CZ20024100A3 - Způsob a meziprodukty pro výrobu kabergolinu a příbuzných sloučenin - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy N - (ergolm-8p-karbonyl)moěovin obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a rovněžjejich adičních solís kyselinami, kde postup zahrnuje silylaci ergolin-8-karboxamidů obecného vzorce 2, jejich stereoizomerů a rovněž kovových nebo amoniových solí nebo adičních soli s kyselinou a reakci vzniklého produktu s izokyanáty R’N=C=O [5], kde R1 znamená alkylovou 7 skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dimethylaminoalkylovou skupinu - (ϋΗ2)ηΝΜ^, kde n je celé číslo, R2 se vybere z vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylu, fenylu, dimethylaminoalkylové skupiny - (CH2)nNMe2, kde n je celé číslo, pyridylu, pyrimidylu, i pyrazinylu, pyridazinylu, tbáazolylu nebo thiadiazolylu, R3 znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy 3 uhlíku aR4 znamená atom vodíku, atom halogenu, 5 methylthioskupinu a fenylthioskupinu a následnou desilylaci. Ί Močoviny obecného vzorce Ijsou užitečné jako léčiva proti I Parkinsonově chorobě ajako inhibitory prolaktinu. Sylilované » ergoliny, které se získají v tomto postupu jako meziprodukty z jsou nové sloučeniny

Description

Způsob a meziprodukty pro přípravu cabergolinu a příbuzných sloučenin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového postupu přípravy dopaminových agonistů, jako je cabergolin, některých nových meziproduktů použitých v tomto procesu a jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky .N-(Ergolin-ep-karbonyl)močoviny obecného vzorce I

kde R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo dimethylamino alkyl ovou skupinu -(CH₂)_nNMe₂, kde n je celé číslo, R² znamená jakoukoli skupinu, kterou může představovat R¹ nebo atom vodíku nebo pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl nebo thiadiazolylový zbytek, R³ znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R⁴ znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylthioskupinu nebo fenylthioskupinu a R⁵ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; vykazují silné dopaminové agonistové vlastnosti a jsou užitečné jako léčiva proti Parkinsonově chorobě a prolaktihové inhibitory (US 5 382 669 a Eur. J. Med. Chem., 1989, díl 24, 421).

T't Γ ' >

( ) } } t ΐ i )

Jeden z nej silnějších prolaktinových inhibitorů této třídy je 1- (6-allylergolin-83-karbonyl) -1-[3- (dimethylamino) propyl]-3-ethylmočovina (generický název cabergolin) [la] (Eur. J.

Med. Chem., 1989, díl 24, 421), který byl prvně připraven reakcí 6-allylergolin-8p-karboxylové kyseliny [7] s l-[3-(dimethylamino) propyl]-3-ethylkarbodiimidem (US· 4 526 892) (schéma 1) :

Schéma 1 (k>OH

V tomto případě se získají oba regioizomery la a 8 a výtěžek izolovaného cabergolinu la je nízký, v důsledků potíží při izolaci.

Další způsob přípravy cabergolinu (Eur. J. Med. Chem., 1989, díl 24, 421 a patent GB 2 103 603) jsou založeny na přímé reakci N-[3- (dimethylamino) propyl]-6-allylergolin-83-karboxamidu 2a s ethylízokyanátem (schéma 2):

Ϊ )

S chéma 2

______Nicméně tento, _ρίί atup_vyžaduie. .vel ^...nmož.s£Yi._ ethyl i zq-_ kyanátu (až 40 ekvivalentů) a zahřívání při zpětném toku v toluenu po dobu několika dnů. Použití velkých množství toxického izokyanátu při drastických reakčních podmínkách představuje hlavní omezení při přípravě cabergolinu ve větším měřítku touto cestou.

Způsob popsaný v US patentu 5 382 669 a Syn. Lett., 1995, 605 je založen na reakci ethylizokyanátu s karboxamidem 2a katalyzované solemi mědi a použití fosforečnanových ligandů. Nevýhody tohoto přístupu spočívají v použití iontů těžkých kovů ve finálním stupni syntézy a ve snížení chemické selektivity se zvyšující se konverzí této reakce.

Podstata vynálezu

Všechny dříve popsané metody pro přípravu cabergolinu představují vážné nedostatky při přípravě materiálu, vhodného pro použití jako farmaceutického léčiva. Žádaný cíl splňuje předkládaný vynález, který navrhuje novou syntetickou metodu, při které se nemusí použít soli těžkých kovů a který umožňuje připravit čistý žádaný cabergolin la při mírných reakčních podmínkách, aniž by musel používat fádní a nákladné čistící stupně.

Předkládaný vynález poskytuje komerčně dostupný postup přípravy N-(ergolin-8p-karbonyl)močovin obecného vzorce I:

—včetně—j-ej-řeh—stereeěznmerů-a^revně-ž^gje jí<>h~aéi.-ičRÍebr -soi-í-------s kyselinami, ⁷ kde R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dimethylamínoalkylovou skupinu -(CH2)nNMe2, kdé n je celé .číslo, R² se vybere z vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylu, fenylu, dimethylaminoalkylové skupiny - (CH2) _nNMe.2, kde n je celé číslo, pyridylu, pyrimidylu, pyrazinylu, pyridazinylu, thiazolylu nebo thiadiazolylu, R³ znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R⁴ znamená atom vodíku, atom halogenu, methylthioskupinu a fenylthioskupinu; přičemž postup zahrnuje silylaci ergolin-8karboxamidu obecného vzorce 2,

i t včetně stereoizomerů a rovněž jejich kovových nebo amoniových solí nebo adičních solí s kyselinou, kde R¹, R²/ R³ a R⁴ mají význam definovaný shora, reakci získaného produktu s izokyanátem obecného vzorce 5:

^: R¹—N=C=O [5] a následnou desilylaci.

Nový přístup byl použit pro přípravu známého antiprolaktinového činidla a činidla proti Parkinsonově chorobě, cabergolinu la a příbuzných sloučenin.

Další rysy a výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z popisu a z nároků.

Podrobný popis vynálezu

Předkládaný vynález popisuje nový postup přípravy N-(ergolin-8p-karbonyl)močovinových sloučenin obecného vzorce I. Zejména předkládaný vynález využívá silylace ergolin-8P~karboxamidu, za účelem selektivní amidace jeho amidové skupiny v následné reakci s izokyanátem.

Tento nový přístup má následující výhody:

.i F

T~l---1 J • Silylované ergolin-8p~karboxamidy reagují s izokyanáty za získání, po desilylaci' meziproduktů, žádané N-{ergolin~8p-karbonyl)močoviny I s vysokým výtěžkem a vysokou čistotou.

• Reakční činidla použitá pro silylaci a desilylaci nejsou toxická, jsou komerčně dostupná a nejsou drahá.

Ačkoliv se mohou použít pro silylaci ergolin-8p-karboxamidu 2 jakákoli silylační činidla vhodná pro silylaci aminů, výhodně se použije pro tyto účely sloučenina obecného vzorce

3, přičemž se získá meziproduktový N-silylamid obecného vzorce'.

4, jeho tautomery nebo jeho směsi, stereoizomery nebo jeho adiční soli s kyselinou; meziprodukt 4 reaguje s izokyanátem obecného vzorce 5:

R² i

i

R —N=C=O

Í5J kde R⁶, R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl a arylakylová skupina;

Y se vybere ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom, jod, (halogenalkyl)sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, (trialkylsilyloxy)sulfonyloxy, imidazolyl, N-acyl-N-alkylamino, N-acyl-N-(trialkylsilyl)amino, (trialkylsilyl)amino, N,N-dialkylamino, izopropenyloxy, 1-alkoxy-l-alkenyloxy a trichloracetoxylové skupiny;

a R², R³ a R⁴ mají význam uvedený shora, za získání O-silylované N-[ergolin-8p-karbonyl]močoviny představované obecným vzorcem

6:

r e——-π -----------------------n

Ji! i i 1 s » v » ; ϊ ι i i > > * . , i j . t

Iii I J í .i

včetně jejích tautomerů nebo jejích směsí, stereo.izomerů a rovněž jejích adičních solí,· kde R¹, R², _rL_rS_-RÍt _R⁷__éL R⁸. ma j í význam „uvedený _sh.Q£27__nač.ež______ se provede desilylace shora uvedené sloučeniny, (sloučenin) za získání žádané N-(ergolin-8p-karbonyl)močoviny I, která se může převést na její kyselé adiční soli s kyselinou.

Silylační činidlo se může použít v 0,5 až 10 násobku, molárního množství, výhodně 0,9 až 5 násobku molárního množství vzhledem ergolin-8p-karboxamidu 2. Výhodně se silylační činidla vyberou ' z trimethylsilyltrifluormethansulfonátu, trimethylsilylmethansulfonátu, trimethylsilylbenzensulfonátu, trimethylsilylchlorsulfonátu, trimethylsilylchloridu, bromidu nebo jodidu, trimethylsilyl tri chloracetátu a trifluoracetátu, 1-(trimethylsilyl) imidazolu, 1-(trimethylsilyl)-1,2,4-triazolu, 1-(trimethylsilyl) -IH-benzotriazolu, 1-(trimethylsilyl)-2-pyrrolidinonu, N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu, methyltrimethylsilyldimethylketenacetalu, bis(trimethylsilyl)sulfátu,

N, O-bis(trimethylsilyl)acetamídu a bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidu.

Silylační reakce se může provést při teplotě od -50 °C do teploty zpětného toku reakční směsi. Výhodně se silylace při teplotě od 0 °C do 50 °C.

Silylaci mohou urychlovat organické nebo anorganické kyseliny nebo soli. Příklady takových kyselin zahrnují minerální kyseliny, jako je kyselina sírová nebo halogenovodíkové kyseliny. Příklady solí zahrnují halogenidy kovů, terc-amoniumhalogenidy, halogenidy amonné, síran amonný, hydrohalogenidy pyridinu nebo jeho derivátů. Nicméně, výhodně se pro urychlení silylační reakce používají organické nebo anorganické báze. Příklady organických bází jsou terciární aminy, stéricky chráněné sekundární aminy, pyridin nebo jeho deriváty, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo jejich směsi. Příklady terciárních aminů zahrnují 1-ethylpiperidin, 1-butylpyrroliriiny ~d±±zoprcnoy±ethy±am±rr,~ řr±ethy±ann±ri7-íŤ7N7 přU =-'tetra“---methylethylendiamin, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan nebo jeho směsi. Příklady stéricky bráněných sekundárních aminů jsou diizopropylamin, dicyklohexylamin, 2,2,6,6-tetramethylpipéridin nebo jejich směsi. Příklady pyridinových derivátů zahrnují 4-dimethylaminopyrÍdin (DMAP), 4-(4nmethylpiperidino)pyridin a 4-pýrrolidinopyridin nebo jejich směsi.

Jako rozpouštědlo pro silylační reakci se může použít jakékoli aprotické rozpouštědlo, které neinhibuje reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, chlorbenzen, o-dichlorbenzen, mdichlorbenzen a brombenzen; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan a chloroform; etherová rozpouštědla, jako ether, izopropylether, terc-butylmethylether, 1,2-dimethoxyethan,

1,2-diethoxyethan, tetrahydrofuran (THF); rozpouštědla esterového typu, jako ethylacetát, izopropylacetát, butyíacetát; nebo vysoce polární aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid nebo 1-methylpyrrolidinon (NMP).

Výsledné silylované produkty se mohou použít v následujícím stupni po izolaci z reakční směsi nebo se mohou podrobit následujícímu stupni bez izolace.

Po silylaci reaguje vzniklý produkt se sloučeninou obecného vzorce 5, která se může použít v 1 až 10 násobném molárním množství, výhodně 2 až 5 násobném molárním množství vzhledem k množství ergolin-8p-karboxamidu 2. Reakce se může provést při teplotě od -50 °C do teploty zpětného toku reakční směsi. Výhodně se silylace při teplotě od 0 °C do 50 °C bez izolace silylovaného ergolin-8p-karboxamidu z reakční směsi.

Reakce silylovaného ergoiin-8p-karboxamidu s izokyanátem se může provést bez rozpouštědla, ale výhodně se reakce provede v jakémkoli organickém rozpouštědle, které neinhibuje reakci. Jako příklady se uvádějí aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen, chlorbenzen, o-dichlorbenzen, m-dichlorbenzen a brombenzen; halogenované uhlovodíky jako je., dichlormethan a chloroform; etherová rozpouštědla/ jako izopropyletheř, terc-butylmethylether, 1,2-dimethoxyethan,

1,2-diethoxyethan, tetrahydrofuran (THF); rozpouštědla, esterového typu, jako ethylacetát, izcprcpylacetát, butylacetát; nebo vysoce polární aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid nebo 1-methylpyrrolidinon (NMP).

Reakce silylovaného ergolin-8p-karboxamidu s izokyanátem může být urychlena solemi přechodových kovů a/nebo koordinačními sloučeninami nebo fluoridovými ionty. Příklady takových přechodových kovů zahrnují měď nebo 'zinek. Výhodně jsou uvedené soli přechodových kovů halogenidy mědi a/nebo zinku. Výhodně obsahují uvedené ligandy v koordinačních sloučeninách s přechodovými kovy atomy fosforu, dusíku a/nebo kyslíku. Příklady dalších ligandů zahrnují triarylfosfiny, pyridiny nebo jeho deriváty, terciární aminy, nitrily, amidy a etherové sloučeniny.

Desilylace se může provést například- za použití fluoridových solí, případně v přítomnosti katalyzátoru s přenosovými fázemi. Příklady uvedených fluorídových solí zahrnují tetra10 alkylammoniumfluorid, benzyltrialkylammoniumfluorid a fluoridy alkalických kovů. Příklady vhodných katalyzátorů s přenosovými fázemi zahrnují tetraalkylamoniové soli, benzyltrialkylamoniové soli a crown ethery.

Cabergolin la se může připravit z amidu 2a podle schématu

3:

Schéma 3

Cabergolin [1 a] ]

Vynález bude dále podrobněji popsán následujícími, neomezujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Cabergolin la

Schéma 4

Typický postup A

Tříhrdlá baňka s kulatým dnem, opatřená zpětným chladičem (případně), teploměrem a zátkou se evakuuje, suší a propláchne se suchým dusíkem nebo argonem. Potom se ochladí roztok amidu 2a (3,00 g, 7,9 mmol) a triethylaminu (1,11 g, 11,0 mmol) v dichlormethanu (30 ml) na 0 °C a po kapkách se během 5 minut přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,84 g, 8,3 mmol). Vzniklá směs se míchá 5 hodin při teplotě 0 °C. Poté se přidá k reakční směsi ethylizokyanát (2,25 g, 31,6 mmol). Vzniklá směs se míchá 24 hodin při 15 °C a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v THF (30 ml) a k roztoku se přidá triethylamintrihydrofluorid (1,40 g, 8,7 mmol). Roztok se míchá 2 až 3 hodiny (sledování TLC) při teplotě místnosti.

Přidá se diethylether (60 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml, přidávat opatrně!) a vzniklá dvoufázová směs se míchá 20 minut. Poté se fáze oddělí a vodná fáze se promyje diethyletherem. Spojené organické podíly se promyjí vodou a solankou, suší se nad síranem sodným, filtruji se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na krátké koloně silikagelu a následně se provede krystalizace z diethyletheru a vakuovým sušením se získá 3,24 g (90 %) la ve formě bílé pevné látky.

Typický postup B ·

Roztok amidu_[2a|,_ J;_rieth_ylairLÍnu_a._e±hylÍzoUcyanátu-v-dí-— chlormethanu se ochladí na 0 °C pod argonem a o kapkách se přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,84 g, 8,3 mmol) v dichlormethanu (5 ml) . Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a dalších 24 hodin při teplotě 15 °C. Zpracování a čištění finálního produktu se provede jak je popsáno v postupu

Příklady 2 až 15

Schéma 5

R⁹ i

[ la ] R⁹ = EtNHCO, R¹⁰ = H, ^! Cabergolin;

[ 9 ] R⁹ = H, R¹⁰ = EtNHCO, [ 10 ] R⁹ = R¹⁰ = EtNHCO

Tabulka 1. Reakce mezi 2a a ethylizokyanátem. Vliv rozpouštědla, teploty a množství trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (TMSOTf) a ethylizokyanátu na výtěžek reakce a na selektivitu

Př. č.	TMSOTf (ekv.)	EtNCO (ekv.)	Rozpouštědlo (postup)3	T, °C (doba, hod.)	Výtěžek 1a %	Ía/9/10“
2	1,05	1	CH2C12 (A)	0(5), tm(24)	62®	99,4:0,3:0,3
3	1,05	2	CH2Cl2 (A)	0(5), 15(24)		99,0:0,3:0,7
4	1,05	3-5	CH2Cl2 (A)	0(5), tm(24)	90-95°	99,7:0:0,3
5	1,05	3-5	CH2CI2 (B)	15(24)	88-92°	99,6:0:0,4
6	1,1	3-5	CH2C12 (A)	0(5), tm(24)	86“ · '	99,1:0,1:0,7
7	1,1	3-5	CH2CI2 (A)	0(5), 40(24)	83“	94,0:0,5:5,2
	1Z- -- - --	3-5____	CHsCLJAL	U(5)Jtm(2Ál - .	28° .	38,2:0,8:1,0 ----------
9	1,5	3-5	CH2Cl2 (A)	0(5), tm(24)	69° ;	96,5:0,5:3,0
10	2,0	3-5	CH2CI2 (A)	0(5), tm(24)	64°	85,0:1,0:13,7
11	2,5	3-5	CH2CI2 (A)	0(5),tm(24)	56° ·	72,9:1,1:25,3
12	1,1	3	Et2O (A)	0(5), tm(24)	65° :	99,3:0,3:0,4
13	1,1 ·	3	Et2O (B)	tm(24)	65° ;	99,1:0,3:0,6
14	1,5	3	Et2O (A)	0(5), tm(24)	58° -	95,5:1,0:3,5
15	1,1	3-5	Toluen (A)	0(5), tm(24)	50° 1	97,7:1,3:1,0 .

^a Postup A nebo B popsaný v příkladu 1; ^b Krystalizace z diethyletheru;

⁰ Čištěno na krátké koloně silikagelu; ^d Sledováno HPLC surového produktu.

Příklady 16 až 23

Schéma 6

[ la ] R⁹ = EťNHCO, R¹⁰ = H,

Cabergolin;

I R⁹ =_% R¹⁰ = EtiSJHCQ, ftó ] Ř? = R¹⁰ = EtNHCO

Tabulka 2. Reakce mezi 2a aethylizokyanátem s různými sil.ylačními činidel podlé metody A příkladu 1.

Př. č.	Silylační činidlod (ekv.)	Rozpouštědlo	T °C, (doba, hod.)	Výtěžek 1a, %	1a/9/10°
16	HMDS (>2)	CH2CI2	0 (5), refiux (24)	žádná reakce
17	HMDS (>2)	Toluen	0 (5), refiux (24)	žádná reakce
18	TMSCI (>2)	CH2CI2	0 (5), refiux (24)	17b	99,0/0/1,0
19	TMSCI (>2)	Toluen	0 (5), refiux (24)	24u	99,0/0/1,0
20	TMSI (1,05)	CH2CI2	0(5),10(24)	92a	99,6/0/0,4
21	TMSBr (1,2)	THF	50 (24)	9?	99,4/0,3/0,3
22	TMSOBs (1,2)	THF	50 (24)	83°	98,7/0,4/0,9
23	MTDA (2,0)	MeCN	refiux (24)	89a	99,7/0/0,3

^a Krystalizováno z diethyletheru ^b Čištěno na krátké silikagelové koloně ^c Sledováno HPLC surového produktu ^d Silylační činidla: HMDS-1,1,1, 3,3, 3-hexamethyldisylazan, TMSC1 - trimethylsilylchlorid, TMSI - trimethylsilyljodid, TMSBr - trimethylsilylbromid, TMSOBs - trimethylsilylbenzensulfonát, MTDA - methyltrimethylsilyldimethylketenacetal.

T'ir

Příklad 24 l-Fenyl-3-[3- (dimethylamino) propyl]-3- (6-allylergolin-83-karbonyl)močovina lb

Schéma 7

Podle metody A přikladu 1 se získá sloučenina lb.za ' použití fénylizokyanátu místo ethylizokyanátu.

^XH NMR (CDCI3, δ, ppm) 9, 81 (bs, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,73 (d,

2H, J=8,0 Hz), 7,31 (t, 2H, J=S,0 HZ) , 7,23-7,01 (ϊα, 3H) , 6, 87 (m, 2H), 5,92 (m, 1H) , 5,23 (d, 1H, J=17,0 Hz), 5,21 (d, 1H, J=9,2 Hz), 3,84 (m, 2H) , 3,54 (dd, 1H, J=13,0, 4,6 Hz), 3,32 (m, 2H), 3,15 (d, 1H, J=ll,3 Hz), 3,00 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 2,72 (m, 2H), 2,61 (m, 2H) , 2,49 (t, 2H, J=6, 6 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,83-1,74 (m, 3H).

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy N-(ergolin-8p-karbonyl)močoviny obecného vzorce I:

   včetně jejich stereoizomerů a rovněž jejich adičních solí s kyselinami, kde R¹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo dimethylaminoalkylovou skupinu ~(CH2)nNMe2, kde n je celé číslo, R².se vybere z vodíku, alkylové skupiny obsahující 1- až 4 atomy uhlíku, cyklohexylu, fenylu, dimethylaminoalkylové skupiny -(CH2)_nNMe₂, kde n je celé číslo, pyridylu, pyrimidylu, pyrazinylu, pyridazinylu, thiazolylu nebo thiadiazólylu, R³ .. znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R⁴ znamená atom vodíku, atom halogenu, methylthioskupinu a fenylthioskupinu; vyznačující se tím, že zahrnuje silylaci se silylačním činidlem sloučeniny obecného vzorce 2,

   E ~ÍI včetně jejích stereoizomerů a rovněž jejích kovových nebo amoniových solí nebo adičních solí s kyselinou, kde R², R³ a R⁴ mají význam definovaný shora, a reakci výsledného produktu s izokyanátem obecného vzorce 5: ·

   R¹—N=C=O [5] kde R¹ má význam uvedený shora a následnou desilylaci.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující' se tím, že se silylace provede kontaktem sloučeniny obecného vzorce 2, jejích kovových nebo amoniových solí nebo adičních solí s kyselinou se silylačním činidlem představovaným obecným vzorcem 3:

   ________________________________- R⁶________ - - _________________

   Y-Si-R⁷ [3]

   R⁸ kde R⁶, R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo různé a j.sou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkyl obsahující 1 až 6 . atomů uhlíku, aryl a arylakylová skupina; Y se vybere ze skupiny, kterou tvoří chlor, brom, jod, (halogenalkyl)sulfonyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, (trialkylsilyloxy)sulfonyloxy, imidazolyl, N-acyl-N-alkylamino, N-acyl-N-(trialkylsilyl)amino, (trialkylsilyl)amino, Ν,Ν-dialkylamino, izopropenyloxy, 1-alkoxy-l-alkenyioxy a trichloracetoxylové skupiny; za získání meziproduktové sloučeniny představované obecným vzorcem 4:

   včetně jejích tautomerů nebo jejích směsí, stereoizomerů a rovněž jejích adičních solí, kde R², R³ a R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený shora, která reaguje se sloučeninou obecného vzorce 5 za získání sloučeniny obecného vzorce 6:

   R⁴ 16]

   H včetně jejích tautomerů nebo jejích směsí, stereoizomerů a rovněž jejích adičních solí, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ mají význam uvedený shora; načež se provede její desilylace za získání žádané sloučeniny I, nebo její kyselé adiční soli s kyselinou.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í c í se tím, že R¹ je ethyl, R² je dimethylaminopropyl, R³ je allylová skupina, R⁴ je vodík, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou methylové skupiny.
4. 4. Sloučenina představovaná obecným vzorcem 4:

   R²

   I včetně jejich stereoizomerů a rovněž jejich adičních solí s kyselinami, kde R² se vybere z vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylu, fenylu, dimethylaminoalkylové skupiny -(CH₂)_nNMe₂, kde n je celé číslo, pyridylu, pyrimidylu, pyrazinylu, pyridazinylu, thiazolylu nebo thiadiazolylu, R³ znamená uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a R⁴ znamená atom vodíku, atom halogenu, methylthioskupinu a fenylthioskupinu; a R⁶, R⁷ a R⁸ mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylová a arylakylová skupina.

   _____-Způsob podle-nároku -1,- v_y jz_n_a_ č_ u _j_ J_..c -X _ - s. n_........

   t í ia, že se provede v aprotickém rozpouštědla.
5. 6. Způsob podle nároku 5, vyzr. ačující se t í m, že rozpouštědlo je aromatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, rozpouštědlo etherového typu, esterového typu nebo vysoce polární aprotické organické rozpouštědlo.
6. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že rozpouštědlo je dichlormethan, chloroform, toluen, ether, izopropylether, terc-butylmethylether, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, tetrahydrofuran (THF),ethylacetát, izopropylacetát, butylacetát, acetonitril, N,N-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid nebo 1-methylpyrrolidinon (NMP) .
7. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se silylační činidlo vybere z trimethylsilyltrifluormethansulfonátu, trimethylsilylmethansulfonátu, trimethy1silylbenzensulfonátu, trimethylsilylchlorsulfonátu, trimethylsilylchloridu, bromidu, jodidu, trichloracetátu nebo trifluoracetátu, 1-(trimethylsilyl)imidazolu, 1-(tri. I · ϊ ·. , . . S , ί Í i } ι ί :

   li, ? 5 ; ϊ > ι { methylsilyl)-1,2,4-triazolu, 1-(trimethylsilyl)-IH-benzotriazolu, 1-(trimethylsilyl)-2-pyrrolidinonu, N-methyl-N-(trimethylsilyl) trifluoracetamidu, methyltrimethylsilyldimethylketenacetalu, bis(trimethylsilyl)sulfátu, N,O-bis(trimethylsilyl) acetamidu a bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidu.
8. 9. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že pro silylaci sloučeniny 2 se použije 1- až 5-násobek molárního množství silylačního činidla vzhledem ke sloučenině

   2.
9. 10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se

   _..t. že, pra._silylacj_-slaiičenin.y..ž._seLp!o.u2ij.e ,lr_.až _5másobek molárního množství silylačního činidla 3 vzhledem ke sloučenině 2.
10. 11. Způsob podle nároků 1, v y z n a č u j i c i se t í m, že silylace sé provede v přítomnosti organických nebo anorganických bází, solí nebo kyselin.
11. 12. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse tím, že silylace sé provede v přítomnosti organických nebo anorganických bází, solí nebo kyselin.
12. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že organické báze jsou terciární aminy, sféricky bráněné sekundární aminy, pyridin nebo jeho deriváty, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) , 1, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) nebo jejich směs.
13. 14. Způsob podle nároku 13, vy.značující se tím, že uvedený terciární amin se vybere z 1-ethylpiperidinu, 1-butylpyrrolidiu, diizopropylethylaminu, triethyl21 . 1 aminu, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu nebo j ej ich směsi.
14. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedené stéricky bráněné sekundární aminy jsou vybrány z diizopropylaminu, dicyklohexylaminu, 2,2,6,6tetramethylpiperidinu nebo jejich směsi.
15. 16. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedené deriváty jsou 4-dimethylaminopyridin (DMAP), 4-(4-methylpiperidino)pyridin a 4-pyrrolidinopyridin nebo jejich směs.
16. 17. Způsob podle nároku 11, v yznačuj ící. se tím, že uvedené soli se vyberou z kovových halogenidů,. terciárních amoniových halogenidů, amoniových halogenidů, — amoniových síranů a pyridinu nebo jeho hydrohalegonovaných derivátů nebo jejich směsi.
17. 18. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t i m, že uvedené kyseliny se vyberou z p-toluensulfonové kyseliny, methansulfonové kyseliny, kyseliny sírové nebo haiogenvodíků.
18. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že sloučenina 5 se použije v 1- až 5-násobném molárním množství vzhledem ke sloučenině 2.
19. 20. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že sloučenina 5 se použije v 1- až 5-násobném molárním množství vzhledem ke sloučenině 2.