WO2000002854A1 - Procede de preparation de la vitamine a - Google Patents

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solvent
acetate
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Jean-Erick Ancel
Pierre Meilland
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Aventis Animal Nutrition S.A
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    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to a new process for preparing vitamin A as well as to new intermediates obtained during the implementation of this process.
  • the present invention has made it possible, starting from ethynyl retro- ⁇ -ionol, to reach directly, without passing through the carbonate intermediate, an allenic derivative. This reaction is carried out in the presence of a metal catalyst.
  • the present invention relates to the preparation of an intermediary for vitamin A in C15 of formula:
  • the preparation of propargylic acetate is carried out by bringing together ethynyl retro- ⁇ -ionol with acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a tertiary amine. It is preferred to use as tertiary amine triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine. An activating agent such as dimethylamino pyridine is preferably added. The amount of activating agent which is used is preferably between 1 and 5% calculated in molar equivalent relative to the alcohol. It is preferred to work in an inert solvent which is chosen in particular from aliphatic or aromatic solvents, optionally halogenated.
  • the second step which consists in isomerizing the propargylic acetate obtained in the previous step is carried out in the presence of a metallic catalyst based on copper according to the following reaction scheme:
  • cuprous chloride It is preferred to use cuprous chloride.
  • a molar ratio of the cuprous salt to the propargyl acetate is used between 0.5% and 5% and preferably about 1%.
  • the reaction solvent is preferably chosen from esters and optionally halogenated aliphatic or aromatic solvents. We prefer to use monochloro benzene.
  • the optimal concentration of propargylic acetate in the reaction solvent is between 0.1 and 1 mole per liter and is more preferably around 0.5 mole per liter.
  • the temperature conditions are chosen within limits which do not lead to the degradation of propargylic acetate. It is preferred to work at temperatures between 100 and 150 ° C and preferably at about 100 ° C.
  • the following step consists in hydrolyzing the allene acetate to the corresponding aldehyde according to the following reaction:
  • the isomerization and deacetylation catalyst is a mineral acid chosen in particular from hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone.
  • vitamin A is prepared according to a known process.
  • Vitamin A may be cited among the known processes the patent FR 2 707 633 which, by condensation with a lithium or potassium salt of prenal dienolate provides a dihydropyranic intermediate which by gentle hydrolysis in the presence of a weak acid leads to the retinal
  • the present invention also relates to a process for the preparation of vitamin A from ⁇ ionone.
  • This process consists in a first step in isomerizing the ⁇ ionone into retro ⁇ ionone in the presence of potassium terbutylate in dimethylsulfoxide such as for example described by Cerfontain in Synthetic Communications, 1974, 4 (6), 325-30.
  • This process more generally concerns the isomerization of ⁇ ionone with a strong base chosen from alkali alcoholates or alkali hydroxides in a polar aprotic solvent.
  • the alkali alcoholate is preferably sodium methylate
  • the alkali hydroxide is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium or barium hydroxides.
  • the solvent is in particular chosen from dimethylsulfoxide, N methylpyrrolidone or dimethylformamide.
  • a molar ratio between the strong base and the ⁇ ionone between 1 and 1.5.
  • the second step consists in carrying out an ethynylation of the retro ⁇ ionone obtained previously according to the following reaction scheme:
  • This step is carried out in the presence of lithium or magnesium acetylide. It is preferred to use magnesium acetylide formed in situ by contact of acetylene with isopropyl magnesium choride. It is preferred to use ethers, polar solvents such as aromatic solvents, as solvent, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably lower than room temperature. It is in particular between -10 ° C and ambient temperature. The reaction is preferably carried out in a solvent chosen from ethers, polar solvents such as aromatic solvents, it is very particularly preferred to use tetrahydrofuran.
  • ethynyl ⁇ retro ionol obtained is then acetylated in accordance with the first step of the first process according to the invention, propargylic acetate obtained is according to the overall process for the preparation of vitamin A condensed with a methyl 1 butadiene derivative according to the following reaction scheme:
  • R represents a linear or substituted C1-C4 alkyl group, a linear or substituted C1-C4 acyl group or a trialkylsilyl or triarylsilyl group. It is preferred to use acetyl methyl 1 butadiene or 3 trimethylsilyl oxy 1 methyl butadiene.
  • the condensation reaction is preferably carried out in the presence of a Lewis acid chosen in particular from zinc chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, trityl salts (perchlorate, tetrafluoro borate).
  • a solvent chosen from polar solvents such as nitroalkanes or chlorinated solvents.
  • This reaction is carried out in the presence of an acid in a ketone solvent or in an aromatic solvent, in particular halogen.
  • the isomerization catalyst is chosen from mineral acids such as in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. It is preferred to use hydrobromic acid in acetone. According to a better way of implementing the invention, it is preferable to use 0.25 to 0.5 equivalent of hydrobromic acid per mole of C20 allenic derivative to be isomerized.
  • the table above means by TT the rate of transformation of the initial product, that is to say from prenyl acetate, and by RR, the actual yield of the reaction, that is to say the quantity of product obtained over the quantity of reagent introduced.
  • Test 1 - 4914 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1773 mg of sodium methylate in 23 ml of NMP, in 34 min, at 3 ° C. After 70 min after the end of casting, the conversion is complete. Poured onto 100g of ice and extracted with 2 times 50 ml of ethyl ether, dried over magnesium sulfate and concentrated. 88% of retro-alpha-ionone are thus recovered for a 99% conversion of beta-ionone.
  • Test 2 4982 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1061 mg of sodium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 3.30 p.m. after pouring, pour onto 100g of ice and extract twice with 50ml of ether ethyl, dried over magnesium sulfate and concentrated. 64% of retro-alpha-ionone is thus recovered, for a 88% beta-ionone conversion.
  • Test 3 4923 mg of beta-ionone are poured onto a suspension of 1813 mg of potassium hydroxide in 23 ml of NMP, in 32 min, at 5 ° C. After 6:30 am after the end of pouring, pour onto 100g of ice and extract with twice 50 ml of ethyl ether, dry over magnesium sulphate and concentrate. 83% of retro-alpha-ionone are thus recovered, for a conversion of beta-ionone of 96%.

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Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A à partir de l'éthynyl-rétro-α-ionol en passant intermédiairement par un acétate d'allène.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE LA VITAMINE A
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la vitamine A ainsi que de nouveaux intermédiares obtenus lors de la mise en oeuvre de ce procédé.
Il est connu selon la demande de brevet publiée sous le numéro EP- A-0647623 de préparer la vitamine A à partir du carbonate de l'éthynyl rétro- α-ionol et du méthyl-2 butadiène suivi d'un réarrangement en dérivé allènique en présence d'un catalyseur de réarrangement choisi parmi le nickel et/ou le palladium en présence d'une phosphine. La dernière étape consiste à isomériser le produit obtenu à l'étape précédente en rétinal. Ce procédé présente plusieurs inconvénients sur le plan industriel, d'une part la préparation à la première étape d'un carbonate dont le rendement de préparation n'est pas excellent et d'autre part la deuxième étape présente des rendements de réarrangement qui ne sont pas excellents non plus et demande l'utilisation de catalyseur de réarrangement onéreux ce qui rend le procédé difficilement exploitable industriellement.
La présente invention a permis au départ de l'éthynyl rétro-α-ionol d'atteindre directement sans passer par l'intermédiaire carbonate un dérivé allènique. Cette réaction est réalisée en présence d'un catalyseur métallique.
Il est connu dans l'art antérieur, par exemple selon les brevets FR 1 554 805 et FR 2 135 550 de procéder à l'isomérisation des alcools propargyliques en aldéhydes α, β-éthyléniques par l'utilisation soit de catalyseurs à base d'orthovanadates d'alkyles ou d'ortho vanadates de silyle. Malheureusement ce type de catalyseur n'a aucune action sur l'éthynyl rétro- α-ionol.
La présente invention concerne ia préparation d'intermédiaire de la vitamine A en C15 de formule :
Figure imgf000004_0001
où dans une première étape on acétyle l'éthynyl-rétro-oc ionol, dans une deuxième étape on isomérise l'acétate d'éthynyl-rétro-oc ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. La première étape peut être schématisée de la façon suivante :
Figure imgf000004_0002
La préparation de l'acétate propargylique est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-α-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire. On préfère utiliser comme amine tertiaire la triéthylamine, la triméthylamine, tributylamine, la pyridine. On ajoute de préférence un agent d'activation tel la diméthylamino pyridine. La quantité d'agent d'activation qui est utilisée est de préférence comprise entre 1 et 5% calculée en équivalent molaire par rapport à l'alcool. On préfère travailler dans un solvant inerte qui est choisi notamment parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.
La deuxième étape qui consiste à isomériser l'acétate propargylique obtenu à l'étape précédente est réalisée en présence d'un catalyseur métallique à base de cuivre selon le shéma réactionnel suivant :
Figure imgf000004_0003
Les catalyseurs utilisés dans l'art antérieur et notamment dans le brevet EP-A-0 647 623 à base de palladium et/ou de nickel qui permettent la formation d'allènes à partir des carbonates ne sont pas actifs dans le cadre de la présente invention ou donnent un mélange réactionnel totalement dégradé.
On préfère utiliser le chlorure cuivreux.
Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate propargylique compris entre 0.5% et 5% et de préférence d'environ 1%. Le solvant réactionnel est choisi de préférence parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes. On préfère utiliser le monochloro benzène.
La concentration optimale de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprise entre 0.1 et 1 mole par litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole par litre. Les conditions de température sont choisies dans des limites n'entraînant pas la dégradation de l'acétate propargylique. On préfère travailler à des températures comprises entre 100 et 150°C et de préférence à environ 100°C.
L'intermédiaire allènique de formule suivante est un composé nouveau :
Figure imgf000005_0001
L'étape suivante consiste à hydrolyser l'acétate d'allène en aldéhyde correspondant selon la réaction suivante :
Figure imgf000006_0001
Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. Le catalyseur d'isomérisation et de désacétylation est un acide minéral choisi notamment parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique ou l'acide sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydhque dans l'acétone.
Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydrique par mole d'acétate d'allène.
A partir de l'aldéhyde en C15 obtenu à l'étape précédente, on prépare selon un procédé connu la vitamine A. On peut citer parmi les procédés connus le brevet FR 2 707 633 qui par condensation avec un sel de lithium ou de potassium du diénolate du prénal permet d'obtenir un intermédiaire dihydropyranique qui par hydrolyse douce en présence d'un acide faible conduit au rétinal
Il est aussi connu selon l'article de Krasnaya et Kucherov paru dans
Izvestiya Akademii Nauk SSSr, Otdeienie Khimicheskikh Nauk, No 6, pp
1160-1161 de condenser l'aldéhyde en C15 sous forme d'acétal avec l'éthoxy isoprene en présence de chlorure de zinc, suivie de l'hydrolyse de l'acétal avec un acide et de l'élimination du groupe éthoxy.
La présente invention concerne aussi un procédé de préparation de préparation de la vitamine A au départ de la β ionone.
Ce procédé consiste dans un première étape à isomériser la β ionone en rétro α ionone en présence de terbutylate de potassium dans le diméthylsulfoxide tel que par exemple décrit par Cerfontain dans Synthetic Communications, 1974, 4(6), 325-30. Ce procédé soncerne plus généralement l'isomérisation de la β ionone par une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire. L'alcoolate alcalin est de préférence le méthylate de sodium, l'hydroxyde alcalin est de préférence la soude, la potasse, l'hydroxyde de lithium, les hydroxydes de calcium ou de baryum. Le solvant est notamment choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. On préfère utiliser un rapport molaire entre la base forte et la β ionone compris entre 1 et 1.5. En ce qui concernent les conditions réactionnelies, on préfère travailler en dessous de la température ambiante et de préférence entre -10°C et 20°C.
La deuxième étape consiste à réaliser une éthynylation de la rétro α ionone obtenue précédemment selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000007_0001
Cette étape est réalisée en présence d'acétylure de lithium ou de magnésium. On préfère utiliser l'acétylure de magnésium formé in situ par contact de l'acétylène avec le chorure d'isopropyl magnésien. On préfère utiliser comme solvant les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane La température reactionnelle est de préférence inférieure à la température ambiante. Elle est notamment comprise entre -10°C et la température ambiante. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques, on préfère tout particulièrement utiliser le tétrahydrofurane. L'éthynyl α rétro ionol obtenu est ensuite acétylé conformément à la première étape du premier procédé selon l'invention, l'acétate propargylique obtenu est selon le procédé global de préparation de la vitamine A condensé avec un dérivé du méthyl 1 butadiène selon le schéma réactionnel suivant :
Figure imgf000008_0001
dans lequel R représente un groupe alkyle linéaire ou substitué en C1-C4, un groupe acyle linéaire ou substitué en C1-C4 ou un groupe trialkylsilyle ou triarylsilyle. On préfère utiliser l'acétyl méthyl 1 butadiène ou le 3 triméthylsilyl oxy 1 méthyl butadiène. La réaction de condensation est réalisée de préférence en présence d'un acide de Lewis choisi notamment parmi le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, les sels de trityle (perchlorate, tétra fluoro borate). Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention on préfère utiliser un solvant choisi parmi les solvants polaires tel que les nitroalcanes ou les solvants chlorés. On préfère en ce qui concerne les conditions réactionnelies utiliser des températures comprises entre -50°C et +20°C, et comprises de préférence entre -30 et 0°C. Le dérivé ainsi obtenu qui est un isomère de la vitamine A est isomérisé en vitamine A dans les mêmes conditions que précédemment selon le schéma suivant :
Figure imgf000008_0002
Cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. Le catalyseur d'isomérisation est choisi parmi les acides minéraux tels que notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydhque ou l'acide sulfurique. On préfère utiliser l'acide bromhydhque dans l'acétone. Selon une meilleure manière de mettre en oeuvre l'invention on préfère utiliser 0.25 à 0.5 équivalent d'acide bromhydhque par mole de dérivé allènique en C20 à isomériser.
Le rétinal tout trans est ensuite obtenu par redressement avec le complexe iode hydroquinone selon le brevet US 2 683 746.
La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention.
Exemple 1
Première Etape : Acétylation de lΕthynyl-Retro-α-ionol Réaction :
Figure imgf000010_0001
Charges :
Alcool propargylique : 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique : 4,25 ml Triéthylamine : 6,5 ml
Diméthyl amino pyridine : 190mg soit 0,06 eq Pentane : 75 ml
Mode opératoire :
En réacteur monocol de 250 ml, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote : l'alcool, le pentane, l'aminé, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation 10 heures à 20°C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre.
Résultat :
On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondéral 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse. Deuxième Etape : Isomehsation de l'acétate dΕthynyl-Retro-α-ionol Réaction :
Figure imgf000011_0001
Charges : 7,944 g d'acétate propargylique, soit 30,5 mmol
34,6 mg de chlorure cuivreux, soit 1 ,1 % 60 ml de chlorobenzène
Mode opératoire :
En tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre, une garde à réfrigérant, et une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'argon : l'acétate, le chlorobenzène, puis le chlorure cuivreux. On porte 5h à 110°C, puis refroidit à 20°C. On ajoute 200 ml de pentane, ce qui cause la cristallisation du sel cuivreux (quantité récupérée : 31 mg, soit 85% de la théorie). La phase organique (filtrat) est concentrée sous vide.
Résultat :
On obtient 8,193g d'un mélange d'acétate allènique attendu et de chlorobenzène dans les proportions respectives 87/13, soit un rendement dosé de 90%.
La même réaction a été réalisée en présence de différentes quantités de chlorure cuivreux, les résultats sont indiqués dans le tableau suivant
Figure imgf000012_0002
On entend dans le tableau ci-dessus par TT le taux de trasformation du produit initial c'est à dire de l'acétate prenylique et par RR le rendement réel de la réaction c'est à dire la quantité de produit obtenu sur la quantité de réactif introduit.
Troisième Etape : Hydrolyse de l'acétate d'aliéné en Aldéhyde C^
Réaction :
Figure imgf000012_0001
Charges :
4,375 g d'acétate d'allène titrant 87%, soit 14,6 mmol
400 microlitres d'une solution aqueuse à 48% en acide bromhydrique, soit 0.25 eq.
100 ml d'acétone
Mode opératoire :
En ballon monocol de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement sous balayage d'azote à 0°C : l'acétate allènique, l'acétone, puis l'acide bromhydrique. Après 4 heures de réaction, on évapore l'acétone sous vide à 20°C, puis ajoute 70 ml d'éther, et lave la phase organique par 3 fois 50 ml d'eau. On sèche cette phase sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à froid. On chromatographie le résidu sur gel de silice.
Résultat :
On obtient 1 ,834g d'aldéhyde propre, soit un rendement de 50% par rapport à l'aliène engagé.
On a réalisé d'autres essais d'hydrolyse de l'acétate d'allène qui sont indiqués dans le tableau suivant :
Figure imgf000013_0001
Exemple 2 Préparation de la vitamine A
1ère étape Isomehsation de la β ionone en rétro α ionone
Essai 1 - On coule 4914 mg de béta-ionone sur une suspension de 1773 mg de méthylate de sodium dans 23 ml de NMP, en 34 mn, à 3°C. Après 70 mn après fin de coulée, la conversion est complète. On verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 88% de rétro-alpha-ionone pour une conversion de béta-ionone de 99%.
Essai 2 - On coule 4982 mg de béta-ionone sur une suspension de 1061 mg de soude dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5°C. Après 15h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 64% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 88%.
Essai 3 - On coule 4923 mg de béta-ionone sur une suspension de 1813 mg de potasse dans 23 ml de NMP, en 32 mn, à 5°C. Après 6h30 après fin de coulée, on verse sur 100g de glace et extrait par 2 fois 50 ml d'éther éthylique, sèche sur sulfate de magnésium et concentre. On récupère ainsi 83% de rétro-alpha-ionone, pour une conversion de béta-ionone de 96%.
2ème étape Ethynylation de la rétro α ionone
Dans 20 ml de THF refroidi à 8°C, on fait passer un courant d'acétylène (débit 100 ml/mn), puis après 10 mn, on introduit en 25 mn 27 m) d'une solution 2M de chlorure d'isopropyle magnésium dans le THF à 8°C. En fin de coulée, on laisse 2h30 sous courant d'acétylène puis porte à 5°C et coule une solution de 4870 mg de rétro-alpha-ionone dans 10 ml de THF en 8 mn. On remonte la température entre 10 et 20°C, puis laisse sous agitation pendant 1 h30. On coule 20 ml de HCI 0,2 N à 4°C, et extrait par 2 fois 30 ml d'éther éthylique, lave par de l'eau jusqu'à neutralité et sèche sur sulfate de magnésium. On isole ainsi 67% d'éthynyl-rétro-alpha-ionol attendu.
3ème étape Acétylation de l'éthynyl α rétro ionol
Elle est réalisée conformément à l'étape 1 de l'exemple 1. Alcool propargylique : 5.54g soit 25,37 mmol. Anhydride acétique : 4,25 ml Triéthylamine : 6,5 ml
Diméthyl amino pyridine : 190mg soit 0,06 eq Pentane : 75 ml Mode opératoire :
En réacteur monocol de 250 ml, avec agitation magnétique. On introduit successivement sous balayage d'azote : l'alcool, le pentane, l'aminé, l'anhydride, et la DMAP. On laisse sous agitation 10 heures à 20°C, puis ajoute 75 ml d'éther éthylique, lave la phase organique par de l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre.
Résultat :
On obtient 6,507 g d'acétate attendu. Rendement pondéral 98%. Titre 95%, déterminé en chromatographie gazeuse.
4ème étape Condensation de l'acétyl α rétro ionol ou acétate propargylique avec un dérivé du méthyl 1 butadiène Réaction :
Figure imgf000015_0001
Mode opératoire :
Sur un mélange de 260 mg d'acétate propargylique en C15 (1 mmol) et 139 mg d'acétate du méthylbutadiène (1.1 eq) dans 5 ml de dichlorométhane, refroidi sous argon à 0°C, on ajoute rapidement 0.05 eq d'éthérate de thfluorure de bore, puis traite le milieu réactionnel (après 1 heure à 0°C) par 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno-carbonate de sodium, et extrait les matières organiques par 10 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on sépare sur silice 173 mg de l'aldéhyde C20 attendu (soit un rendement de 61 % isolé). Instable, ce composé en C20 est rapidement isoméhsé en RETINAL, par action d'acide bromhydrique, selon :
Figure imgf000016_0001

Claims

REVENDICATIONS
- 1 - Procédé de préparation d'intermédiaire de la vitamine A de formule :
Figure imgf000017_0001
caractérisé en ce que dans une première étape on acétyle l'éthynyl- rétro-α-ionol, dans une deuxième étape on isoméhsé l'acétate d'éthynyl-rétro- α- ionol en acétate d'allène et dans une dernière étape on hydrolyse le composé obtenu à la deuxième étape. - 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la première étape est réalisée par mise en présence de l'éthynyl rétro-α-ionol avec l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle en présence d'une amine tertiaire.
- 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'aminé tertiaire est la théthylamine, la thméthylamine, la thbutylamine, la pyridine.
- 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on ajoute un agent d'activation tel que la diméthylamino pyridine.
- 5 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise un solvant inerte choisi parmi les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.
- 6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en que la deuxième étape est réalisée en présence d'un catalyeur métallique à base de cuivre.
- 7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise le chlorure cuivreux. - 8 - Procédé selon la revendication 6 et 7 caractérisé en ce qu'on utilise un rapport molaire du sel cuivreux à l'acétate d'éthynyl rétro-α-ionol compris entre 0.5 et 5% et de préférence d'environ 1 %.
- 9 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant réactionnel est choisi parmi les esters et les solvants aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes.
- 10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant est le monochloro benzène.
- 11 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la concentration de l'acétate propargylique dans le solvant de réaction est comprises entre 0.1 et 1 mole/litre et est plus préférentiellement d'environ 0.5 mole/litre.
- 12 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en que la température est choisie dans des limites n'entraînant pas la dégradation de l'acétate propargylique.
- 13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé en que la température est comprise entre 100 et 150°C et est de préférence d'environ 100°C.
- 14 - Acétate allènique de formule :
Figure imgf000018_0001
- 15 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la troisième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide dans un solvant cétonique ou dans un solvant aromatique notamment halogène. - 16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé en ce que le catalyseur d'isomérisation et de désacétylation est un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromydrique ou l'acide sulfurique.
- 17 - Procédé selon les revendications 15 et 16 caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence d'acide bromhydrique dans l'acétone.
- 18 - Utilisation de l'intermédiaire de la revendication 1 pour préparer la vitamine A.
- 19 - Procédé de préparation de la vitamine A caractérisé en ce que dans une première étape on isoméhsé la β ionone en rétro α ionol en présence d'une base forte choisi parmi les alcoolates alcalins ou les hydroxydes alcalins dans un solvant aprotique polaire, dans une deuxième étape on procède à une éthynylation du composé obtenu à la première étape en présence d'un acétylure de magnésium ou de lithium, dans une troisième étape on réalise une acetylation dans les conditions des revendications 2 à 6, dans une quatrième étape on réalise une condensation du composé obtenu à l'étape trois avec un éther ou un ester du méthyl butadiène en présence d'un acide de Lewis et dans une cinquième étape on isoméhsé le composé obtenu à l'étape quatre en présence d'un acide minéral tel que notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique
- 20 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'à la première étape la base est choisie parmi les alcoolates alcalins et les hydroxydes alcalins.
- 21 - Procédé selon les revendications 19 et 20 caractérisé en ce que le rapport molaire entre la base et la β ionone est compris entre 1 et 1.5.
- 22 - Procédé selon les revendications 19 à 21 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le diméthylsulfoxide, la N méthylpyrrolidone ou le diméthylformamide. - 23 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que à la deuxième étape l'acétylure de magnésium est de préférence formé in situ par mélange d'acétylène et de chlorure d'isopropyl magnésien.
- 24 - Procédé selon la revendication 19 et 23 caractérisé en ce que le solvant utilisé est choisi parmi les éthers, les solvants polaires tels que les solvants aromatiques.
- 25 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'éther ou l'ester du méthyl butadiène utilisé à l'étape 4 est un 3 méthoxy 1 méthyl butadiène, un 3-triméthylsilyloxy 1 -méthyl butadiène. - 26 - Procédé selon les revendications 19 et 25- caractérisé en ce que la condensation à l'étape quatre est réalisée en présence d'un acide de Lewis choisi parmi le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane, le thfluorure de bore, les sels de trityle.
- 27 - Procédé selon les revendications 19 et 26 caractérisé en ce que on utilise un solvant polaire choisi parmi les nitroalcanes et les solvants chlorés.
- 28 - Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que la cinquième étape est mise en oeuvre en présence d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique.
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