JP2002520312A - ビタミンａの製造方法 - Google Patents

ビタミンａの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明はエチニルレトロ−α−イオノールから酢酸アレンを中間体としてビタミンＡを製造する新規方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はビタミンＡの新規製造方法と、この方法の実施時に得られる新規中間
体に関する。
【０００２】 ホスフィン中でニッケル及び／又はパラジウムから選択される転位触媒の存在
下にアレン誘導体に転位することにより炭酸エチニルレトロ−α−イオノールと
２−メチルブタジエンからビタミンＡを製造することは公開ヨーロッパ特許出願
第ＥＰ−Ａ−０６４７６２３号から公知である。最終段階は前段階で得られた生
成物をレチナールに異性化する。この方法は工業上いくつかの欠点があり、まず
第１段階で製造する炭酸塩の製造収率が優れず、第２段階の転位収率も優れず、
高価な転位触媒を使用する必要があるため、工業的に利用するのは困難である。
【０００３】 本発明によると、エチニルレトロ−α−イオノールを出発材料として炭酸塩中
間体を介さずにアレン誘導体を直接得ることが可能になった。この反応は金属触
媒の存在下に実施される。
【０００４】 オルトバナジン酸アルキル又はオルトバナジン酸シリルをベースとする触媒を
使用することによりプロパルギルアルコールをα，β−エチレンアルデヒドに異
性化することは従来技術で公知であり、例えば仏国特許第１５５４８０５号及び
２１３５５５０号に記載されている。しかし、この種の触媒はエチニルレトロ−
α−イオノールには無効である。
【０００５】 本発明は式：
【０００６】
【化３】 のＣ１５ビタミンＡ中間体の製造方法に関し、第１段階でエチニルレトロ−α−
イオノールをアセチル化し、第２段階で酢酸エチニルレトロ−α−イオノールを
酢酸アレンに異性化し、第２段階で得られた化合物を最終段階で加水分解する。
第１段階は下記反応スキーム：
【０００７】
【化４】 により表すことができる。
【０００８】 酢酸プロパルギルの製造は第３級アミンの存在下にエチニルレトロ−α−イオ
ノールを無水酢酸又は塩化アセチルと共存させることにより実施される。第３級
アミンとしてはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジンを使用することが好ましい。ジメチルアミノピリジン等の活性化剤を加える
ことが好ましい。活性化剤の使用量はアルコールに対するモル当量で換算して１
〜５％が好ましい。特に、場合によりハロゲン化された脂肪族又は芳香族溶媒か
ら選択される不活性溶媒中で操作することが好ましい。
【０００９】 前段階で得られた酢酸プロパルギルを異性化する第２段階は下記反応スキーム
：
【００１０】
【化５】 に従って銅をベースとする金属触媒の存在下に実施する。
【００１１】 炭酸塩からアレンを形成するために従来技術、特に特許第ＥＰ−Ａ−０６４７
６２３号で使用されているパラジウム及び／又はニッケルをベースとする触媒は
本発明の範囲では有効ではなく、反応混合物が完全に分解してしまう。
【００１２】 塩化銅を使用することが好ましい。
【００１３】 本発明の好適実施態様によると、酢酸プロパルギルルに対して０．５〜５％、
好ましくは約１％のモル比の銅塩を使用する。反応溶媒はエステル及び場合によ
りハロゲン化された脂肪族又は芳香族溶媒から選択することが好ましい。モノク
ロロベンゼンを使用することが好ましい。
【００１４】 反応溶媒中の酢酸プロパルギルの最適濃度は０．１〜１モル／リットル、より
好ましくは約０．５モル／リットルである。
【００１５】 温度条件は酢酸プロパルギルの分解を生じない範囲で選択する。１００〜１５
０℃、好ましくは約１００℃の温度で操作することが好ましい。
【００１６】 下式：
【００１７】
【化６】 のアレン中間体は新規化合物である。
【００１８】 次段階は下記反応スキーム：
【００１９】
【化７】 に従って酢酸アレンを対応するアルデヒドに加水分解する。
【００２０】 この反応はケトン系溶媒又は特にハロゲン化された芳香族溶媒中で酸の存在下
に実施する。異性化及び脱アセチル化触媒は塩酸、臭化水素酸又は硫酸から選択
される無機酸である。アセトン中で臭化水素酸を使用することが好ましい。
【００２１】 本発明の好適実施態様によると、酢酸アレン１モル当たり０．２５〜０．５当
量の臭化水素酸を使用することが好ましい。
【００２２】 前段階で得られたＣ１５アルデヒドから公知方法によりビタミンＡを製造する
。公知方法としては仏国特許第２７０７６３３号を挙げることができ、同特許で
は、プレナールのジエノラートをリチウム又はカリウム塩と縮合することにより
ジヒドロピラン中間体を得、弱酸の存在下に緩加水分解によりレチナールを得て
いる。
【００２３】 アセタール形態のＣ１５アルデヒドを塩化亜鉛の存在下にエトキシイソプレン
と縮合した後、アセタールを酸加水分解し、エトキシ基を脱離することもＩｚｖ
ｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳｒ，Ｏｔｄｅｌｅｎｉｅ
Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｎａｕｋ，Ｎｏ ６，ｐｐ１１６０−１１６１に
所収のＫｒａｓｎａｙａとＫｕｃｈｅｒｏｖの論文から公知である。
【００２４】 本発明はβ−イオノンを出発材料とするビタミンＡの製造方法にも関する。
【００２５】 この方法は第１段階で例えばＣｅｒｆｏｎｔａｉｎによりＳｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７４，４（６），３２５−３０に記載さ
れているようにジメチルスルホキシド中でカリウムｔ−ブトキシドの存在下にβ
−イオノンをレトロ−α−イオノールに異性化する。より一般的に説明すると、
この方法では非プロトン性極性溶媒中でアルカリアルコラート又はアルカリ水酸
化物から選択される強塩基の存在下にβ−イオノンを異性化する。アルカリアル
コラートはナトリウムメチラートが好ましく、アルカリ水酸化物は水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム又は水酸化バリウム
が好ましい。溶媒は特にジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はジメ
チルホルムアミドから選択する。強塩基とβ−イオノンを１〜１．５のモル比で
使用することが好ましい。反応条件については、周囲温度以下、好ましくは−１
０℃〜２０℃で操作することが好ましい。
【００２６】 第２段階では前段階で得られたレトロ−α−イオノールを下記反応スキーム：
【００２７】
【化８】 に従ってエチニル化する。
【００２８】 この段階はリチウムアセチリド又はマグネシウムアセチリドの存在下に実施す
る。アセチレンを塩化イソプロピルマグネシウムと接触させることによりｉｎ
ｓｉｔｕ形成したマグネシウムアセチリドを使用することが好ましい。エーテル
、芳香族溶媒等の極性溶媒を溶媒として使用することが好ましく、特にテトラヒ
ドロフランを使用することが好ましい。反応温度は周囲温度以下が好ましい。特
に−１０℃〜周囲温度とする。エーテル、芳香族溶媒等の極性溶媒から選択した
溶媒中で反応を実施することが好ましく、特にテトラヒドロフランを使用するこ
とが好ましい。
【００２９】 得られたエチニルレトロ−α−イオノールを次に本発明の第１の方法の第１段
階に従ってアセチル化し、得られた酢酸プロパルギルを包括的ビタミンＡ製造方
法に従って下記反応スキーム：
【００３０】
【化９】 （式中、Ｒは直鎖もしくは置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖もしくは置換Ｃ１−
Ｃ４アシル基、トリアルキルシリル基又はトリアリールシリル基を表す）により
１−メチルブタジエンの誘導体と縮合する。アセチル−１−メチルブタジエン又
は３−トリメチルシリルオキシ−１−メチルブタジエンを使用することが好まし
い。縮合反応は特に塩化亜鉛、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、トリチル塩類（
過塩素酸塩、テトラフルオロ硼酸塩）から選択されるルイス酸の存在下に実施す
ることが好ましい。本発明の好適実施態様によると、ニトロアルカン類又は塩素
系溶媒から選択される極性溶媒を使用することが好ましい。反応条件については
、−５０℃〜＋２０℃、好ましくは−３０℃〜０℃の温度を使用することが好ま
しい。
【００３１】 こうして得られたビタミンＡの異性体である誘導体を上記と同一条件下で下記
反応スキーム：
【００３２】
【化１０】 に従ってビタミンＡに異性化する。この反応はケトン系溶媒又は特にハロゲン化
された芳香族溶媒中で酸の存在下に実施する。異性化触媒は特に塩酸、臭化水素
酸又は硫酸等の無機酸から選択する。アセトン中で臭化水素酸を使用することが
好ましい。
【００３３】 本発明の好適実施態様によると、異性化するＣ２０アレン誘導体１モル当たり
０．２５〜０．５当量の臭化水素酸を使用することが好ましい。
【００３４】 次に、米国特許第２６８３７４６号に従ってヨードヒドロキノン錯体で仕上げ
処理すると、全トランスレチナールが得られる。
【００３５】 以下、実施例により本発明を更に説明するが、以下の実施例により発明を制限
するものではない。
【００３６】 実施例１ 第１段階：エチニルレトロ−α−イオノールのアセチル化 反応：
【００３７】
【化１１】
【００３８】 使用材料： プロパルギルアルコール：５．５４ｇ（２５．３７ｍｍｏｌ）、 無水酢酸：４．２５ｍｌ、 トリエチルアミン：６．５ｍｌ、 ジメチルアミノピリジン：１９０ｍｇ（０．０６当量）、 ペンタン：７５ｍｌ。
【００３９】 操作手順： 磁気撹拌機を備える２５０ｍｌ容一口反応器に窒素パージ下にアルコール、ペ
ンタン、アミン、無水酸及びＤＭＡＰを順次導入した。１０時間２０℃で撹拌し
た後、エチルエーテル７５ｍｌを加え、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過及び濃縮した。
【００４０】 結果： 所望酢酸塩６．５０７ｇが得られた。収率９８重量％。ガスクロマトグラフィ
ーにより測定した純度９５％。
【００４１】 第２段階：酢酸エチニルレトロ−α−イオノールの異性化 反応：
【００４２】
【化１２】
【００４３】 使用材料： 酢酸プロパルギル：７．９４４ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）、 塩化銅：３４．６ｍｇ（１．１％）、 クロロベンゼン：６０ｍｌ。
【００４４】 操作手順： 温度計、冷却ジャケット及び磁気撹拌機を備える１００ｍｌ容三口フラスコに
アルゴンパージ下に酢酸塩、クロロベンゼン、次いで塩化銅を順次加えた。５時
間１１０℃にした後、２０℃まで冷却した。ペンタン２００ｍｌを加えると、銅
塩の晶出が生じた（回収量：３１ｍｇ、即ち理論値の８５％）。有機相（濾液）
を減圧濃縮した。
【００４５】 結果： ８７／１３の割合の所望酢酸アレンとクロロベンゼンの混合物８．１９３ｇが
得られた（収率９０％）。
【００４６】 塩化銅の量を変えて同一反応を実施した処、下表に示す結果が得られた。
【００４７】
【表１】 上記表中、ＴＴは初期生成物即ち酢酸プレニルの変換率を表し、ＲＲは実際の
反応収率即ち導入反応体量に対する得られた生成物の量を表す。
【００４８】 第３段階：酢酸アレンからＣ１５アルデヒドへの加水分解 反応：
【００４９】
【化１３】
【００５０】 使用材料： 純度８７％酢酸アレン：４．７３５ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）、 ４８％臭化水素酸水溶液：４００μｌ（０．２５当量）、 アセトン：１００ｍｌ。
【００５１】 操作手順： 磁気撹拌機を備える２５０ｍｌ容一口丸底フラスコに０℃で窒素パージ下に酢
酸アレン、アセトン、次いで臭化水素酸を順次加えた。４時間反応後、アセトン
を２０℃で減圧蒸発させた後、エーテル７０ｍｌを加え、有機相を水５０ｍｌで
３回洗浄した。この相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び冷温濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【００５２】 結果： 適切なアルデヒド１．８３４ｇが得られた（初期アレンに対する収率５０％）
。
【００５３】 下表に示すように酢酸アレンの他の加水分解試験を実施した。
【００５４】
【表２】
【００５５】 実施例２：ビタミンＡの製造 第１段階：β−イオノンからレトロ−α−イオノンへの異性化 試験１：ＮＭＰ２３ｍｌ中ナトリウムメチラート１７７３ｍｇの懸濁液に３４
分間３℃でβ−イオノン４９１４ｍｇを注下した。注下終了後７０分後に変換は
完了した。氷水１００ｇを加え、エチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。こうしてβ−イオノン変換率９９％でレトロ−
α−イオノン８８％を回収した。
【００５６】 試験２：ＮＭＰ２３ｍｌ中水酸化ナトリウム１０６１ｍｇの懸濁液に３２分間
５℃でβ−イオノン４９８２ｍｇを注下した。注下終了後１５時間３０分後に氷
水１００ｇを加え、エチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮した。こうしてβ−イオノン変換率８８％でレトロ−α−イオノン
６４％を回収した。
【００５７】 試験３：ＮＭＰ２３ｍｌ中水酸化カリウム１８１３ｍｇの懸濁液に３２分間５
℃でβ−イオノン４９２３ｍｇを注下した。注下終了後６時間３０分後に氷水１
００ｇを加え、エチルエーテル５０ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。こうしてβ−イオノン変換率９６％でレトロ−α−イオノン８３
％を回収した。
【００５８】 第２段階：レトロ−α−イオノンのエチニル化 ８℃に冷却したＴＨＦ２０ｍｌにアセチレン流（流速１００ｍｌ／分）を通し
た後、１０分後に８℃ＴＨＦ中２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム溶液２７ｍｌ
を２５分間導入した。注下後、アセチレン流下に２時間３０分間おいた後、５℃
にし、ＴＨＦ１０ｍｌ中レトロ−α−イオノン４８７０ｍｇの溶液を８分間注下
した。温度を１０〜２０℃に上げた後、１時間３０分間撹拌した。４℃０．２Ｎ
ＨＣｌ ２０ｍｌを加え、エチルエーテル３０ｍｌで２回抽出し、中性になる
まで水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。こうして、所望エチニルレトロ−α
−イオノール６７％を単離した。
【００５９】 第３段階：エチニルレトロ−α−イオノールのアセチル化 本段階は実施例１の段階１に従って実施した。
【００６０】 プロパルギルアルコール：５．５４ｇ（２５．３７ｍｍｏｌ）、 無水酢酸：４．２５ｍｌ、 トリエチルアミン：６．５ｍｌ、 ジメチルアミノピリジン：１９０ｍｇ（０．０６当量）、 ペンタン：７５ｍｌ。
【００６１】 操作手順： 磁気撹拌機を備える２５０ｍｌ容一口反応器に窒素パージ下にアルコール、ペ
ンタン、アミン、無水酸及びＤＭＡＰを順次導入した。１０時間２０℃で撹拌し
た後、エチルエーテル７５ｍｌを加え、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過及び濃縮した。
【００６２】 結果： 所望酢酸塩６．５０７ｇが得られた。収率９８重量％。ガスクロマトグラフィ
ーにより測定した純度９５％。
【００６３】 第４段階：アセチルレトロ−α−イオノール又は酢酸プロパルギルと１−メチ
ルブタジエンの誘導体の縮合 反応：
【００６４】
【化１４】
【００６５】 操作手順： アルゴン下に０℃に冷却したジクロロメタン５ｍｌ中Ｃ１５酢酸プロパルギル
２６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と酢酸メチルブタジエン１３９ｍｇ（１．１当量）の
混合物に三フッ化ホウ素エーテラート０．０５当量を迅速に加えた後、（０℃で
１時間後に）反応媒体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで処理し、有機
相をジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥及び濃縮後、
シリカ上で所望Ｃ２０アルデヒド１７３ｍｇを分離した（単離収率６１％）。こ
のＣ２０化合物は不安定であり、スキーム：
【００６６】
【化１５】 に従って臭化水素酸の作用によりすぐにレチナールに異性化した。
【００６７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC14 AC21 AC41 AC45 AC48 BA05 BA28 BA36 BA37 BA51 BA66 BA67 BB12 BB16 BB17 BC10 BC34 BE01 UC12 4H039 CA29 CA62 CA66 CG90 CJ10

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第１段階でエチニルレトロ−α−イオノールをアセチル化し
    、第２段階で酢酸エチニルレトロ−α−イオノールを酢酸アレンに異性化し、第
    ２段階で得られた化合物を最終段階で加水分解することを特徴とする式： 【化１】 のビタミンＡ中間体の製造方法。
  2. 【請求項２】 第３級アミンの存在下にエチニルレトロ−α−イオノールを
    無水酢酸又は塩化アセチルと共存させることにより第１段階を実施することを特
    徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 第３級アミンがトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
    ブチルアミン、ピリジンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ジメチルアミノピリジン等の活性化剤を加えることを特徴と
    する請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 場合によりハロゲン化された脂肪族又は芳香族溶媒から選択
    される不活性溶媒を使用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 銅をベースとする金属触媒の存在下で第２段階を実施するこ
    とを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 塩化銅を使用することを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 酢酸エチニルレトロ−α−イオノールに対して０．５〜５％
    、好ましくは約１％のモル比の銅塩を使用することを特徴とする請求項６又は７
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 反応溶媒がエステル及び場合によりハロゲン化された脂肪族
    又は芳香族溶媒から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 溶媒がモノクロロベンゼンであることを特徴とする請求項
    ９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 反応溶媒中の酢酸プロパルギルの濃度が０．１〜１モル／
    リットル、より好ましくは約０．５モル／リットルであることを特徴とする請求
    項６に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 温度が酢酸プロパルギルの分解を生じない範囲で選択され
    ることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 温度が１００〜１５０℃、好ましくは約１００℃であるこ
    とを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 式： 【化２】 の酢酸アレン。
  15. 【請求項１５】 ケトン系溶媒又は特にハロゲン化された芳香族溶媒中で酸
    の存在下に第３段階を実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 異性化及び脱アセチル化触媒が塩酸、臭化水素酸又は硫酸
    から選択される無機酸であることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 アセトン中で臭化水素酸の存在下に反応を実施することを
    特徴とする請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 ビタミンＡを製造するための請求項１に記載の中間体の使
    用。
  19. 【請求項１９】 第１段階で非プロトン性極性溶媒中でアルカリアルコラー
    ト又はアルカリ水酸化物から選択される強塩基の存在下にβ−イオノンをレトロ
    −α−イオノールに異性化し、第２段階でマグネシウムアセチリド又はリチウム
    アセチリドの存在下に第１段階で得られた化合物のエチニル化を実施し、第３段
    階で請求項２から６のいずれか一項に記載の条件下でアセチル化を実施し、第４
    段階でルイス酸の存在下に第３段階で得られた化合物をメチルブタジエンのエー
    テル又はエステルと縮合し、第５段階で特に塩酸、臭化水素酸又は硫酸等の無機
    酸の存在下に第４段階で得られた化合物を異性化することを特徴とするビタミン
    Ａの製造方法。
  20. 【請求項２０】 第１段階で塩基がアルカリアルコラートとアルカリ水酸化
    物から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 塩基とβ−イオノンのモル比が１〜１．５であることを特
    徴とする請求項１９又は２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 溶媒がジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又は
    ジメチルホルムアミドから選択されることを特徴とする請求項１９から２１のい
    ずれか一項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 第２段階でマグネシウムアセチリドが好ましくはアセチレ
    ンと塩化イソプロピルマグネシウムを混合することによりｉｎ ｓｉｔｕ形成さ
    れることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 使用する溶媒がエーテル、芳香族溶媒等の極性溶媒から選
    択されることを特徴とする請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 第４段階で使用するメチルブタジエンのエーテル又はエス
    テルが３−メトキシ−１−メチルブタジエン、３−トリメチルシリルオキシ−１
    −メチルブタジエンであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 第４段階の縮合が塩化亜鉛、四塩化チタン、三フッ化ホウ
    素、トリチル塩類から選択されるルイス酸の存在下に実施されることを特徴とす
    る請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ニトロアルカン類及び塩素系溶媒から選択される極性溶媒
    を使用することを特徴とする請求項１９から２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 塩酸、臭化水素酸又は硫酸から選択される無機酸の存在下
    に第５段階を実施することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2021534181A (ja) * 2018-08-20 2021-12-09 アディッソ・フランス・エス.エー.エス.Adisseo France S.A.S. ビタミンａの合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2282480T3 (es) 2001-10-31 2007-10-16 Dsm Ip Assets B.V. Preparacion de retinoides.
CN100361948C (zh) * 2005-12-30 2008-01-16 贵州黄果树烟草集团公司 一步法合成酮代α-紫罗兰酮,酮代β-紫罗兰酮及其醚、酯类衍生物
CN101219983B (zh) * 2007-12-29 2011-08-10 安徽智新生化有限公司 一种改进的维生素a乙酸酯的制备方法
CN101723789B (zh) * 2008-10-16 2012-11-28 杭州澳赛诺化工有限公司 一种亚乙烯基环戊烷的合成方法
CN105154480A (zh) * 2015-09-30 2015-12-16 浙江工业大学 一种维生素a中间体的制备方法
CN114907246B (zh) * 2021-02-08 2024-02-06 复旦大学 一种维生素a及其衍生物与其氘代化合物的全合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3057888A (en) * 1957-04-05 1962-10-09 Hoffmann La Roche Processes for and intermediates in the manufacture of unsaturated aldehydes and ketones
DE1176125B (de) * 1961-05-10 1964-08-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Allenestern
FR2684373A1 (fr) 1991-11-28 1993-06-04 Rhone Poulenc Nutrition Animal Nouveaux intermediaires de preparation de vitamines a et e et des carotenouides.
FR2710911B1 (fr) * 1993-10-07 1995-12-01 Rhone Poulenc Nutrition Animal Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoïdes et leur procédé de préparation.
FR2710912B1 (fr) 1993-10-07 1995-12-01 Rhone Poulenc Nutrition Animal Nouveaux intermédiaires de préparation de la vitamine A et des caroténoïdes et leur procédé de préparation.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021534181A (ja) * 2018-08-20 2021-12-09 アディッソ・フランス・エス.エー.エス.Adisseo France S.A.S. ビタミンａの合成方法
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