CN1620451A - 二苯甲基衍生物 - Google Patents

二苯甲基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1620451A
CN1620451A CNA028281438A CN02828143A CN1620451A CN 1620451 A CN1620451 A CN 1620451A CN A028281438 A CNA028281438 A CN A028281438A CN 02828143 A CN02828143 A CN 02828143A CN 1620451 A CN1620451 A CN 1620451A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
pyrazine
carbonyl
diphenyl
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028281438A
Other languages
English (en)
Inventor
岳一彦
笠原千义
重永信次
永久良辉
东条隆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1620451A publication Critical patent/CN1620451A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式(I)的化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别如说明书中的定义。本发明的目的化合物具有药理学活性如速激肽拮抗作用，可用于制备治疗或预防速激肽介导疾病的药物。

Description

二苯甲基衍生物
技术领域
本发明涉及新的二苯甲基衍生物及其盐。
更具体地说，本发明涉及具有药理学活性如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等的新的二苯甲基衍生物及其盐，涉及其制备方法，涉及包含所述衍生物的药用组合物，涉及其作为药物的用途。
因此，本发明的一个目的是提供新且有用的二苯甲基衍生物及其盐，该二苯甲基衍生物及其盐具有药理学活性如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等。
本发明的另一目的是提供一种制备所述二苯甲基衍生物及其盐的方法。
本发明的进一步的目的是提供一种药用组合物，该组合物包含作为活性成分的所述二苯甲基衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的再进一步的目的是提供所述二苯甲基衍生物或其药学上可接受的盐作为速激肽拮抗剂，特别是P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的用途，这些拮抗剂可用于治疗或预防人类或其它动物的速激肽介导的疾病，例如气喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等呼吸疾病；结膜炎、春季结膜炎等眼病；接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎等皮肤疾病；类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症；疼痛(如偏头痛、头痛、牙痛、癌性疼痛、背痛等)；及其它。
背景技术
已知一些在例如WO 02/00631和WO 02/055518中描述的二苯甲基衍生物。
发明内容
本发明的目的化合物可用下述通式(I)表示：
其中
Figure A0282814300112
为
Figure A0282814300114
或
Figure A0282814300115
其中，
R1和R2独立为氢、卤素或低级烷基，
R7为氢、低级烷氧基羰基或任选被低级烷基取代的吡唑基(低级)烷基，
R8为氢或低级烷酰基氨基，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、低级烷氧基、卤素、羟基(低级)烷基、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基；苄氧基羰基；苯甲酰基；或任选被1或2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、氨基甲酰基和氧桥(oxido)的取代基取代的杂环羰基，
R3、R4和R5独立为氢；卤素；低级烷基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；任选被1、2或3个卤素取代的低级烷氧基；或任选被1、2或3个卤素取代的低级烷酰基，
R6为氢或低级烷基。
应注意，目的化合物(I)可包括一种或多种由不对称碳原子和双键引起的立体异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
还应进一步注意，由于光、酸、碱或其它因素的影响，可能发生目的化合物(I)的异构化或重排，所述异构化或重排所得到的化合物也包括在本发明范围内。
还应注意，化合物(I)的溶剂化形式(如水合物等)和化合物(I)的任何晶体形式也都包括在本发明范围内。
根据本发明，目的化合物(I)或其盐可通过在下述方案中举例说明的方法制备。
方法1
或其在亚氨基上的
活性衍生物或其盐
或其盐
方法2
Figure A0282814300141
或其盐
方法3
或其在亚氨基上的
活性衍生物或其盐
Figure A0282814300143
或其盐
其中
Figure A0282814300151
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9分别如上定义，W1和W2分别为离去基团，
Y为
Figure A0282814300152
或
Figure A0282814300153
或其在亚氨基上的活性衍生物[其中R8和R9分别如上定义]，以及
为
Figure A0282814300155
或
[其中R1、R2、R8和R9分别如上定义]。
关于原料化合物(II)、(III)、(IV)和(V)，其中一些是新的，可通过后文提到的制备例和实施例中所述的步骤或其类似方式制备。
原料化合物和目的化合物的合适的盐是常规无毒和药学上可接受的盐，包括酸加成盐，如有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)、或者与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐、或者金属盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)或其它。
下面详细解释在本说明书的上文和下文的描述中，包括在本发明范围内的各种定义的适当的例子和举例说明。
除非另有说明，否则术语“低级”是指1-6，优选1-4个碳原子。
合适的“卤素”可包括氟、氯、溴和碘。
合适的“低级烷基”和在术语“吡唑基(低级)烷基”、“羟基(低级)烷基”等中的“低级烷基”部分可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等，其中优选C1-C4烷基，最优选甲基、乙基、异丙基或异丁基。
合适的“环(低级)烷基”和在术语“环(低级)烷氧基”中的“环(低级)烷基”部分可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其中优选环(C3-C6)烷基，最优选环丙基或环丁基。
合适的“低级烷氧基”和在术语“低级烷氧基羰基”中的“低级烷氧基”部分可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，其中优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
合适的“低级烷酰基”和在术语“低级烷酰基氨基”中的“低级烷酰基”部分可包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等，其中优选C1-C4烷酰基，最优选乙酰基或丙酰基。
合适的在术语“杂环羰基”中的“杂环”部分可以是包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或不饱和的单环或多环杂环基团。
所述杂环部分的特别优选的例子可包括含有1-4个氮原子的不饱和3-8元杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(例如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；
含有1-4个氮原子的3-8元饱和杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(例如哌啶子基等)、哌嗪基等；
含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，如吲哚基、异氮茚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的3-8元不饱和杂单环基，如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的3-8元饱和杂单环基，如吗啉基、噁唑烷基(例如1，3-噁唑烷基等)等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的3-8元不饱和杂单环基，如1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的3-8元饱和杂单环基，如噻唑烷基等；
含有1个硫原子的3-8元不饱和杂单环基，如噻吩基；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
含有1或2个氧原子的3-8元不饱和杂单环基，如呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基等；
含有1或2个氧原子的3-8元饱和杂单环基，如氧杂环丁烷基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基(例如四氢-2H-吡喃-4-基等)、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基(例如1，4-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基等)等；和
含有1或2个氧原子的不饱和稠合杂环基，如异苯并呋喃基、苯并吡喃基(例如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氢苯并吡喃基(例如3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基等)等。
合适的“含氮杂环基”可以是上述“杂环基”，其中所述基团在其环上含有至少一个氮原子。
更优选包括含有1或2个杂原子的5-6元杂单环基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或吗啉代。
合适的“离去基团”可包括低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)、酸残基等。
合适的“酸残基”可以是卤素(例如氯、溴、碘等)、磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、苯基磺酰氧基、均三甲苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
目的化合物(I)的优选实施方案如下所示：
Figure A0282814300181
为
或
其中，
R1和R2独立为氢、卤素(更优选氟)或低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)，
R7为氢、低级烷氧基羰基或任选被低级烷基取代的吡唑基(低级)烷基，
R8为氢或低级烷酰基氨基，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、卤素(更优选氟)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、羟基(低级)烷基(更优选羟基-(C1-C4)烷基，最优选羟基甲基)、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基(更优选一(或二)(C1-C4)烷基氨基，最优选二甲基氨基)和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基(更优选C1-C4烷酰基，最优选乙酰基、丙酰基或丁酰基)；二(低级)烷基氨基甲酰基(更优选二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最优选二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或二异丙基氨基甲酰基)；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基(更优选双(羟基(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，最优选双(羟基甲基)氨基甲酰基)；苄氧基羰基；苯甲酰基；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、异噁唑基羰基、吗啉基羰基、呋喃基羰基、氧杂环丁烷基羰基、氧杂环戊烷基羰基、四氢吡喃基羰基或二氧杂环己烷基羰基，它们各自均可被1或2个选自羟基、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基或乙基)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、氨基和N-氧桥的取代基取代，
R3、R4和R5独立为氢；卤素(更优选氯)；低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基、异丙基或异丁基)；环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环丙基)；环(低级)烷氧基(更优选环(C3-C6)烷氧基，最优选环丁氧基)；任选被1、2或3个卤素(更优选氟)取代的低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)；或任选被1、2或3个卤素(更优选氟)取代的低级烷酰基(更优选C1-C4烷酰基，最优选丙酰基)，且
R6为氢或低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基)。
目的化合物(I)的更优选实施方案如下所示：
为
其中
R1和R2分别为氢，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、卤素(更优选氟)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基)、羟基(低级)烷基(更优选羟基-(C1-C4)烷基，最优选羟基甲基)、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基(更优选一(或二)(C1-C4)烷基氨基，最优选二甲基氨基)和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基(更优选C1-C4烷酰基，最优选乙酰基、丙酰基或丁酰基)；二(低级)烷基氨基甲酰基(更优选二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最优选二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或二异丙基氨基甲酰基)；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基(更优选双(羟基(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，最优选双(羟基甲基)氨基甲酰基)；苄氧基羰基；苯甲酰基；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、异噁唑基羰基、吗啉基羰基、呋喃基羰基、氧杂环丁烷基羰基、氧杂环戊烷基羰基、四氢吡喃基羰基或二氧杂环己烷基羰基，它们各自均可被1或2个选自羟基、低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基或乙基)、低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基或乙氧基)、氨基甲酰基、氨基和N-氧桥的取代基取代，
R3、R4和R5独立为氢；卤素(更优选氯)；低级烷基(更优选C1-C4烷基，最优选甲基、异丙基或异丁基)；环(低级)烷基(更优选环(C3-C6)烷基，最优选环丙基)；环(低级)烷氧基(更优选环(C3-C6)烷氧基，最优选环丁氧基)；任选被1、2或3个卤素(更优选氟)取代的低级烷氧基(更优选C1-C4烷氧基，最优选甲氧基、乙氧基或异丙氧基)；或任选被1、2或3个卤素(更优选氟)取代的低级烷酰基(更优选C1-C4烷酰基，最优选丙酰基)，并且
R6为氢。
下面详细说明制备本发明目的化合物(I)的方法1、2和3。
方法1
通过使化合物(II)或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(III)或其盐反应，可制得目的化合物(I)或其盐。
化合物(II)的在亚氨基上的合适的活性衍生物可包括：化合物(II)与羰基化合物如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚氨基或其互变异构烯胺型异构体；化合物(II)与甲硅烷基化合物如二(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、二(三甲代甲硅烷基)脲等反应形成的甲硅烷基衍生物；化合物(II)与三氯化磷或光气等反应形成的衍生物。
该反应通常在常规溶剂如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不会对反应造成不利影响的任何其它有机溶剂，或者这些溶剂的混合物中进行。
该反应也可以在还原剂如氢化物(例如碘化氢、硫化氢、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠)等存在下进行。
反应温度不是关键要素，该反应通常在冷却至加热条件下进行。
方法2
通过使化合物(Ia)或其盐与化合物(IV)或其盐反应，可制得目的化合物(Ib)或其盐。
该反应通常在常规溶剂如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或不会对反应造成不利影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常规溶剂也可以以与水的的混合物的形式使用。
该反应也可以在无机或有机碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾等)、碱土金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基乙基胺(例如N，N-二异丙基乙胺等)、N，N-二(低级)烷基苄基胺等存在下进行。
反应温度不是关键要素，该反应通常在冷却至加热条件下进行。
方法3
通过使化合物(V)或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐环化，可制得目的化合物(Ic)或其盐。
该反应可以以与制备7实质上相同的方式进行。
目的化合物(I)及其药学上可接受的盐具有药理学活性，如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用或神经激肽B拮抗作用，因此可用于治疗或预防速激肽介导的疾病，特别是P物质介导的疾病，例如气喘、支气管炎(如慢性支气管炎、急性支气管炎和弥漫性细支气管炎(diffuse panbronchiolitis)等)、鼻炎、咳嗽、咳痰等呼吸疾病；结膜炎、春季结膜炎等眼病；接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎等皮肤疾病；类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症；疼痛(如偏头痛、头痛、偏头神经痛、牙痛、癌性疼痛、背痛、神经痛等)；及其它。
预期本发明的目的化合物(I)及其药学上可接受的盐还可用于治疗或预防青光眼、葡萄膜炎等眼病；溃疡、溃疡性结膜炎、过敏性肠综合征、食物变态反应等胃肠疾病；肾炎等炎症；高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、雷诺病等循环疾病；癫痫；痉挛性麻痹；频尿；膀胱炎；膀胱逼肌反射亢进；尿失禁；帕金森氏病；dimentia；艾滋病相关性痴呆；早老性痴呆；Down氏综合征；Hungtington舞蹈病；类癌综合征；与免疫增强或抑制相关的疾病；由幽门螺旋菌或另外的螺旋脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病；晒斑；血管生成或由血管生成引起的疾病；等等。
进一步预期本发明的目的化合物(I)及其药学上可接受的盐可用于治疗或预防慢性阻塞性肺部疾病，特别是慢性肺气肿；虹膜炎；增殖性玻璃体视网膜病变；牛皮癣；肠炎，特别是克罗恩氏病；肝炎；冻伤、烧伤、带状疱疹或糖尿病性神经病的表面疼痛；伴随着高脂血的牵涉性痛；术后神经瘤，特别是乳房切除术后的神经瘤；阴道前庭炎；血液透析所伴随的瘙痒；扁平苔癣；咽喉炎；支气管扩张；粉尘病；百日咳；肺结核；胆囊(cystic)纤维变性；呕吐(如恶心、干呕、呕吐、急性呕吐、延迟性呕吐、预期性呕吐、术后恶心和呕吐(PONV)、药物如癌症化疗药物引起的急性和/或延迟性呕吐等)；精神病，特别是焦虑症、压力相关性疾病、情感性精神病、心理发育障碍和精神分裂症；中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁、精神病和精神分裂症；脱髓鞘性疾病如脑脊髓多发性硬化和肌萎缩性脊髓侧索硬化；吗啡脱瘾的减弱；水肿，如热损伤引起的水肿；小细胞癌，特别是小细胞肺癌(SCLC)；过敏性疾病，如毒葛过敏；纤维组织形成和胶原疾病，如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；反射交感性营养不良如肩/手综合征；瘾病如酒精中毒；压力相关性躯体化障碍(somatic disorder)；风湿病如肌风湿病；与任意获取抗精神病药一起的挑畔行为；与任意获取抗精神病药一起的躁狂或轻度躁狂；经前期综合征相关症状(PMS)(PMS现在也称为晚黄体期综合征(LLS))；身心失调病；心身障碍；有或没有活动过多的注意力缺乏症(ADD)；等等。
而且，本发明的目的化合物(I)及其药学上可接受的盐也是中枢神经系统(CNS)渗透剂。
对于治疗目的，本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐可以以含有一种所述化合物作为活性成分的药物制剂的形式使用，该药物制剂中混合有药学上可接受的载体，如适于经口、肠胃外、外部(包括局部)、内部、静脉内、肌内、吸入、经鼻、关节内、脊柱内、经气管或经眼给药的有机或无机固体或液体赋形剂。药物制剂可以是固体、半固体或溶液，如胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶、带剂、滴眼剂、溶液、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂等。如果需要，这些制剂中可以包括辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用添加剂。
虽然化合物(I)的剂量将随患者的年龄和症状而变化，但平均单剂量为约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(I)对于治疗速激肽介导的疾病如气喘等是有效的。通常，每天给药量可以在0.1mg/体至约1,000mg/体之间。
为表明目的化合物(I)及其药学上可接受的盐的应用，下面给出本发明的一些代表性化合物的药理学试验数据。
狗的呕吐
[I]试验方法
对分别关着的成年雌性狗(8-15kg)静脉注射含有试验化合物的溶液。5分钟后，通过皮下给予阿扑吗啡(0.1mg/0.5ml/kg)引起呕吐反应(干呕和呕吐)，并接着观察60分钟。记录所观测到的每个动物的干呕和呕吐时间与次数。对每个动物进行的各次实验之间间隔至少10天。
[II]试验结果
下面的试验化合物在剂量为1.0mg/kg时，显示出对狗呕吐的100％抑制率。
试验化合物：实施例1的目的化合物
下面给出制备例和实施例，对本发明进行举例说明。
制备1
在10分钟内，向(2R)-2-二苯甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(214mg)和三乙胺(0.127ml)的二氯甲烷冰冷却溶液中滴加氯甲酸苄酯(0.104ml)。搅拌10分钟后，将该混合物在室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到无色油状的(2R)-2-二苯甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(0.246g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.40(9H，m)，2.70-3.00(3H，m)，3.60-4.30(4H，m)，4.80-5.20(3H，m)，7.14-7.40(15H，m)
MASS(API-ES)：509(M+Na)+
制备2
在10分钟内，向(2R)-2-二苯甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯的二氯甲烷(1ml)冰冷却溶液中，滴加4N氯化氢的乙酸乙酯(10ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜。用二异丙醚研磨所得沉淀物，过滤收集，用二异丙醚洗涤，得到固体(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪羧酸苄酯盐酸盐(0.2g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.9-5.20(10H，m)，7.24-7.54(15H，m)，8.00-8.30(1H，m)，9.60-9.90(1H，m)
MASS(API-ES)：387(M+H)+，409(M+Na)+(游离)
制备3
在室温下，向(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪羧酸苄酯盐酸盐(0.2g)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(260mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷却溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(802mg)。搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，使用甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到浆状(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-哌嗪羧酸苄酯。
MASS(API-ES)：481(M+H)+，503(M+Na)+
将该浆状物溶解于甲醇中，将该溶液在室温、大气压下，用10％披钯碳(50％湿，20mg)氢化10小时。过滤除去催化剂，之后将滤液减压蒸发，得到浆状的目的化合物。将该浆状物在室温下溶于4N氯化氢的乙酸乙酯(10ml)溶液中。搅拌4小时后，减压浓缩该混合物，得到粉末状的(2R)-2-二苯甲基-1-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-哌嗪二盐酸盐(160mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.90-5.20(13H，m)，7.2 4-7.54(12H，m)，9.50-10.30(2H，m)
MASS(API-ES)：347(M+H)+(游离)
制备4
按照类似于制备84的方法，制得下面的化合物。
N-[(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基八氢吡咯并[1，2-a]吡啶-7-基]乙酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.71(3H，s)，2.94-4.4 5(13H，m)，7.21-7.52(10H，m)，8.18(1H，m)，9.72(2H，m)
MASS(APCI)：350(M+H)+(游离)
制备5
将3-溴-1，1-二(4-氟苯基)丙酮(1.21g)、(2R)-2-[[(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(1.05g)在四氢呋喃(13ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.9ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入(2R)-2-[[(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(0.42g)和N，N-二异丙基乙胺(0.9ml)，将该混合物在室温下搅拌过夜。用水(200ml)猝灭该混合物，加入盐水，用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的萃取液用水(×2)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶1)，得到无色油状的(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(1.12g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.42(9H，s)，2.69-5.30(16H，m)，3.75(3H，s)，6.75-7.35(17H，m)
MASS(ESI)：714.6(M+H)+
制备6
按照类似于制备5的方法，制得下面的化合物。
(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-甲基苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.41(9H，s)，2.28-2.35(6H，m)，2.20-5.30(19H，m)，6.73-7.38(17H，m)
MASS(ESI)：706.33(M+H)+
制备7
在0℃下，向(2R)-2-[[N-[3，3-二(4-氟苯基)-2-氧代丙基]-N-(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(1.1g)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入4N氯化氢的乙酸乙酯(4.6ml)溶液。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩该混合物。在0℃下，向残余物的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(980mg)，将该混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭该混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶(50ml)柱层析纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(9∶1至7∶3)，得到无色油状的(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(628mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.85-1.99(3H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.60-3.00(4H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.5Hz)，3.45(1H，d，J＝13.5Hz)，3.70(3H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.21(1H，d，J＝6.6Hz)，5.09(2H，s)，6.77-7.38(17H，m)
MASS(ESI)：598.8(M+H)+
制备8
按照类似于制备7的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯
NMR(CDCl3，δ)：2.27(6H，d，J＝2.0Hz)，1.80-2.95(9H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.38(1H，d，J＝13.7Hz)，3.43(1H，d，J＝13.7Hz)，3.68(3H，s)，3.68-3.90(2H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.76-7.38(17H，m)
MASS(ESI)：591.02(M+H)+
制备9
在室温下，向(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(608mg)的1，2-二氯乙烷(6ml)溶液中加入氯甲酸1-氯代乙酯(0.165ml)。在80℃搅拌40分钟后，减压浓缩该混合物。将残余物溶于甲醇(6ml)中，在75℃搅拌40分钟。将该混合物减压浓缩，得到油状物。将该油状物加入到甲醇(0.5ml)和二异丙醚(30ml)的混合物中，将所得混合物搅拌30分钟。过滤收集所得粉末，减压干燥，得到粉末状(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯二盐酸盐(574mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.16-3.84(12H，m)，4.40(1H，d，J＝8.8Hz)，5.07(2H，s)
MASS(ESI)：478.3(M+H)+(游离)
制备10
按照类似于制备9的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.24(6H，br s)，2.15-3.80(12H，m)，4.24(1H，d，J＝8.5Hz)，5.06(2H，s)，7.07-7.35(13H，m)
MASS(ESI)：470.16(M+H)+(游离)
制备11
向(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯二盐酸盐(548mg)的四氢呋喃(6ml)溶液中，加入三乙胺(0.465ml)和二碳酸二叔丁酯(250mg)，将该混合物在室温下搅拌5小时。用水猝灭该混合物，用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(50ml，乙酸乙酯/己烷(1∶20-4∶6))纯化，得到油状的(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-苄基2-叔丁基酯(354mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.34(9H，br s)，2.40-3.20(7H，m)，3.50-3.90(5H，m)，4.16(1H，d，J＝7.0Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.02(4H，m)，7.18-7.39(9H，m)
MASS(ESI)：579.3(M+H)+
制备12
按照类似于制备11的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)-甲基]六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-苄基2-叔丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.9Hz)，1.80-3.10(7H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.09(2H，s)，7.02-7.18(8H，m)，7.29-7.41(5H，m)
MASS(ESI)：570.48(M+H)+
制备13
将(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-苄基2-叔丁基酯(354mg)和披钯碳(70mg)在甲醇(4ml)中的混合物在室温、氢气气氛下搅拌2.5小时。将该混合物过滤并蒸发，得到油状(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(280mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.34(9H，br s)，1.90-3.00(10H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.20(1H，d，J＝6.6Hz)，6.92-7.02(4H，m)，7.19-7.26(4H，m)
MASS(ESI)：444.7(M+H)+
制备14
按照类似于制备13的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.9Hz)，1.80-3.10(7H，m)，3.50-4.00(5H，m)，4.10(1H，d，J＝6.9Hz)，5.09(2H，s)，7.02-7.18(8H，m)，7.29-7.41(5H，m)
MASS(ESI)：570.48(M+H)+
制备15
在室温下，向(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(279.5mg)、羟基乙酸(120mg)和1-羟基苯并三唑水合物(93.7mg)混合物的二氯甲烷(1ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(242mg)。在室温下搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭该混合物，并用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物溶于甲醇(12ml)和1N氢氧化钠溶液(4ml)的混合物中，然后搅拌该混合物3.5小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭该混合物，并用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过制备TLC(1mm×2，甲醇/氯仿＝1/9)纯化，得到油状(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]-8-乙醇酰八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(204mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.29(9H，br s)，2.00-3.90(12H，m)，4.00-4.30(3H，m)，6.93-7.03(4H，m)，7.18-7.26(4H，m)
MASS(ESI)：502.19(M+H)+
制备16
按照类似于制备15的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-乙醇酰八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.34(9H，br s)，2.28(6H，d，J＝2.7Hz)，1.90-4.30(15H，m)，7.03-7.18(8H，m)
MASS(ESI)：4 94.2(M+H)+
制备17
将(4R，9aS)-4-[二(4-氟苯基)甲基]-8-乙醇酰八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(200mg)溶于氯化氢的乙酸乙酯(4N，2ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并后的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油状的2-[(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(149mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.90-3.20(12H，m)，4.07-4.25(3H，m)，6.90-7.04(4H，m)，7.15-7.26(4H，m)
MASS(ESI)：402.23(M+H)+
制备18
按照类似于制备17的方法，制得下面的化合物。
2-[(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇
NMR(CDCl3，δ)：2.29(6H，d，J＝3.8Hz)，1.80-3.30(12H，m)，4.06-4.22(3H，m)，7.01-7.16(8H，m)
MASS(ESI)：394.26(M+H)+
制备19
在-78℃下、5分钟内，向异丙胺(8.62ml)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加丁基锂(1.45M己烷溶液，38.6ml)。在-78℃搅拌10分钟后，在-60℃至-70℃、30分钟内，将该混合物加入二(4-甲基苯基)乙酸乙酯(2.0g)和氯碘甲烷(3.26ml)的四氢呋喃(36ml)溶液中。将该混合物在-75℃搅拌2.5小时，然后用15分钟滴加乙酸(15ml)的四氢呋喃(30ml)溶液。在-78℃搅拌10分钟后，将该溶液倒进水和乙酸乙酯的混合物中。分离水层，用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(×2)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到褐色油。将该油通过柱层析(硅胶，200ml)纯化，用乙酸乙酯和己烷(2∶98，500ml)的混合物洗脱，得到油状的3-氯-1，1-二(4-甲基苯基)丙酮(1.805g)。
NMR(CDCl3，δ)：2.31(6H，br s)，4.09-4.25(2H，m)，5.33(1H，s)，7.05-7.36(8H，m)
MASS(ESI-)：271.3(M-H)-
制备20
在氮气气氛下、冰冷却条件下，向2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(303mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入2M三溴化硼的二氯甲烷(0.96ml)溶液。将其在室温下搅拌10分钟后，在相同温度下，再次向该溶液中加入2M三溴化硼的二氯甲烷(0.80ml)溶液，然后将其搅拌30分钟。将该反应混合物倒进冰-水中，用碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至4。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(10g)柱层析纯化，使用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10∶1)。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到淡黄色固体的4-羟基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(258mg)。
IR(KBr)：2960，2837，2756，1684，1647，1591，1560，1508，1335，1234cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.07(3H，s)，4.10(3H，s)，10.04(1H，s)，13.10(1H，br)
MASS(API-ES)：207(M+Na)+
制备21
按照类似于制备20的方法，制得下面的化合物。
2-乙氧基-4-羟基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.51(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7.1Hz)，10.04(1H，s)，13.09(1H，br)
MASS(API-ES)：199(M+H)+
制备22
在室温下，向4-羟基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入2-碘丙烷(249mg)和氟化铯(223mg)。将该混合溶液在40℃搅拌14小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过制备TLC纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)洗脱，得到为无色粉末的4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(30mg)。
IR(KBr)：2991，2956，1691，1591，1558，1487，1371，1234，1103cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.41(6H，d，J＝6.2Hz)，4.03(3H，s)，4.08(3H，s)，5.49(1H，m)，10.20(1H，m)
MASS(API-ES)：249(M+Na)+
制备23
按照类似于制备22的方法，制得下面的化合物。
(1)4-乙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
IR(KBr)：2993，2881，1687，1593，1558，1377，1232，1151cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.03(3H，s)，4.08(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，10.22(1H，s)
MASS(API-ES)：235(M+Na)+
(2)2-异丙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：1.39(6H，d，J＝6.3Hz)，3.94(6H，s)，5.27(1H，m)，5.68(1H，s)
MASS(API-ES)：221(M+Na)+
(3)2-乙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶
IR(KBr)：2985，2956，1585，1194，1159，1099cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(6H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.70(1H，s)
MASS(API-ES)：207(M+Na)+
(4)2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.49(6H，m)，4.07(3H，s)，4.41-4.60(4H，m)，10.21(1H，s)
MASS(API-ES)：227(M+H)+
(5)2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
mp：53-54℃
NMR(CDCl3，δ)：1.40(6H，d，J＝6.3Hz)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.46(1H，q，J＝7.1Hz)，5.48(1H，sept，J＝6.3Hz)，10.20(1H，s)
(6)4-(环丁氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：1.60-1.92(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.37-2.52(2H，m)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，5.11(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，5.64(1H，s)
MASS(ESI)：211.22(M+H)+
(7)4，6-二乙氧基-2-甲氧基嘧啶
mp：52℃
IR(KBr)：1599，1568，1439，1367，1331，1176cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.37(6H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.34(4H，q，J＝7.1Hz)，5.66(1H，s)
MASS(ES)：221.3(M+Na)+，199.3(M+H)+
制备24
在保持反应温度低于30℃的条件下，向4，6-二甲氧基-2-嘧啶胺(1.04g)的乙酸(10ml)溶液中分批加入亚硝酸钠(925mg)，然后将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物减压浓缩，之后边搅拌边向残余物中加入二氯甲烷和水，用饱和碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至3。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(30g)柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(15∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为灰色粉末的4，6-二甲氧基-2(1H)-嘧啶酮(800mg)。
IR(KBr)：3386，2850，1666，1628，1574，1460，1342，1227cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.81(6H，s)，5.49(1H，s)，11.64(1H，br)
制备25
按照类似于制备24的方法，制得下面的化合物。
2，6-二甲氧基-4-嘧啶醇(pyrimidinol)
NMR(DMSO-d6，δ)：3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，5.25(1H，s)，12.03(1H，br)
MASS(API-ES)：157(M+H)+
制备26
在氮气气氛下，向2-异丙氧基-4，6-二甲氧基嘧啶(370mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)冰冷却溶液中滴加磷酰氯(458mg)。将该混合溶液在室温下搅拌2天。用水(5ml)猝灭反应混合物，将其用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(10g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(2∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为白色粉末的2-异丙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(350mg)。
IR(KBr)：2974，2870，1691，1595，1475，1427，1375，1236，1136cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(6H，d，J＝6.1Hz)，4.07(6H，s)，5.35(1H，m)，10.20(1H，s)
MASS(API-ES)：249(M+Na)+
制备27
按照类似于制备26的方法，制得下面的化合物。
(1)2-乙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
IR(KBr)：2995，2960，2885，1685，1577，1568，1365，1223，1132cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.08(6H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，10.21(1H，s)
MASS(API-ES)：235(M+Na)+
(2)4-(环丁氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.40-2.00(2H，m)，2.15-2.35(2H，m)，2.40-2.58(2H，m)，4.03(3H，s)，4.07(3H，s)，5.32(1H，五重峰，J＝7.7Hz)，10.22(1H，s)
MASS(ESI)：239(M+H)+
(3)4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
IR(KBr)：2964，1685，1599，1560，1377，1236，1165cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.05(3H，s)，4.11(3H，s)，4.68(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.22(1H，s)
MASS(API-ES)：249(M+H)+
(4)4，6-二乙氧基-5-甲酰基-2-甲氧基嘧啶
mp：71℃
IR(KBr)：1695，1581，1481，1375，1340，1230，1149cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.44(6H，t，J＝7.1Hz)，4.01(3H，s)，4.55(4H，q，J＝7.1Hz)，10.22(1H，s)
MASS(ES)：249.3(M+Na)+，227.3(M+H)+
制备28
在氮气气氛、低于-50℃的温度下，10分钟内，向二异丙胺(169mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中滴加1.56M丁基锂的己烷(1.03ml)溶液，将该混合物在0℃搅拌15分钟。在低于-50℃的温度下，15分钟内，向该混合物中滴加2，4，6-三乙氧基嘧啶(273mg)的四氢呋喃(2ml)溶液，将其在相同温度下搅拌90分钟。向该混合物中快速加入甲酸异丙酯(227mg)，然后将其在低于-25℃的温度下搅拌1小时。用1N盐酸(3.3ml)猝灭反应，将其在冰冷却下搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(8g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(2∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为白色粉末的2，4，6-三乙氧基-5-嘧啶甲醛(64mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.31-1.49(9H，m)，4.35-4.59(6H，m)，10.22(1H，s)
MASS(APCI)：241(M+H)+
制备29
按照类似于制备28的方法，制得下面的化合物。
2-氯-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
IR(KBr)：2964，2881，1695，1554，1261，1122cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.12(6H，s)，10.28(1H，s)
MASS(API-ES)：225(M+Na)+
制备30
在氮气气氛、室温下，连续向2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(500mg)的四氢呋喃(9ml)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(O)(232mg)和0.98M三甲基铝的己烷(3.51ml)溶液，然后将所有混合物搅拌回流5小时。用冰冷却后，用水猝灭。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶(10g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合溶剂洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为无色粉末的4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(320mg)。
IR(KBr)：2958，1589，1377，1252，1161cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.52(3H，s)，3.93(6H，s)，5.85(1H，s)
MASS(APCI)：155(M+H)+
制备31
在室温下，向4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(312mg)的乙酸(3ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(414mg)。在搅拌条件下，将该反应混合物在70℃加热1小时后，减压浓缩。使所得残余物在二氯甲烷和水之间分配。用碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至7。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(15g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为白色固体的5-溴-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(370mg)。
IR(KBr)：3003，2958，1568，1356，1124cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.50(3H，s)，4.01(6H，s)
制备32
按照类似于制备31的方法，制得下面的化合物。
5-溴-4-异丁基-2，6-二甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.96(6H，d，J＝6.68Hz)，2.17-2.31(1H，m)，2.71(2H，d，J＝7.10Hz)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)
MASS(API-ES)：277(M+H)+
制备33
在氮气气氛、低于-70℃温度下，于10分钟内，向5-溴-4，6-二甲氧基-2-甲基嘧啶(232mg)的二乙醚(10ml)溶液中滴加1.56M丁基锂的己烷(0.72ml)溶液。将该混合物在相同温度下搅拌60分钟后，一次性向该混合物中加入甲酸异丙酯(219mg)，将其在相同温度下搅拌20分钟。用1N盐酸猝灭反应，将其在冰冷却下搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(10g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(6∶1)的混合溶剂洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为白色固体的4，6-二甲氧基-2-甲基-5-嘧啶甲醛(120mg)。
IR(KBr)：2962，2866，1687，1566，1556，1126cm-1
NMR(CDCl3，δ)：2.55(3H，s)，4.07(6H，s)，10.32(1H，s)
MASS(API-ES)：205(M+Na)+
制备34
按照类似于制备33的方法，制得下面的化合物。
4-异丁基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：0.94(6H，d，J＝6.70Hz)，2.08-2.21(1H，m)，2.98(2H，d，J＝7.06)，4.05(3H，s)，4.08(3H，s)，10.35(1H，s)
MASS(API-ES)：225(M+H)+
制备35
在0℃，于5分钟内，向氢化钠(2.61g，在矿物油中)的二甲苯(30ml)悬浮液中滴加环丁醇(4.56g)的二甲苯(40ml)溶液，将该混合物在室温下搅拌15分钟。向该混合物中加入4-氯-6-甲氧基-2-嘧啶胺(10.1g)的二甲苯(40ml)溶液，将该混合物在150℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)的混合物中。分离水层，用乙酸乙酯(200ml)萃取，然后用二氯甲烷(200ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到16g粗制油。将该油通过柱层析(硅胶1000ml)纯化，用乙酸乙酯和己烷(5∶95至20∶80)的混合物洗脱，得到油状的4-(环丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶胺(7.04g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.50-1.90(2H，m)，2.04-2.28(2H，m)，2.32-2.4 9(2H，m)，3.84(3H，s)，4.97(1H，五重峰，J＝7.3Hz)，5.38(1H，s)
MASS(ESI)：196.3(M+H)+
制备36
在室温下，向4-(环丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶胺(6.758g)的乙酸(68ml)溶液中分批加入亚硝酸钠(4.78g)，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将该混合物在40℃蒸发30分钟。向残余物中加入水(300ml)，将该混合物用甲醇和二氯甲烷(1∶10，300ml，250ml×2)的混合物萃取。将合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到6.3g固体。将该固体通过柱层析(硅胶400ml)纯化，用甲醇和二氯甲烷(3∶97，2000ml)的混合物洗脱，得到为固体的4-(环丁氧基)-6-甲氧基-2-嘧啶醇(5.03g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.55-1.95(2H，m)，2.10-2.50(4H，m)，3.92(3H，s)，4.89(1H，五重峰，J＝7.2Hz)，5.13(1H，s)
制备37
在-78℃，向2，4，6-三氯嘧啶(184mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入2M溴化异丁基镁的乙醚(2ml)溶液，将该混合物在2小时内升温至室温，然后在室温下搅拌18小时。用1N盐酸猝灭反应，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。将合并后的萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶30)洗脱，得到2，4-二氯-6-异丁基嘧啶(59mg)。
NMR(CDCl3，δ)：0.96(6H，d，J＝6.57Hz)，2.08-2.22(1H，m)，2.61(2H，d，J＝7.10Hz)
MASS(API-ES)：227(M+Na)+
制备38
向2，4-二氯-6-异丁基嘧啶(56mg)的甲醇(1ml)溶液中加入28％甲醇钠的甲醇(148mg)溶液，将该混合物加热回流0.5小时。使该混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。用碳酸氢钠中和水相，用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到4-异丁基-2，6-二甲氧基嘧啶(42.7mg)。
NMR(CDCl3，δ)：0.95(6H，d，J＝6.68Hz)，2.06-2.19(1H，m)，2.45(2H，d，J＝7.14Hz)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)
MASS(API-ES)：197(M+Na)+
制备39
在室温下，向4-羟基-2，6-二甲氧基嘧啶(374mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.04g)、氟化铯(1.09g)和碘化钾(79.5mg)。将该混合后的溶液在40℃搅拌14小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水中。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发。所得残余物通过硅胶(10g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为无色固体的4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶(165mg)。
IR(KBr)：3006，2958，1591，1367，1196，1065cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.54(2H，dt，J＝4.2，13Hz)，5.80(1H，s)，6.08(1H，tt，J＝4.2，55Hz)
MASS(API-ES)：221(M+H)+
制备40
按照类似于制备39的方法，制得下面的化合物。
2-氨基-4，6-二乙氧基嘧啶
mp：100-101℃
IR(KBr)：3292，3346，3222，1653，1567，1425，1387，1346，1171，1039cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.35(6H，t，J＝7.0Hz)，4.23(4H，q，J＝7.0Hz)，4.79(2H，br s)，5.42(1H，s)
MASS(ES)：184.3(M+H)+
制备41
按照类似于制备36的方法，制得下面的化合物。
4，6-二乙氧基-2-羟基嘧啶
mp：187-190℃
IR(KBr)：1635，1568，1429，1327，1196cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.40(6H，t，J＝7.1Hz)，4.28(4H，q，J＝7.1Hz)，5.21(1H，s)，12.05(1H，br s)
制备42
在低于-65℃的温度下，向二异丙胺(1.77g)的四氢呋喃(43ml)溶液中滴加1.56M丁基锂的己烷(10.2ml)溶液，将该混合物在-78℃搅拌20分钟。在-78℃，向该溶液中滴加2，4，6-三甲氧基嘧啶(0.9g)的四氢呋喃(10ml)溶液，将所得混合物在相同温度下搅拌20分钟。加入乙醛(2.33g)，使反应混合物在1小时内升温至室温。用水猝灭反应，将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4-1∶2)洗脱，得到1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙醇(840mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，d，J＝6.66Hz)，2.95(1H，d，J＝10.98Hz)，3.96(3H，s)，3.98(6H，s)，5.01-5.10(1H，m)
MASS(API-ES)：237(M+Na)+
制备43
在0℃，向1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)-乙醇(21.4mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入亚硫酰氯(35.7mg)，将该混合物在相同温度下搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到5-(1-氯乙基)-2，4，6-三甲氧基吡啶(18mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.86(3H，d，J＝7.04Hz)，3.97(3H，s)，3.99(6H，s)，5.53(1H，q，J＝7.02Hz)
制备44
将2-异丙基-4，6-嘧啶二醇(1.04g)和磷酰氯(6.04ml)的混合物搅拌回流2小时。蒸发除去磷酰氯后，使所得残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油状的2-异丙基-4，6-二氯嘧啶。在45分钟内，向2-异丙基-4，6-二氯嘧啶的甲醇(10ml)冰冷却溶液中缓慢滴加28％甲醇钠的甲醇溶液。搅拌10分钟后，将该混合物搅拌回流2小时。冷却至室温后，滤去不溶物质。减压浓缩滤液，得到白色固体。使该固体在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(9∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到浆状2-异丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(0.55g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，2.96(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，3.92(6H，s)，5.84(1H，s)
MASS(API-ES)：183(M+H)+
制备45
按照类似于制备44的方法，制得下面的化合物。
2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.93-1.01(2H，m)，1.09-1.16(2H，m)，2.02-2.10(1H，m)，3.89(6H，s)，5.79(1H，s)
MASS(API-ES)：181(M+H)+
制备46
在-30℃至-40℃的温度下，于10分钟内，向2-异丙基-4，6-二甲氧基嘧啶(100mg)的四氢呋喃(2ml)干冰-甲醇冷却的悬浮液中，滴加1.5M丁基锂的己烷溶液。将其在相同温度下搅拌30分钟，然后在-20℃至-10℃间搅拌30分钟。向该溶液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(85μl)，然后将其在10℃搅拌10分钟。向该溶液中加入1N盐酸(2ml)(pH约5-6)，将其用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到2-异丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(54mg)的结晶。
mp：92-93℃
NMR(CDCl3，δ)：1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，3.00(1H，七重峰，J＝6.9Hz)，4.08(6H，s)，10.32(1H，s)
MASS(API-ES)：211(M+H)+
制备47
按照类似于制备46的方法，制得下面的化合物。
2-环丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.07-1.15(2H，m)，1.19-1.27(2H，m)，2.04-2.14(1H，m)，4.04(3H，s)，10.27(1H，s)
MASS(API-ES)：209(M+H)+
制备48
在30分钟内，向2-环丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛(0.297g)的二氯甲烷(3ml)冰冷却溶液中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。将该混合物再在室温下搅拌30分钟，倒进冰和水的混合物中(20ml)。用碳酸氢钠水溶液将该混合物的pH调节至6，将其用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，向其中加入氟化铯(650mg)和2-碘丙烷(0.42ml)，将其在42℃搅拌10小时。将该反应混合物倒进水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(10∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(100 mg)的结晶。
mp：46-47℃
NMR(CDCl3，δ)：1.03-1.36(4H，m)，1.38(6H，d，J＝6.2Hz)，2.03-2.11(1H，m)，4.04(3H，s)，5.47(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，10.26(1H，s)
MASS(API-ES)：237(M+H)+
制备例49
将2-环丙基-4，6-嘧啶二醇(0.9g)和磷酰氯(5.29ml)的混合物搅拌回流2小时。蒸发除去磷酰氯后，使所得残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油状的2-环丙基-4，6-二氯嘧啶。在45分钟内，向2-环丙基-4，6-二氯嘧啶的甲醇(10ml)冰冷却溶液中缓慢滴加乙醇钠(1.41g)。搅拌10分钟后，将该混合物搅拌回流2小时。冷却至室温后，滤去不溶物质。减压浓缩滤液，得到白色固体。使该固体在1N盐酸和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(9∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到含有2-环丙基-4，6-二乙氧基嘧啶、2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶和2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶三种成分的浆状物。
NMR(CDCl3，δ)中的5.74、5.77、5.79(1∶1.5∶3)这三种芳族信号表明它们分别是2-环丙基-4，6-二乙氧基嘧啶、2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶和2-环丙基-4，6-二甲氧基嘧啶。
在-30℃至-40℃的温度下，于10分钟内，向含有上述三种成分的浆状物(1.6g)的四氢呋喃(10ml)冷却悬浮液中，滴加1.5M丁基锂的己烷(6.5ml)溶液。将其在相同温度下搅拌30分钟，然后在-20℃至-10℃间搅拌30分钟。向该溶液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺(1.19ml)，然后将其在10℃搅拌10分钟。向该溶液中加入1N盐酸(10ml)(pH约5-6)，将其用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并后的萃取液用硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过制备TLC纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。
(1)将第一洗脱液减压浓缩，得到2-环丙基-4，6-二乙氧基-5-嘧啶甲醛(0.30g)的结晶。
mp：86-87℃
NMR(CDCl3，δ)：1.05-1.22(4H，m)，1.41(6H，t，J＝7.0Hz)，2.02-2.10(1H，m)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，10.28(1H，s)
MASS(API-ES)：495(2M+Na)+，259(M+Na)+
(2)将第二洗脱液减压浓缩，得到2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(0.45g)的结晶。
mp：93-94℃
NMR(CDCl3，δ)：1.05-1.22(4H，m)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，2.02-2.10(1H，m)，4.03(3H，s)，4.52(2H，q，J＝7.0Hz)，10.28(1H，s)
MASS(API-ES)：223
(3)将最后一种洗脱液减压浓缩，得到2-环丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛。
制备50
向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(550 mg)的二氯甲烷(10ml)和3-甲氧基丙酸(0.139ml)冰冷却溶液中，加入三乙胺(200μl)、1-羟基苯并三唑(201mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(285mg)，将其搅拌过夜。将该反应混合物依次用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(20∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩。将残余物用4N氯化氢的二噁烷(1ml)溶液处理，用二异丙醚过滤收集所得沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到粉末状(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(0.36g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-4.90(20H，m)，7.15-7.41(10H，m)，9.40(2H，br s)
MASS(API-ES)：416(M+Na)+，394(M+H)+(游离)
制备51
在10分钟内，向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(305mg)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.156ml)冰冷却溶液中滴加甲氧基乙酰氯(89.3mg)，将其搅拌3小时。依次用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤该混合物，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(20∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩。将残余物用4N氯化氢的乙酸乙酯(2.5ml)溶液处理，用二异丙醚过滤收集所得沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到粉末状(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(甲氧基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(328mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.20-4.65(15H，m)，3.25(3H，s)，7.21-7.45(10H，m)，9.50-9.80(2H，m)
MASS(API-ES)：781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+(游离)
制备52
在室温下，向1，1’-羰基二咪唑(3.07g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中加入吗啉(1.5g)，然后将该混合物搅拌回流8小时。冷却后，减压浓缩该混合物，然后边搅拌边向残余物中加入二氯甲烷和水。用1N盐酸将水层的pH调节至8。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色粉末状的4-(1H-咪唑-1-基羰基)吗啉(1.64g)。
NMR(CDCl3，δ)：3.61-3.65(4H，m)，3.68-3.79(4H，m)，7.11(1H，d，J＝2.9Hz)，7.21(1H，d，J＝2.9Hz)，7.88(1H，s)。
MASS(API-ES)：182(M+H)+
制备53
在室温下，向4-(1H-咪唑-1-基羰基)吗啉(256mg)的乙腈(3ml)溶液中加入甲基碘(784mg)，然后将其在相同温度下搅拌1小时，之后在42℃搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷(8ml)中。在室温下，向该溶液中加入(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(500mg)和三乙胺(124mg)，将其搅拌过夜。将反应混合物倒进水中，用1N盐酸将水层调节至pH6。用水洗涤有机层两次，分离，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(15g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合溶剂洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为白色泡沫的(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(吗啉代羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(585mg)。
IR(KBr)：2972，2854，1693，1647，1417，1240，1163，1120cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.32(9H，br)，1.95-4.20(21H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES)：521(M+H)+
制备54
在冰冷却下，将4N氯化氢的二噁烷溶液(2.3ml)滴加到(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(吗啉代羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(532mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物，得到为无色泡沫的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(吗啉代羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(492mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.30-4.70(22H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.75(2H，br)
MASS(API-ES)：421(M+H)+(游离)
制备55
在冰冷却下，向异噁唑-5-羧酸(126mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(169mg)、(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(455mg)。在相同温度下，向该溶液中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(428mg)，然后将其在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒进碳酸氢钠水溶液中，分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(14g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(1∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到无色浆状的(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(5-异噁唑基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(105mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.60(9H，m)，2.00-4.40(13H，m)，7.10-7.40(10H，m)，6.75(1H，s)，8.28(1H，m)
MASS(API-ES)：525(M+Na)+
制备56
按照类似于制备54的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(5-异噁唑基羰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
MASS(API-ES)：403(M+H)+(游离)
制备57
使3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐(200mg)在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到为褐色油的3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇(145mg)。
MASS(API-ES)：781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+
制备58
按照类似于制备57的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(甲氧基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
MASS(API-ES)：781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+
制备59
在5分钟内，将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.11g)加入到N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.17g)、(2S)-哌嗪-1，2，4-三羧酸4-苄酯1-叔丁酯(3.64g)、1-羟基苯并三唑(1.49g)和N，N-二异丙基乙胺(2.1ml)的二氯甲烷(40ml)溶液中。在室温下搅拌18小时后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，经硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶1)洗脱，得到为无色粉末的2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(3.61g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.45(9H，s)，2.90-3.20(5H，m)，3.60-4.20(6H，m)，4.41(1H，m)，4.90(1H，m)，5.06(1H，d，J＝12.4Hz)，5.16(1H，d，J＝12.4Hz)，7.33(5H，m)
MASS(APCI)：308(M-Boc+H)+
制备60
在氮气气氛、低于5℃的温度下，向2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(407mg)的四氢呋喃(5ml)冰冷却溶液中，小份量加入氢化铝锂(38mg)。将该混合物在相同温度下搅拌2.5小时后，向该混合物中加入2N氢氧化钠(0.2ml)。将该混合物搅拌30分钟后，过滤除去不溶物，用四氢呋喃洗涤。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发，得到残余物。将三乙酰氧基硼氢化钠(424mg)分批加入上述步骤所得残余物和2-甲氧基苄基胺(151mg)在二氯甲烷(4ml)中的经搅拌的混合物中。在室温下搅拌4小时后，在5℃，向该反应混合物中按顺序加入3-溴-1，1-二苯基-2-丙酮(347mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液和N，N-二异丙基乙胺(0.35ml)。将所有混合物在室温下搅拌36小时，然后倒进冰-水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱，得到为无色粉末的(2R)-2-[[N-(2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(170mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.41-1.57(9H，m)，2.70-3.00(5H，m)，3.25-4.35(11H，m)，4.95-5.15(3H，m)，6.70-7.29(19H，m)
制备61
在室温下，将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml)加入到(2R)-2-[[N-(2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(160mg)的乙酸乙酯(3ml)溶液中。搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶于二氯甲烷(4ml)中。将三乙酰氧基硼氢化钠(150mg)加入到该经搅拌的混合物中，将其在室温下搅拌18小时。使该混合物在乙酸乙酯和2N氢氧化钠之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶4)作洗脱剂，得到为无色粉末的(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(108mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.83-2.09(3H，m)，2.4 3(2H，m)，2.60-3.05(4H，m)，3.20-3.56(3H，m)，3.68(3H，s)，3.78(2H，m)，4.18(1H，d，J＝6.9Hz)，5.08(2H，s)，6.70-7.32(19H，m)
MASS(APCI)：562(M+H)+
制备62
在室温、大气压下，将(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(100mg)和三乙胺(0.049ml)的四氢呋喃(3ml)溶液用10％披钯碳(50％湿，20mg)氢化2小时。过滤除去催化剂后将滤液减压蒸发，得到油状物，将其通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理所得残余物，得到为无色粉末的(6R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)-八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐(58mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.26-4.45(19H，m)，6.91-7.46(14H，m)
MASS(APCI)：428(M+H)+(游离)
制备63
按照类似于制备62的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：3.67(3H，s)，1.50-4.30(16H，m)，6.70-6.90(2H，m)，7.10-7.35(12H，m)
MASS(APCI)：428(M+H)+
制备64
在冰冷却下，将乙酰氯(3滴)加入到(6R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐(20mg)和N，N-二异丙基乙基胺(6滴)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中。在相同温度下搅拌2小时，然后将该混合物倒进冰-水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗制油。将该油通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(50∶1)作为洗脱剂。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理所得残余物，得到为无色粉末的1-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基)八氢吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]乙酮二盐酸盐(9.8mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-4.60(21H，m)，6.95-7.39(14H，m)
MASS(APCI)：470(M+H)+(游离)
制备65
按照类似于制备64的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：3.60-3.70(3H，m)，1.70-4.00(16H，m)，4.05-4.30(2H，m)，6.70-6.95(2H，m)，7.09-7.35(12H，m)
MASS(APCI)：470(M+H)+
制备66
在室温下，向(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(5.9g)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.3ml)，将该反应混合物在搅拌条件下于70℃加热30分钟。蒸发除去溶剂，向所得残余物中加入甲醇(45ml)，将该溶液回流40分钟。浓缩后，用二异丙醚处理残余物。过滤收集所得沉淀，在40℃减压干燥5小时，得到为无色泡沫的(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(3.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.00(3H，m)，2.20-4.70(13H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.65(2H，br)
MASS(APCI)：350(M+H)+(游离)
制备67
在氮气气氛下，向(2S)-2-乙氧基羰基哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(9.35g)的溶液中分批加入硼氢化锂(1.82g)，将该反应混合物搅拌90分钟。在冰冷却下，向该溶液中滴加甲醇(2.32ml)，之后将该混合物在室温下搅拌17小时。在冰冷却下滴加1N盐酸(80ml)，向其中加入乙酸乙酯(100ml)和氯化钠(6g)。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到无色油。将该油通过硅胶(90g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶2)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到无色油状的(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(8.40g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.46(9H，s)，2.40-4.30(10H，m)，5.10-5.30(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)
MASS(API-ES)：373(M+Na)+
制备68
按照类似于制备67的方法，制得下面的化合物。
(2S)-2-(羟基甲基-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.46(9H，s)，2.52(1H，br)，2.91-3.00(3H，m)，3.58(2H，m)，3.84-4.17(4H，m)，5.15(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)
制备69
在-65℃、氮气气氛下，向草酰氯(1.64ml)的二氯甲烷(34ml)溶液中滴加二甲亚砜(2.0ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在相同温度下搅拌10分钟。在-65℃，于5分钟内，向上述溶液中滴加(2S)-2-(羟基甲基)-哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(3.29g)的二氯甲烷(24ml)溶液。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分钟，然后在-45℃搅拌90分钟。在-40℃，向该溶液中加入三乙胺(7.85ml)，将该混合物在0℃搅拌20分钟。将该混合物倒进饱和氯化铵水溶液(100ml)中。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，蒸发，得到无色浆状(2R)-2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(3.33g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.70(9H，m)，2.85-3.30(3H，m)，3.70-4.80(4H，m)，5.05-5.30(2H，m)，7.30-7.40(5H，m)，9.58(1H，s)
MASS(API-ES)：371(M+Na)+
制备70
按照类似于制备69的方法，制得下面的化合物。
(2S)-2-甲酰基-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯
MASS(ESI，负的)：347(M-H)
制备71
在氮气气氛、冰冷却下，向(2R)-2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(2.64g)和3-(2-甲氧基苄基氨基)-1，1-二苯基丙-2-酮(3.66g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入乙酸(0.607ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.82g)，然后将其在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒进碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶(82g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到浆状(2S)-2-[[N-(2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基1-叔丁基酯(3.24g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.65(9H，m)，2.65-5.40(19H，m)，6.70-7.40(19H，m)
MASS(APCI)：678(M+H)+
制备72
按照类似于制备71的方法，制得下面的化合物。
(2R)-2-[[N-(2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-1，4-哌嗪二羧酸4-苄基1-叔丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.41(9H，s)，2.70-5.52(19H，m)，6.73-7.29(19H，m)
MASS(ESI)：678(M+H)
制备73
在冰冷却下，向(2S)-2-[[N-(2-甲氧基苄基)-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]哌嗪-1，4-二羧酸4-N-苄酯1-N-叔丁酯(3.15g)的乙酸乙酯(15ml)溶液中，加入4N氯化氢的乙酸乙酯(29.6ml)溶液。在相同温度下搅拌3小时后，将该反应化合物减压蒸发。在冰冷却下，向残余物的二氯甲烷(30ml)溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.95g)，然后将其在相同温度下搅拌20小时。将该混合物倒进碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶(5.2g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(2∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到浆状(4S，9aS)-8-(苄氧基羰基)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(2.0g)。
NMR(CDCl3，δ)：3.68(3H，s)，1.75-4.25(15H，m)，5.08(2H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.10-7.40(17H，m)
MASS(APCI)： 562(M+H)+
制备74
按照类似于制备73的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯
NMR(CDCl3，δ)：1.88(2H，m)，2.03(1H，m)，2.49(2H，m)，2.68(2H，m)，2.91(2H，m)，3.28-3.42(3H，m)，3.67(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，4.17(1H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.11-7.37(17H，m)
MASS(APCI)：562(M+H)
制备75
在室温下，向(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(5.9g)的二氯乙烷(60ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(2.3ml)，将该反应混合物在搅拌条件下于70℃加热30分钟。蒸发除去溶剂后，向所得残余物中加入甲醇(45ml)，将该溶液回流40分钟。浓缩后，用二异丙醚研磨残余物。过滤收集所得沉淀，在40℃减压干燥5小时，得到为无色泡沫的(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(3.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.00(3H，m)，2.20-4.70(13H，m)，7.10-7.50(10H，m)，9.65(2H，br)
MASS(APCI)：350(M+H)+(游离)
制备76
按照类似于制备75的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯二盐酸盐
[□]D 23.8-60.4411(C＝0.34，MeOH 68mg in 2ml)
mp：235-236℃
IR(KBr)：3423，2588，2467，2441，1703，1423，1265，1230，1163，1142，1049cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.40-3.80(11H，m)，4.22-4.58(2H，m)，5.08(2H，s)，7.14-7.52(15H，m)
MASS(ES)：442.3(M+H)+(游离)
制备77
在室温下，向(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯二盐酸盐(10.01g)和三乙胺(4.13g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.46g)，在相同温度下搅拌1.5小时。将该混合物倒进水(50ml)中，用1N盐酸将水层的pH调节至5。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(120g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(1∶3)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到(4R，9aS)-4-二苯甲基六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-苄基2-叔丁基酯(10.6g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.32(9H，br)，1.80-4.20(13H，m)，5.09(2H，s)，7.10-7.45(15H，m)
MASS(API-ES)：542(M+H)+
制备78
在室温、大气压下，将(4R，9aS)-4-二苯甲基六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2，8(1H)-二羧酸8-苄基2-叔丁基酯(11.0g)的甲醇(110ml)溶液用10％在活性炭上的钯(50％湿，2.8g)氢化4小时。过滤除去催化剂后，减压蒸发滤液，得到油状的(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(8.0g)。
MASS(API-ES)：408(M+H)+
制备79
按照类似于制备64的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(苄氧基)-乙酰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.33(9H，br s)，1.90-4.30(15H，m)，4.54-4.57(2H，m)，7.17-7.34(15H，m)
MASS(ESI)：556(M+H)+
制备80
在0℃，向(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(苄氧基)乙酰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(499.6mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml)。然后将该混合物在室温下搅拌1.5小时，蒸发至干燥。将残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(×3)萃取。用硫酸钠干燥合并后的有机萃取液，减压蒸发，得到油状的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(苄氧基)乙酰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(467.6mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.93-4.22(15H，m)，4.54(2H，s)，7.11-7.34(15H，m)
MASS(APCI)：456(M+H)+
制备81
在室温下，将(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(苄氧基)乙酰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(450mg)、20％在碳上的氢氧化钯(120mg)和浓盐酸(0.146ml)在甲醇(10ml)中的混合物用3个大气压的氢氢化2小时。然后再向该混合物中加入20％在碳上的氢氧化钯(120mg)，将该混合物在相同条件下氢化18小时。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到为固体的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐(372.8mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.30-5.20(15H，m)，7.18-7.45(10H，m)
MASS(APCI)：366(M+H)+(游离)
制备82
使2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐(200mg)在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发，得到为油的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(170mg)。
MASS(APCI)：366(M+H)+
制备83
向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯(407mg)、三乙胺(0.21ml)和烟酸(123mg)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷却混合物中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(255mg)，将其在室温下搅拌14小时。用碳酸氢钠水溶液和水按顺序洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(40∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到浆状(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(300mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.31(9H，s)，1.50-4.30(13H，m)，7.10-7.40(11H，m)，7.70-7.75(1H，m)，8.61-8.66(2H，m)
MASS(APCI)：535(M+Na)，513(M+H)+
制备84
在冰冷却下，于30分钟内，向4N氯化氢的1，4-二噁烷(44ml)溶液中加入4-叔丁氧基羰基-2-二苯甲基-1-甲基哌嗪(6.5g)的乙醇(33ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌4小时，减压蒸发。将残余物用二异丙醚研磨，过滤收集所得固体，得到为粉末的2-二苯甲基哌嗪二盐酸盐(6.02g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.50-3.95(6H，m)，3.56(3H，s)，4.30-5.50(2H，m)，7.21-7.57(11H，m)
MASS(APCI)：267(M+H)+(游离)
制备85
按照类似于制备84的方法，制得下面的化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
MASS(ES)：413(M+H)+(游离)
制备86
在室温下，向1-乙酰基氨基-1-环丙烷羧酸(31.7mg)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中加入三乙胺(46.4μl)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(85mg)。搅拌30分钟后，在相同温度下，向该溶液中加入(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(125mg)，将其在室温下搅拌14小时。蒸发除去溶剂后，向所得残余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)和三乙胺(15μl)，在搅拌条件下，将该混合物在90℃加热3小时。使该溶液在乙酸乙酯和水之间分配，同时用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节至pH9。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(6g)柱层析纯化，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂(35∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到浆状物。向该浆状物的二氯甲烷(3ml)溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(50μl)，用二异丙醚研磨。过滤收集沉淀，在40℃减压干燥5小时，得到为无色粉末的(4R，9aR)-8-(1-乙酰基氨基-1-环丙烷羰基)-4-二苯甲基-2-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苄基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(47mg)。
IR(KBr)：3435，1658，1649，1506，1450，1265，1201，1163cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.90(2H，m)，1.00-1.20(2H，m)，1.73(3H，s)，3.82(3H，s)，2.10-4.5 0(15H，m)，7.10-7.50(11H，m)，7.70-7.90(2H，m)，8.51(1H，s)
MASS(APCI)：689(M+H)+(游离)
制备87
按照类似于制备86和随后的制备84的方法，制得标题化合物。
(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(2-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10-5.20(13H，m)，7.20-7.70(12H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.50-8.55(1H，m)，9.63(3H，brs)
MASS(APCI)：413(M+H)+(游离)
制备88
在10分钟内，向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(0.5g)在四氢呋喃(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中的冰冷却混合物中，加入乙酸3-氯-3-氧代丙酯(0.35ml)的四氢呋喃(2ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将残余物溶于甲醇(10ml)中，向其中加入1N氢氧化钠(1.2ml)，将其搅拌1小时。除去溶剂后，使残余物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(40∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到中间体(4R，9aS)-8-(3-乙酰氧基丙酰基)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)：1.32(9H，br s)，1.80-4.30(20H，m)，7.19-7.30(10H，m)
MASS(API-ES)：524(M+Na)+，502(M+H)+
用4N氯化氢的二噁烷(5ml)溶液处理上述中间体，用二异丙醚过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，真空干燥，得到为粉末的3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐(0.47g)。
MASS(API-ES)：402(M+Na)+，380(M+H)+
制备89
在5分钟内，将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g)加入到N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸甲酯盐酸盐(1.72g)、N-(叔丁氧基羰基)-3，3-二苯基-L-丙氨酸(1.71g)、1-羟基苯并三唑(0.81g)和N，N-二异丙基乙胺(1.22ml)在二氯甲烷(40ml)中的混合物中。在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取所得混合物。用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱，得到为无色粉末的N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二苯基丙酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸甲酯(2.34g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.29(9H，s)，3.62-3.77(6H，m)，3.89(1H，m)，4.13(1H，m)，4.51(2H，m)，4.86-5.07(1H，m)，5.30-5.68(1H，m)，6.44-7.38(15H，m)
MASS(APCI)：555(M+Na)+
制备90
按照类似于制备89的方法，制得下面的化合物。
N-苄基N-[(2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二苯基丙酰基]甘氨酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.15-1.47(12H，m)，3.61-4.25(4H，m)，4.48-4.76(2H，m)，4.99-5.17(1H，m)，5.36-5.61(1H，m)，6.61-7.43(15H，m)
MASS(APCI)：417(M+H)+
制备91
在室温下，将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(10ml)加入到N-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二苯基丙酰基]-N-(2-甲氧基苄基)甘氨酸甲酯(1.34g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中。搅拌2小时后，减压浓缩该反应混合物。将所得残余物溶于异丙醇(8ml)中，将该溶液回流搅拌3小时。用冰冷却后，将残余物用二异丙醚(50ml)研磨，过滤收集所得固体，得到为无色粉末的(3S)-3-二苯甲基-1-(2-甲氧基苄基)哌嗪-2，5-二酮(785mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：3.01(1H，d，J＝17.4Hz)，3.50(1H，d，J＝17.4Hz)，3.75(3H，s)，4.24(1H，d，J＝15.0Hz)，4.38(1H，d，J＝15.0Hz)，4.53(1H，d，J＝5.4Hz)，4.73(1H，d，J＝5.4Hz)，6.85-7.33(14H，m)，8.39(1H，m)
MASS(APCI)：423(M+Na)+
制备92
按照类似于制备91的方法，制得下面的化合物。
(3R)-3-二苯甲基-1-苄基哌嗪-2，5-二酮
NMR(DMSO-d6，δ)：2.98(1H，d，J＝17.2Hz)，3.47(1H，d，
J＝17.2Hz)，4.16(1H，d，J＝14.5Hz)，4.54(1H，d，J＝5.4Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.76(1H，dd，J＝5.4，5.4Hz)，7.07-7.41(15H，m)，8.40(1H，m)
MASS(APCI)：371(M+H)+
制备93
在氮气气氛下，将氢化铝锂(198mg)分小份加入1，4-二苄基3-二苯甲基-2，5-哌嗪二酮(800mg)的四氢呋喃(8ml)冰冷却溶液中，将该混合物搅拌回流5小时。用冰冷却后，在氮气气氛下将2N氢氧化钠(1ml)加入到该混合物中。滤出所得沉淀，用四氢呋喃洗涤，将滤液和洗涤液合并，减压蒸发，得到粗制油。将该油通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(9∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液处理，得到为无色粉未的1，4-二苄基2-二苯甲基哌嗪二盐酸盐(846mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.30-6.50(12H，m)，7.03-7.98(20H，m)
MASS(APCI)：433(M+H)+(游离)
制备94
按照类似于制备93的方法，制得下面的化合物。
(R)-2-二苯甲基-4-苄基哌嗪
mp：133-135℃
IR(KBr)：1491，1448，1138cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.86-2.15(2H，m)2.57-2.95(4H，m)，3.28(1H，d，J＝13.0Hz)，3.46-3.68(1H，m)，3.56(1H，d，J＝13.0Hz)，3.83(1H，d，J＝10.5Hz)，7.05-7.45(15H，m)
MASS(ES)：365(M+Na)+，343(M+H)+
制备95
向(R)-2-二苯甲基-4-苄基哌嗪(4.57g)在丙酮(25ml)和四氢呋喃(40ml)的混合物中的溶液中，加入三乙胺(2.42ml)和水(30ml)。在水浴冷却下，将二碳酸二叔丁酯(3.49g)加入到反应混合物中，将其搅拌过夜。向该混合物中加入氯化钠和异丙醚，分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。用己烷研磨残余物，得到为粉末的(R)-2-二苯甲基-4-苄基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.545g)。减压浓缩滤液，将残余物通过硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0至10∶1作为洗脱剂)，得到第二次收成(0.837g)。
mp：108.5-109℃
IR(KBr)：1687，1421，1363，1172，1147cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.29 and 1.38(9H，s)，1.90-2.15(2H，m)，2.55-4.05(6H，m)，4.70-5.06(2H，m)，7.02-7.52(15H，m)
MASS(ES)：466(M+Na)+，443(M+H)+
制备96
向(R)-2-二苯甲基-4-苄基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.30g)在四氢呋喃(53ml)和甲醇(53ml)的混合物中的溶液中，加入10％碳上的氢氧化钯(0.53g)，并在40℃下用3个大气压的氢将该混合物氢化20小时。冷却后，过滤该混合物，真空蒸发滤液，得到(R)-2-二苯甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.49g)。
mp：100-105℃
NMR(CDCl3，δ)：1.28 and 1.43(9H，s)，2.55-4.05(6H，m)，5.70-5.10(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)
MASS(APCI)：343(M+H)+
MASS(ES)：375(M+Na)+，353(M+H)+，297(M-tBu)+
制备97
在用干冰-丙酮冷却至低于-60℃的条件下，将二甲亚砜(0.219ml)的二氯甲烷(1.1ml)溶液滴加到草酰氯(0.133ml)的二氯甲烷(2.7ml)溶液中。5分钟后，使该混合物达到-10℃，向该混合物中加入(2S)-1-苄基2-(羟基甲基)哌啶(156.5mg)的二氯甲烷(1.6ml)溶液。然后将所有混合物冷却至低于-60℃，并在相同温度下搅拌20分钟。添加三乙胺(0.64ml)并在室温下进行搅拌，然后将该反应混合物倒进水中，用1，2-二氯乙烷萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发，得到浆状物。在冰冷却下，将苄基胺(0.33ml)加入到上述步骤中得到的浆状物的1，2-二氯乙烷(2.5ml)溶液中。将其在相同温度下搅拌30分钟，然后向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.323g)。使该反应混合物达到室温并搅拌3小时。将该混合物倒进饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(20∶1)作洗脱剂，得到N-苄基[(2S)-1-苄基哌啶-2-基甲基]胺(168.5mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.26-1.49(3H，m)，1.56-1.67(3H，m)，2.03(1H，s)，2.04-2.14(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.66-2.86(3H，m)，3.25(1H，d，J＝13.6Hz)，3.73(2H，s)，3.92(1H，d，J＝13.6Hz)，7.19-7.38(20H，m)
MASS(APCI)：295(M+H)+
制备98
按照类似于制备97的方法，制得下面的化合物。
(2S，4R)-2-[(苄基氨基)甲基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷羧酸苄酯
IR(纯的)：1702，1422，1504cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.89(9H，s)，0.13(6H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.70-3.85  (2H，m)，4.11(1H，br s)，4.35-4.45(1H，m)，5.05-5.20(2H，m)，7.16-7.35(10H，m)
MASS(APCI)：455(M+H)+(游离)
制备99
在0℃，将3-溴-1，1-二苯基-2-丙酮(12.7g)和N，N-二异丙基乙基胺(15.7ml)按顺序加入到(2S)-2-[(2-甲氧基苄基氨基)甲基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(15.6g)的四氢呋喃(156ml)溶液中。在室温下搅拌2小时后，将该混合物倒进冰-水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(3∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到无色浆状(2S)-2-[[N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)-N-(2-甲氧基苄基)氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.51g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.30-2.00(3H，m)，2.23-2.70(2H，m)，3.11-3.93(8H，m)，3.74(3H，s)，5.06(2H，m)，5.36(1H，m)，6.82-7.31(19H，m)
MASS(APCI)：563(M+H)+
制备100
按照类似于制备99的方法，制得下面的化合物。
(2S，4R)-2-[[N-苄基-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]-1-吡咯烷羧酸苄酯
NMR(CDCl3，δ)：0.13(6H，s)，0.82(9H，s)，1.60-4.20(12H，m)，5.00-5.20(3H，m)，7.16-7.35(20H，m)
MASS(APCI)：685(M+Na)，663(M+H)+，505，455，415，356
制备101
在室温、2-3大气压下，将(2S，4R)-2-[[N-苄基-N-(2-氧代-3，3-二苯基丙基)氨基]甲基]-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-吡咯烷羧酸酯(4.82g)和乙酸(0.87g)的甲醇(100ml)溶液用10％披钯碳(50％湿，1.0g)氢化15小时。过滤除去催化剂后，减压蒸发滤液，得到浆状(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的二乙酸盐(4.05g)。
IR(KBr)：3400，1648，1504cm-1
NMR(CDCl3，δ)：-0.20--0.11(6H，m)，0.74-0.81(9H，m)，2.03(6H，s)，1.60-1.80(2H，m)，2.00-4.70(10H，m)，7.16-7.35(10H，m)
MASS(APCI)：423(M+H)+(游离)
制备102
将二碳酸二叔丁酯(4.4g)加入到(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪的二乙酸盐(7.6g)和三乙胺(4.9ml)在二氯甲烷(200ml)中的冰冷却混合物中。在相同温度下搅拌3小时后，将该反应混合物用水和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集洗脱部分，减压蒸发，得到无色油状的(7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(6.9g)。将该化合物(6.88g)溶于1M氟化四丁铵的四氢呋喃(65ml)溶液中。在室温下搅拌3小时后，将该反应混合物倒进水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将浆状物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集随后的洗脱部分，减压蒸发，得到无色油状的(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g)。
IR(纯的)：1695，1504cm-1
NMR(CDCl3，δ)：1.43(9H，s)，1.31-1.74(3H，m)，2.20-2.75(3H，m)，1.93(1H，dd，J＝4.2 and 9.9Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.1 and 9.9Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.78(1H，br s)，3.94(1H，d，J＝9.0Hz)，4.15-4.19(1H，m)，7.13-7.45(10H，m)
MASS(APCI)：409(M+H)+(游离)
收集初期的洗脱流分，减压蒸发，得到无色油状的(4S，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g)。
NMR(CDCl3，δ)：1.32(9H，s)，1.50-2.00(3H，m)，2.40-2.55(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.40-4.05(5H，m)，4.30(1H，d，J＝11.2Hz)，7.15-7.45(10H，m)
MASS(APCI)：409(M+H)+(游离)
制备103
在室温下，将三苯膦(860mg)、乙酸(159mg)和偶氮二羧酸二异丙酯依次加入到(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(670mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物倒进饱和碳酸氢钠水溶液中。将其用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(2∶1-3∶2)作洗脱剂，得到(4R，7S，8aS)-7-乙酰氧基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)：1.30-1.43(11H，m)，2.01-2.04(3H，m)，2.08-2.79(6H，m)，3.12(1H，m)，3.77-4.10(2H，m)，4.89-5.01(1H，m)，6.71-7.42(10H，m)
MASS(APCI)：451(M+H)+
制备104
在室温下，将甲醇钠的甲醇(5M，27μl)溶液加入到(4R，7S，8aS)-7-乙酰氧基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(628mg)的甲醇(10ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物倒进水(10ml)中。将其用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)作洗脱剂，得到(4R，7S，8aS)-4-二苯甲基-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(521mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.38(11H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.14-2.33(2H，m)，2.43-2.74(3H，m)，3.10(1H，br)，3.73(1H，br)，4.04-4.09(2H，m)，7.14-7.41(10H，m)
MASS(APCI)：409(M+H)+
制备105
将甲磺酰氯(0.18ml)滴加到(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.78g)和三乙胺(0.53ml)的二氯甲烷冰冷却溶液中。在相同温度下搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合物，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将上述步骤中所得浆状物和叠氮化钠(126mg)溶于二甲亚砜(5ml)中。将其在75℃搅拌15小时。将该混合物倒进水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将该浆状物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(30∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，得到(4R，7S，8aS)-4-二苯甲基-2-(叔丁氧基羰基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-叠氮化物(0.70mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.30-1.40(2H，m)，1.38(9H，s)，1.98-2.06(1H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.31-2.65(2H，m)，2.78(1H，d，J＝8.6Hz)，3.00-3.20(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，4.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.43(10H，m)
MASS(APCI)：434(M+H)+(游离)
制备106
在室温下，将10％披钯碳(50％湿，40mg)和0.1N盐酸(0.1ml)加入到(4R，7R，8aS)-7-叠氮基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg)的甲醇(2.5ml)溶液中。将该混合物在室温、大气压下氢化4小时。过滤钯，用甲醇洗涤。合并滤液和洗涤液，真空浓缩。使所得残余物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(15∶1)作洗脱剂。收集含有目的化合物的流分，得到(4R，7R，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(193mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.22-1.65(15H，m)，2.30-2.51(3H，m)，3.00-3.40(2H，m)，3.68-4.10(3H，m)，7.13-7.42(10H，m)
MASS(APCI)：408(M+H)+
制备107
按照类似于制备105的方法，制得下面的化合物。
(4R，7R，8aS)-7-叠氮基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.38(9H，s)，1.64-1.91(3H，m)，2.40-2.60(3H，m)，3.05-3.24(2H，m)，3.82-4.18(4H，m)，7.15-7.41(10H，m)
MASS(APCI)：433(M+H)+
制备108
按照类似于制备109的方法，由(4R，7R，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯制得下面的化合物。
(4R，7R，8aS)-7-(乙酰基氨基)-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.37(9H，s)，1.71(5H，m)，2.03(1H，dd，J＝3.3，7.3Hz)，2.46-2.61(2H，m)，2.94-3.07(2H，m)，3.54-3.90(4H，m)，4.21-4.28(1H，m)，5.13-5.17(1H，m)，7.15-7.42(10H，m)
MASS(APCI)：450(M+H)+
制备109
将乙酸酐(25.3μl)加入到(4R，7S，8aS)-7-氨基-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.1g)和吡啶(0.096ml)的二氯甲烷(1ml)溶液中。在相同温度下搅拌2小时后，将该混合物倒进碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。分离有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将浆状物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，得到浆状(4R，7S，8aS)-7-(乙酰基氨基)-4-二苯甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(110mg)。
MASS(APCI)：450(M+H)+
实施例1
在室温下，向2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(74mg)和2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(40.1mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85.8mg)，然后将其在相同温度下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(12∶1)洗脱，得到88mg产物。用4N氯化氢的乙酸乙酯(0.081ml)溶液处理该产物。减压蒸发，得到为无色粉末的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐(87mg)。
mp：155-158℃(分解)
IR(KBr)：3435，1658，1601，1576，1379，1232，1146cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.80(6H，s)，3.91(3H，s)，2.20-4.80(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：548(M+H)+(游离)
实施例2
按照类似于实施例1的方法，制得下面的化合物。
(1)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-异丙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(6H，d，J＝6.1Hz)，3.78(6H，s)，2.20-4.45(18H，m)，5.17(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES)：576(M+H)+(游离)
(2)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4，6-二甲氧基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：129-132℃
IR(KBr)：3402，1651，1572，1454，1271，1146cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.46(3H，s)，3.81(6H，s)，2.05-4.35(18H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES)：532(M+H)+(游离)
(3)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三乙氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.14-1.40(9H，m)，4.15-4.40(6H，m)，2.20-4.50  (18H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES)：5.90(M+H)+(游离)
(4)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：145-148℃(分解)
IR(KBr)：3400，1657，1599，1572，1381，1149cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.13-1.25(6H，m)，3.89(3H，s)，2.20-4.70(21H，m)，5.16(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：576(M+H)+(游离)
(5)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-氯-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：98-101℃(分解)
IR(KBr)：3402，1662，1577，1375，1234cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.94(3H，s)，2.20-4.80(21H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES)：552(M)+(游离)
(6)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，3.79(6H，s)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.45(18H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS.(API-ES)：562(M+H)+(游离)
(7)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-氯-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇.二盐酸盐
mp：150-155℃(分解)
IR(KBr)：3402，1662，1595，1537，1383，1234cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.83(6H，s)，2.10-4.90(18H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES)：552(M)+(游离)
(8)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：143-146℃
IR(KBr)：3435，1658，1608，1576，1383，1232，1080cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.92(3H，s)，2.10-4.60(21H，m)，4.40-4.70(2H，m)，6.05-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：598(M+H)+(游离)
(9)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4-二甲氧基-6-甲基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：174-177℃
IR(KBr)：3402，1651，1454，1375cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：2.42(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.60(21H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：532(M+H)+(游离)
(10)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-异丁基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)(游离形式)：0.87(3H，d，J＝5.12Hz)，0.90(3H，d，J＝5.16Hz)，1.71-3.35(16H，m)，3.55(1H，br q，J＝3.38Hz)，3.77 and 3.81(总3H，各s)，3.94(3H，s)，4.03-4.17(4H，m)，7.12-7.29(10H，m)
MASS(API-ES)：574(M+H)+
(11)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4-乙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：150-152℃(分解)
IR(KBr)：3402，1658，1601，1576，1381，1232，1147cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，2.10-4.50(21H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：562(M+H)+(游离)
(12)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(环丁氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
mp：141-145℃
IR(KBr)：3425，2949，1651，1597，1576，1381，1230，1149cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.88(3H，s)，1.50-4.40(27H，m)，5.01(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：588(M+H)+(游离)
(13)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4，6-二乙氧基-2-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3276，1645，1568，1146，1084cm-1
NMR(DMSO-d6+D2O，δ)：1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，1.85-4.55(30H，m)，7.10-7.55(10H，m)
 MASS(ES)：598.3(M+Na)+(游离)，576.4(M+H)+(游离)
(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(5-异噁唑基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.05-1.35(6H，m)，3.79(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.60(15H，m)，5.15(1H，m)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.10-7.45(10H，m)，8.76(1H，d，J＝1.8Hz)
MASS(API-ES)：613(M+H)+(游离)
(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙酰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.22(10H，m)，1.99(1H，m)，2.15-4.50(23H，m)，5.14(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES)：600(M+H)+(游离)
(16)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01-1.05(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，3.80(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.10-4.50(20H，m)，7.10-7.4 5(10H，m)
MASS(API-ES)：586(M+H)+(游离)
(17)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙酰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，3.78(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，2.15-4.50(20H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：586(M+H)+(游离)
(18)2-[(6R，9aR)-6-[二(4-氟苯基)甲基]-8-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.15-1.24(3H，m)，2.10-4.45(23H，m)，5.10-5.25(1H，m)，7.09-7.40(8H，m)
MASS(ESI)：612.1(M+H)+(游离)
(19)2-[(6R，9aR)-6-[二(4-甲基苯基)甲基]-8-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.15-1.24(6H，m)，2.23(6H，s)，2.20-4.20(23H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.07-7.24(8H，m)
MASS(ESI)：604.35(M+H)+(游离)
实施例3
在室温下，向(6R，9aR)-2-乙酰基-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(65mg)和N，N-二异丙基乙胺(49.7mg)的二氯甲烷(2ml)混合物中依次加入2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(30.5mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(65.2mg)，然后将其在相同温度下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压浓缩。将残余物通过制备TLC纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(12∶1)洗脱，得到64mg产物。用4N氯化氢的乙酸乙酯(0.061ml)溶液处理该产物。减压蒸发，得到为无色粉末的(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(64mg)。
IR(Neat)：3203，1635，1597，1577，1458，1381，1234，1147cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.96(3H，s)，3.80(6H，s)，3.91(3H，s)，2.20-4.80(15H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API)：531(M)+(游离)
实施例4
按照类似于实施例3的方法，制得下面的化合物。
(1)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝6.8Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30-4.20(20H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝6.8Hz)，7.19-7.41(10H，m)
MASS(API-ES)：598(M+Na)+，576(M+H)+
(2)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.03-1.30(10H，m)，2.30-4.20(19H，m)，4.33(2H，d，J＝7.0Hz)，5.14(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，7.17-7.41(10H，m)
MASS(API-ES)：590(M+H)+
(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙酰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.03-1.20(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30-4.20(23H，m)，4.33(2H，d，J＝7.0Hz)，5.10-5.20(1H，m)，7.19-7.39(10H，m)，10.60-11.30(2H，m)
MASS(API-ES)：604(M+H)+
(4)N-[(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-2-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基]乙酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.14-1.23(6H，m)，1.68(3H，s)，3.74(3H，s)，3.89(3H，s)，1.60-4.80(14H，m)，5.15(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.00(1H，br)
MASS(API-ES)：560(M+H)+(游离)
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
IR(KBr)：3433，1647，1595，1576，1232，1147 cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.13-1.24(6H，m)，3.80(3H，s)，3.90(3H，s)，2.25-4.70(15H，m)，5.16(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.77(1H，m)，8.14(1H，m)，8.80(2H，m)
MASS(API-ES)：623(M+H)+(游离)
(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(2-吡啶基羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
IR(KBr)：3404，1635，1597，1577，1379，1146cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.78(6H，s)，3.92 (3H，s)，2.10-4.50(15H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.95(1H，m)，8.56(1H，m)
MASS(API-ES)：595(M+H)+(游离)
(7)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.14-1.39(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.00(24H，m)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10-5.16(1H，m)，7.19-7.43(10H，m)
MASS(API-ES)：626(M+Na)+，604(M+H)+
(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.79(6H，s)，3.91(3H，s)，2.25-4.60(15H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.82(1H，m)，8.20(1H，d，J＝7.6Hz)，8.82(2H，m)
MASS(API-ES)：595(M+H)+(游离)
(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.16-1.23(6H，m)，1.31-1.34(3H，m)，2.30-4.60(27H，m)，5.13-5.15(1H，m)，7.19-7.42(10H，m)，11.00-12.00(2H，m)
MASS(API-ES)：640(M+Na)+，618(M+H)+(游离)
(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(吗啉代羰基)-2-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
mp：139-143℃
IR(KBr)：3437，1645，1603，1576，1464，1379，1234cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：3.79(6H，s)，3.91(3H，s)，2.15-4.60(23H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：603(M+H)+(游离)
(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-异丙氧基-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-吗啉代羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
mp：136-139℃
IR(KBr)：3437，1645，1697，1576，1460，1425，1379，1232，1149，1109cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.30(6H，m)，3.7 6(3H，s)，3.89(3H，s)，2.20-4.80(23H，m)，5.17(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：631(M+H)+(游离)
(12)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-异丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.2 6(6H，d，J＝6.6Hz)，2.95(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.82(6H，s)，2.20-4.60(18H，m)，7.10-7.75(10H，m)
MASS(API-ES)：56  (M+H)+(游离)
(13)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4，6-二乙氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.30(10H，m)，1.91-2.06(1H，m)，2.20-4.60  (21H，m)，7.19-7.41(10H，m)
MASS(API-ES)：608(M+Na)+，586(M+H)+(游离)
(14)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4，6-二甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.02-1.05(4H，m)，1.91-2.15(1H，m)，2.24-4.50(24H，m)，7.20-7.40(10H，m)
MASS(API-Es)：558(M+H)+(游离)
(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.85-1.30(10H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.20-4.60(25H，m)，5.15-5.20(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)
MASS(API-ES)：636(M+Na)+，614(M+H)+(游离)
(16)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.03-1.30(10H，m)，2.01-2.06(1H，m)，2.30-5.20(21H，m)，7.20-7.41(10H，m)，10.00-13.00(3H，m)
MASS(API-ES)：606(M+Na)+，586(M+H)+(游离)
(17)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01-1.25(10H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.20-4.60(23H，m)，5.10-5.16(1H，m)，7.19-7.43(10H，m)，10.00-12.00(1H，br s)
MASS(API-ES)：622(M+Na)+，600(M+H)+(游离)
(18)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.30(7H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.20-4.40(32H，m)，7.18-7.41(10H，m)
MASS(API-ES)：594(M+Na)+，572(M+H)+(游离)
(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.85-1.10(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.05(1H，m)，2.20-4.40(25H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19-7.42(10H，m)
MASS(API-ES)：622(M+Na)+，600(M+H)+(游离)
(20)5-[[(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-2，4，6-三甲氧基嘧啶二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：2.00-4.20(26H，m)，7.20-7.50(12H，m)
MASS(API)：529(M+H)+(游离)
(21)5-[[(3R)-3-二苯甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-4-异丙氧基-2，6-二甲氧基嘧啶二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.05-5.20(30H，m)，6.80-7.50(10H，m)
MASS(ESI)：557.4(M+H)+(游离)
实施例5
在0℃，向2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇(197mg)、碘化钾(358mg)和N，N-二异丙基乙胺(348mg)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入5-(1-氯乙基)-2，4，6-三甲氧基嘧啶(376mg)的二氯甲烷(4.5ml)溶液，将该混合物在相同温度下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化，首先用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，然后用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到218mg 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(1R)-1-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇和2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(1S)-(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)乙基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇的混合物。将该混合物通过制备TLC纯化，用二乙醚/甲醇(10∶1)洗脱，得到71.4mg(23.6％)较小极性的异构体和70.5mg(23.3％)较大极性的异构体。
较小极性的异构体：Mass(API-ES)562(M+H)+
较大极性的异构体：Mass(API-ES)562(M+H)+
用4N氯化氢的乙酸乙酯(1ml)溶液处理较小极性的异构体和较大极性的异构体，减压蒸发挥发性物质，得到59.6mg和29.6mg上述胺衍生物的各自对应的盐酸盐。
实施例6
在室温下，向(2R)-2-二苯甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(150mg)和2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶甲醛(84mg)在二氯甲烷(3ml)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(135mg)，然后将其在室温下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取该混合物。萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(20∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到油状的(2R)-2-二苯甲基-4-[(2，4，6-三甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯。
NMR(CDCl3，δ)：1.90-5.00(10H，m)，3.92，3.94，3.98(each 3H，s)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES)：535(M+H)+
用4N氯化氢的乙酸乙酯(2.5ml)溶液处理该油状物，将其减压蒸发，得到为泡沫的5-[[(3R)-3-二苯甲基-1-哌嗪基]甲基]-2，4，6-三甲氧基嘧啶二盐酸盐(246mg)。
制备110
向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(600mg)和2-吡嗪羧酸(201mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷却溶液中，加入1-羟基苯并三唑(199mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(423mg)，将其在室温下搅拌5小时。将该反应混合物倒进冰-水(15ml)中，依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶(20g)柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(35∶1至25∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到浆状(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(860mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.55(9H，m)，1.90-4.60(13H，m)，7.10-7.40(10H，m)，8.51(1H，d，J＝10.1Hz)，8.62(1H，d，J＝8.1Hz)，8.93(1H，d，J＝8.9Hz)
MASS(API-ES)：536(M+Na)+
制备111
按照类似于制备110的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.14-1.29(9H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.50-3.19(6H，m)，3.57-3.95(3H，m)，4.10-4.30(3H，m)，7.19-7.30(10H，m)，8.04-8.11(1H，m)，8.33-8.40(2H，m)
MASS(ES正)：552(M+Na)+
(2)(4R，9aS)-8-[2-(乙酰基氨基)-3-羟基丙酰基]-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.33(9H，s)，2.10-2.04(4H，m)，2.25-2.55(1H，m)，2.55-3.20(6H，m)，3.25-3.85(6H，m)，4.12-4.24(2H，m)，4.74-4.94(1H，m)，6.65-6.861H，m)，7.18-7.29(10H，m)
(MASS(ES正)：537(M+H)+
((3)(4R，9aS)-8-[2-(乙酰基氨基)-3-羟基丁酰基]-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
(NMR(CDCl3，δ)：1.09-1.17(3H，m)，1.33(9H，s)，1.90-2.11(4H，m)，2.25-2.60(1H，m)，2.60-3.25(6H，m)，3.40-3.95(3H，m)，3.95-4.17(4H，m)，4.71(1H，d，J＝9.34Hz)，6.26-6.34(1H，m)，7.18-7.29(10H，m)
MASS(ES正)：551(M+H)+
(4)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.14-1.39(9H，m)，2.04-2.2 6(1H，m)，2.55-3.12(6H，m)，3.58-3.90(3H，m)，3.84和3.97(总3H，各s)，4.10-4.23(2H，m)，4.37-4.42(1H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.23和8.28(总1H，各s)，8.38和8.43(总1H，各s)MASS(ES正)：566(M+Na)+
(5)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.32(9H，s)，1.95-2.10(1H，m)，2.34-3.07(7H，m)，3.49-3.95(9H，m)，3.95-4.22(3H，m)，7.21-7.29(10H，m)
MASS(ES正)：544(M+Na)+
(6)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.05-1.55(9H，m)，1.80-3.20(12H，m)，3.45-4.35(7H，m)，4.40-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：506.2(M+H)+，528.3(M+Na)+
(7)(4R，9aS)-8-[(3-氨基-2-吡嗪基)羰基]-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.55(9H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.45-4.45(12H，m)，5.60-5.85(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)，7.70-7.95(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：529.2(M+H)+，551.2(M+Na)+
(8)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.60(9H，m)，1.80-2.15(4H，m)，2.15-3.35(8H，m)，3.35-4.30(7H，m)，4.40-4-60(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：506.4(M+H)+，528.3(M+Na)+
(9)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.60(9H，m)，1.85-3.30(11H，m)，3.45-4.40(9H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：506.2(M+H)+，528.3(M+Na)+(游离)
(10)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.10-1.50(9H，m)，1.50-1.70(3H，m)，2.00(1H，br s)，2.25-3.25(8H，m)，3.40-3.90(2H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：506.4(M+H)+，528.3(M+Na)+
(11)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.85-1.05(3H，m)，1.05-1.70(9H，m)，1.80-2.15(3H，m)，2.25-2.55(1H，m)，2.55-3.20(7H，m)，3.40-3.90(2H，m)，4.05-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：520.3(M+H)+，542.3(M+Na)+
(12)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(三氟乙酰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
(13)(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.15-1.60(9H，m)，1.80-2.10(1H，m)，2.25-3.30(8H，m)，3.45-4.35(9H，m)，4.60-4.75(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：522.2(M+H)+，544.3(M+Na)+
制备112
向(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(780mg)的二氯甲烷(10ml)冰冷却溶液中滴加4N氯化氢的乙酸乙酯(3.43ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，减压浓缩该反应混合物。使残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到为无色泡沫的(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(535mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.90-4.50(14H，m)，7.10-7.40(10H，m)，8.45-8.55(1H，m)，8.57-8.65(1H，m)，8.85-8.95(1H，m)
MASS(API-ES)：414(M+H)+
制备113
按照类似于制备112的方法，制得下面的化合物。
(1)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.90-2.10(1H，m)，2.47-2.70(5H，m)，2.82-3.20(5H，m)，3.65-3.83(1H，m)，4.17-4.26(2H，m)，7.16-7.27(10H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.33-8.39(2H，m)
MASS(ES正)：430(M+H)+
(2)N-[2-(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]乙酰胺
NMR(CDCl3，δ)：1.93-2.17(5H，m)，2.17-3.32(10H，m)，3.56-3.90(3H，m)，4.00-4.31(2H，m)，4.76-4.93(1H，m)，6.70-6.83(1H，m)，7.15-7.26(10H，m)
MASS(ES正)：437(M+H)+
(3)N-[1-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-羟基丙基]乙酰胺
NMR(CDCl3，δ)：1.09-1.13(3H，m)，1.84-2.03(1H，m)，2.03-2.05(3H，m)，2.08-3.09(11H，m)，3.65-4.24(4H，m)，4.68-4.82(1H，m)，6.31-6.39(1H，m)，7.13-7.37(10H，m)
MASS(ES正)：451(M+H)+
(4)(6R，9aS)-6-二苯甲基-2-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：2.58-2.72(5H，m)，2.82-3.27(5H，m)，3.61-3.83(2H，m)，3.83 and 3.95(总3H，各s)，4.10-4.36(2H，m)，7.19-7.28(10H，m)，8.23and 8.27(总1H，各s)，8.39 and 8.41(总1H，各s)
MASS(ES正)：444(M+H)+
(5)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.63(9H，s)，1.80-2.10(1H，m)，2.22-3.25(9H，m)，3.45-3.95(8H，m)，3.95-4.30(3H，m)，7.15-7.27(10H，m)
MASS(ES正)：422(M+H)+
(6)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.40(6H，m)，2.45-3.15(8H，m)，3.60-4.00(3H，m)，4.05-4.30(2H，m)，4.45-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+
(7)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺
NMR(CDCl3，δ)：1.90-2.10(1H，m)，2.35-4.05(10H，m)，4.15-4.40(2H，m)，5.70(2H，s)，7.05-7.40(10H，m)，7.70-7.90(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：429.2(M+H)+，451.3(M+Na)+
(8)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.60-2.10(3H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.50-3.30(8H，m)，3.50-4.00(4H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.45-4.65(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+
(9)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.35(4H，m)，2.45-3.25(9H，m)，3.40-4.05(5H，m)，4.10-4.30(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+
(10)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.40-2.10(4H，m)，2.20-3.20(10H，m)，4.00-4.40(4H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：406.3(M+H)+，428.2(M+Na)+
(11)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-2.10(3H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.45-3.15(9H，m)，4.05-4.40(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：420.2(M+H)+，442.3(M+Na)+
(12)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪NMR(CDCl3，δ)：1.95-2.10(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.50-2.75(3H，m)，2.75-3.30(5H，m)，3.55-3.80(1H，m)，4.00-4.30(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：404.2(M+H)+，426.2(M+Na)+
(13)(6R，9aR)-6-二苯甲基-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺
NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.06(1H，m)，2.28-3.45(11H，m)，2.78(6H，s)，4.24(1H，d，J＝6.9Hz)，7.08-7.36(10H，m)
MASS(ES+)：379(M+H)+
(14)(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.80-2.00(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.45-3.25(9H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-4.30(6H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.95-5.05(1H，m)，7.10-7.35(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：422.2(M+H)+，444.4(M+Na)+
制备114
向(4R，9aS)-4-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(350mg)和N，N-二甲基甘氨酸(73.5mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(139mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg)，将其搅拌过夜。将该反应混合物依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(40∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩。用4N氯化氢的二噁烷(3ml)溶液处理残余物，过滤收集所得沉淀，用二异丙醚洗涤，真空干燥，得到为粉末的2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三盐酸盐(38mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.45(9H，br s)，1.80-4.20(21H，m)，7.18-7.30(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：493(M+H)
制备115
在保持反应温度低于30℃的条件下，向4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶胺(2.1g)的乙酸(14ml)溶液中分批加入亚硝酸钠(sodium nitrile)(1.3g)，然后将该混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩该反应混合物，之后边搅拌边向残余物中加入二氯甲烷和水，用饱和碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至3。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗制固体。将该固体溶于最少量的乙酸乙酯中，用二异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂(20∶1)研磨，得到为淡黄色粉末的4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶醇(1.31g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：3.86(3H，s)，4.95(2H，q，J＝9.1Hz)，5.74(1H，s)，11.98(1H，br)
MASS(API-ES)：247(M+Na)+
制备116
将4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶醇(700mg)、乙基碘(1.46g)和氟化铯(1.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在43℃搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水(70ml)中，用乙酸乙酯(70ml)萃取。用硫酸钠干燥萃取液，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶(15g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为油状的2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(680mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，q，J＝8.5Hz)，5.83(1H，s)
MASS(API-ES)：275(M+Na)+
制备117
按照类似于制备116的方法，制得下面的化合物。
(1)4-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛
(2)2-(2，2-二氟乙氧基)-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.42(6H，d，J＝6.1Hz)，4.08(3H，s)，4.59(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，5.35-5.60(1H，m)，6.14(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.21(1H，s)
MASS(API-ES)：299(M+Na)+
(3)2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.14(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.23(1H，s)
MASS(API-ES)：285(M+Na)+
(4)2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.92-1.00(2H，m)，1.07-1.14(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.08(1H，m)，3.89(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，5.77(1H，s)
(5)2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.90-0.99(2H，m)，1.05-1.13(2H，m)，1.31(6H，d，J＝6.3Hz)，2.00-2.08(1H，m)，3.88(3H，s)，5.23(1H，sept，J＝6.3Hz)，5.74(1H，s)
制备118
在室温下，向2-乙氧基-4-羟基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.83g)、氟化铯(1.15g)和碘化钾(419mg)。将该混合溶液在43℃搅拌6小时。在室温下再向该溶液中加入2-溴-1，1-二氟乙烷(1.0g)，然后将其在61℃搅拌2天。冷却至室温后，将该混合物倒进水(50ml)中。用乙酸乙酯(50ml)萃取所得混合物。将萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。将残余物通过硅胶(20g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(1∶1)纯化。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到粗制固体。将该固体溶于最少量的乙酸乙酯中，用二异丙醚研磨，得到为无色固体的4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛(55mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.22(1H，s)
MASS(API-ES)：285(M+Na)+
制备119
按照类似于制备118的方法，制得下面的化合物。
(1)2-(2，2-二氟乙氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：3.94(6H，s)，4.55(2H，dt，J＝4.3，13Hz)，5.77(1H，s)，6.15(1H，tt，J＝4.3，55Hz)
MASS(API-ES)：243(M+Na)+
(2)2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.97-1.01(2H，m)，1.07-1.11(2H，m)，2.02-2.07(1H，m)，3.90(3H，s)，4.52(2H，dt，J＝13.5，4.24Hz)，5.87(1H，s)，6.07(1H，tt，J＝55.5，4.24Hz)
(3)2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
IR(纯的)：1577，1568，1466，1425，1390，1350，1257，1188，1169，1051cm-1
NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.15(4H，m)，1.90-2.14(1H，m)，3.90(3H，s)，4.42-4.86(4H，m)，5.86(1H，s)
MASS(ES+)：235(M+Na)+，213(M+H)+
(4)4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基嘧啶
IR(纯的)：1595，1587，1369，1346，1169，1105cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.45-4.90(4H，m)，5.78(1H，s)
MASS(ES+)：225(M+Na)+，203(M+H)+
(5)2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶
IR(纯的)：1604，1577，1342，1163，1115，1055cm-1
NMR(CDCl3，δ)：3.95(3H，s)，4.46-4.94(6H，m)，5.87(1H，s)
MASS(ES+)：293(M+Na)+，271(M+H)+
制备120
向2，2，2-三氟乙醇(292mg)的四氢呋喃(5ml)冰冷却溶液中分批加入在油(129mg)中的60％氢化钠。将该混合物在低于5℃的温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌10分钟。向该冰冷却溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(510mg)的四氢呋喃(3ml)溶液，将该混合物在低于5℃的温度下搅拌10分钟，在室温下搅拌3小时。将该混合物倒进水(15ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到粗制油。将该油通过柱层析(硅胶20g，乙酸乙酯/己烷(1/6))纯化，得到为粉末的4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(420mg)。
NMR(CDCl3，δ)：3.94(6H，s)，4.77(2H，q，J＝8.4Hz)，5.79(1H，s)
MASS(API-ES)：261(M+Na)+
制备121
按照类似于制备120的方法，制得下面的化合物。
(1)2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，4.7 6(2H，q，J＝8.4Hz)，5.85(1H，s)
MASS(API-ES)：239(M+H)+
(2)4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-嘧啶胺
NMR(CDCl3，δ)：3.86(3H，s)，4.68(2H，q，J＝8.5Hz)，4.89(2H，br)，5.58(1H，s)
MASS(API-ES)：224  (M+H)+
制备122
在氮气气氛下，向4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(410mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)冰冷却溶液中滴加磷酰氯(660mg)。将该混合溶液在室温下搅拌2天，然后在46℃搅拌3小时。再向该溶液中加入磷酰氯(20mg)，将其在52℃搅拌6小时。用冰-水(20ml)猝灭该反应混合物，将其用乙酸乙酯(20ml)萃取，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(11g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1至1∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到为淡黄色固体的4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(190mg)。
NMR(CDCl3，δ)：4.10(6H，s)，4.83(2H，q，J＝8.2Hz)，10.23(1H，s)
MASS(API-ES)：289(M+Na)+
制备123
按照类似于制备122的方法，制得下面的化合物。
(1)2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：4.06(3H，s)，4.12 (3H，s)，4.89(2H，q，J＝8.3Hz)，10.23(1H，s)
MASS(API-ES)：289(M+Na)+
(2)2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，4.12(3H，s)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88(2H，q，J＝8.3Hz)，10.23(1H，s)
MASS(API-ES)：303(M+Na)+
(3)2-(2，2-二氟乙氧基)-4，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：4.10(6H，s)，4.62(2H，dt，J＝4.3，13Hz)，6.15(1H，tt，J＝4.3，55Hz)，10.22(1H，s)
MASS(API-ES)：271(M+Na)+
(4)2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.07-1.11(2H，m)，1.17-1.21(2H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07-2.11(1H，m)，4.03(3H，s)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，10.28(1H，s)
(5)2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.04-1.11(2H，m)，1.1 6-1.23(2H，m)，1.38(6H，d，J＝6.3Hz)，2.03-2.11(1H，m)，4.03(3H，s)，5.47(1H，sept，J＝6.3Hz)，10.26(1H，s)
制备124
在氮气气氛下，向4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(178mg)的二氯甲烷(3ml)冰冷却溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.84ml)溶液。将其在室温下搅拌10分钟后，在相同温度下再向该溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷(0.67ml)溶液，然后将其搅拌30分钟。将该反应混合物倒进冰-水中，用碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至3。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶(6g)柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(10∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压浓缩，得到为浅红色固体的4-羟基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(150mg)。
NMR(CDCl3，δ)：4.13(3H，s)，4.84(2H，q，J＝8.1Hz)，10.05(1H，s)，13.10(1H，br)
MASS(API-ES)：275(M+Na)+
制备125
按照类似于制备124的方法，制得下面的化合物。
2-(2，2-二氟乙氧基)-4-羟基-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：4.12(3H，s)，4.63(2H，dt，J＝4.1，13Hz)，6.13(1H，tt，J＝4.1，55Hz)，10.04(1H，s)，13.15(1H，br)
MASS(API-ES)：257(M+Na)+
制备126
将2-环丙基-6-甲氧基-4-嘧啶醇(420mg)、2，2，2-三氟乙基-对甲苯磺酸酯(1.76g)和氟化铯(1.15g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物在60℃搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶(15g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到油状的2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(435mg)。
NMR(CDCl3，δ)：0.98-1.12(4H，m)，2.00-2.10(1H，m)，3.91(3H，s)，4.75(1H，AB q，J＝8.5Hz)，5.92(1H，s)
MASS(API-ES，Pos)：249(M+H)
制备127
将2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(250mg)和N-溴丁二酰亚胺(359mg)在乙酸(0.577ml)中的混合物于60℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，将该混合物倒进水中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合溶剂(4∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到油状的5-溴-2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶(250mg)。
NMR(CDCl3，δ)：0.98-1.13(4H，m)，2.00-2.11(1H，m)，4.01(3H，s)，4.80(1H，AB q，J＝8.6Hz)
MASS(API-ES，Pos)：329(M+Na)+
制备128
按照类似于制备127的方法，制得下面的化合物。
(1)5-溴-2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.97-1.09(4H，m)，1.98-2.11(1H，m)，4.00(3H，s)，4.58(2H，dt，J＝13.1，4.12Hz)，6.11(1H，tt，J＝55.3，4.18Hz)
(2)5-溴-2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基嘧啶
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.11(4H，m)，1.96-2.09(1H，m)，3.99(3H，s)，4.55-4.64(2H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)
MASS(ES正)：291(M+H)+
制备129
在低于-65℃的温度下，向由干冰-丙酮冷却的5-溴-2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(290mg)的四氢呋喃溶液中逐滴加入1.5M丁基锂的己烷(0.89ml)溶液。在低于-70℃的温度下搅拌0.5小时后，向该混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.686ml)，将其在-70℃搅拌，之后在10分钟内升温至-5℃。向该混合物中加入稀盐酸，将其用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析纯化，用甲苯和乙酸乙酯的混合溶剂(50∶1)洗脱。收集含有目的化合物的流分，减压蒸发，得到为油状的2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛(50mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.08-1.26(4H，m)，2.06-2.16(1H，m)，4.06(3H，s)，4.87(1H，AB q，J＝8.3Hz)，10.29(1H，s)
MASS(API-ES，Pos)：299(M+Na)
制备130
按照类似于制备129的方法，制得下面的化合物。
(1)2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.07-1.25(4H，m)，2.05-2.15(1H，m)，4.06(3H，s)，4.65(1H，dt，J＝13.1，4.1Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.2，4.08Hz)，10.28(1H，s)
(2)2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶甲醛
NMR(CDCl3，δ)：1.05-1.24(4H，m)，2.03-2.13(1H，m)，4.05(3H，s)，4.64(2H，s)，4.75-4.80(1H，m)，4.85-4.89(1H，m)，10.30(1H，m)
MASS(ES正)：263(M+Na)+
(3)4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶甲醛
mp：127-129℃
IR(KBr)：1691，1682，1595，1562，1155cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.04(3H，s)，4.10(3H，s)，4.5 6-4.95(4H，m)，10.25(1H，s)
MASS(ES+)：231(M+H)+
(4)2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛
mp：63-65℃
IR(KBr)：1695，1587，1562，1171，1136cm-1
NMR(CDCl3，δ)：4.11(3H，s)，4.65-4.98(6H，m)，10.23(1H，s)
MASS(ES+)：321(M+Na)+，299(M+H)+
制备131
将1.6M丁基锂的己烷(3.51ml)溶液加入到冷(-10℃)四氢呋喃(40ml)中。在-70℃，向该溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(832mg)。将该混合物升温至0℃，并在0℃保持30分钟。然后将其冷却至-70℃，向其中加入2-乙氧基吡嗪(484mg)，将该混合物在-70℃搅拌30分钟。使二氧化碳气流(通过蒸发固态二氧化碳提供)通过溶液30分钟。然后用35％含水盐酸(2ml)、乙醇(2ml)和四氢呋喃(8ml)的混合物在-70℃进行水解。然后将该混合物逐渐升温至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中和，蒸发至将近干燥。用二氯甲烷(50ml×3)萃取残余物。用硫酸镁干燥合并后的有机萃取液，蒸发。使残余物与甲苯(100ml×2)共沸蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯和甲醇的混合物(60ml-40ml)中，过滤除去未溶解的沉淀。将过滤后的溶液进行蒸发，用二氯甲烷洗涤收集到的沉淀，得到3-甲氧基-2-吡嗪羧酸(160mg)。
NMR(CDCl3，δ)：8.27(1H，d，J＝2.57Hz)，8.40(1H，d，J＝2.58Hz)
MASS(ES正)：153(M-H)+
制备132
将3-(苄氧基)-1，2-丙二醇(2.56g)和1，2-二(4-甲基苯磺酰氧基)乙烷(5.2g)在2，6-二叔丁基吡啶(10.8g)中的混合物在180℃加热4小时。冷却至室温后，使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，真空蒸发。将残余物通过硅胶柱层析纯化，首先用乙酸乙酯/己烷(1∶20)洗脱，以移出二叔丁基吡啶，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，得到2-[(苄氧基)甲基]-1，4-二噁烷(1.47g)。
NMR(CDCl3，δ)：3.37-4.06(7H，m)，4.54(2H，s)，7.13-7.35(5H，m)
MASS(ES正)：231(M+Na)+
制备133
将2-[(苄氧基)甲基]-1，4-二噁烷(1.54g)的甲醇(15ml)溶液用10％披钯碳(50％湿，200mg)氢化6小时。过滤除去催化剂，真空蒸发滤液，得到1，4-二噁烷-2-基甲醇(736mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.96(1H，t，J＝5.78Hz)，3.46-3.81(9H，m)
制备134
向1，4-二噁烷-2-基甲醇(650mg)在乙腈(6ml)和水(6ml)的混合物中的溶液中，依次加入二乙酸碘代苯(3.9g)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(172mg)，将该混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水洗涤所得溶液。用1N氢氧化钠水溶液萃取有机相。合并水相，用乙酸乙酯洗涤。用1N含水盐酸将溶液的pH调节至3，将其用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤萃取液，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到1，4-二噁烷-2-羧酸(259mg)。
NMR(CDCl3，δ)：3.65-3.78(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，3.96-4.03(1H，m)，4.06-4.32(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.44，1.64Hz)
MASS(ES正)：131(M-H)+
制备135
向6-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯(350mg)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，将该混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该混合物。使残余物在乙酸乙酯和1N含水盐酸之间分配，用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到6-甲氧基-2-吡嗪羧酸(173mg)。
NMR(CDCl3，δ)：3.96(3H，s)，8.53(1H，s)，8.6(1H，s)，13.68(1H，br s)
MASS(ES正)：153(M-H)+
制备136
按照类似于制备51的方法，制得下面的化合物。
(4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(二甲基氨基)-羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯
NMR(CDCl3，δ)：1.61(9H，s)，1.95-3.86(12H，m)，2.78(6H，s)，4.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10-7.35(10H，m)
MASS(ES+)：479(M+H)+
实施例7
在0℃，向(6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪的二氯甲烷溶液中加入2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶甲醛，在相同温度下搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在环境温度下搅拌3小时。向该反应混合物中加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取。用硅藻土干燥有机层，减压蒸发，得到粗制油。通过制备TLC(0.5mm硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝10∶04)纯化，得到无色油状的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(117.9mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-2.05(3H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.60-3.00(3H，m)，3.00-3.25(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.85(3H，m)，3.90-4.20(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.80(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：668.2(M+H)+，690.1(M+Na)+
实施例8
按照类似于实施例7的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.85-2.05(3H，m)，2.40-3.80(13H，m)，3.95(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.50-4.80(2H，m)，7.10-7.35(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：654.3(M+H)+，676.2(M+Na)+
(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：0.85-1.00(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.25(6H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.40-4.15(15H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.10-7.30(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：624.4(M+H)+，646.3(M+Na)+
(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.20(4H，m)，1.65-4.70(26H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+(游离)
(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.70-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.10-4.75(23H，m)，4.50-4.80(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：656.2(M+H)+，678.3(M+Na)+(游离)
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.40(10H，m)，1.70-4.50(25H，m)，4.50-4.80(1H，m)，5.05-5.20(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：62 6.3(M+H)+，648.4(M+Na)+(游离)
(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.30(7H，m)，1.60-4.70(28H，m)，7.00-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：612.3(M+H)+，634.2(M+Na)+(游离)
(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.15(4H，m)，1.65-4.70(28H，m)，6.10-6.55(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：648.3(M+H)+，670.3(M+Na)+(游离)
(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.65-5.05(31H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：688.3(M+H)+，710.2(M+Na)+(游离)
(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.70-4.40(27H，m)，4.50-4.70(1H，m)，4.80-5.10(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：656.2(M+H)+，678.2(M+Na)+(游离)
(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.40(10H，m)，1.70-4.70(26H，m)，5.10-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：626.3(M+H)+，648.3(M+Na)+(游离)
(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.10(4H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.70-4.40(27H，m)，4.50-4.65(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：612.4(M+H)+，634.4(M+Na)+(游离)
(12)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.75-4.50(28H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：65 6.2(M+H)+，678.1(M+Na)+(游离)
(13)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.40(10H，m)，1.70-4.55(26H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.05-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：626.2(M+H)+，648.4(M+Na)+(游离)
(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.10(4H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.70-4.50(28H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：612.4(M+H)+，634.5(M+Na)+(游离)
(15)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.90(3H，m)，1.05-1.30(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.50(24H，m)，4.55-4.85(2H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：644.3(M+H)+，666.2(M+Na)+(游离)
(16)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-4.55(27H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：629.3(M+H)+，651.1(M+Na)+(游离)
(17)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.85-1.10(4H，m)，1.10-1.30(6H，m)，1.95-5.00(25H，m)，5.16(1H，quintet，J＝6.2Hz)，7.10-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：599.3(M+H)+，621.1(M+Na)+(游离)
(18)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.25(4H，m)，1.90-4.60(19H，m)，4.70-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.00-8.15(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：689.3(M+H)+，711.2(M+Na)+(游离)
(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.20(4H，m)，1.40-1.60(3H，m)，1.90-4.45(21H，m)，4.55-5.10(4H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+
(20)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.30(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.60(3H，m)，2.10-2.35(1H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.75-3.40(7H，m)，3.65-4.10(6H，m)，4.10-4.30(4H，m)，4.33(2H，q，J＝6.9Hz)，4.60-4.85(2H，m)，5.05-5.30(1H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：630.4(M+H)+，652.2(M+Na)+
(21)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.35(7H，m)，1.40-1.60(3H，m)，1.90-4.40(23H，m)，4.60-4.90(2H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：612.4(M+H)+，634.3(M+Na)+
(22)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.20(4H，m)，1.40-1.60(3H，m)，2.00-2.35(2H，m)，2.55-2.75(2H，m)，2.75-3.30(8H，m)，3.50-3.75(1H，m)，3.81(3H，m)，3.90-4.40(5H，m)，4.40-4.90(4H，m)，6.10-6.50(1H，m)，7.10-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：648.2(M+H)+，670.3(M+Na)+
(23)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.92-1.09(4H，m)，1.21(6H，d，J＝6.08Hz)，1.70-2.05(4H，m)，2.37-3.94(19H，m)，3.95-4.22(3H，m)，5.16-5.27(1H，m)，7.16-7.26(10H，m)
MASS(ES正)：642(M+H)+
(24)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，4-二□烷-2-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.75-1.96(3H，m)，2.44-2.69(4H，m)，2.89-3.43(5H，m)，3.65-3.77(10H，m)，3.95(3H，s)，4.10-4.19(3H，m)，4.56-4.80(2H，m)，7.12-7.28(10H，m)
MASS(ES正)：686(M+H)+
(25)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.42(3H，t，J＝7.12Hz)，1.70-2.01(3H，m)，2.26-3.50(9H，m)，3.65-3.85(10H，m)，4.06-4.17(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.16Hz)，4.45-4.80(2H，m)，7.13-7.28(10H，m)
MASS(ES正)：672(M+H)+
(26)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，4-二噁烷-2-基羰基)-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.25(6H，d，J＝7.10Hz)，1.41(3H，t，J＝7.06Hz)，1.70-2.04(4H，m)，2.37-3.87(18H，m)，4.10-4.22(3H，m)，4.35(2H，q，J＝7.08Hz)，5.22-5.30(1H，m)，7.13-7.28(10H，m)
MASS(ES正)：646(M+H)+
(27)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.97-1.06(4H，m)，1.88-2.08(5H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.68-3.44(6H，m)，3.61-3.72(1H，m)，3.67和3.72(总3H，各s)，3.773.91(总3H，各s)，4.04-4.15(1H，m)，4.25-4.71(3H，m)，7.13-7.28(10H，m)，8.20和8.27(总1H，各s)，8.3 6和8.41(总1H，各s)
MASS(ES正)：704(M+H)+
(28)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.16-1.29(6H，m)，1.37-1.45(3H，m)，1.85-2.11(4H，m)，2.45-2.60(2H，m)，2.70-3.18(3H，m)，3.20-3.70(3H，m)，3.68和3.70(总3H，各s)，3.78和3.92(总3H，各s)，4.10-4.40(4H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.13-7.31(10H，m)，8.21和8.27(总1H，各s)，8.36和8.42(总1H，各s)
MASS(ES正)：668(M+H)+
(29)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.88-2.04(3H，m)，2.44-2.53(3H，m)，2.71-3.42(7H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.77-3.92(6H，m)，3.92-3.95(4H，m)，4.05-4.17(1H，m)，4.25-4.42(1H，m)，4.57-4.75(2H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.21和8.27(总1H，各s)，8.378.41(总1H，各s)
MASS(ES正)：694(M+H)+
(30)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.85-1.29(10H，m)，1.85-2.12(4H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.68-3.20(4H，m)，3.25-4.40(12H，m)，5.15-5.31(1H，m)，7.13-7.26(10H，m)，8.21和8.27(总1H，各s)，8.36和8.43(总1H，各s)
MASS(ES正)：664(M+H)+
(31)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐
酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.18-1.29(6H，m)，1.36-1.45(3H，m)，1.85-2.04(3H，m)，2.45-2.58(2H，m)，2.72-3.46(7H，m)，3.69-3.80(4H，m)，4.10-4.37(4H，m)，5.20-5.30(1H，m)，7.17-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.32-8.39(2H，m)
MASS(ES正)：654(M+H)+
(32)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.96-1.07(4H，m)，1.86-2.04(3H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.71-3.43(7H，m)，3.693.73(总3H，各s)，3.73-3.84(1H，m)，4.10(2H，t，J＝7.18Hz)，4.20-4.33(1H，m)，4.49-4.75(2H，m)，7.19-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.31-8.39(2H，m)
MASS(ES正)：690(M+H)+
(33)N-[2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]乙酰胺二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.05(4H，m)，1.72-2.04(6H，m)，2.25-2.52(2H，m)，2.52-2.81(2H，m)，2.81-3.82(13H，m)，4.06-4.55(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.63-6.21(1H，m)，6.66-6.76(1H，m)，7.13-7.26(10H，m)
MASS(ES正)：679(M+H)+
(34)N-[1-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-羟基丙基]乙酰胺二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.13(7H，m)，1.70-2.08(6H，m)，2.22-3.53(8H，m)，3.62-3.80(4H，m)，3.86-4.51(8H，m)，4.66-4.74(1H，m)，5.63-6.23(1H，m)，6.24-6.34(1H，m)，7.16-7.26(10H，m)
MASS(ES正)：693(M+H)+
(35)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三盐酸盐
IR(KBr)：3490，1656，1565，1448cm-1
NMR(DMS0-d6，δ)：1.02-1.50(9H，m)，2.00-4.60(28H，m)，5.10-5.18(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)，9.78(1H，br)
MASS(API-ES，正)：613(M+H)+
(36)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪-2-基]-N，N-二甲基-2-氧代乙胺三盐酸盐
IR(KBr)：3432，1666，1598，1571cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.02-1.24(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01-2.26(1H，m)，2.60-4.60(19H，m)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10-5.18(1H，m)，7.19-7.41(10H，m)，9.80(1H，br)
MASS(API-ES，正)：617(M+H)+
(37)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4，6-二甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.82(6H，s)，2.10-4.90(18H，m)，5.06(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：616(M+H)+(游离)
(38)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.51(2H，dt，J＝3.2，14Hz)，2.20-4.90(21H，m)，6.36(1H，tt，J＝3.2，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：608(M+H)+(游离)
(39)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.40(6H，m)，4.08(3H，s)，5.04(2H，q，J＝8.9Hz)，5.11-5.30(1H，m)，2.30-5.50(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：64 4(M+H)+(游离)
(40)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-4.80(21H，m)，4.92(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：626(M+H)+(游离)
(41)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.78(3H，s)，3.94(3H，s)，4.95(2H，q，J＝8.9Hz)，2.20-5.20(18H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：616(M+H)+(游离)
(42)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3394，2802-2015，1153，1088，1053cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.15-4.80(28H，m)，7.16-7.46(10H，m)
MASS(ES+)：580(M+H)+(游离)
(43)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]-甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3433，2775-2027，1149，1092cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.12-4.34(20H，m)，4.54-5.05(6H，m)，7.14-7.48(10H，m)
MASS(ES+)：648(M+H)+(游离)
(44)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.94-1.06(4H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.41-3.46(11H，m)，3.70(3H，s)，4.06-4.13(4H，m)，4.45-4.72(4H，m)，7.13-7.27(10H，m)
MASS(ES正)：590(M+H)+
(45)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3430，1656，1606，1571cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.60(24H，m)，6.08-6.60(1H，m)，7.22-7.41(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)
MASS(APCI，Pos)：612(M+H)
(46)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3459，1644，1608，1430cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.50(20H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.88-5.00(2H，m)，7.22-7.41(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)
MASS(APCI，Pos)：630(M+H)
(47)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.10(4H，m)，1.95-2.12(1H，m)，3.24(3H，s)，3.77(3H，s)，4.51(2H，t，J＝15Hz)，2.15-4.70(17H，m)，6.35(1H，tt，J＝3.4，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：622(M+H)+(游离)
(48)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
IR(KBr)：3433，2788-2002，1147cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.15-5.05(28H，m)，7.15-7.46(10H，m)
MASS(ES+)：630(M+H)+(游离)
(49)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.15-1.30(6H，m)，4.60(2H，dt，J＝3.3，15Hz)，2.20-4.80(23H，m)，5.10-5.25(1H，m)，6.41(1H，tt，J＝3.3，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：640(M+H)+(游离)
(50)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.60(23H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：644(M+H)+(游离)
(51)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，2.20-4.70(23H，m)，4.93(2H，q，J＝8.9Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：640(M+H)+(游离)
(52)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.52(2H，dt，J＝3.5，14Hz)，2.20-4.80(23H，m)，6.36(1H，tt，J＝3.5，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：622(M+H)+(游离)
(53)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.94-1.06(4H，m)，1.85-2.04(4H，m)，2.31-3.11(7H，m)，3.28-3.47(6H，m)，3.96(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，4.06-4.72(6H，m)，7.13-7.27(10H，m)
MASS(ES正)：604(M+H)+
(54)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3409，2790-2046，1147，1086cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.05-5.10(27H，m)，7.06-7.50(10H，m)
MASS(ES+)：630(M+H)+(游离)
(55)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3409，2790-2017，1159，1124，1078cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.05-4.70(28H，m)，6.31(似三重峰，J＝54.5Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(ES+)：612(M+H)+(游离)
(56)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3419，2788-2015，1153，1115，1086cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.16-4.82(30H，m)，7.18-7.46(10H，m)
MASS(ES+)：594(M+H)+(游离)
(57)3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]-甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-氧代-1-丙醇二盐酸盐
IR(KBr)：3419，2802-2015，1149，1091，1047cm-1
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：2.16-5.02(28H，m)，7.16-7.46(10H，m)
MASS(ES+)：662(M+H)+(游离)
(58)2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇
FTIR(KBr)：3438，1654，1612，1571cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.60(26H，m)，6.08-6.60(1H，m)，7.22-7.36(10H，m)，10.00-11.50(1H，br)
MASS(APCI，Pos)：626(M+H)
(59)(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.25(6H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.95(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，2.20-4.80(18H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：574(M+H)+(游离)
(60)(4R，9aR)-8-乙酰基-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.25(10H，m)，1.95(3H，s)，1.90-2.10(1H，m)，2.20-4.80(18H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：570(M+H)+(游离)
(61)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.30(6H，m)，4.60(2H，dt，J＝3.3，15Hz)，2.20-4.85(25H，m)，5.05-5.30(1H，m)，6.42(1H，tt，J＝3.3，54Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：654(M+H)+(游离)
(62)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-异丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.30(6H，m)，2.20-4.70(25H，m)，5.03(2H，q，J＝9.0Hz)，5.10-5.30(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：672(M+H)+(游离)
(63)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二
盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，3.78(3H，s)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，1.80-4.50(22H，m)，4.57(2H，dt，J＝3.5，15Hz)，6.41(1H，tt，J＝3.5，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-Es)：640(M+H)+(游离)
(64)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.93(3H，s)，4.54(2H，t，J＝14Hz)，2.10-4.90(25H，m)，6.39(1H，t，J＝55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：626(M+H)+(游离)
(65)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.94(2H，q，J＝8.6Hz)，2.20-5.00(25H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：658(M+H)+(游离)
(66)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，t，J＝15Hz)，2.20-5.00(25H，m)，6.38(1H，t，J＝55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：640(M+H)+(游离)
(67)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.94(3H，s)，2.20-4.70(25H，m)，4.95(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：644(M+H)+(游离)
(68)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.10(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.52(2H，dt，J＝3.6，15Hz)，2.20-4.80(25H，m)，6.35(1H，tt，J＝3.6，55Hz)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES)：636(M+H)+(游离)
(69)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，2.20-5.20(25H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(APCI)：654(M+H)+(游离)
(70)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：1.84-5.10(31H，m)，7.10-7.55(10H，m)
MASS(ES+)：698(M+Na)+，676(M+H)+(游离)
(71)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-4.40(9H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.80(17H，m)，5.00-5.20(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：638(M+H)+(游离)
(72)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.25(10H，m)，1.90-2.10(1H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.70(15H，m)，5.00-5.25(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.85(3H，m)
MASS(API-ES)：634(M+H)+(游离)
(73)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2，6-二甲氧基-5-嘧啶
基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，2.20-4.80(17H，m)，6.00-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：646(M+H)+(游离)
(74)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.05-1.30(6H，m)，3.80(3H，s)，4.60(2H，t，J＝15Hz)，2.20-4.80(15H，m)，5.00-5.30(1H，m)，6.42(1H，t，J＝52Hz)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：674(M+H)+(游离)
(75)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：3.80(3H，s)，2.20-4.75(18H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.63(1H，d，J＝11.3Hz)，8.75(1H，d，J＝10.1Hz)，8.83(1H，d，J＝8.0Hz)
MASS(API-ES)：664(M+H)+(游离)
(76)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2，2-二氟乙氧基)-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.25(3H，m)，3.81(3H，s)，4.61(2H，t，J＝15Hz)，2.20-4.80(17H，m)，6.43(1H，t，J＝54Hz)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：660(M+H)+(游离)
(77)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.79(3H，s)，2.20-4.75(17H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：678(M+H)+(游离)
(78)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.25(7H，m)，1.90-2.10(1H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.60(17H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：620(M+H)+(游离)
(79)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.40(6H，m)，3.78(3H，s)，2.20-4.70(19H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：624(M+H)+(游离)
(80)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.40(3H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.80(19H，m)，6.00-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：682(M+Na)+(游离)
(81)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，3.79(3H，s)，2.20-4.60(15H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：674(M+H)+(游离)
(82)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2，2-二氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00-1.20(4H，m)，1.95-2.15(1H，m)，3.77(3H，s)，2.20-4.70(17H，m)，5.95-6.70(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.60-8.90(3H，m)
MASS(API-ES)：656(M+H)+(游离)
(83)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-(2-氟乙氧基)-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.07(4H，m)，1.89-2.04(4H，m)，2.40-3.48(9H，m)，3.60-3.80(4H，m)，4.07-4.71(6H，m)，7.16-7.29(10H，m)，8.45-8.63(2H，m)，8.86-8.90(1H，m)
MASS(ES正)：638(M+H)+
(84)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-氟乙氧基)-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：1.82-5.10(26H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.55-8.90(3H，m)
MASS(ES+)：718(M+Na)+，696(M+H)+(游离)
(85)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2-氟乙氧基)-2，6-二甲氧基(dimethxy)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6-D2O，δ)：1.85-4.85(25H，m)，7.10-7.58(10H，m)，8.55-8.90(3H，m)
MASS(ES+)：628(M+H)+(游离)
(86)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.90(3H，m)，1.75-4.35(25H，m)，4.55-5.05(4H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：670.2(M+H)+，692.2(M+Na)+(游离)
(87)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.90(3H，m)，0.95-1.20(4H，m)，1.75-4.40(23H，m)，4.55-5.05(4H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：680.3(M+H)+(游离)
(88)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.15(4H，m)，1.90-4.60(25H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：639.2(M+H)+，661.3(M+Na)+(游离)
(89)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.17(3H，d，J＝6.0Hz)，1.20(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.30(24H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.16(1H，qq，J＝6.2，6.2Hz)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：603.3(M+H)+，625.2(M+Na)+(游离)
(90)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.00-1.15(4H，m)，1.90-4.40(2 4H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(3H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：682.2(M+H)+，704.3(M+Na)+(游离)
实施例9
在0℃，向(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪在2.3ml甲醇中的溶液中加入1.1ml 10％碳酸钾水溶液，然后在环境温度下搅拌6小时。将该反应混合物真空蒸发，加入5ml盐水，用二氯甲烷(10ml×3)萃取，用硫酸镁干燥，蒸发，得到为淡黄色泡沫的(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(94.0mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-2.00(2H，m)，2.25-2.90(8H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.44(2H，s)，3.70(3H，s)，4.11(1H，d，J＝7.4Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.60(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.10-7.35(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：572.3(M+H)+，594.2(M+Na)+
实施例10
按照类似于实施例9的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：1.8-2.0(3H，m)，2.3-2.9(8H，m)，3.2-3.35(1H，m)，3.27(2H，s)，3.72(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05-4.15(1H，m)，4.45-4.80(2H，m)，7.05-7.35(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：558.3(M+H)+
(2)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪
NMR(CDCl3，δ)：0.90-1.00(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.15-1.25(6H，m)，1.70-2.05(4H，m)，2.30-2.90(8H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.41(1H，d，J＝13.2Hz)，3.50(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(3H，s)，4.13(1H，d，J＝7.4Hz)，5.15-5.30(1H，m)，7.05-7.35(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：528.4(M+H)+
实施例11
向(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(46.9mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入吡啶甲酸(11.1mg)、1-羟基苯并三唑(11.1mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.6mg)，然后在环境温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取。用硅藻土干燥有机层，减压蒸发，得到粗制油。通过制备TLC(0.5mm硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到淡黄色油。在0℃，向该油在2ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.5ml 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，然后真空蒸发挥发性物质，得到为白色固体的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐(57.3mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.40(3H，m)，1.80-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.65(12H，m)，7.85-8.00(1H，m)，8.50-8.65(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：677.2(M+H)+，699.2(M+Na)+(游离)
实施例12
按照类似于实施例11的方法，制得下面的化合物。
(1)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-吡啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.40(3H，m)，2.10-4.50(20H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.50-7.70(1H，m)，7.80-8.00(1H，m)，8.55-8.80(2H，m)
MASS(API-ES，Pos)：677.3(M+H)+，699.2(M+Na)+(游离)
(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-异烟酰八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.40(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.70-5.05(2H，m)，7.10(10H，m)，7.62(2H，s)，8.70-8.90(2H，m)
MASS(API-ES，Pos)：677.3(M+H)+，699.2(M+Na)+(游离)
(3)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]吡啶-2-
酚二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.40(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.80-5.05(2H，m)，6.15-6.30(1H，m)，7.10-7.60(12H，m)，11.70-12.10(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：693.2(M+H)+，715.3(M+Na)+(游离)
(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(吡啶-3-基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.60(22H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.36(1H，d，J＝8.2Hz)，8.75(1H，s)，8.81(1H，d，J＝5.5Hz)
MASS(API-ES，Pos)：691.3(M+H)+，713.3(M+Na)+(游离)
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-吡咯-2-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.45(20H，m)，4.75-5.00(2H，m)，6.05-6.15(1H，m)，6.48(1H，s)，6.89(1H，s)，7.15-7.55(10H，m)，11.46(1H，s)
MASS(API-ES，Pos)：665.3(M+H)+，687.2(M+Na)+(游离)
(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.50(23H，m)，4.80-5.05(2H，m)，6.02(1H，s)，6.29(1H，s)，6.91(1H，s)，7.05-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：679.3(M+H)+，701.2(M+Na)+(游离)
(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-吡唑-4-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)，7.88(2H，s)
MASS(API-ES，Pos)：666.2(M+H)+，688.1(M+Na)+(游离)
(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-8-(1H-咪唑-4-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.70-5.00(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.99(1H，m)，8.81(1H，br s)
MASS(API-ES，Pos)：666.3(M+H)+，688.3(M+Na)+(游离)
(9)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，2.10-4.35(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.55-4.70(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：670.3(M+H)+，692.2(M+Na)+(游离)
(10)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氢-2-呋喃基羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：670.3(M+H)+，692.3(M+Na)+(游离)
(11)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氢-3-呋喃基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-4.50(27H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：67 0.3(M+H)+，692.2(M+Na)+(游离)
(12)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2-甲氧基-3-吡啶基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(23H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.00-7.50(11H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.20-8.35(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：707.2(M+H)+，729.2(M+Na)+(游离)
(13)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2-乙氧基-3-吡啶基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.10-1.45(6H，m)，1.90-4.95(22H，m)，4.96(2H，q，J＝8.7Hz)，6.95-7.10(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：721.3(M+H)+，743.2(M+Na)+(游离)
(14)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-[(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)羰基]-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.60(26H，m)，4.75-5.10(2H，m)，6.35-6.55(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.50-7.30(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：737.2(M+H)+，759.2(M+Na)+(游离)
(15)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)，7.65-7.80(1H，m)，7.95-8.10(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：693.2(M+H)+，715.3(M+Na)+(游离)
(16)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡嗪甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.00-7.45(10H，m)，7.50-7.90(1H，m)，8.20-8.45(1H，m)，8.65-8.85(2H，m)
MASS(API-ES，Pos)：721.3(M+H)+，743.2(M+Na)+(游离)
(17)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.40(3H，m)，1.90-4.50(23H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，8.45-8.60(1H，m)，8.65-8.80(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：692.3(M+H)+，714.3(M+Na)+(游离)
(18)3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-吡啶胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(18H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75-5.05(2H，m)，6.85-7.00(1H，m)，7.10-7.50(11H，m)，7.60-8.00(2H，m)，8.00-8.15(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：692.2(M+H)+，714.1(M+Na)+(游离)
(19)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(21H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.75-5.05(2H，m)，7.05-7.60(12H，m)
MASS(API-ES，Pos)：680.3(M+H)+，702.2(M+Na)+(游离)
(20)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-苯甲酰基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.00-7.65(15H，m)
MASS(API-ES，Pos)：676.3(M+H)+，698.2(M+Na)+(游离)
(21)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(5-嘧啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝6.7Hz)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)，8.70-9.00(2H，m)，9.28(1H，s)
MASS(API-ES，Pos)：678.3(M+H)+(游离)
(22)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-嘧啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.75-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.60-7.75(1H，m)，8.90-9.05(1H，m)，9.15-9.30(1H，m)
MASS(API-ES，Pos)：67 8.3(M+H)+，700.3(M+Na)+(游离)
(23)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-嘧啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.45(3H，m)，1.90-4.50(20H，m)，4.80-5.10(2H，m)，7.05-7.50(10H，m)，7.55-7.70(1H，m)，8.70-9.00(2H，m)
MASS(API-ES，Pos)：678.3(M+H)+，700.3(M+Na)+(游离)
(24)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25-1.80(7H，m)，1.90-4.60(25H，m)，4.75-5.10(2H，m)，7.05-7.60(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：684.2(M+H)+，706.2(M+Na)+(游离)
(25)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.55(3H，m)，2.10-4.30(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-5.05(4H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：670.2(M+H)+，692.2(M+Na)+(游离)
(26)(4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05-4.30(23H，m)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，4.50-4.65(1H，m)，4.80-5.05(3H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：686.3(M+H)+，708.0(M+Na)+(游离)
(27)2-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-1，3-丙二醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-4.35(25H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.10(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：674.3(M+H)+，696.2(M+Na)+(游离)
(28)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-糠酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.20(17H，m)，4.30(1H，br s)，4.73(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.00(2H，m)，6.55-6.70(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.10-7.50(10H，m)，7.83(1H，s)
MASS(APCI，Pos)：666.27(M+H)+(游离)
(29)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-糠酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-4.15(17H，m)，4.31(1H，br s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，6.63(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)，7.75(1H，s)，8.01(1H，s)
MASS(APCI，Pos)：666.20(M+H)+(游离)
(30)2-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]羰基]-2-甲基-1，3-丙二醇二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.03(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，4.80-5.10(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：668.2(M+H)+，710.2(M+Na)+(游离)
(31)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.70-0.95(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-4.35(22H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.60-4.85(2H，m)，4.85-5.00(2H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：684.2(M+H)+，706.3(M+Na)+(游离)
(32)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲氧基-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.37-1.46(3H，m)，1.80-2.04(3H，m)，2.40-2.63(2H，m)，2.74-3.11(5H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.35 and 3.42(total 3H，each s)，3.71and 3.77(total 3H，each s)，3.93-3.99(total 3H，each s)，4.06-4.14(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，4.57-4.67(2H，m)，7.12-7.28(10H，m)，8.09(1H，s)，8.14(1H，s)
MASS(ES正)：708(M+H)+
(33)(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.38-1.46(3H，m)，1.87-2.04(3H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.73-3.42(7H，m)，3.65-3.85(1H，m)，3.73 and 3.76(total 3H，each s)，4.08-4.13(1H，m)，4.30-4.39(3H，m)，4.57-4.68(2H，m)，7.13-7.28(10H，m)，8.02-8.09(1H，m)，8.31-8.39(2H，m)
MASS(ES正)：694(M+H)+
(34)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-4-氧桥-2-吡嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并-[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.39-1.46(3H，m)，1.86-2.04(3H，m)，2.44-2.57(5H，m)，2.77-3.42(7H，m)，3.73-3.90(4H，m)，4.07-4.39(4H，m)，4.57-4.68(2H，m)，7.16-7.28(10H，m)，8.31-8.44(2H，m)
MASS(ES正)：708(M+H)+
(35)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.55(3H，m)，2.10-4.40(23H，m)，4.60-5.05(4H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：656.2(M+H)+，678.2(M+Na)+(游离)
(36)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-甲基-3-氧杂环丁烷基)-羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.30(10H，m)，1.40-1.55(3H，m)，1.90-4.10(17H，m)，4.10-4.40(4H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.10-7.40(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：626.3(M+H)+，648.2(M+Na)+(游离)
(37)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-[(3-乙基-3-氧杂环丁烷基)-羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.60-1.35(13H，m)，1.70-4.10(19H，m)，4.10-4.40(4H，m)，4.60-4.85(2H，m)，5.05-5.25(1H，m)，7.10-7.60(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：610.4(M+H)+(游离)
(38)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2，4-二甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：2.05-2.30(1H，m)，2.30-4.15(24H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.85-5.10(3H，m)，7.15-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：672.2(M+H)+，694.3(M+Na)+(游离)
(39)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(1，3-二噁烷-5-基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：0.95-1.10(4H，m)，1.10-1.30(6H，m)，1.90-4.40(24H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.90-5.00(1H，m)，5.10-5.20(1H，m)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：642.3(M+H)+(游离)
实施例13
向(4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪在0.5ml二氯甲烷中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺和吗啉-4-碳酰氯，在环境温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液，然后用二氯甲烷(5ml×3萃取)。用硅藻土干燥有机层，减压蒸发，得到粗制油。通过制备TLC(0.5mm硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色油。在0℃，向该油在2ml乙酸乙酯中的溶液中加入0.5ml 4N氯化氢/乙酸乙酯，然后真空蒸发挥发性物质，得到为淡黄色固体的(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-吗啉基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(28H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.10-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：685.3(M+H)+，707.0(M+Na)+(游离)
实施例14
按照类似于实施例13的方法，制得下面的化合物。
(1)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(24H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：643.3(M+H)+，666.3(M+Na)+(游离)
(2)(4R，9aR)-6-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(2 9H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：698.3(M+H)+(游离)
(3)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二乙基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.01(6H，t，J＝6.7Hz)，1.34(3H，t，J＝6.9Hz)，1.90-4.60(24H，m)，4.80-5.05(2H，m)，7.05-7.55(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：671.3(M+H)+，693.2(M+Na)+(游离)
(4)(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二异丙基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.15(12H，d，J＝6.7Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.90-4.35(20H，m)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.85-5.05(2H，m)，7.10-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：699.2(M+H)+(游离)
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1-吡咯烷基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72(4H，s)，1.90-4.80(24H，m)，4.85-5.05(2H，m)，7.15-7.50(10H，m)
MASS(API-ES，Pos)：669.2(M+H)+，691.3(M+Na)+(游离)
(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(1-哌啶基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35-1.65(6H，m)，1.90-4.70(24H，m)，4.93(2H，q，J＝8.8Hz)，7.10-7.45(10H，m)
MASS(API-Es，Pos)：683.3(M+H)+，705.3(M+Na)+(游离)

Claims (10)

1.下式(I)所示化合物及其盐，
其中
为
或
其中，
R1和R2独立为氢、卤素或低级烷基，
R7为氢、低级烷氧基羰基或任选被低级烷基取代的吡唑基(低级)烷基，
R8为氢或低级烷酰基氨基，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、低级烷氧基、卤素、羟基(低级)烷基、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基；苄氧基羰基；苯甲酰基；或任选被1或2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基、氨基甲酰基和氧桥的取代基取代的杂环羰基，
R3、R4和R5独立为氢；卤素；低级烷基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；任选被1、2或3个卤素取代的低级烷氧基；或任选被1、2或3个卤素取代的低级烷酰基，
R6为氢或低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
为
Figure A028281430003C2
Figure A028281430003C3
或
其中
R1和R2独立为氢、卤素或低级烷基，
R7为氢、低级烷氧基羰基或任选被低级烷基取代的吡唑基(低级)烷基，
R8为氢或低级烷酰基氨基，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、卤素、低级烷氧基、羟基(低级)烷基、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基；苄氧基羰基；苯甲酰基；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、异噁唑基羰基、吗啉基羰基、呋喃基羰基、氧杂环丁烷基羰基、氧杂环戊烷基羰基、四氢吡喃基羰基或二氧杂环己烷基羰基，它们各自均可被1或2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、氨基和N-氧桥的取代基取代，
R3、R4和R5独立为氢；卤素；低级烷基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；任选被1、2或3个卤素取代的低级烷氧基；或任选被1、2或3个卤素取代的低级烷酰基，且
R6为氢或低级烷基。
3.权利要求2的方法，其中
Figure A028281430004C1
为
Figure A028281430004C2
其中
R1和R2分别为氢，
R9为氢；任选被1、2或3个选自羟基、卤素、低级烷氧基、羟基(低级)烷基、乙酰基氨基、一(或二)(低级)烷基氨基和吡啶基的取代基取代的低级烷酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；双(羟基(低级)烷基)氨基甲酰基；苄氧基羰基；苯甲酰基；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡嗪基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、异噁唑基羰基、吗啉基羰基、呋喃基羰基、氧杂环丁烷基羰基、氧杂环戊烷基羰基、四氢吡喃基羰基或二氧杂环己烷基羰基，它们各自均可被1或2个选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、氨基和N-氧桥的取代基取代，
R3、R4和R5独立为氢；卤素；低级烷基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；任选被1、2或3个卤素取代的低级烷氧基；或任选被1、2或3个卤素取代的低级烷酰基，并且
R6为氢。
4.权利要求3的化合物，该化合物选自下列化合物：
(1)2-(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(2，4，6-三甲氧基-5-嘧啶基)甲基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-氧代乙醇，
(2)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(甲氧基乙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪，
(3)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，
(4)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，
(5)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-环丙基-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，
(6)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，
(7)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-异丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基)甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，
(8)(4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-环丙基-4-甲氧基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡嗪基羰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]-吡嗪，或其药学上可接受的盐。
5.一种制备权利要求1的化合物或其盐的方法，该方法包括：
(1)使式(II)所示化合物或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐与式(III)所示化合物或其盐反应，得到式(I)所示化合物或其盐，
其中 如权利要求1中的定义，
Figure A028281430006C3
其中R3、R4、R5和R6分别如权利要求1中的定义，并且
W1为离去基团，
Figure A028281430006C4
其中
R3、R4、R5和R6分别如权利要求1中的定义；或者
(2)使式(Ia)所示化合物或其盐与式(IV)所示化合物或其盐反应，得到式(Ib)所示化合物或其盐，
Figure A028281430007C2
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分别如权利要求1中的定义，
                       W2-R9      (IV)
其中R9如权利要求1中的定义，并且
W2为离去基团，
Figure A028281430007C3
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9分别如权利要求1中的定义；或者
(3)使式(V)所示化合物或其在亚氨基上的活性衍生物或其盐环化，得到式(Ic)所示化合物或其盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6分别如权利要求1中的定义，并且Y为
或
其中R8和R9分别如权利要求1中的定义，
Figure A028281430008C4
其中
Figure A028281430009C1
为
或
Figure A028281430009C3
其中R1、R2、R8和R9分别如权利要求1中的定义。
6.一种药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体相混合的作为活性成分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
7.用作药物的权利要求1的化合物。
8.一种治疗或预防速激肽介导的疾病的方法，该方法包括给予人类或动物有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
9.用作速激肽拮抗剂的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防速激肽介导疾病的药物中的应用。
CNA028281438A 2001-12-21 2002-12-16 二苯甲基衍生物 Pending CN1620451A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPR9707A AUPR970701A0 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Benzhydryl derivatives
AUPR9707 2001-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1620451A true CN1620451A (zh) 2005-05-25

Family

ID=3833320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028281438A Pending CN1620451A (zh) 2001-12-21 2002-12-16 二苯甲基衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20050171350A1 (zh)
EP (1) EP1456201A1 (zh)
JP (1) JP2005513132A (zh)
KR (1) KR20040066908A (zh)
CN (1) CN1620451A (zh)
AU (1) AUPR970701A0 (zh)
BR (1) BR0215345A (zh)
CA (1) CA2471083A1 (zh)
IL (1) IL162497A0 (zh)
MX (1) MXPA04006114A (zh)
NO (1) NO20042490L (zh)
RU (1) RU2004122425A (zh)
TW (1) TW200301118A (zh)
WO (1) WO2003053957A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592198A (zh) * 2015-01-21 2015-05-06 湖南华腾制药有限公司 一种2-甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法
CN109020913A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种酰基化硫代恶唑烷酮的合成方法
CN109020914A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种酰基化恶唑烷酮的合成方法
CN114685401A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 江苏天士力帝益药业有限公司 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
US8884034B2 (en) 2009-07-08 2014-11-11 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
CN101798288B (zh) * 2010-03-12 2012-04-11 湖南化工研究院 嘧啶类化合物的提纯方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990008230A (ko) * 1995-05-02 1999-01-25 덜락 노만씨 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
US6787543B2 (en) * 2000-06-29 2004-09-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592198A (zh) * 2015-01-21 2015-05-06 湖南华腾制药有限公司 一种2-甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法
CN109020913A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种酰基化硫代恶唑烷酮的合成方法
CN109020914A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海百灵医药科技有限公司 一种酰基化恶唑烷酮的合成方法
CN114685401A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 江苏天士力帝益药业有限公司 一种二（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040066908A (ko) 2004-07-27
CA2471083A1 (en) 2003-07-03
TW200301118A (en) 2003-07-01
MXPA04006114A (es) 2004-11-01
US20050171350A1 (en) 2005-08-04
BR0215345A (pt) 2005-04-05
NO20042490D0 (no) 2004-06-15
EP1456201A1 (en) 2004-09-15
IL162497A0 (en) 2005-11-20
RU2004122425A (ru) 2005-03-27
AUPR970701A0 (en) 2002-01-24
WO2003053957A1 (en) 2003-07-03
NO20042490L (no) 2004-08-18
JP2005513132A (ja) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1130351C (zh) 1,5－苯并二氮杂䓬衍生物
CN1163493C (zh) 含氧杂环化合物
CN1256326C (zh) 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
CN1230431C (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1035670C (zh) 一种制备苯并杂环化合物或其盐的方法
CN1229349C (zh) 吡啶－3－羧酸衍生物
CN1046724C (zh) 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途
CN1255401C (zh) 芳基－哌嗪衍生物、及其制备和作为速激肽拮抗剂的应用
CN1209125A (zh) 作为速激肽拮抗剂的哌嗪类衍生物
CN1636996A (zh) 用作烟碱性乙酰胆碱受体配体的二氮杂二环衍生物
CN1377349A (zh) 奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物
CN1863797A (zh) 具有苯甲酰胺取代基的环胺bace－1抑制剂
CN1657523A (zh) 环状化合物
CN1258294A (zh) 2－氧代咪唑衍生物
CN1950343A (zh) 胺系碱性化合物及其用途
CN1290254A (zh) 氨磺酰衍生物及其制备和用途
CN1192729A (zh) 苯甲酰胺衍生物和它们作为后叶加压素拮抗剂的应用
CN1514833A (zh) 新型酪氨酸激酶抑制剂
CN1107149A (zh) 哌嗪衍生物
CN1152877C (zh) 哌嗪衍生物
CN1351602A (zh) 新型药物活性化合物
CN1178931C (zh) 取代吡唑化合物
CN101048397A (zh) 作为τ蛋白激酶1抑制剂的6－（吡啶基）－4－嘧啶酮衍生物
CN1740169A (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1155599C (zh) 三环三唑并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗变态反应剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication