JP2004525187A

JP2004525187A - カベルゴリンおよび関連化合物の製造のための方法および中間体

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Publication number: JP2004525187A
Application number: JP2002583429A
Authority: JP
Inventors: ガトマン，アリー・エル; ニスネビチ，ジエナデイ; ルクマン，イゴル; テイシン，ボリス; ビレンスキ，アレクス; ペルトシコブ，ボリス
Original assignee: フイネテク・リミテツド
Priority date: 2001-04-16
Filing date: 2001-04-16
Publication date: 2004-08-19
Also published as: WO2002085902A1; HUP0303557A2; EP1379526A1; CA2412861A1

Abstract

式〔１〕の＜ｉ＞Ｎ＜ｆｉ＞（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素、それらの立体異性体ならびにそれらの酸付加塩の製造方法であって、該方法は式〔２〕のエルゴリン−８β−カルボニル、それらの立体異性体ならびにそれらの金属もしくはアンモニウム塩または酸付加塩をシリル化しそして得られた生成物をイソシアナートＲ^１Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔５〕と反応させ〔式中、Ｒ^１は炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、およびジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（式中、ｎは整数である）より選ばれ、Ｒ^２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、ジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（式中、ｎは整数である）、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選ばれ、Ｒ^３は炭素原子１〜４個を有する炭化水素基を表し、そしてＲ^４は水素、ハロゲン、メチルチオおよびフェニルチオ基より選ばれる〕、次いで脱シリル化を含んでなる。この新規の方法は、抗パーキンソン医薬およびプロラクチン阻害剤として有用であり得る式〔Ｉ〕の＜ｉ＞Ｎ＜ｆｉ＞（エルゴリン−８β−カルボニル）の製造のための効率的な方法を提供する。本発明に従う方法で製造された化合物の種類では最も強力な抗プロラクチン剤の一つは、カベルゴリンである。本発明の方法において中間体として得られるシリル化エルゴリンは、新規の化合物でありそして本発明のさらなる局面を表す。

Description

【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は、ドーパミンアゴニスト、例えばカベルゴリンの新規の製造方法、本方法に使用される数種の新規の中間体およびそれらの製造に関する。
【０００２】
［発明の背景］
式〔Ｉ〕のＮ−（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素
【０００３】
【化７】

【０００４】
〔式中、Ｒ^１は炭素原子１〜４個を有するアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）を表し、Ｒ^２はＲ^１が表してもよいあらゆる基、または水素原子またはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル残基を表し、Ｒ^３は炭素原子１〜４個を有する炭化水素基を表し、Ｒ^４は水素もしくはハロゲン原子またはメチルチオまたはフェニルチオ基を表しそしてＲ^５は水素原子またはメチル基を表す〕は、強力なドーパミンアゴニスト性を示しそして抗−パーキンソン医薬としておよびプロラクチン阻害剤として有用である（米国特許（ＵＳ）第５，３８２，６６９号およびＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，ｖ．２４，４２１）。
【０００５】
この種類の最も強力なプロラクチン阻害剤の一つは、１−（６−アリルエルゴリン−８β−カルボニル）−１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチル尿素（国際的な非登録商標名カベルゴリン）〔１ａ〕（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，ｖ．２４，４２１）であり、これは６−アリルエルゴリン−８β−カルボン酸〔７〕と１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミドとの反応により最初に製造された（米国特許（ＵＳ）第４，５２６，８９２号）（スキーム１）：
【０００６】
【化８】

【０００７】
この場合に、位置異性体〔１ａ〕および〔８〕の双方が得られそして単離されたカベルゴリン〔１ａ〕の収率は単離の困難性のために低い。
【０００８】
カベルゴリン製造の他の方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，ｖ．２４，４２１および英国特許（ＢＰ）第２，１０３，６０３号）は、Ｎ−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−６−アリルエルゴリン−８β−カルボキシアミド〔２ａ〕とエチルイソシアナートとの直接反応に基づいていた（スキーム２）：
【０００９】
【化９】

【００１０】
しかし、この方法は、大量のエチルイソシアナート（４０当量まで）およびトルエン中で数日間の還流を必要とした。厳しい条件下での大量の毒性イソシアナートの使用は、この経路によるカベルゴリンの大規模製造のためには大きい制限であった。
【００１１】
米国特許（ＵＳ）第５，３８２，６６９号およびＳｙｎＬｅｔｔ．，１９９５，６０５に提案された方法は、エチルイソシアナートとカルボキシアミド〔２ａ〕とのリンリガンドを用いる銅塩接触反応に基づいている。この方法の欠点は、合成の最終工程での重金属イオンの使用およびこの反応の転化率を上げると化学的選択性が低下することにある。
【００１２】
［本発明の概要］
カベルゴリンの製造のための従来のすべての方法は、薬剤として使用するために適する物質を生成するためには重大な欠点を示す。本発明で達成される望ましい目標は、重金属の使用を避け、そして温和な反応条件下で所望のカベルゴリン〔１ａ〕を清浄に生成し、手数およびコストがかかる精製工程を回避する新規の合成方法であった。
【００１３】
本発明は、式〔Ｉ〕のＮ−（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素：
【００１４】
【化１０】

【００１５】
〔式中、Ｒ^１は炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、およびジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）より選ばれ、
Ｒ^２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、ジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選ばれ、
Ｒ^３は炭素原子１〜４個を有する炭化水素基を表し、そして
Ｒ^４は水素、ハロゲン、メチルチオおよびフェニルチオ基より選ばれる〕
、それらの立体異性体ならびにそれらの酸付加塩を含めて製造するための工業的に受容できる製造方法を提供し、その方法は、式〔２〕のエルゴリン−８−カルボキシアミド：
【００１６】
【化１１】

【００１７】
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記に定義される〕
、立体異性体ならびにそれらの金属もしくはアンモニウム塩または酸付加塩を含む化合物をシリル化し、得られた生成物を式〔５〕
Ｒ^１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔５〕
のイソシアナートと反応させ、次いで脱シリル化することを含んでなる。
【００１８】
この新規の方法は、既知の抗プロラクチン剤および抗−パーキンソン剤カベルゴリン〔１ａ〕および関連化合物の製造のために使用された。
【００１９】
【化１２】

【００２０】
その他の特徴および長所は、明細書および請求の範囲より明らかとなるであろう。
【００２１】
［発明の詳細な記述］
本発明は、式〔１〕のＮ−（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素化合物の製造のための新規の方法を記載する。具体的には、本発明は、後続のイソシアナートとの反応においてそのアミド基を選択的に活性化するためにエルゴリン−８β−カルボキシアミド〔２〕のシリル化を利用する。
【００２２】
新規の方法は、下記の長所を有する。
・シリル化エルゴリン−８β−カルボキシアミドをイソシアナートと反応して、中間体の脱シリル化の後に所望のＮ−（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素〔１〕を高い収率および純度で得る。
・シリル化および脱シリル化に使用される薬品は、無毒性、商業的に入手可能でありそして安価である。
【００２３】
アミドをシリル化するために適するあらゆるシリル化剤もエルゴリン−８β−カルボキシアミド〔２〕をシリル化するために使用できるけれども、この目的のためには式〔３〕の化合物が好ましく使用され、式〔４〕の中間体Ｎ−シリルアミド、それらの互変異性体もしくは混合物、立体異性体、ならびにそれらの付加塩が得られる。中間体〔４〕を式〔５〕のイソシアナートと反応させて
【００２４】
【化１３】

【００２５】
〔式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じかまたは異なってもよく、そして炭素原子１〜６個を有するアルキル、アリールおよびアラルキル基より成る群より選ばれ、
Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、（ハロアルキル）スルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、（トリアルキルシリルオキシ）−スルホニルオキシ、イミダゾリル、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−（トリアルキルシリル）アミノ、（トリアルキルシリル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、イソプロペニルオキシ、１−アルコキシ−１−アルケニルオキシおよびトリクロロアセトキシ基より成る群より選ばれ、
そしてＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記に定義される〕、
式〔６〕
【００２６】
【化１４】

【００２７】
〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記に定義される〕により表されるＯ−シリル化Ｎ−〔エルゴリン−８β−カルボニル〕尿素、それらの互変異性体または混合物、立体異性体、ならびにそれらの酸付加塩を含めて生成し、次いで上記の化合物を脱シリル化して所望のＮ−（エルゴリン−８β−カルボニル）尿素〔Ｉ〕またはそれらの酸付加塩が得られ、これはそれらの酸付加塩に変換できる。
【００２８】
シリル化剤は、エルゴリン−８β−カルボキシアミド〔２〕の量に対して、０．５〜１０倍のモル量、好ましくは０．９〜５倍のモル量で使用してもよい。好ましくは、シリル化剤は、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、トリメチルシリルメタンスルホナート、トリメチルシリルベンゼンスルホナート、トリメチルシリルクロロスルホナート、トリメチルシリルクロリド、ブロミドまたはヨージド、トリメチルシリルトリクロロアセタートおよびトリフルオロアセタート、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、１−（トリメチルシリル）−１，２，４−トリアゾール、１−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（トリメチルシリル）−２−ピロリジノン、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール、ビス（トリメチルシリル）スルファート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドより選ばれる。
【００２９】
シリル化反応は、−５０℃から反応混合物の還流温度までで行ってもよい。好ましくは、シリル化は０℃〜５０℃で行われる。
【００３０】
有機または無機の酸または塩がシリル化を加速してもよい。かかる酸の例には、無機酸、例えば硫酸またはハロゲン化水素が含まれる。塩の例には、ハロゲン化金属、ハロゲン化第三級アンモニウム、ハロゲン化アンモニウム、硫酸アンモニウム、ピリジンまたはその誘導体ヒドロハロゲン化物が含まれる。しかし、好ましくは、有機または無機塩基はシリル化反応を加速する。有機塩基の例は、第三級アミン、立体障害第二級アミン、ピリジンまたはそれらの誘導体、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはそれらの混合物である。第三級アミンの例には、１−エチルピペリジン、１−ブチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンまたはそれらの混合物が含まれる。立体障害第二級アミンの例は、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物である。ピリジン誘導体の例は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンおよび４−ピロリジノピリジンまたはそれらの混合物である。
【００３１】
シリル化反応のための溶剤は、これが反応を抑制しない限りあらゆる適当な非プロトン性溶剤であってもよい。それらの例には芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼンおよびブロモベンゼン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム、エーテル溶剤、例えばエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エステル−タイプ溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、または高極性非プロトン性有機溶剤、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）が含まれる。
【００３２】
得られたシリル化生成物は、反応物質から分離した後に下記の工程に使用してもよく、または単離しないで後続工程にかけてもよい。
【００３３】
シリル化の後、得られた生成物を式〔５〕の化合物と反応させ、この化合物は、エルゴリン−８β−カルボキシアミド〔２〕の量に対して、１〜１０倍のモル量、好ましくは２〜５倍のモル量で使用してもよい。反応は、−５０℃から反応混合物の還流温度までの温度で行ってもよい。好ましくは、反応物質からシリル化したエルゴリン−８β−カルボキシアミドを分離することなく１〜５０℃の温度で反応を行う。
【００３４】
シリル化エルゴリン−８β−カルボキシアミドとイソシアナートとの反応は、溶剤を用いないで行ってもよいが、しかし好ましくは、反応は、反応を抑制しないあらゆる有機非プロトン性溶剤中で行われる。それらの例には、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼンおよびブロモベンゼン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびクロロホルム、エーテル溶剤、例えばエーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エステル−タイプ溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、または高極性非プロトン性有機溶剤、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【００３５】
場合により、シリル化エルゴリン−８β−カルボキシアミドとイソシアナートとの反応は、単独または複数の遷移金属塩および／または単独または複数の配位化合物またはフッ素化物イオンにより加速されてもよい。該遷移金属の例には、銅または亜鉛が含まれる。好ましくは、単独または複数の該遷移金属塩は、銅および／または亜鉛のハロゲン化物である。好ましくは、単独または複数の遷移金属との単独または複数の配位化合物内の該リガンドは、リン、窒素および／または酸素原子を含む。リガンドの例には、トリアリールホスフィン、ピリジンまたはその誘導体、第三級アミン、ニトリル、アミドおよびエーテル−タイプ化合物が含まれる。
【００３６】
脱シリル化は、例えば、場合により相間移動触媒の存在下でフッ化塩を用いて行うことができる。該フッ化塩の例には、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリアルキルアンモニウムフルオリドおよびアルカリ金属フッ化物が含まれる。該相間移動触媒の例には、テトラアルキルアンモニウム塩、ベンジルトリアルキルアンモニウム塩およびクラウンエーテルが含まれる。
【００３７】
カベルゴリン〔１ａ〕は、スキーム
【００３８】
【化１５】

【００３９】
に従ってアミド〔２ａ〕より製造されてもよい。
【００４０】
本発明は、下記の非限定の実施例を用いてさらに詳細に説明される。
実施例１
カベルゴリン〔１ａ〕
【００４１】
【化１６】

【００４２】
典型例Ａ
還流凝縮器（選択的）、温度計および隔膜を備えた三口丸底フラスコを脱気、乾燥しそして乾燥窒素または空気を用いてフラッシュした。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアミド〔２ａ〕（３．００ｇ、７．９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１．０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、そしてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．８４ｇ、８．３ミリモル）を５分間で滴下して加えた。得られた混合物を５時間、０℃で攪拌した。次いでエチルイソシアナート（２．２５ｇ、３１．６ミリモル）を混合物に加えた。得られた混合物を２４時間、１５℃で攪拌しそして減圧下で蒸発した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶かしそしてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．４０ｇ、８．７ミリモル）を溶液に加えた。溶液を２〜３時間（ＴＬＣ監視）室温で攪拌した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ、注意して添加）を加えそして得られた二相混合物を２０分間攪拌した。次いで相を分離しそして水相をジエチルエーテルを用いて洗浄した。一緒にした有機相を水および塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で蒸発した。残留物を短いシリカゲルカラム上で次いでジエチルエーテルから結晶化して精製しそして減圧乾燥すると、〔１ａ〕３．２４ｇ（９０％）が白色固体として得られた。
典型例Ｂ
ジクロロメタン中のアミド〔２ａ〕、トリエチルアミンおよびエチルイソシアナートの溶液をアルゴン下で０℃に冷却しそしてジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．８４ｇ、８．３ミリモル）を滴下して加えた。得られた混合物を２０分間、０℃で攪拌しそしてさらに２４時間、１５℃で攪拌した。最終生成物の仕上げおよび精製は操作Ａの記載と同様にして行った。
実施例２〜１５
【００４３】
【化１７】

【００４４】
表１．〔２ａ〕とエチルイソシアナートとの反応、溶剤、温度およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＭＳＯＴｆ）およびエチルイソシアナートの量の反応収率および選択度への影響。
【００４５】
【表１】

【００４６】
^ａ実施例１に記載の操作ＡまたはＢ
^ｂジエチルエーテルから結晶化
^ｃ短いシリカゲルカラムによる精製
^ｄ粗生成物のＨＰＬＣによる測定
実施例１６〜２３
【００４７】
【化１８】

【００４８】
表２．実施例１の方法Ａに従い種々のシリル化剤を用いた〔２ａ〕とエチルイソシアナートとの反応
【００４９】
【表２】

【００５０】
^ａジエチルエーテルから結晶化
^ｂ短いシリカゲルカラムによる精製
^ｃ粗生成物のＨＰＬＣによる測定
^ｄシリル化剤：ＨＭＤＳ−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ＴＭＳＣｌ−トリメチルシリルクロリド、ＴＭＳＩ−トリメチルシリルヨージド、ＴＭＳＢｒ−トリメチルシリルブロミド、ＴＭＳＯＢｓ−トリメチルシリルベンゼンスルホナート、ＭＴＤＡ−メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール。
実施例２４
１−フェニル−３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（６−アリルエルゴリン−８β−カルボニル）尿素〔１ｂ〕
【００５１】
【化１９】

【００５２】
実施例１の方法Ａに従い、化合物〔１ｂ〕にはエチルイソシアナートの代わりにフェニルイソシアナートを用いて得られた。
【００５３】
【表３】

Claims

式〔Ｉ〕：

〔式中、Ｒ^１は炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、およびジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）より選ばれ、
Ｒ^２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、ジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選ばれ、
Ｒ^３は炭素原子１〜４個を有する炭化水素基を表し、そして
Ｒ^４は水素、ハロゲン、メチルチオおよびフェニルチオより選ばれる〕
の化合物、立体異性体ならびにそれらの酸付加塩を含む化合物の製造方法であって、シリル化剤を用いて式〔２〕

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上記に定義される〕
により表される化合物、立体異性体ならびにそれらの金属もしくはアンモニウム塩または酸付加塩を含む化合物をシリル化し、そして得られた生成物を式〔５〕
Ｒ^１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔５〕
〔式中、Ｒ^１は上記に定義される〕により表される化合物と反応させ、次いで脱シリル化することを含んでなる方法。
該シリル化が、化合物〔２〕、立体異性体ならびにそれらの金属もしくはアンモニウム塩または酸付加塩を式〔３〕

〔式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じかまたは異なっておりそして炭素原子１〜６個を有するアルキル、アリールおよびアラルキル基より成る群より選ばれ、Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、（ハロアルキル）スルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、（トリアルキルシリルオキシ）−スルホニルオキシ、イミダゾリル、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−（トリアルキルシリル）アミノ、（トリアルキルシリル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、イソプロペニルオキシ、１−アルコキシ−１−プロペニルオキシおよびトリクロロアセトキシ基より成る群より選ばれる〕により表されるシリル化剤と接触させて行われ、式〔４〕

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記に定義される〕により表される中間化合物、それらの胸像異性体または混合物、立体異性体、ならびにそれらの酸付加塩を含んで生成し、それを化合物〔５〕と反応させて式〔６〕

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は上記に定義される〕により表される化合物、それらの互変異性体または混合物、立体異性体、ならびにそれらの酸付加塩を含んで生成し、次いでそれらを脱シリル化して所望の化合物〔Ｉ〕またはそれらの酸付加塩を得る、請求項１記載の方法。
Ｒ^１がエチルであり、Ｒ^２がジメチルアミノプロピルであり、Ｒ^３がアリル基であり、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がメチル基である、請求項１記載の方法。
式〔４〕

〔式中、Ｒ^２は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、シクロヘキシル、フェニル、ジメチルアミノアルキル基−（ＣＨ_２）_ｎＮＭｅ_２（ここで、ｎは整数である）、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選ばれ、
Ｒ^３は炭素原子１〜４個を有する炭化水素基を表し、そして
Ｒ^４は水素、ハロゲン、メチルチオおよびフェニルチオ基より選ばれ、そして
Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は同じかまたは異なってもよくそして炭素原子１〜４個を有するアルキル、アリールおよびアラルキル基より成る群より選ばれる〕
により表される化合物、立体異性体ならびにそれらの酸付加塩を含む化合物。
非プロトン性有機溶剤中で行われる、請求項１記載の方法。
溶剤が芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル−タイプ、エステル−タイプまたは高い極性の非プロトン性有機溶剤である、請求項５記載の方法。
溶剤が、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、エーテル、イソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である、請求項６記載の方法。
シリル化剤が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、トリメチルシリルメタンスルホナート、トリメチルシリルベンゼンスルホナート、トリメチルシリルクロロスルホナート、トリメチルシリルクロリド、ブロミド、ヨージド、トリクロロアセタートまたはトリフルオロアセタート、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、１−（トリメチルシリル）−１，２，４−トリアゾール、１−（トリメチルシリル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、１−（トリメチルシリル）−２−ピロリジノン、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール、ビス（トリメチルシリル）スルファート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドおよびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドより選ばれる、請求項１記載の方法。
化合物〔２〕に対してシリル化剤の１〜５倍のモル量が化合物〔２〕のシリル化のために使用される、請求項１記載の方法。
化合物〔２〕に対してシリル化剤〔３〕の１〜５倍のモル量が化合物〔２〕のシリル化のために使用される、請求項２記載の方法。
該シリル化が有機または無機塩基、塩または酸の存在下で行われる、請求項１記載の方法。
該シリル化が有機または無機塩基、塩または酸の存在下で行われる、請求項２記載の方法。
該有機塩基が、第三級アミン、立体障害第二級アミン、ピリジンまたはそれらの誘導体、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはそれらの混合物である、請求項１１記載の方法。
該第三級アミンが、１−エチルピペリジン、１−ブチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンまたはそれらの混合物より選ばれる、請求項１３記載の方法。
該立体障害第二級アミンが、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物より選ばれる、請求項１３記載の方法。
該ピリジン誘導体が、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４−（４−メチルピペリジノ）ピリジンおよび４−ピロリジノピリジンまたはそれらの混合物である、請求項１３記載の方法。
該塩が、ハロゲン化金属、ハロゲン化第三級アンモニウム、ハロゲン化アンモニウム、硫酸アンモニウムおよびピリジンまたはその誘導体ヒドロハロゲン化物またはそれらの混合物より選ばれる、請求項１１記載の方法。
該酸がｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸およびハロゲン化水素より選ばれる、請求項１１記載の方法。
化合物〔５〕が、化合物〔２〕に対して１〜５倍のモル量で使用される、請求項１記載の方法。
化合物〔５〕が、化合物〔２〕に対して１〜５倍のモル量で使用される、請求項２記載の方法。