃の浴温度を用いたロータリーエバポレーターで、高真空下、オイルにま で濃縮した。残余のオイルをヘプタン（20mL）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌで 抽出した（20mL×2）。合わせた水層を、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６とし、そして メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した（3×50mL）。溶液をオイルまで濃縮し、1 .26gを得た。ＨＰＬＣ分析は、このオイルが、生成物１．１および１．２の95:5 （1. 1:1.2）比の混合物であることを示した。 本発明を上記の特定の実施態様と共に説明したが、その多くの変更、改変およ び変形は、当業者には明白である。そのような変更、改変および変形の全てが、 本発明の精神および範囲内に入ることを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下式のヒドラジド： の製造方法であって、下式のヒドラゾン： （ここで、該ヒドラゾンは、トルエン中に存在する）と、グリニャール試薬の混 合物（ここで該グリニャール試薬は、適切な有機溶媒中に存在する）とを反応さ せる工程を包含する、方法： ここで、 （Ａ）Ｚは、適切なカルボニル保護基である； （Ｂ）Ｒは、適切な−ＯＨ保護基である； （Ｃ）Ｒ¹は、以下から選択される：（１）Ｈ；（２）非エノール化可能なア ルキル；（３）非エノール化可能な置換アルキル；（４）アリール；（５）置換 アリール；（６）−Ｓ−アリール、；（７）−Ｓ−（置換アリール）；（８）− Ｓ−アルキル；（９）−Ｓ−（置換アルキル）；（１０）アルコキシ；（１１） 置換アルコキシ；（１２）アリールオキシ；または（１３）置換アリールオキシ ； （Ｄ）該グリニャール試薬の混合物は、Ｒ³ＭｇＸとＲ²ＭｇＸとを含む； （Ｅ）Ｒ²は、ヒドラゾンの−Ｃ＝Ｎ基に付加してヒドラジドを生成できる、 適切なアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリ ール、またはアラルキル基である； （Ｆ）Ｒ³は、該Ｒ²基より立体障害である、適切なアルキル、置換アルキル、 アリールまたは置換アリール基である； （Ｇ）Ｘは、各々のグリニャール試薬について、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから独 立して選択される； （Ｈ）該ヒドラゾンが、式２．０の化合物である場合、該反応は、約＋３０〜 約−４０℃の温度で行なわれる；および （Ｉ）該ヒドラゾンが、式２．１の化合物である場合、該反応は、約＋４０〜 約−２０℃の温度で行なわれる。 ２．ＺがＴＢＤＭＳである、請求項１に記載の方法。 ３．Ｒがベンジルである、請求項１に記載の方法。 ４．Ｒ¹がＨまたは−ＯＣ(ＣＨ₃)₃である、請求項１に記載の方法。 ５．Ｒ²が１級（゜）アルキル基であり、そしてＲ³が３級アルキル基であり、そ してＸが、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の方法。 ６．Ｒ²がエチルであり、そしてＲ³がt-ブチルであり、そしてＸが、Ｃｌまたは Ｂｒである、請求項５に記載の方法。 ７．ＸがＣｌである、請求項６に記載の方法。 ８．前記ヒドラゾンが式２．１の化合物であり、前記Ｒ²ＭｇＸグリニャール試 薬が約１．０〜約２．０当量で使用され、そして前記Ｒ³ＭｇＸグリニャール試 薬が、該Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量の約１〜２倍である量で使用される、 請求項１に記載の方法。 ９．前記反応が約０〜約２５℃で行われる、請求項８に記載の方法。 １０．前記ヒドラゾンが式２．０の化合物であり、前記Ｒ²ＭｇＸグリニャール 試薬が約１．０〜約４．０当量で使用され、そして前記Ｒ³ＭｇＸグリニャール 試薬が、該Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量の約１〜２倍である量で使用される 、請求項１に記載の方法。 １１．Ｒがベンジルであり、そしてＲ¹がＨまたは−ＯＣ(ＣＨ₃)₃である、請求 項１０に記載の方法。 １２．前記反応温度が約０〜約−１５℃である、請求項１１に記載の方法。 １３．前記有機溶媒がトルエンまたはジエチルエーテルから選択される、請求項 １に記載の方法。 １４．ＺがＴＢＤＭＳであり；Ｒがベンジルであり；Ｒ¹がＨまたは−ＯＣ(ＣＨ₃ )₃であり；Ｒ²が１級アルキル基であり；Ｒ³が３級アルキル基であり；そして Ｘが、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の方法。 １５．前記ヒドラゾンが式２．１の化合物であり、前記Ｒ²ＭｇＸグリニャール 試薬が約１．０〜約２．０当量で使用され、そして前記Ｒ³ＭｇＸグリニャール 試薬が、該Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量の約１〜２倍である量で使用される 、請求項１４に記載の方法。 １６．Ｒ¹がＨであり；Ｒ²がエチルであり；そしてＲ³がt-ブチルである、請求 項１５に記載の方法。 １７．前記反応温度が約０〜約２５℃であり、前記溶媒がトルエンである、請求 項１６に記載の方法。 １８．前記ヒドラゾンが式２．０の化合物であり、前記Ｒ²ＭｇＸグリニャール 試薬が約１．０〜約４．０当量で使用され、そして前記Ｒ³ＭｇＸグリニャール 試薬が、該Ｒ²ＭｇＸグリニャール試薬の量の約１〜２倍である量で使用される 、請求項１４に記載の方法。 １９．Ｒ¹が−ＯＣ(ＣＨ₃)₃であり；Ｒ²がエチルであり；そしてＲ³がt-ブチル である、請求項１８に記載の方法。 ２０．前記反応温度が約０〜約−１５℃であり、そして前記溶媒がトルエンであ る、請求項１７に記載の方法。