NO177348B - Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum, samt 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum, samt 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer Download PDF

Info

Publication number
NO177348B
NO177348B NO905012A NO905012A NO177348B NO 177348 B NO177348 B NO 177348B NO 905012 A NO905012 A NO 905012A NO 905012 A NO905012 A NO 905012A NO 177348 B NO177348 B NO 177348B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
palladium
mol
fluorosulfonyl
oxy
Prior art date
Application number
NO905012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO905012D0 (no
NO177348C (no
NO905012L (no
Inventor
Stephen Richard Baker
Jr Chester Sapino
Gregory Paul Roth
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO905012D0 publication Critical patent/NO905012D0/no
Publication of NO905012L publication Critical patent/NO905012L/no
Publication of NO177348B publication Critical patent/NO177348B/no
Publication of NO177348C publication Critical patent/NO177348C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum med formelen (III)
hvor
Z er svovel eller metylen,
Q er valgt blant fenoksyacetyl, fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2- (4-hydroksyfenyl) acetyl og benzyloksykarbonyl,
P er tert-butyl, difenylmetyl eller 4-metoksybenzyl, og
R<1> er C2_g-alkenyl.
Oppfinnelsen vedrører også 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer som er nyttige mellomprodukter i fremgangsmåten.
I US-patentskrift 4.520.022 beskrives cefalosporin-antibiotika med en 1-propenylgruppe i 3-stillingen, idet cefalosporin-antibiotika har formelen
hvor R1 og R<2> er H, OH, OCH3 eller Cl.
1-propenylgruppen i forbindelsene som er beskrevet i ovennevnte US-patentskrift, har fortrinnsvis en (Z)-konfigurasjon som følge av den økte antibakterielle aktivitet sammenlignet med (E)-konfigurasjonen. Disse forbindelser fremstilles ved å omsette et 3-halogenmetylcefalosporin med et triarylfosfin til dannelse av et fosforanylmellom-produkt som deretter behandles med et aldehyd til dannelse av en propenyl- eller substituert propenylgruppe.
Ved den ovennevnte fremgangsmåte dannes det en blanding av cis(Z)- og trans (E) -isonterer, og dette krever en kostbar separasjon eller tilpasning av fremgangsmåte-betingelsene for å danne den foretrukne og mere antibak-terielt aktive cis(Z)-isomer. Det samlete utbytte av den ønskete cis (Z)-isomer på grunnlag av utgangsmaterialet reduseres således med den mengde trans(E)-isomer som fremstilles.
Inntil nylig er det blitt, anvendt palladiumkatalyserte koplingsmetoder til å danne alkenylsubstituenter i cefalosporinkjernens 3-stilling for å unngå at den uønskete isomer dannes og for å bedre utbyttet. Allyl-kopling av 3-halogenmetylcefemer med vinyltinnforbindelser under påvirkning av Pd(0)-forbindelser, metallhalogenider og tris-(2-furyl)-fosfin førte til dannelse av hittil ukjente cefalosporiner (US-patentskrift 4.847.373 av 11. juli 1989) . Metoden som beskrives av W.J. Scott et al., J. Amer. Chem. Soc., 106, 4630-4632 (1984) til Pd(0)-forbindelse/LiCl-katalysert kopling av et cykloheksenyltriflat med vinyltributyltinn er tilpasset til omsetning av en 3-trifloksycef-3-em med (Z)-1-propenyl-tributyltinn til fremstilling av forskjellige 3-((Z)-1-propenyl)cef-3-emer (US-patentskrift 4.870.168, av 26. september 1989).
Ytterligere undersøkelser med henblikk på omfanget av omsetningen og optimaliseringen av reaksjonsbetingelser for palladiumkatalysert kopling av vinyltriflater og vinyltinnforbindelser er beskrevet av Scott og Stille, J. Åmer. Chem. Soc. 108, 3033-3040 (1986) og Stille og Groh, J. Amer. Chem. Soc. 109, 813-817 (1987) .
Koplingen av en 3-trifloksycef-3-em med et organisk tri-butyltinnreagens i nærvær av PdCl2(HC3CN)2 uten med-virkning av fosfinreagensen eller LiCl, som er nødvendig ved den ovennevnte metode ifølge Scott et al., er beskrevet av G.K. Cook og J.H. McDonald III på det "196th American Chemical Society National Meeting", Los Angeles, CA, 25-30 september 1988, Division of Organic Chemistry, Abstract No. 32.
Fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen (IV)
hvor Q, Z og P er som angitt ovenfor, og L er valgt blant fluorsulfonyloksy-, 4-nitrobenzensulfonyloksy- og 4-bromfenylsulfonyloksygrupper, omsettes med en organotinnforbindelse med formelen R^-Sn-(R<2>)3, hvor R^ er som angitt ovenfor, og R*- er C^.g-alkyl uten tilsetning av fosfinligand og metallhalogenid i et inert aprotisk løs-ningsmiddel i nærvær av 1-10 mol% av en Pd(II)- eller Pd(0)-katalysator. Cefem- og karbacefemene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de har formelen (I)
hvor
Z er svovel eller metylen,
Q er valgt blant fenoksyacetyl fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl og benzyloksykarbonyl, og
P er tert-butyl, difenylmetyl eller 4-metoksybenzyl.
Den omtalte fremgangsmåte er en forbedring i forhold til den i US-patentskrift 4.870.168 omtalte oppfinnelse, idet det kostbare reagens 3-trifloksycef-3-em som anvendes i denne nå er erstattet med de forholdsvis billige rea-genser som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I det foreliggende betyr uttrykket "alkenyl", både uforgrenete og forgrenete karbonkjeder dersom intet annet er angitt. Forbindelsene som inneholder fragmentet
benevnes "cefem" når Z er svovel og "karbacefem" når Z er metylen. De ulike asymmetriske karbonatomer i det azabis-sykliske ringsystem har samme stereokjemiske konfigurasjon som de cefalosporin-antibiotika som i stor utstrekning anvendes innen medisin, og hvor konfigurasjonen er relatert til fermenteringsproduktet cefalosporin C.
Forbindelser med formelen (I) omfatter forbindelser hvor Z er svovel. Andre foretrukne forbindelser gjelder de forbindelser med formelen (I) hvor Z er metylen.
Forbindelser med formelen (I) fremstilles ved acylering av den tilsvarende 3-hydroksysubstituerte forbindelse med formelen (II), hvor 4-karboksylgruppen fortrinnsvis er beskyttet med en lett avspaltbar beskyt-telsesgruppe, med et passende sulfonyleringsmiddel, f.eks. fluorsulfonsyre eller fortrinnsvis fluorsulfonsyreanhydrid. Et typisk fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I) er vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna og er beskrevet nærmere nedenfor.
Fluorsulfonsyreanhydridet omsettes med utgangsmaterialet med formelen (II) under kjente reaksjonsbetingelser til dannelse av enolestere med anhydridreagenser. Reaksjonsbetingelser som er lik de betingelser som anvendes ved dannelse av tri-flatenolesterne som er beskrevet i det ovennevnte US-patentskrift 4.870.168, kan anvendes. Omsetningen gjennomføres ved tilsetning av minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis en overskytende mengde, f.eks. 10-100% på molbasis i forhold til reaktanten med formelen (II), av anhydridet til en oppløsning av reaktanten med (II) i et inert, organisk løsningsmiddel, såsom metylenklorid. En base, såsom et stereokjemisk hindret tertiært amin (f.eks. diisopropylamin), anvendes i en ca. ekvimolar mengde i forhold til anhydridreagensen. Fremgangsmåten gjennomføres ved en temperatur fra 0°C til -78°C, og fortrinnsvis i en inert atmosfære.
Utgangsmaterialene med formelen (II) fremstilles som ved kjente fremgangsmåter. 3-hydroksycefem (det vil si formel (II), Z = svovel) kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i US-patentskrift 3.085.737, 3-hydroksy-l-karbacefem (det vil si formel (II) hvor Z = metylen) kan fremstilles som beskrevet i EP-patentsøknad 211.540.
3-(fluorsulfonyl)oksysubstituerte cefemer, oksacefemer og karbacefemer er nyttige mellomprodukter under fremstillingen av forbindelser med formelen (III).
Den foreliggende fremgangsmåte er særlig nyttet til fremstilling av cefprozil, det vil si 7|3-[D-2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido]-3-[(Z)-1-propen-l-yl]cef-3-em-4-karboksylsyre. Forbindelsene med formelen (III) fremstilles følgelig fra en forbindelse med formelen (IV) i overensstemmelse med det etterfølgende skjema
hvor Q, Z og P har de betydninger som angitt ovenfor, og L er valgt blant fluorsulfonyloksy-, 4-nitrobenzensulfonyloksy- og 4-brombenzensulfonyloksygrupper. Forbindelser med formelen (IV) omsettes med en organotinnforbindelse med formelen R^--Sn-(R^) 3, hvor R<1> har den betydning som er angitt ovenfor, og R<2> er C^g-alkyl, såsom butyl, i et inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av 1-10 mol% av en Pd(II)- eller Pd(0)-katalysator.
De 3-(fluorsulfonyl)oksysubstituerte utgangsmateri-aler ifølge det ovennevnte skjema fremstilles slik det er beskrevet foran. 3-[(4-nitrobenzensulfonyl)oksy]cefem- og 3-[(4-brombenzen)(sulfonyl)oksy]cefem-utgangsmaterialene fremstilles ved en modifisering av de fremgangsmåter som er beskrevet i US-patentskrift 3.985.737. De tilsvarende karbacefemderivater kan fremstilles analogt.
Ved gjennomføring av den gjeldende fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (III) velges et aprotisk organisk løsningsmiddel, hvor palladiumkatalysatoren og 3-sulfonyloksyforbindelsen med formelen (IV) hver især er løselige. Det anvendes 1-10 mol% av palladiumkatalysatoren i forhold til substratet med formelen (IV) . For mindre reaktive substrater anvendes det en større mengde katalysator innen det ovennevnte område. Den R^-substituerte organotinnreaktant, palladiumkatalysatoren og den 3-sulfonyloksysubstituerte reaktant med formelen (IV) bringes ganske enkelt i kontakt med, oppløses i eller suspenderes i det aprotiske organiske løsningsmiddel. Omsetningen skjer spontant ved romtemperatur og stilner av eller går helt til reaksjonsslutt i løpet av noen få minutter, særlig fra 10 minutter til 1 time. Det kan også anvendes lengre reaksjonsperioder på inntil 2 eller 3 dager i særlig trege forsøkssituasjoner. Til anvendelse i kommersiell målestokk foretrekkes det vanligvis perioder på 1-4 timer. Det spesielle tidsrom til enhver gitt fremstilling og den valgte driftsskala kan bestemmes ved analyse av reaksjonsblåndingen med hensyn til omsetningen av utgangsmaterialet med formelen (IV) eller for maksimal fremstilling av produktet. Anvendelige analysemetoder omfatter tynnsjiktskromatografi, høytrykksvæskekromatografi, kjernemagnetiske resonansspektrometri eller spektrofoto-metri.
Den palladiumkatalyserte kopling av en 3-sulfonyl-oksysubstituert cefem, eller karbacefem med en organotinnforbindelse ifølge den foreliggende fremgangsmåte, utføres uten tilsetning av fosfinligand eller metallhalogenid. Selv om en fosfinlegand såsom trifenylfosfin, og metallhalogenid, såsom sinkklorid, kan utgjøre en del av reak-sjonsmiljøet gir ikke nærværet av disse noe gunstig resul-tat på koplingsreaksjonen.
I den gjeldende fremgangsmåte har utgangsmaterialet med formelen (IV) fortrinnsvis en 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituent. R<2->gruppen kan være etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl eller lignende.
Palladiumkatalysatoren kan være enten Pd(II) eller Pd(0). Eksempler på egnete Pd(II)-katalysatorer omfatter palladiumacetat, palladiumklorid, palladiumbromid, palla-diumjodid, bis(acetonitril)palladium-diklorid, bis(fenyl-acetonitril)palladium-diklorid, palladiumnitrat, palla-diumacetoacetat, palladiumsulfat og palladiumoksid. Eksempler på egnete Pd(0)-katalysatorer omfatter bis(dibenzylidenaceton)palladium, tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium og tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Foretrukne palladiumkatalysatorer er palladium(II)-acetat og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0).
Det aprotiske løsningsmiddel som anvendes ved fremgangsmåten kan velges blant l-metyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, etere, såsom glyme, diglyme og dioksan, heksametyl-fosforamid, aceton, nitrometan og nitrobenzen, og haloge-nerte hydrokarboner, såsom metylenklorid. De foretrukne løsningsmidler omfatter l-metyl-2-pyrrolidinon, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksid, metylenklorid og dimetylformamid. Særlig anvendes det metylenklorid eller l-metyl-2-pyrrolidinon. Det kan også anvendes blandinger av løsningsmidler.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av den foreliggende fremgangsmåte er 3-sulfonyloksycefemet 3-[(fluorsulfonyl) oksy] cefem, organotinnforbindelsen omfatter R<1->tributyltinn, hvor R<1> er ^-g-ålkenyl, palladiumkatalysatoren omfatter palladium(II)acetat eller tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(0), og koplingsreaksjonen gjennom-føres i l-metyl-2-pyrrolidinon eller metylenklorid uten tilsetning av fosfin- eller metallhalogenidligander.
Den aktuelle fremgangsmåte som omfatter palladiumkatalysert kopling av en 3-sulfonyloksycefem med en organotinnforbindelse, er særlig foretrukket til fremstilling av cefprozil. Utgangstinnforbindelsen, Z-l-propenyltrialkyl-tinn, til fremstilling av cefprozil kan oppnås av cis-1-brompropen, og en effektiv fremgangsmåte til fremstilling av isomerisk rent (større enn 9%) cis-l-brompropen er blitt utviklet og skal beskrives nedenfor.
Fremstilling av cis-l-brompropen. Til en 500 ml kolbe med en ovenfra montert rører, termometer og fylle-trakt ble det overført krotonsyre (51,68 g, 0,6 mol, Aldrich) og 320 ml heptan. Temperaturen i den resulterende blanding ble innstilt til en reaksjonstemperatur på 30°C på varmt vannbad i en tørr nitrogenatmosfære. Deretter ble det tilsatt 34,4 ml (0,63 mol, 1,05 ekvivalenter) brom (Fisher) dråpevis i løpet av 45 minutter, mens det ble opprettholdt en reaksjonstemperatur på 30°C over kaldt vannbad. 4 til 5 minutter etter avsluttét tilsetning inn-trådte utkrystalliseringen av produktet, erytro-2,3-dibrom-smørsyre. Det ble anvendt et kaldt vannbad for å holde reaksjonstemperaturen ved 34°C. Temperaturen i blandingen ble innstilt til omgivelsestemperaturen, og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer og avkjølt i et is-vannbad i 30 minutter. De fargeløse krystaller ble oppsamlet ved sugefiltrering, de ble vasket med heptan (2
x 75 ml) og ble tørket i vakuum ved omgivelsestemperatur til konstant vekt til dannelse av 130 g (88%) erytro-2,3-dibrom-smørsyre, med smeltepunkt 87-89°C.
En 2 liters kolbe utstyrt med en ovenfra montert rører, termometer og tilbakekjølingskondensator med en mineralolje bobledel anordnet på toppen av kondensatoren, ble fylt med 517,5 ml (3,71 mol, 4,13 ekv.) 99% trietylamin (Aldrich). Under kraftig omrøring ble det tilsatt tilsammen 221,33 g (0,90 mol) erytro-2,3-dibrom-smørsyre i 10 porsjoner i intervaller på 5 minutter. I løpet av denne tilsetningsperiode ble det registrert gassutvikling (bobledel) og en eksoterm temperaturstigning til 40°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3,4 timer etterfulgt av oppvarming til 40°C i ytterligere 3,5 timer (gassutviklingen var avsluttet). Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og det ble tilsatt 321 ml vann. Faststoffer ble vasket deri og ble oppløst. Deretter ble det tilsatt 230 ml konsentrert HCl-løsning (Fisher) mens reaksjonstearperaturen ble holdt ved 0°C. Fraskilling av den nedre fase i en skilletrakt gav 82,15 g (75%) rå cis-l-brompropen. Den vandige fase ble oppbevart for å gjenvinne trietylamin.
Råproduktet ble vasket med et ekvivalent volum av mettet NaHC03-oppløsning og destillert ved atmosfæres trykk for å danne en isomerisk ren cis-l-brompropen som en fargeløs væske, med kokepunkt 59-60°C.
Den sure vandige fase ble avkjølt til 0-5°C, og 750 ml av en 25% vandig NaOH-løsning ble tilsatt dråpevis under kraftig omrøring. Fraskilling av den øvre fase i en skilletrakt gav en kvantitativ utvinning av trietylamin.
De etterfølgende eksempler belyser fremstillingen av ulike 3-R<1->substituert cef-3-emer med formelen (III) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utfra de tilsvarende 3- sulfonyloksycef-3-emer som beskrevet ovenfor.
EKSEMPEL 1
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- r( 4- nitrofenvl- sulfon-yl) oksvl- 3- cefem- 4- karboksvlat.
En oppløsning av 0,516 g (0,001 mol) difenylmetyl-7-fen-oksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 5 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble det tilsatt 0,040 g (0,001 mol) natriumhydrid (60% i mineralolje), noe som resulterte i utvikling av hydrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter og det ble tilsatt 0,221 g (0,001 mol) 4- nitrobenzensulfonylklorid. Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur i 19 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og erstattet med 30 ml etylacetat. Oppløsningen ble vasket (3 x) med vann og den organiske fase ble anriket i vakuum til en skumaktig rest. Den dannede rest ble renset ved silikagel kromatografi til dannelse av 0,5 g (71%) av tittelforbindelsen.
Analyse data.
<1>H-NMR (CDCI3, 360 Mhz): 8 8,15 (d, 2H), 7,7 (d, 2H) , 7,4-6,9 (m, 16H), 6,72 (S, 1H), 5,95 (dd, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,55 (S, 2H), 3,9 (d, 1H) , 3,58 (d, 1H) .
EKSEMPEL 2
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetaniido- 3- ( Z- 1- propenvl) -3-cefem-4- karboksvlat.
Til en blanding av 1,75 g (0,0025 mol) av produktet fra eksempel 1, 1,03 g (0,003125 mol) Z-l-propenyl-tri-n-butyltinn og 0,06 g (0,00025 mol) 4-nitrobenzensulfonylklorid i 17,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble det under nitrogen atmosfære og ved romtemperatur tilsatt 0,06 g (0,00025 mol) palladium(II) acetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaks jonsblandingen ble fortynnet med 125 ml etylacetat, og den organiske fase ble vasket 3 ganger med vann. Etylacetatoppløsningen ble behandlet med karbon, og karbonet ble fjernet ved filtrering gjennom en Celite-pute. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og den dannete rest ble filtrert gjennom en silikagelpute med 50% etylacetat/n-heksan. Råproduktet ble utkrystallisert fra 2-propanol til dannelse av 1,031 g (76%) av tittelforbindelsen.
Analyse data.
■^H-NMR (CDCI3, 360 MHz) : 8 7,4-6,8 (m, 17H) , 6,1 (br d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 5,55 (m, 1H) , 5, 05 8D, 1H), 4,58 (S, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,25 (d, 1H).
EKSEMPEL 3
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- r( fluorsulfonyl) oksvl- 3-cefem- 4- karboksvlat.
En oppløsning av difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat (2,0 g, 3,8 mmol) i 20 ml diklormetan ble avkjølt til -78°C i en inert atmosfære. N,N-diisopropyletylamin (0,74 ml, 4,2 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis over 2 minutter. Den resulterende blek-gule løsning ble omrørt i 5 minutter og deretter behandlet med fluorsulfonsyreanhydrid (0,77 g, 4,2 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og reak-sjonen ble deretter avsluttet ved tilsats av 10 ml vann. Etter oppvarming til omgivelsestemperatur ble den organiske fase tørket over magnesiumsulfat og den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom en kort pute av silikagel. Silikagelputen ble skylt med 10 ml etylacetat, og de kombi-nerte organiske fraksjoner ble konsentrert til dannelse av 2,3 g av et blekgult skum. Råproduktet ble utkrystallisert fra dietyleter til dannelse av 2,2 g (96%) av tittelforbindelsen som hvite nåler, med smeltepunkt 131-132°C
(dek.)
Analyse data.
^H-NMR (CDCI3, 360 MHz): 8 7,42-7,24 (kompleks M, 13H), 7,03 (klar t, 2H), 6,90 (d, 2H, J=7,9 Hz), 5,97 (dd, 1H, J=5,0, 9,2 Hz), 5,08 (d, 1H, J=5,00 Hz), 4,55 (S, 2G), 3,83 (A av AB, 1H, J=18,5 Hz), 3,51 (B av AB, 1H, J=18,5
H, J=18,5 Hz).
<13>C NMR (90,5 MHz, CDCI3): 8 168,63; 164,25; 157,62; 156,73; 139,94; 138,46; 138,28; 129,89; 128,57; 128,51; 128,44; 128,34; 127,76; 127,25; 122,55; 114,71; 80,60; 66,98; 58,23; 57,33; 25,58.
Beregnet analyse for C28<H>23FN2°8^2:
C: 56,17; H: 3,87; C: 4,68.
Funnet: C: 55,88; H: 3,94; C: 4,56.
EKSEMPEL 4
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- vinvl- 3- cefem- 4- karbok-svlat.
En oppløsning av palladium(II)acetat (3,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.) i l-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml) ble behandlet med vinyl-tri-n-butyl-tinn (58,4 ml, 0,2 mmol, 1,2 ekv.) i en inert atmosfære og ble omrørt i 3 minutter. Den resulterende mørke suspensjon ble deretter behandlet med en enkelt porsjon difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-[(fluorsulfonyl)oksy]-3-cefem-4-karboksylat (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 3 x 20 ml vann. Den organiske fraksjon ble tørket over magnesiumsulfat og deretter anriket. Den rå, brune rest ble renset ved hurtig filtrering gjennom en pute av silikagel (W.R. Grace, 951W) først med diklormetan (50 ml) for å fjerne gjenværende tinnforbindelse og deretter med 10% etylacetat i diklormetan (75 ml) som ved anrikning ga 74,8 mg (85%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Analyse data.
<1>H-NMR (CDC13, 360 MHz): 8 7,42-7,23 (kompleks M, 13H), 7,04 (kompleks m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=7,82 Hz), 5,90 (dd, 1H, J=4,9, 9,2 Hz), 5,42 (d, 1H, J=17,6 Hz), 5,26 (d, 1H, J=ll,2 Hz), 5,02 (d, 1H, J=4,9 Hz), 4,55 (s, 2H), 3,62 (A av AB, 1H, J=17,7 Hz), 3,46 (B av AB, 1H, J=17,7 Hz).
<13>C NMR (90,5 MHz, CDCI3): 8 168,66; 164,19; 161,00; 156,82; 139,28; 139,01; 131,79; 129,77; 128,51; 128,39; 128,16; 128,04; 127,72; 127,54; 127,01; 126,48; 122,32; 118,07; 114,69; 79,37; 67,01; 58,47; 57,27; 24,09.
EKSEMPEL 5
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- ( z- 1- propenvl) -3-cefem-4- karboksvlat.
En oppløsning av palladium(II)acetat (3,6 mg, 0,016 mmol, i 0,1 ekv.) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med Z-l-propenyl-tri-n-butyltinn (66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv.) i inert atmosfære og ble omrørt i 3 minutter. Den resulterende mørke suspensjon ble deretter behandlet med en enkelt porsjon difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-[(fluorsulfonyl) oksy]-3-cefem-4-karboksylat (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere diklormetan og vasket med vann (1 x 10 ml). Den organiske fraksjon ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved hurtig filtrering gjennom en silikagelpute (W.R. Grace, 951W), først med diklormetan (50 ml) for å fjerne gjenværende tinnforbindelse og deretter 10% etylacetat i diklormetan (50 ml), noe som etter anrikning ga 80,4 mg (89%) av tittelforbindelsen som blekgult faststoff. Produktet ble deretter rekrystallisert fra isopropylalkohol til dannelse av 62,3 mg (-69%) av et hvitt faststoff, med smeltepunkt 103-104°C.
Analyse data.
^■H-NMR (CDC13, 360 MHz): 5 7,41-6,90 (kompleks M, 17H), 6,10 (d, 1H, J-11,7 Hz), 5,90 (dd, 1H, J=4,5, 9,8 Hz), 5,56 (m, 1H) 5,07 (d, 1H, J=4,5 Hz), 4,58 (s, 2H), 3,47 (A av AB, 1H, J=17,5 Hz), 3,28 (B av AB, 1H, J=17,5 Hz); 1,41 (dd, 3H, J=l,7, 7,1 Hz).
<13>C NMR (90,5 MHz, CDCI3): 8 168,63; 164,28; 161,28; 156,83; 139,42; 139,10; 130,33; 129,80; 129,74; 128,45; 128,28; 128,08; 127,79; 127,81; 127,18; 125,88; 122,37; 114,74; 78,99; 67,06; 58,45; 57,55; 28,50.
EKSEMPEL 6
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- f( 4- bromfenvlsulfon-yl) oksvl- 3- cefem- 4- karboksvlat.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en modifisering av fremgangsmåten som er beskrevet i US-patentskrift 3.985.737. En oppløsning av 0,51 g (0,001 mol) difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat
i 5 ml acetonitril ble avkjølt til 0°C i en nitrogenatmosfære. Deretter ble det tilsatt 0,030 g (0,001 mol) natriumhydrid (80% i mineralolje), noe som resulterte i utvikling av hydrogen. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 5 minutter, og det ble tilsatt 0,229 g (0,009 mol) 4-brom-
benzensulfonylklorid. Avkjølingsbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble behandlet med karbon. Karbonet ble fjernet etterfulgt av løsningsmidlet for å danne en skumaktig rest. Resten ble utkrystallisert fra 1-propanol til dannelse av 0,398 g (54%) av tittelforbindelsen.
Analyse data.
^■H-NMR (CDC13, 360 MHz): 5 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2HO) , 7,4-6,9 (m, 16H) 6,89 (s, 1H), 5,9 (dd, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,5 (d, 1H) .
EKSEMPEL 7
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3-( Z- 1- propenvl)- 3- cefem-4- karboksvlat.
Til en blanding av 0,184 g (0,00025 mol) av produktet fra eksempel 6, 0,103 g (0,0003215 mol) Z-l-propenyl-tri-n-butyltinn og 0,0064 g (0,000025 mol) 4-brombenzensulfonylklorid i 2,5 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble det under nitrogenatmosfære ved romtemperatur tilsatt 0,006 g (0,000025 mol) palladium(II)acetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Høy-trykksvæskekromatografianalyse (HPLC) av reaksjonsblandingen viste en topp for tittelforbindelsen ved en reten-sjonstid som var identisk med retensjonstiden for en autentisk prøve av tittelforbindelsen. Det prosentvise HPLC-område for denne topp var 21,2%.
EKSEMPEL 8
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3-( Z- 1- propenvl)- 3- cefem-4- karboksvlat via tris( dibenzylidenaceton) dipalladium( 0).
En oppløsning av tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (14,6 mg, 0,016 mmol, 0,1 ekv.) i enten dikloretan (2 ml) eller l-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml) ble behandlet med Z-l-propenyl-tri-n-butyltinn (66,2 mg, 0,2 mmol, 1,2 ekv.) i en inert atmosfære. Den resulterende løsning ble deretter behandlet med difenylmetyl-7-fenoksyacetamidc—3-[(fluorsulfonyl) oksy]-3-cefem-4-karboksylat (100,0 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekv.) på én gang, og omsetningen ble overvåket ved hjelp av HPLC. Omsetningen i diklormetan var avsluttet etter 3 timer mens omsetningen i l-metyl-2-pyrrolidinon var avsluttet etter 8 timer. Utbyttet av det ønskete produkt var over 98% bestemt ved HPLC, og NMR-analyse ved 360 MHz av produktene fra begge reaksjonsløsningsmidler stemte overens med nevnte forbindelse.
EKSEMPEL 9
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3-( Z- 1- propenvl)- 3- cefem-4- karboksvlat via tris( dibenzylidenaceton) dipalladium( 0).
Til en blanding av 0,175 g (0,00025 mol) av produktet fra fremgangsmåte 1 og 0,099 g (0,0003 mol) Z-l-propenyl-tri-n-butyltinn i 1,0 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble det under nitrogenatmosfære og ved romtemperatur tilsatt 0,14 g (0,000025 mol) tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske fase ble vasket 2 ganger med vann. Etylacetatløsningen ble behandlet med karbon og karbonet ble fjernet ved filtrering gjennom en pute av Celite. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum til dannelse av en skumaktig rest. Resten ble renset ved silikagelkromatografi til dannelse av 0,060 g (44%) av tittelforbindelsen. Det kjernemagnetiske resonansspektrum stemte overens med nevnte forbindelse.
EKSEMPEL 10
Tert- butvl- 7-( benzvloksvkarbonvlamino)- 3- fluorsulfonvl-oksv- l- karba( 1- detia)- 3- cefem- 4- karboksvlat.
En 1,36 M løsning av fluorsulfonylanhydrid i metylenklorid (665 Hl, 0,906 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt og avkjølt (C02/acetonbad) oppløsning av tert-butyl-7-(benzyloksykarbonylamino)-3-hydroksy-l-karba(1-detia)-3-cefem-4-karboksylat (352 mg, 0,906 mmol) og diisopropyletylamin (158 |il, 0, 906 mmol) i 5 ml metylenklorid. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 0,25 timer hvor-etter avkjølingsbadet ble fjernet og omrøringen fortsatt ved omgivelsestemperatur i 0,25 timer. Løsningen ble vasket 3 ganger med H20 og deretter tørket over natrium-sulfat. Fjerningen av løsningsmidlet ga en viskøs gummi som ble kromatografert på Si02 (20 g) med metylenklorid: etylacetat (95 : 5) til dannelse av tittelforbindelsen (130 mg, 30% utbytte) som en viskøs gummi, som ble utkrystallisert fra etylacetatheksan til dannelse av fargeløse krystaller (56 mg), med smeltepunkt 118°C (dek.) .
Analyse data
<X>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 7,35 (5H, s), 5,37 (1H, m) 5,22 (1H, m), 5,11 (2H, s), 3,87 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,53 (9H, s) .
Mass spektrum: (positiv ion FAB, NOBA) m/z 471 (M + 1) .

Claims (6)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikura med formelen (III) hvor Z er svovel eller metylen, Q er valgt blant fenoksyacetyl, fenylacetyl, 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl og benzyloksykarbonyl, P er tert-butyl, difenylmetyl eller 4-metoksybenzyl, og R<1> er C2_g-alkenyl, karakterisert ved at en forbind else med formelen (IV) hvor Q, Z og P er som angitt ovenfor, og L er valgt blant f luorsulf onyloksy-, 4-nitrobenzensulf onyloksy- og 4-bromfenylsulfonyloksygrupper, omsettes med en organotinnforbindelse med formelen R^-Sn-fR2^, hvor R<1> er som angitt ovenfor, og R<*> er C1_g-alkyl uten tilsetning av fosfinligand og metallhalogenid i et inert aprotisk løs-ningsmiddel i nærvær av 1-10 mol% av en Pd(II)- eller Pd(0)-katalysator.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Pd(II)-katalysatoren er palladium(II)acetat.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at organotinnforbindelse er valgt blant vinyltributyltinn, Z-l-propenyltributyltinn, 2-metyl-l-propenyltinn og 1-propenyltributyltinn.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det aprotiske løsningsmiddel er l-metyl-2-pyrrolidinon, metylenklorid eller acetonitril .
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Pd(0)-katalysatoren er tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0).
6. 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer, karakterisert ved at de har formelen (I) hvor Z er svovel eller metylen, Q er valgt blant fenoksyacetyl fenylacetyl, 2-amino- 2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetyl og benzyloksykarbonyl, og P er tert-butyl, difenylmetyl eller 4-metoksybenzyl.
NO905012A 1989-11-21 1990-11-20 Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum, samt 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer NO177348C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43976789A 1989-11-21 1989-11-21
US07/603,872 US5245027A (en) 1989-11-21 1990-10-31 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO905012D0 NO905012D0 (no) 1990-11-20
NO905012L NO905012L (no) 1991-05-22
NO177348B true NO177348B (no) 1995-05-22
NO177348C NO177348C (no) 1995-08-30

Family

ID=27032165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO905012A NO177348C (no) 1989-11-21 1990-11-20 Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum, samt 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5245027A (no)
EP (1) EP0431794A3 (no)
JP (1) JP2964423B2 (no)
KR (1) KR0148488B1 (no)
AU (1) AU637650B2 (no)
CA (1) CA2030361C (no)
FI (1) FI97545C (no)
HU (2) HU213400B (no)
IE (1) IE904191A1 (no)
IL (1) IL96417A (no)
NO (1) NO177348C (no)
NZ (1) NZ236183A (no)
OA (1) OA09329A (no)
RU (2) RU2044738C1 (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
JP4510957B2 (ja) 1999-09-01 2010-07-28 大塚化学株式会社 セフェム化合物の製造方法
KR100459387B1 (ko) * 2001-10-29 2004-12-03 한동기 인스탄트 돈가스 소스용 조성물 및 레토르트파우치 제품제조방법
JP5443118B2 (ja) 2009-03-31 2014-03-19 三菱マテリアル株式会社 ビス（フルオロスルホニル）イミド塩の製造方法、ビス（フルオロスルホニル）イミド塩及びフルオロ硫酸塩の製造方法、並びにビス（フルオロスルホニル）イミド・オニウム塩の製造方法
CN102718714B (zh) * 2012-06-26 2014-09-17 天津师范大学 蒽桥联的四齿咪唑盐及其制备方法与应用
ES2873962T3 (es) * 2014-06-06 2021-11-04 Scripps Research Inst Compuestos de fluoruro de azufre (VI) y métodos para la preparación de los mismos
CN106687441A (zh) * 2014-10-08 2017-05-17 陶氏环球技术有限责任公司 用于将第一化合物偶合到第二化合物的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207327A1 (es) * 1974-02-06 1976-09-30 Lilly Co Eli Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
AU575854B2 (en) * 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
AU580855B2 (en) * 1985-03-29 1989-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Alkeneamidocephalosporin esters
US4820816A (en) * 1985-08-02 1989-04-11 President And Fellows Of Harvard College 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics
US4870168A (en) * 1987-02-26 1989-09-26 Bristol-Myers Company 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
US4855418A (en) * 1988-03-23 1989-08-08 Eli Lilly And Company Process for production of ceophalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
AU6677090A (en) 1991-05-30
AU637650B2 (en) 1993-06-03
FI97545B (fi) 1996-09-30
EP0431794A3 (en) 1992-03-25
NZ236183A (en) 1992-03-26
RU2070200C1 (ru) 1996-12-10
EP0431794A2 (en) 1991-06-12
HU907221D0 (en) 1991-05-28
IL96417A (en) 1995-03-15
US5420269A (en) 1995-05-30
RU2044738C1 (ru) 1995-09-27
FI905699A (fi) 1991-05-22
HUT66487A (en) 1994-11-28
NO905012D0 (no) 1990-11-20
CA2030361C (en) 2001-01-30
IL96417A0 (en) 1991-08-16
OA09329A (fr) 1992-09-15
HU213400B (en) 1997-06-30
FI905699A0 (fi) 1990-11-19
NO177348C (no) 1995-08-30
KR910009713A (ko) 1991-06-28
FI97545C (fi) 1997-01-10
JPH03220195A (ja) 1991-09-27
HU209309B (en) 1994-04-28
CA2030361A1 (en) 1991-05-22
HU9303608D0 (en) 1994-04-28
JP2964423B2 (ja) 1999-10-18
KR0148488B1 (ko) 1998-11-02
IE904191A1 (en) 1991-05-22
US5245027A (en) 1993-09-14
NO905012L (no) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4847373A (en) Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
NO177348B (no) Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin-antibiotikum, samt 3-(fluorsulfonyl)oksy-substituerte cefemer og karbacefemer
JPH02188589A (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造法
JP2003513983A (ja) 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法
KR100343434B1 (ko) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법
NO794177L (no) Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling
SU1138020A3 (ru) Способ получени производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина
DK164060B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyrer samt fremgangsmaade til fremstilling af et 7-acyleret cephalosporin-antibiotikum ved acylering af en saadan 7-amino-3-alkoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre
US7009058B1 (en) Method for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid esters
US6570035B2 (en) Process for producing pivaloyl-acetic acid ester
CZ288494B6 (en) Process for preparing cephalosporin antibiotic and intermediates for this preparation
EP1361215B1 (en) Process for producing quinoline carboxyaldehyde derivative and intermediate thereof
CA2147460A1 (en) 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process
EP0759437B1 (en) Processes for the production of 2-isocephem derivatives
JP3529425B2 (ja) （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法
KR20230135108A (ko) 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의제조 방법
KR900007314B1 (ko) N-(메톡시아세틸)-n-(2,6-디메틸페닐)-3-아미노-옥사조리딘-2-온의 제조방법
HU180982B (en) New process for producing prostaglandine intermediates
GB2101120A (en) 7a-methoxycephem compounds and process for preparing the same
PT95932A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos cefem, carbacefem e oxacefem substituidos por 3-(fluoro-sulfonil)-oxi
NO172584B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et 3-hydrokarbyl-3-cefemderivat og forbindelser 3-trifluormetansulfonyloksy-3-cefem
JPH0633264B2 (ja) Ｏ−置換テイリバリンの製造方法
JP2003128661A (ja) アクリル酸エステル誘導体
EP1408047A1 (en) Process for preparation of erythromycin compounds