CN102070639B - 一种替莫唑胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替莫唑胺的合成方法。具体为：0℃条件下，边搅拌，边将5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的盐酸溶液缓缓滴入NaNO2水溶液中，过滤，乙醇洗，干燥，得浅黄色固体5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺；将其溶解在二甲亚砜中，电磁搅拌，滴加异氰酸甲酯，室温下避光反应后，加入乙酸乙酯，继续反应，加入无水乙醇，然后转入低温下搅拌反应，抽滤，乙醇洗，干燥，得淡粉色固体；将得到的固体溶解在异丙醇与吡啶的混合溶剂中，搅匀，油浴加热，回流，待溶解完毕后，趁热过滤，除杂，收取母液，继续搅拌，冷却，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，干燥，得白色粉末的替莫唑胺。该方法安全，高效，简便，收率高，产品纯度高，应用前景好。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤药物的合成方法，特别是抗肿瘤药替莫唑胺的合成方法。
背景技术：
替莫唑胺(temozolomide)，其化学名为3，4-二氢-3-甲基-4氧代咪唑[5，1，d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。本品是神经胶质瘤的新型治疗药物，它是烷化剂米托唑胺的类似物，但骨髓抑制作用明显减小，且耐受性较好。在临床上用于治疗成人顽固性多形性成胶质细胞瘤[1，2]，用于控制脑瘤复发的口服药物只有卡莫司丁，但卡莫司丁的副作用大且不可逆，替莫唑胺是目前相对较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。其特点是酸性环境下稳定，口服后可完全吸收，生物利用度高达0.98，组织分布好，可透过血脑屏障，且毒副作用低，因此可以较长时间给药。替莫唑胺对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的疗效。
目前，国内文献介绍的合成方法很多，但主要步骤都是从5-氨基-3H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料，经重氮化反应后再与甲基异氰酸酯(MIC)反应制得替莫唑胺。还有采用其它工艺的，但路线都较为复杂，且收率很低，我们认为不可取。此路线最简便，于是我们在基本路线的基础上对其中的某些工艺加以改进，首次引入了促沉淀剂概念，不管是对缩短环合反应的反应时间还是对产品的回收率和纯度都有了较大幅度的提升。
发明内容
本发明的目的是提供一种安全，高效，简便，收率高，产品纯度高的替莫唑胺的合成方法。
一种替莫唑胺的合成方法，包括以下步骤：
(1)将NaNO2溶解在水中，搅拌冷却降温至0℃；然后取5-氨基-咪唑-4-甲酰胺(AIC)溶于盐酸中；0℃条件下，边搅拌，边将所得的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的盐酸溶液以0.05ml/s的滴速缓缓滴入NaNO2水溶液中，过滤，乙醇洗，干燥，得浅黄色固体5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺(DIC)；
(2)将5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺溶解在二甲亚砜(DMSO)中，电磁搅拌，滴加稍稍过量的异氰酸甲酯(MIC)，室温下避光反应，12-13h后，向体系中加入乙酸乙酯，继续反应，4-5h后，向体系中加入无水乙醇，然后转入低温下搅拌反应2-3h，抽滤，乙醇洗，干燥，得淡粉色固体；
(3)将步骤(2)得到的固体溶解在异丙醇与吡啶的混合溶剂中，搅匀，油浴加热90℃，回流，待溶解完毕后，趁热过滤，除去杂质，收取母液，继续搅拌1.5-2h，冷却，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，干燥，得白色固体粉末的替莫唑胺。
步骤(1)中NaNO2与水的比例是1∶18g/ml，5-氨基-咪唑-4-甲酰胺与HCL的物质的量比为1∶3。
步骤(1)NaNO2与5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的摩尔用量比例为1.5∶1-2∶1。
步骤(1)所用盐酸浓度为2mol/L。
步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与二甲亚砜的比例为1∶9.5g/ml。
步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与乙酸乙酯的比例为1∶25g/ml。
步骤(2)所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与无水乙醇的比例为1∶15/g/ml。
步骤(2)所述异丙醇与吡啶的体积比为8∶15。
步骤(2)所述加入无水乙醇后需要转移到-18℃下搅拌反应。
在上述方法中，重氮化反应一般在0-5℃进行，这是因为大部分重氮盐在低温下较稳定，在较高温度下重氮盐分解速度加快的结果。另外亚硝酸在较高温度下也容易分解。，步骤(1)中采用0℃的温度，保证了重氮化反应稳定的进行。
又由于重氮化反应速度是由加入亚硝酸钠溶液加速度来控制的，必须保持一定的加料速度，过慢则来不及作用的芳胺会和重氮盐作用生成自我偶合反应，过快会导致反应很不充分，并且反应过程中放出大量的热，致使反应环境温度升高，最后导致反应失败。步骤(1)采用了反滴法，即把AIC的盐酸盐溶液滴加到NaNO2水溶液中，很好的控制了重氮化反应。
步骤(2)中采用避光反应大大降低了重氮盐光照下分解的可能性，又由于用到了具有毒性的MIC，避光反应降低了其挥发的可能性，因此避光反应更能提高实验的安全性和可行性。
现有技术中，环合反应都采用单溶剂，由于替莫唑胺粗品在DMSO中具有一定的溶解性，导致最后DMSO中具有一定的替莫唑胺粗品的残余量，而我们必须把这些残余量从溶剂中分离出来，仅仅通过抽滤达不到预期的效果，因而大大影响最后的收率。步骤(2)中采用双溶剂，在合适的时间段加入了乙酸乙酯，其优点如下：(1)乙酸乙酯对替莫唑胺粗品的选择性好，便于利用。(2)替莫唑胺在乙酸乙酯中的溶解度很小，有利于沉淀充分。(3)乙酸乙酯与DMSO的溶剂组合也更有利于溶解DIC，使环合反应更加充分。
本发明的优点在于：
(1)重氮化反应采用反滴法，使反应更为缓和，大大降低了副反应的可能性，使得重氮物的产率大大提高，而干燥采用真空干燥，使得干燥温度低，大大降低了重氮物变质的可能性。
(2)环合反应采用DMSO与乙酸乙酯的双溶剂组合，并把乙酸乙酯作为促沉淀剂，使得产率高达82％，而采用单溶剂DMSO，很多产物会溶解在溶剂中，分离困难，产率远远达不到要求。双溶剂的组合也使得反应时间由原来的40h降低到20h左右，使得反应更为高效，快捷，更好的符合工业化前景。
(3)精制溶剂采用异丙醇与吡啶的双溶剂组合，使得纯度由原来的99％提高到99.7％。
附图说明
图1为本发明制备的产品的紫外光谱吸收图；
可见，紫外扫描在329.5nm波长处有最大吸收。
图2为本发明制备的产品的高效液相色谱图；
可见，本发明精品的纯度高达99.7％。
图3为本发明制备的替莫唑胺的碳谱图；
δC(d6-DMSO)36.611(3-CH3)，128.845(C-6)，130.978(C-8)，135.072(C-8a)，139.671(C-4)，162.003(CONH2)由图看出该产物有6个碳原子，结构由各个数据对应。
图4为本发明制备的替莫唑胺的氢谱图；
δH(d6-DMSO)8.82(1H，s，6-H)，7.803(1H，br，NH)，7.678(1H，br，NH)，3.867(3H，s，CH3)由图看出该产物有六个氢原子，结构由各个数据对应。
图5为本发明制备的替莫唑胺的质谱图；
可见，该产物的分子量是194，完全符合。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：
(1)5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制备
在500ml三口瓶中加入6gNaNO2和108mlH2O，放入低温恒温槽内，搅拌至0℃，然后取120ml 2moL/L的盐酸与9gAIC混合搅拌均匀，成绿色溶液，加入100ml恒压滴定漏斗中，缓缓滴入配好的亚硝酸钠溶液中，恒温搅拌2h，TLC检测反应，展开剂为甲醇和乙酸乙酯(体积比为4∶5)，根据检测结果停止反应，溶液呈现透明淡黄色并有少量沉淀，抽滤，乙醇洗涤两次，50℃下真空干燥，得淡黄色固体5.8g。
(2)替莫唑胺(TMZ)的合成
在250ml单口烧瓶中加入4.2lgDIC，40mlDMSO，电磁搅拌下滴加3.5mlMIC，25℃下闭光反应13小时，搅拌下向体系中加入100ml乙酸乙酯，继续反应5小时，然后向体系中加入63ml无水乙醇，在-18℃下继续反应2h。抽滤用乙醇洗涤三次，得浅黄色固体，50℃下真空干燥，称重得4.756g.产率为80.6％。
(3)替莫唑胺的精制
将以上产物置于250ml单口瓶中，加入69ml异丙醇与吡啶的混合溶剂，搅拌溶解，水浴加热至100℃，在70℃左右有少量杂质析出，待基本溶解完毕后，趁热过滤，收取母液，搅拌1h左右，冷却至18-25℃，析晶。抽滤，乙醇洗涤四次，50℃下真空干燥得白色固体粉末，得到4.406g产物，产率为92％。
实施例2：
(1)5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制备
在500ml三口瓶中加入5gNaNO2和90mlH2O，放入低温恒温槽内，搅拌至0℃，然后取120ml 2moL/L的盐酸与7.5gAIC混合搅拌均匀，成绿色溶液，加入100ml恒压滴定漏斗中，缓缓滴入配好的亚硝酸钠溶液中，恒温搅拌2h，TLC检测反应，展开剂为甲醇和乙酸乙酯(体积比为4∶5)，根据检测结果停止反应，溶液呈现透明淡黄色并有少量沉淀，抽滤，乙醇洗涤两次，50℃下真空干燥，得淡黄色固体4.7g。
(2)替莫唑胺(TMZ)的合成
在250ml单口烧瓶中加入3gDIC，30mlDMSO，电磁搅拌下滴加2.5mlMIC，25℃下闭光反应13小时，搅拌下向体系中加入75ml乙酸乙酯，继续反应5小时，然后向体系中加入63ml无水乙醇，在-18℃下继续反应2h。抽滤用乙醇洗涤三次，得浅黄色固体，50℃下真空干燥，称重得3.5g.产率为82％。
(3)替莫唑胺的精制
将以上产物置于250ml单口瓶中，加入92ml异丙醇与吡啶的混合溶剂，搅拌溶解，水浴加热至100℃，在70℃左右有少量杂质析出，待基本溶解完毕后，趁热过滤，收取母液，搅拌1h左右，冷却至18-25℃，析晶。抽滤，乙醇洗涤四次，50℃下真空干燥得白色固体粉末，得到3.156g产物，产率为90.2％。
实施例3：
(1)5-重氮基-咪唑-4-羧酰胺(DIC)的制备
在500ml三口瓶中加入8gNaNO2和144mlH2O，放入低温恒温槽内，搅拌至0℃，然后取120ml 2moL/L的盐酸与12gAIC混合搅拌均匀，成绿色溶液，加入100ml恒压滴定漏斗中，缓缓滴入配好的亚硝酸钠溶液中，恒温搅拌2h，TLC检测反应，展开剂为甲醇和乙酸乙酯(体积比为4∶5)，根据检测结果停止反应，溶液呈现透明淡黄色并有少量沉淀，抽滤，乙醇洗涤两次，50℃下真空干燥，得淡黄色固体7.733g。
(2)替莫唑胺(TMZ)的合成
在250ml单口烧瓶中加入3gDIC，50mlDMSO，电磁搅拌下滴加2.5mlMIC，25℃下闭光反应13小时，搅拌下向体系中加入75ml乙酸乙酯，继续反应5小时，然后向体系中加入63ml无水乙醇，在-18℃下继续反应2h。抽滤用乙醇洗涤三次，得浅黄色固体，50℃下真空干燥，称重得3.012g.产率为70.57％。
(3)替莫唑胺的精制
将以上产物置于250ml单口瓶中，加入92ml异丙醇与吡啶的混合溶剂，搅拌溶解，水浴加热至100℃，在70℃左右有少量杂质析出，待基本溶解完毕后，趁热过滤，收取母液，搅拌1h左右，冷却至18-25℃，析晶。抽滤，乙醇洗涤四次，50℃下真空干燥得白色固体粉末，得到2.712g产物，产率为90.03％。
Claims (8)
1.一种替莫唑胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将NaNO2溶解在水中，搅拌冷却降温至0℃；然后取5-氨基-咪唑-4-甲酰胺溶于盐酸中；0℃条件下，边搅拌，边将所得的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺的盐酸溶液以0.05ml/s的滴速滴入NaNO2水溶液中，过滤，乙醇洗，干燥，得浅黄色固体5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺；
（2）将5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺溶解在二甲亚砜中，电磁搅拌，滴加异氰酸甲酯，室温下避光反应，12-13h后，向体系中加入乙酸乙酯，继续反应4-5h，向体系中加入无水乙醇，然后转入-18℃下搅拌反应2-3h，抽滤，乙醇洗，干燥，得淡粉色固体；
（3）将步骤（2）得到的固体溶解在异丙醇与吡啶的混合溶剂中，搅匀，油浴加热90℃，回流，待溶解完毕后，趁热过滤，除去杂质，收取母液，继续搅拌0.75-1h，冷却，析精，抽滤，固体用乙醇洗涤，干燥，得白色固体粉末的替莫唑胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中NaNO2与水的比例是1:18g/ml，5-氨基-咪唑-4-甲酰胺与HCl的物质的量比为1:3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）NaNO2与5-氨基-咪唑-4-甲酰胺摩尔用量比例为1.5:1-2:1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所用盐酸浓度为2mol/L。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与二甲亚砜的比例为1:9.5g/ml。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与乙酸乙酯的比例为1:25g/ml。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述5-重氮基-咪唑-4-甲酰胺与无水乙醇的比例为1:15g/ml。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述异丙醇与吡啶的体积比为8:15。
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