CN106967092B - 一种头孢西酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢西酮的制备方法，本发明利用起始原料7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)，与3,5‑二氯吡啶酮乙酸(Ⅲ)反应制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经过取代反应制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ与2‑巯基‑5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑反应制得终产品头孢西酮。本发明采用廉价的起始原料及缩合剂进行反应，反应过程可控，操作简单，纯度及收率高，适合工业化生产。

Description

一种头孢西酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢西酮的制备方法。
背景技术
头孢西酮(cefazedone)于20世纪70年代末，由E Merck，Darmstadt实验室开发研制，为第一代头孢菌素类抗生素。1979年，由E默克公司率先在德国上市，其后，在周边国家及韩国、罗马尼亚、中国台湾等国家和地区上市。头孢西酮为半合成头孢菌素类抗生素主要通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成，达成抑制和杀菌的目的。对临床常见的革兰阳性和部分革兰阴性菌、部分厌氧菌均有较好的抗菌活性，可用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科等敏感均引起感染的治疗。
头孢西酮的化学名称为：(6R,7R)-3-(5-甲基-1,3，4-噻二唑基-2-巯甲基)-7-(3，5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酰基胺基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸结构式如下：
目前关于头孢西酮的合成工艺主要有以下几种：
1)美国专利US5945414中公开了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90℃条件下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化反应得到目标产物，所制得的头孢西酮的合成路线较长，副反应多杂质多，纯化困难。
2)专利DE2345402报道了头孢西酮的合成工艺，其合成路线由7-氨基头孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下，得到7-头孢烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(V)通过NaHCO3在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标产物。
具体合成路线见下：
此路线头孢西酮的价格昂贵的缩合剂DCC，需要控制在无水条件下反应，反应条件比较苛刻，不适合工业化大生产。
上述路线存在原料价格昂贵、合成过程中副反应较多，使产品总收率降低的缺陷。本发明为了解决现有技术中存在的问题，提供一种合成路线，该路线原料成本低，副反应少，产品总收率及纯度高，适合工业化生产。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种头孢西酮的制备方法，该制备方法所使用反应原料及缩合剂价格便宜，反应过程可控，产品总收率及纯度较高，产品副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种头孢西酮的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：
a、将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)在有机溶剂、碱性条件下，先与缩合剂混合，再缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)进行反应，制得化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ在光照、非极性溶剂中回流，自由基引发剂条件下，与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代反应制成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在醇类溶剂，碱性条件下反应，制得化合物Ⅰ。
作为优选地，步骤a使用的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基环己胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶；进一步优选地，步骤a使用的碱为三乙胺或二异丙基乙胺；步骤a使用的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；步骤a使用的缩合剂选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；缩合剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为1～1.1:1，碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为1～1.1:1。
作为优选地，步骤b使用的非极性溶剂选自四氯化碳或二氯乙烷；使用的自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈。作为优选地，步骤c使用的碱选自三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，碱与化合物Ⅴ摩尔量为1.1～2:1；醇类溶剂为无水乙醇、无水丙醇或无水异丙醇。
相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
(1)本发明以起始原料便宜的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)与3,5-二氯吡啶酮乙酸(Ⅲ)在缩合剂条件下进行酰化反应，使用廉价的缩合剂2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪或4,6-二甲氧基-2-氯-1,3,5-三嗪，反应过程容易控制，对反应设备要求低，所得产品收率及纯度高，后处理简单，降低成本，适合工业化生产。
(2)本发明步骤a中，利用3,5-二氯吡啶酮乙酸(Ⅲ)先与缩合剂反应后，再缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)，避免了7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)发生自身酰化反应，降低了该步产品副产物的产生，提高了产品的纯度。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物Ⅳ的制备
取1L反应瓶，依次加入22.2g 3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)与18.4g 2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪悬浮在500ml N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴搅拌下滴加三乙胺10.11g与100mlN,N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温，缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)21.4g，15分钟内滴加完毕，室温搅拌1.5小时左右。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体40.78g，收率97.32％，HPLC纯度99.82％。
对比实施例1
化合物Ⅳ的制备
取1L反应瓶，依次加入22.2g 3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)，7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)21.4g，18.4g 2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪，600ml N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺10.11g，室温搅拌2小时左右。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体27.29g，收率88.46％，HPLC纯度99.22％。
实施例2
化合物Ⅳ的制备
取1L反应瓶，依次加入22.2g 3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪19.31g悬浮在500ml二氯甲烷，冰水浴搅拌下滴加二异丙基乙胺14.22g与100ml二氯甲烷组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温，缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)21.4g，15分钟内滴加完毕，室温搅拌1.5小时左右。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体39.99g，收率95.38％，HPLC纯度99.76％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备
取1L反应瓶，依次加入22.2g 3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)与2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪20.29g悬浮在500ml二氯甲烷，冰水浴搅拌下滴加吡啶7.91g与100ml二氯甲烷组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温，缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)21.4g，15分钟内滴加完毕，室温搅拌1.5小时左右。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体38.70g，收率92.22％，HPLC纯度99.66％。
实施例4
化合物Ⅴ的制备
取1L反应三口瓶，将40.78g化合物Ⅳ溶于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)34.53g和少量过氧化二苯甲酰，四氯化碳300ml。在光照和搅拌下，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩，用石油醚重结晶(250ml)，得到化合物Ⅴ46.39g，产率95.81％，HPLC纯度99.63％。
实施例5
化合物Ⅴ的制备
取1L反应三口瓶，将化合物Ⅳ39.99g溶于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)34.17g和少量偶氮二异丁腈，二氯乙烷300ml。在光照和搅拌下，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩，用石油醚重结晶(250ml)，得到化合物Ⅴ44.80g，产率93.28％，HPLC纯度99.39％。
实施例6
化合物Ⅴ的制备
取1L反应三口瓶，将化合物Ⅳ38.70g溶于N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)33.11g和少量偶氮二异庚腈，二氯乙烷300ml。在光照和搅拌下，加热回流4小时。TLC监测至反应完全，冷却后过滤,依次用冷的碳酸氢钠水溶液、冰水各洗涤两次,无水硫酸镁干燥,旋蒸浓缩，用石油醚重结晶(250ml)，得到化合物Ⅴ41.74g，产率89.26％，HPLC纯度98.89％。
实施例7
头孢西酮的制备
在1L的圆底烧瓶中，加入800ml无水乙醇，三乙胺1.012g,加热回流。溶解化合物Ⅴ46.39g，2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑12.30g，搅拌反应10h，反应结束后，除去溶剂，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗涤萃取两次，然后用无水硫酸镁干燥过夜。除去溶剂后，粗品用石油醚重结晶，得到固体48.08g，产率93.86％，HPLC纯度99.58％。
实施例8
头孢西酮的制备
在1L的圆底烧瓶中，加入800ml无水丙醇，吡啶14.24g,加热回流。溶解化合物化合物Ⅴ44.80g，2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑11.90g，搅拌反应10h，反应结束后，除去溶剂，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗涤萃取两次，然后用无水硫酸镁干燥过夜。除去溶剂后，粗品用石油醚重结晶，得到固体45.66g，产率91.82％，HPLC纯度99.27％。
实施例9
头孢西酮的制备
在1L的圆底烧瓶中，加入800ml无水异丙醇，N-甲基吗啉16.99g,加热回流，溶解化合物Ⅴ41.74g，2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑11.11g，搅拌反应10h，反应结束后，除去溶剂，用氯仿(3×250ml)萃取，再用少量水洗涤萃取两次，然后用无水硫酸镁干燥过夜。除去溶剂后，粗品用石油醚重结晶，得到固体41.81g，，产率89.92％，HPLC纯度99.08％。

Claims (9)

1.一种头孢西酮的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(Ⅲ)在有机溶剂、碱性条件下，先与缩合剂混合，再缓慢滴加7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(Ⅱ)进行反应，制得化合物Ⅳ；所述缩合剂选自2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪或2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；
b、化合物Ⅳ在光照、非极性溶剂中回流，自由基引发剂条件下，与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代反应制成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑在醇类溶剂，碱性条件下反应，制得化合物Ⅰ；
其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的碱选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基环己胺、N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的碱选自三乙胺或二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中，缩合剂与式Ⅲ化合物的摩尔比为1～1.1:1，碱与式Ⅲ化合物的摩尔比为1～1.1:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的非极性溶剂选自四氯化碳或二氯乙烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c所述的碱选自三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，碱与化合物Ⅴ摩尔比为1.1～2:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c所述的醇类溶剂为无水乙醇、无水丙醇或无水异丙醇。
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CN105002253B (zh) * 2015-07-09 2019-02-15 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺
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