TW200301118A - Benzhydryl derivatives - Google Patents

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TW200301118A
TW200301118A TW091136767A TW91136767A TW200301118A TW 200301118 A TW200301118 A TW 200301118A TW 091136767 A TW091136767 A TW 091136767A TW 91136767 A TW91136767 A TW 91136767A TW 200301118 A TW200301118 A TW 200301118A
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octahydro
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Kazuhiko Take
Chiyoshi Kasahara
Shinji Shigenaga
Yoshiteru Eikyu
Takashi Tojo
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

200301118 玫、發明說明 (發明說明應蔽明:發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明) (一）發明所屬之技術領域 本發明係關於新穎二苯甲基衍生物及其鹽類。 更特別地，其關於新穎二苯甲基衍生物及其鹽類，其 具有醫藥活性，例如心動促速素拮抗作用（Tachykinin antagonism)，特別是物質P( Substance P)拮抗作用、神 經激肽A ( N e u r 〇 k i n i η A )拮抗作用、神經激肽B拮抗作用 等，關於其製造方法、含其之醫藥組成物及其作爲醫藥之 用途。 因此，本發明之一個目的爲提供新穎且有用之二苯甲 基衍生物及其鹽類，其具有例如物質P ( Substance P )拮 抗作用、神經激肽A ( Neurokinin A )拮抗作用、神經激肽 B拮抗作用等醫藥活性。 發明之另一個目的爲提供該二苯甲基衍生物及其鹽類 之至被方法。 發明之另一個目的爲提供一種醫藥組成物，其包含該 二苯甲基衍生物及其醫藥可接受性鹽類作爲活性成分。 發明之另一個目的爲提供該二苯甲基衍生物或其醫藥 可接受性鹽類作爲心動促速素拮抗劑之用途，特別是物質 P拮抗劑、神經激肽A拮抗劑或神經激肽B拮抗劑，用於治 療或預防人類或動物之心動促速素調控之疾病，例如呼吸 道疾病，如氣喘、支氣管炎、咳嗽、吐痰等；眼睛性疾病， 200301118 例如結膜炎、#天_炎等；皮膚性疾病，編接觸性皮 膚炎、退傳過敏性皮膚炎、奪麻疹及其他濕疹性皮膚炎等； 發炎性疾病，例如風濕性關節炎、骨關節炎等；疼痛或酸 痛（如偏頭痛、頭痛、牙齒痛、癌症性疼痛、背痛等）；等。 (二）先前技術 一些二苯甲基衍生物已知被敘述於例如W〇02/0063 1及 WO 02/0555 1 8。 (三）發明內容
本發明之目標化合物可藉由以下通式（I)代表：
R2 (I)
其中
200301118
其中 · R1及R2各爲氫、鹵素或低烷基， R7爲氫、低烷氧基羰基或 選擇性地經低烷基取代之吡唑基（低）烷基， R8爲氫或低烷醯基胺基， R9爲氫；選擇性地經一、二或三個選自羥基、低烷氧基、 鹵素、羥基（低）烷基、乙醯基胺基、單（或二）（低）烷基胺基 及吡啶基之取代基取代之低烷醯基； · 二（低）低烷基胺甲醯基； 雙（羥基（低）烷基）胺甲醯基； 苄氧基羰基；苯甲醯基；或 選擇性地經一或二個選自羥基、低烷基、低烷氧基、胺基、 胺甲醯基及氧離子基之取代基取代之雜環羰基， R3、R4及R5各自爲氫；鹵素；低烷基；環（低）烷基；環（低） 烷基氧基；選擇性地經一、二或三個鹵素所取代之低烷氧 200301118 基；或選擇性地經一、二或三個鹵素所取代之低烷醯基， 及 R6爲氫或低烷基。 須注意的是目標化合物（I)可包括一或多個因不對稱碳 原子及雙鍵所導致之立體異構物，且所有這些異構物及其 混合物皆包含於本發明之範圍內。 另須注意的是目標化合物（I)由於光、酸、鹼等影響所 導致之異構化作用或重排列，及因該異構化作用或重排列 所導致而獲得之化合物亦包含於本發明之範圍內。 馨 亦須注意的是化合物（I)之溶解形式（如水合物等）及化合 物（I)之任何形式結晶皆包含於本發明之範圍內。 根據本發明，目標化合物（I)或其鹽可藉由以下所例示 流程之方法製備。 方法1
賴於亞胺基上之臟 衍生物J _鹽 -10- 200301118
•R2 方法2
R2 W2-R9 (IV) 綱
雜鹽
-11 - 200301118 方法3
或其於亞胺基上之雜 衍生物，鹽 環化作用
雜鹽 其中
Ri、R2、R3、R4、尺6及R9各如上述 定義， 〜1及1各爲離去基
12- 200301118 或其在胺基上之反應衍生物[其中R8及R9各如上所述]，及
[其中R1、R2、R8及R9各如上所述]。 關於起始化合物（II)、（III)、（IV)及（V)，其皆相同爲新 穎的且可藉由後述於製備例及實例中所敘述之製程或相似 之方法加以製備。 起始及目標化合物（I )之適當鹽類爲傳統無毒性鹽類 及醫藥可接受性鹽類，包括酸加成鹽，例如有機竣酸鹽（如 乙酸鹽、三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒 石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等）、 無機酸鹽（如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽等），或具有胺基酸之鹽（如含精胺酸、 天冬胺酸、麩胺酸等）、或金屬鹽，例如鹼金屬鹽（如鈉 鹽、鉀鹽等）及鹼土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽等）、銨鹽、 有機鹼鹽（如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶 鹽、二環己基胺鹽、N，N，-二苄伸乙二胺鹽等）等。 在本發明說明書中以上及以下之敘述中，本發明欲包 -13- 200301118 括於範圍中之各項定義之適當實例及例示以下i¥ g 。 ’’低”一詞欲表示（V6基，較佳的爲CV4基，除另有規定 外。 適當之“鹵素”可包括氟、氯、溴及_。 適當之”低烷基”及在”吡唑基（低）烷基"、”羥基（低）院基 π等一詞中之’’低烷基”部分可包括具有直鏈或分枝之丨_6個 碳原子者，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、戊基、己基等’其中較佳的爲Ci-C4；^!：基，且最佳的爲 甲基、乙基、異丙基或異丁基。 ® 適當之’’環（低）院基”及在”環（低）丨兀基與基” 一詞中之’’環 (低）烷基”部分可包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基等，其中較佳爲環（C3-C6)烷基，且最佳的爲環丙基 或環丁基。 適當之”低烷氧基"及π低烷氧基羰基” 一詞中之π低烷氧 _ ”部分可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、t-戊氧基、己氧基 _ 等，其中較佳的爲Ci-q烷氧基，且最佳的爲甲氧基、乙氧 基、異丙氧基或t-丁氧基。 適當之”低烷醯基"及”低烷醯基胺基” 一詞中之”低烷醯 基”部分可包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、2_甲基 汽醯基、戊醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基等’其中較 佳的爲烷醯基，且最佳的爲乙醯基或丙醯基。 適當之”雜環羰基”一詞中之"雜環，’部分可爲含至少一個 -14- 200301118 選自氧硫及氮之雜原子之飽和或未飽和單環或多環雜環 基。 該雜環部分之特別優異實例可包括包含1至4個氮原子 之未飽和3 - 8員雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪口坐 基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒畊基、三哩基 (如4H-1,2,4-三唑基、1H-1，2,3-三唑基、2H-1，2,3-三哇基 等）、二氫三畊基（如4,5-二氫-1，2,4-三哄基、2,5-二氫_ι，2,4-三哄基，等）等； 包含1至4個氮原子之飽和3 - 8員雜單環基，例如p比咯[j定 基、咪唑啶基、六氫吡啶基（如N-六氫吡啶基等）、六氫口比 哄基等； 包含1至5個氮原子之未飽和縮合雜環基，例如吲哚基、 異吲哚基、吲哚啉基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、 吲唑基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、四唑并嗒畊基（如 四唑并[l，5-b]嗒阱基等）、二氫三唑并嗒畊基等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之未飽和3-8員雜單 環基，例如噚唑基、異噚唑基、噚二唑基（如1，2，4 -噚二 唑基、1，3,4-曙二唑基、1，2,5-噚二唑基等）等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3-8員雜單環 基，例如嗎啉基、噚唑啶基（如1，3 -噚唑啶基等）等； 包含1或2個氧原子及1至3個氮原子之未飽和縮合雜環 基，例如苯并噚唑基、苯并噚二唑基等； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之未飽和3-8員雜單 -15- 20030Π18 環基，例如1，3 -噻唑基、1，2 -噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基 (如1，2,4 -噻二唑基、1，3,4 -噻二唑基、1，2,5 -噻二唑基、 1,2,3 -噻二唑基等）等； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3-8員雜單環 基，例如噻唑啶基等； 包含1個硫原子之未飽和3 - 8員雜單環基，例如噻吩基； 包含1或2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合雜環 基，例如苯并噻唑基、苯并噻二嗤基等； 包含1個氧原子之飽和3-8員雜單環基，例如氧雜環丁院 基、二氧戊環基、四氫哌喃（如四氫- 2H -哌喃-4 -基等）、二 氧戊環基、二噚烷基（如1，4-二草醯-2-基、1，3_二草醯_5_基 等）等；及 包含1或2個氧原子之未飽和縮合雜環基，例如異苯并口夫 喃基、晾烯基（如2H-晾烯-3-基等）、二氫咬烯基（如3,4_二 氫-2H-卩克烯-4-基等）等。 適當之’’N-含雜環基”可爲前述π雜環基”其中該基於其環 成員中含至少一個Ν原子。 較佳者可包括含1或2個雜原子之5-6貝雜環基，例j如咏匕 啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或嗎啉基。 適當之π離去基”可包括低烷氧基（如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、Ν 丁氧基、戊氧 基等）、芳氧基（如苯氧基、萘氧基等）、酸殘基等。 適當之”酸殘基”可爲鹵素（如氯、溴、碘等）、磺酸氧基（如 -16- 200301118 甲擴醯氧基、苯磺醯氧基、米碯醯氧基、甲苯磺醯氧基等） 目標化合物（I)之較佳具體例如下：
R1及R2各獨立爲氫、鹵素（更佳爲氟）或低烷基（更佳爲<^-(：4 烷基，最佳爲甲基）， R7爲氫、低烷氧基羰基或選擇性地經低烷基取代之吡唑基 (低）院基’ R8爲氫或低烷醯基胺基， R9爲氫；低烷醯基（更佳的爲烷醯基，最佳的爲乙醯 基、丙醯基或丁醯基），其選擇性地經一、二或三個選自 - 17- 趨基、鹵素（更佳的爲氟）、低烷氧基（更佳的爲Cl-C4烷氧 基’最佳的爲甲氧基）、羥基（低）烷基（更佳的爲羥基（Ci_C4) 燒基’最佳的爲羥基甲基）、乙醯基胺基、單（或二）（低）烷 基胺基（更佳的爲單（或二）（C1_C4)烷基胺基，最佳的爲二甲 基胺基）及吡啶基之取代基取代之； 二（低）烷基胺甲醯基（更佳的爲二（Cl_C4)烷基胺甲醯基，最 佳的爲二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基或二異丙基胺甲 醯基）； 雙（經基（低）烷基）胺甲醯基（更佳的爲雙（羥基（G-C4)烷基） 胺甲醯基’最佳的爲雙（羥基曱基）胺甲醯基）； 平氧基羰基；苯甲醯基；或吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡 .基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡畊基羰基、吡咯 D定基羰基、六氫吡啶基羰基、六氫吡畊啶基羰基、異噚唑 基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環丁烷基羰基、 二氧戊環基羰基、四氫哌喃基羰基或二噚烷基羰基，其各 可經一或二個選自羥基、低烷基（更佳的爲烷基，最 佳的爲甲基或乙基）、低烷氧基（更佳的爲c i - C 4烷氧基，最 佳的爲甲氧基或乙氧基）、胺甲醯基、胺基及N-氧離子基 之取代基取代之， R3、R4及R5各獨立爲氫；鹵素（更佳的爲氯）；低烷基（更佳 的爲Ci-q烷基，最佳的爲甲基、異丙基或異丁基）；環（低） 烷基（更佳的爲環（C3-C6)烷基，最佳的爲環丙基）；環（低） 烷基氧基（更佳的爲環（C3-C6)烷基氧基，最佳的爲環丁基 -18- 20030U18 氧基）；選擇性地經一、二或三鹵素（更佳的爲氟）取代之低 烷氧基（更佳的爲Ci-C4烷氧基，最佳的爲甲氧基、乙氧 基或異丙氧基）；或選擇性地經一、二或三鹵素（更佳的爲 氟）取代之低院醯基（更佳的爲C i - C 4院醯基，最佳的爲丙醯 基），且 R6爲氫或低烷基（更佳的爲C「C4烷基，最佳的爲甲基）。 目標化合物（I)之更佳具體例如下：
其中 R1及R2各爲氫， R9爲氫；低烷醯基（更佳的爲（：「(：4烷醯基，最佳的爲乙醯 基、丙醯基或丁醯基），其選擇性地經一、二或三個選自 羥基、鹵素（更佳的爲氟）、低烷氧基（更佳的爲烷氧 基，最佳的爲甲氧基）、羥基（低）烷基（更佳的爲羥基 烷基，最佳的爲羥基甲基）、乙醯基胺基、單（或二）（低）烷 基胺基（更佳的爲單（或二MCrCJ烷基胺基，最佳的爲二甲 基胺基）及吡啶基之取代基取代之；二（低）低烷基胺甲醯基 (更佳的爲二（C^-Cd烷基胺甲醯基，最佳的爲二甲基胺甲 -19- 200301118 醯基、二乙基胺甲醯基或二異丙基胺甲醯基）；雙（羥基（低） 院基）胺甲醯基（更佳的爲雙（羥基（Cl_c4)烷基）胺甲醯基， 最佳的爲雙（羥基甲基）胺甲醯基）；苄氧基羰基；苯甲醯基； 或卩比D各基每基、咪哩基鐵基、壯p坐基羯基、[I比陡基鑛基、 &密D定基鑛基、吡哄基羰基、吡咯啶基羰基、六氫吡啶基羰 基、六氫吡畊基羰基、異噚唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃 基羰基、氧雜環丁烷基羰基、二氧戊環基羰基、四氫哌喃 基羰基或二噂烷基羰基，其各可以一或二個選自羥基、低 烷基（更佳的爲烷基，最佳的爲甲基或乙基）、低烷氧 基（更佳的爲烷氧基，最佳的爲甲氧基或乙氧基）、胺 甲醯基、胺基及N-氧離子基之取代基取代之， R3、R4及R5各自獨立爲氫；鹵素（更佳的爲氯）；低烷基（更 佳的爲烷基，最佳的爲甲基、異丙基或異丁基）；環（低） 烷基（更佳的爲環（C3-C6)烷基，最佳的爲環丙基）；環（低） 烷基氧基（更佳的爲環（C3-C6)烷基氧基，最佳的爲環丁基 氧基）；選擇性地經一、二或三個鹵素（更佳的爲氟）取代之 低烷氧基（更佳的爲烷氧基，最佳的爲甲氧基、乙氧 基或異丙氧基）；或經一、二或三個鹵素（更佳的爲氟）取代 之低烷醯基（更佳的爲C「C4烷醯基，最佳的爲丙醯基），且 R6爲氫。 製備本發明目標化合物（I)之方法1、2及3下列詳細說明 之。 方法1 -20- 200301118 目標化合物（I)或其鹽可經由化合物（II)或其在亞胺基上 之反應衍生物或其鹽與化合物（III)或其鹽反應而製備之。 適當之化合物（II)的在亞胺基上之反應衍生物可包括許 夫氏（Schiff’s)鹼形式亞胺基或其互變異構物的胺化形式 異構物，其藉由化合物（π)與例如醛、酮等之羰基化合物 反應而形成；矽烷衍生物，其藉由化合物（II)與例如雙（三 甲基矽烷）乙醯胺、單（三甲基矽烷）乙醯胺、雙（三甲基矽 烷）脲等之矽烷化合物反應而形成；化合物（II)與三氯化磷 或二氯化羰等反應而形成之衍生物。 · 反應通常進行於一般溶劑中，例如水、醇（例如甲醇、 乙醇等）、丙酮、二噚烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯 乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N -二甲基甲醯胺、吡啶或 任何其他對反應無不利影響之有機溶劑，或其混合物。 反應亦可於還原劑存在下進行，例如氫化物（例如碘化 氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙 醯氧基硼氫化鈉等）等。 0 反應溫度不無嚴格規定，且反應通常進行於冷卻至加 熱之下。 方法2 目標化合物（lb)或其鹽可藉由化合物（la)或其鹽與化合 物（IV)或其鹽反應而製備。 反應通常進行於一般溶劑中，例如水、醇（例如甲醇' 乙醇等）、丙酮、二噚院、乙腈、氯仿、二氯甲丨兀、一氯 -21 - 200301118 乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、p比卩定或 任何其他對反應無不利影響之有機溶劑，或其混合物。這 些傳統溶劑亦可以與水混合而被使用。 反應亦可於無機或有機驗存在下進行，例如驗金屬碳 酸物（如碳酸鉀等）、鹼金屬碳酸氫化物、三（低）垸基胺、 口比Π疋、N -(低）1兀基-嗎琳、N，N - —(低）院基乙胺（如n，N -二里 丙基乙胺等）、N，N-二（低）烷基苄基胺等。 反應溫度不無嚴格規定，且反應通常進行於冷卻至加 熱之下。 方法3 目標化合物（Ic)或其鹽可藉由環化化合物（v)或其在亞胺 基上之反應衍生物或其鹽而製備。 此反應可以大體上與製備例7相同之方法進行。 目標化合物（I)及其醫藥可接受性鹽類具有醫藥活性， 例如心動促速素掊抗作用，特別是物質P拮抗作用、神經 激肽A拮抗作用或神經激肽B拮抗作用，因此其用於治療或 預防心動促速素調控之疾病，特別是物質P調控之疾病， 例如呼吸道疾病，如氣喘、支氣管炎（如慢性支氣管炎、 急性支氣管炎及瀰漫性泛小支氣管炎等）、鼻炎、咳嗽、 吐痰等；眼睛性疾病，例如結膜炎、舂天結膜炎等；皮膚 性疾病’例如接觸性皮膚炎、遺傳過敏性皮膚炎、蓴麻疹 及其他濕疹性皮膚炎等；發炎性疾病，例如風濕性關節炎、 骨關節炎等；疼痛或酸痛（如偏頭痛、頭痛、牙痛、癌症 -22- 200301118 性疼痛、背痛等）；等。 此外’預期本發明之目標化合物⑴及其醫藥可接受性 鹽類可用於治療或預防眼睛性疾病，例如青光眼、葡萄膜 炎等；胃腸疾病’例如潰瘍、潰瘍性結腸炎、敏感性腸徵 候群、食物過敏等；發炎性疾病，例如腎炎等；循環性疾 病，例如高血壓、胸絞痛、心臟衰竭、血栓、雷納德氏症 (Raynaud’s disease )等；癲癇；痙攣性麻痺；頻尿；膀 胱炎；膀胱迫肌高度舒張；尿失禁；帕金森氏症；痴呆； AIDS相關丨生痴木’阿敛海莫症（Alzheimer's diseases)； 道氏徵候群（Down's syndrome):哈廷頓氏舞蹈症 (Huntington’s chorea);類癌性徵候群；關於免疫增強或 抑制之失調；Helicobacter pylori或其他螺旋體尿素酶 (spiral urease )陽性之革蘭氏陰性菌所引起之失調；曬傷； 血管生成或血管生成所引起之疾病；等。 再者，預期本發明之目標化合物（I)及其醫藥可接受性 鹽類可用於治療或預防慢性梗塞性肺病，特別是慢性肺氣 腫；虹膜炎；類風濕性玻璃狀視網膜症；牛皮癬；發炎性 腸病，特別是克隆氏病（C r 〇 h η ’ s d i s e a s e );肝炎；凝結、 燒傷、帶狀泡疹或糖尿病知神經遍性疾病之淺層疼痛；治 療局血脂症之牽涉性痛（t e 1 a 1 g i a );術後神經瘤，特別是 乳房切除術；陰門前炎；血液透析相關之搔癢；扁平苔癖； 咽喉炎；支氣管擴張；粉麈病；百日咳；肺結核；囊性纖 維變性；喔吐（如反胃、乾嘔、嘔吐、急性嘔吐、延遲性 嘔吐、預期性嘔吐、術後反胃及嘔吐（P〇N V )、藥物（例如 -23- 症化療劑等）引起之急性及/或延遲性嘔吐；精神疾病，特 別是焦慮徵候群、緊迫相關之失調、情緒失調、心理發育 失調及精神分裂；中樞神經系統失調，例如焦慮、抑鬱、 精神異常及精神分裂；脫髓鞘疾病，例如多發性硬化症及 肌萎縮性脊髓側索硬化；嗎啡消退衰減；水腫，例如由熱 傷害引起之水腫；小細胞瘤，特別是小細胞肺癌（SCLC); 過敏性疾病，例如毒性長春藤；纖維化及膠原病，例如硬 皮病及嗜伊紅性瓜仁蟲病；反射交感性營養不良，例如肩 胛/手徵候群；上癮症，例如酒癮；緊迫相關性口腔疾病； 風濕性疾病，例如纖維組織炎；攻擊行爲、選擇性地一同 攝取抗精神疾病藥劑；狂躁或輕微狂躁、選擇性地一同攝 取抗精神疾病藥劑；月經前徵候群（PMS)相關症狀（PMS現今 亦被稱爲遲延黃體期徵候群（LLS);精神失調；精神免疫性 失調；具有或不具過動之注意力缺乏症（ADD);等。 此外，本發明之目標化合物（I)及其醫藥可接受性鹽類爲 中樞神經系統（CNS)穿透性的。 爲了治療之目的，本發明之化合物（I)及其醫藥可接受性 鹽類可使用含一種該化合物作爲活性成分醫藥製劑之形 式，混合醫藥可接受性載體，例如有機或無機固體或液體 賦形劑，適於口服、非腸胃道、包括局部、體內、靜脈內、 肌肉內、吸入、經鼻、關節內、脊椎內、經呼吸道或經眼 投與。醫藥製劑可爲固體、半固體或溶液，例如膠囊、錠 劑、小九、糖衣九、粉末、顆粒、栓劑、油膏、乳劑、洗 劑、吸入劑、注射劑、敷劑、凝膠、0K繃、眼藥水、溶液、 -24- 200301118 糖漿、噴霧劑、懸浮液、乳液等。如果需要，其可被包含 於這些製劑、輔助物質、安定劑、濕潤或乳化劑、緩衝劑 及其他商業上所使用之添加劑。 同時，化合物（I)之劑量根據病患的年齢及徵狀而不同， 平均單一劑量約 O.lmg、lmg、10mg、50mg、l〇〇mg、250mg、 5 0 0 m g及1 0 0 0 m g之化合物（I)可有效治療如氣喘等之心動促 速素調控之疾病。一般而言，介於0.1 mg/body及約 l，000mg/body之量可每日投與。 爲顯示目標化合物（I)及其醫藥可接受性鹽類之效用，本 發明一些代表性化合物之醫藥試驗資料顯示如下。 犬之嘔吐 [I]測試方法 將個別之成年雌性家犬（8至15kg)給予i.v.注射含測試化 合物之溶液，5分鐘之後以皮下投與阿朴嗎啡（a ρ 〇 m 〇 r p h i n e ) (〇.lmg/0.5ml/kg)誘導嘔吐反應（乾嘔及嘔吐），並觀察之後60 分鐘。紀錄每一隻動物之乾嘔時間及次數及所觀察到之嘔 吐，個別之動物在實驗期間被測試至少1 〇天。 [Π]測試結果 下列測試化合物在1.0mg/kg之劑量下於犬中顯示100% 嘔吐抑制率。 測試化合物：實例1之目標化合物 (五）實施方式 -25- 200301118 爲了例示此發明之目的而給予下列製備例及實例。 製備例1 於以冰-冷卻之含（2R)-2-二苯甲基-1-六氫吡畊羧酸第三 丁酯（21 4mg)及三乙胺（〇·1 27ml)之二氯甲烷溶液中逐滴添加 氯甲酸苄酯（〇.l〇4ml)超過10分鐘，攪拌10分鐘之後，混合 物於室溫攪拌小時，溶液以碳酸氫鈉水溶液（50ml)淸洗，於 硫酸鎂上乾燥，並於減壓下蒸發’殘餘物使用己烷及乙酸 乙酯（4 :1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集 含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發而獲得4 -苄基1 -第三 丁基（2R)-2-二苯甲基-M-六氫吡畊二羧酸酯（0.246g)之無 色油狀物。 NMR (CDC13, δ ): 1.20- 1.40 (9Η, m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.60-4.30 (4H, m), 4.80-5.20 (3H, m), 7.14-7.40 (15H, m) MASS (API-ES): 509 (M + Na) + 製備例 2 於以冰-冷卻之含4-苄基1-第三丁基（2R)-2-二苯甲基-1,4 -六氫吡畊二羧酸酯之二氯甲烷（1 m 1)溶液中逐滴添加含 4N氯化氫之乙酸乙酯（10 ml)超過10分鐘，混合物於室溫攪 拌隔夜，所產生之沉澱物以二異丙醚磨碎，過濾收集並以 二異丙醚淸洗，而獲得（3 R)-3-二苯甲基-卜六氫吡哄羧酸苄 酯鹽酸鹽（0.2 g)之固體。 NMR (DMSO-d6, (5 ): 2.9-5.20 (10H, m), 7.24-7.54 ( 1 5H, m), 8.00- 8.3 0 ( 1 H, m), 9.60-9.90 (1H, m) -26- 200301Π8 MASS (API-ES): 3 8 7 (M + H) +，409 (M + Na)+ (free) 製備例 3 於室溫下’在以冰-冷卻之含（3R)-3 -一苯甲基-1-六氫口比 畊羧酸苄酯鹽酸鹽（〇.2g)及1-甲基-1H-吡唑-4-羰醛（260mg) 之二氯甲垸（1 0 m 1)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (802mg)，攪拌隔夜後，溶液以碳酸氫鈉水溶液淸洗’於 硫酸鎂上乾燥，並於減壓下蒸發’使用甲苯及乙酸乙酯（4:1) 之混合溶劑將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集 含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，而獲得（3R)-3_二苯 甲基-4-[(l -甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-卜六氫吡畊羧酸苄酯 之漿狀物。 MASS (API-ES): 481 (M + H) +，503 (M + Na) + 將漿狀物溶於甲醇中，並於室溫、大氣壓下’將溶液 在10%鈀-炭（5 0% wet, 20 mg)上氫化10小時，過濾移除觸媒 之後，濾液於減壓下蒸發而獲得目標化合物之漿狀物’ ^ 漿狀物於室溫下溶於含4Ν氯化氫之乙酸乙酯（10 ml)中’ _ 拌4小時之後，混合物於減壓下濃縮而獲得（2R)-2-= $ ¥ 基甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-六氫吡畊二鹽酸鹽 (160 mg)之粉末。 NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-5.20 ( 1 3Η, m), 7.24-7.54 ( 1 2H, m)，9.5 0- 1 0.30 (2H，m) MASS (API-ES): 347 (M + H) + (free) 製備例 4 下列化合物根據製備例8 4相似之方法獲得。 N-[(4R，7R，8aS)-4-二苯甲基八氫吡咯并[l，2-a]吡啶-7-基] 乙醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ)·· 1.71 (3H，s)，2.94-4.45 ( 1 3 H, m)， 7.21-7.52 (10H, m)? 8.18 (1H, m), 9.72 (2H, m) MASS (APCI): 350 (M + H) + (free) 製備例5 · 將含3-溴-1，1-雙（4-氟苯基）丙酮（1.21 g)、4-苄基卜第三 丁基（2R)-2-[[(2-甲氧基苄基）-胺基]甲基]-1,4-六氫吡哄二 羧酸酯（1.05 g)之四氫呋喃（13 ml)與N，N-二異丙基乙胺 (0.9ml)溶液於室溫攪拌2小時，在混合物中添加4-苄基1-第 三丁基（2R)-2-[[(2-甲氧基苄基）胺基]甲基]-1,4-六氫吡哄二 羧酸酯（0.42 g)及N，N-二異丙基乙基胺（0.9 ml)，且於室溫 將混合物攪拌隔夜，混合物以水（200 ml)冷卻，添加鹽水， φ 並以乙酸乙酯（x3)萃取，合倂之萃取物以水（x2)及鹽水淸 洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，殘餘物使用己烷及 乙酸乙酯（3 : 1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法純化， 而獲得4-苄基1-第三丁基（2R)-2-[[N-[3,3-雙（4-氟苯基）-2-酮基丙基]-Ν-(2-甲氧基苄基）胺基]甲基]-1,4-六氫吡畊二羧 酸酯（1.12 g)之無色油狀物。 NMR (CDC13， ά): 1.42 (9Η, s), 2.69-5.30 ( 1 6H, m), 3.75 -28- 2G〇3〇iU8 (3H，s)，6.75-7.3 5 ( 1 7H，m) MASS (ESI): 714.6 (M + H) + 製備例 6 下列化合物根據製備例5相似之方法獲得。 4-苄基1-第三丁基（2幻-2-[[『[3,3-雙（4-甲基苯基）-2-酮 基丙基]-N-(2-甲氧基苄基）胺基]甲基]-1,4-六氫吡畊二羧酸 酯 NMR (CDC13，(5): 1.41 (9H, s), 2.28-2.35 (6H, m), 2.20-5.30 (19H，m)，6.73-7.3 8 ( 1 7H，m) MASS (ESI): 706.3 3 (M + H) + 製備例7 在4-苄基1·第三丁基（2R)-2-[[N-[3,3-雙（4-氟苯基）-2-酮 基丙基]-N-(2 -甲氧基苄基）胺基]-甲基]-1,4-六氫吡畊二羧 酸酯（1.1 g)之二氯甲烷（6 ml)溶液中於0°C添加含4N氯化 氫之乙酸乙酯（4.6 ml)，於室溫攬拌2小時之後，將混合物 於減壓下濃縮，在含殘餘物之二氯甲烷（1 0 ml)溶液中於0 °C添加三乙醯氧基硼氫化鈉（980 mg)，並將混合物於室溫 攪拌2小時，混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液冷卻並以乙酸 乙酯（x3)萃取，合倂之有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾 燥並於減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（9 :1至7 : 3)之混 合溶劑將殘餘物於矽凝膠（50 ml)上以管柱層析法純化，而 獲得 （6R,9aR)-6-[雙（4-氟苯基）甲基]-8-(2 -甲氧基苄基）八 -29- 200301118 氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸苄酯（628 mg)之無色油狀 物。 NMR (CDC13, 5): 1.8 5 - 1.99 (3H, m), 2.30-2.50 (2H, m)5 2.60-3.00 (4H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.5Hz), 3.45 (1H, d, J=13.5Hz), 3.70 (3H, m), 3.70-3.90 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.09 (2H, s), 6.77-7.38 (17H, m) MASS (ESI): 5 9 8.8 (M + H) + 製備例 8 下列化合物根據製備例7相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-[雙（4 -甲基苯基）甲基]-8-(2 -甲氧基苄基）八 氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡哄-2-羧酸苄酯 NMR (CDC13, δ): 2.27 (6Η, d, J = 2.0Hz), 1.80-2.95 (9H? m), 3.20-3.30 ( 1 H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.43(1H, d, J=13.7Hz)，3.68 (3H，s)，3.68-3.90 (2H，m)，4.10 (1H，d， J = 6.9Hz), 5.07 (2H, s), 6.7 6 - 7.3 8 ( 1 7 H , m) MASS (ESI): 59 1.02 (M + H) + 製備例 9 在含（6^93尺）-6-[雙（4-氟苯基）甲基]-8-(2-甲氧基苄基） 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡哄-2-羧酸苄酯（608 mg)之1，2-二氯 乙烷（6 ml)溶液中於室溫添加氯甲酸1-氯乙酯（0.165 ml)， 於80°C攪拌40分鐘之後，將混合物於減壓下濃縮，將殘餘 200301118 物溶於甲醇（6 ml)並於75 °C攪拌40分鐘’混合物於減壓下 濃縮而獲得油狀物，在油狀物中添加甲醇（0 · 5 ml)與二異 丙醚（30 ml)之混合物，將混合物攪拌30分鐘，所獲得之粉 末以過濾收集並於減壓下乾燥而獲得（6R，9aR)_ 6_ [雙（心氟 苯基）甲基]八氫-2H-吡阱并[1,2-a]吡哄-2-羧酸苄基酯二 鹽酸鹽（574mg)之粉末。 NMR (DMS〇-d6，δ): 2.16-3.84 (12Η, m), 4.40 (1H, d, J = 8.8Hz)，5.07 (2H，s) MASS (ESI): 47 8.3 (M + H) + (free) 製備例10 下列化合物根據製備例9相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-[雙（4-甲基苯基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a] 吡畊-2 -羧酸苄酯二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 2.24 (6Η, br s), 2.15-3.80 (12H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.06 (2H? s)? 7.07 - 7.3 5 ( 1 3 H, m) MASS (ESI): 470.16 (M + H) + (free) 製備例 1 1 在含（6R，9aR)-6-[雙（4-氟苯基）甲基]八氫-2H-吡阱并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸苄酯二鹽酸鹽（548 mg)之四氫呋喃（6ml) 溶液中添加三乙胺（0.465 ml)及二碳酸二第三丁酯（250 mg)，並將混合物於室溫攪拌5小時，混合物以水冷卻並以 乙酸乙酯（x3)萃取，合倂後之萃取物以1N氫氯酸、飽和 -31 - 200301118 碳酸氫鈉水溶液及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下 蒸發，殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純化（50 ml，乙酸 乙酯/己烷（1:20至4:6))，而獲得8-苄基 2-第三丁基 (4R,9aS)-4-[雙（4-氟苯基）甲基]六氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2,8(1H)-二羧酸酯（354 mg)之油狀物。 NMR (CDC13， 5): 1·34 (9H, br s), 2.40-3.20 (7H，m)， 3.50-3.90 (5H，m)，4.16 (1H，d，J = 7.0Hz)，5.10 (2H，s), 6.92-7.02 (4H, m), 7.18-7.39 (9H, m) MASS (ESI): 579.3 (M + H) + 製備例 12 下列化合物根據製備例1 1相似之方法獲得。 8-苄基 2-第三丁基（4R，9aS)-4-[雙（4-甲基苯基）-甲基]六 氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊- 2,8(1H)-二羧酸酯 NMR (CDC13， 5): 1.34 (9H, br s), 2.28 (6H, d, J = 2.9Hz), 1.80-3.10 (7H，m)， 3.50-4.00 (5H, m)，4.10 (1H， d， J = 6.9Hz), 5.09 (2H，s)，7.02-7.18 (8H，m)，7.29-7.41 (5H， m) MASS (ESI): 570.48 (M + H) + 製備例13 將含8-苄基 2-第三丁基（4R,9aS)-4-[雙（4-氟苯基）甲基] 六氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡阱- 2,8(1H)-二羧酸酯（354 mg)及含 鈀之碳（70mg)之甲醇（4 ml)混合物在室溫於氫氣下攪拌2.5 200301118 小時，過濾、混合物並蒸發而獲得（4 R，9 a S) - 4 -[雙（4 -氟苯基） 甲基]八氫- 2H-吡阱并[1，2-a]吡哄-2-羧酸第三丁酯（280 mg) 之油狀物。 NMR (CDC13， （5): 1·34 (9H，br s)，1.90-3.00 ( 1 0H，m)， 3.50-3.80 (2H，m)，4.20 (1H，d，J = 6.6Hz)，6.92-7.02 (4H， m), 7.19-7.26 (4H, m) MASS (ESI): 444.7 (M + H). 製備例14 下列化合物根據製備例1 3相似之方法獲得。 (4R，9aS)-4-[雙（4-甲基苯基）甲基]-八氫- 2H-吡畊并[l，2-a] 吡哄-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, 5 )： 1.34 (9H? br s), 2.28 (6H, d, J = 2.9Hz), 1·80-3·10 (7H, m)， 3.5 0-4.00 (5H, m)， 4·10 (1H， d， J = 6.9Hz)，5·09 (2H，s)，7.02-7.18 (8H，m)，7.29-7.41 (5H, m) MASS (ESI): 570.48 (M + H) + 製備例15 在含（4R，9aS)-4-[雙（4-氟苯基）甲基]八氫-2H-吡哄并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（279.5 mg)、羥基乙酸（120 mg) 及1-羥基苯并三唑水合物（93.7 mg)之二氯甲烷（imi)混合物 中於室溫添加卜乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽 酸鹽（24 2 mg) ’於室溫攪拌隔夜後，混合物以飽和碳酸氫 -33- 鈉水溶液冷卻並以乙酸乙酯（x3)萃取，合倂後之萃取物以 鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，將殘餘物溶 於甲醇（12 ml)與1N氫氧化鈉溶液（4 mi)之混合物中，然 後將混合物攪拌3 · 5小時，混合物以飽和氯化銨水溶液驟 冷，並以乙酸乙酯（x3)萃取，合倂後之萃取物於硫酸鎂上 乾燥並於減壓下蒸發，殘餘物以預備之TLC(1 mm X 2，甲 醇/氯仿=1/9)純化，而獲得（4R，9aS)-4-[雙（4-氟苯基）甲 基]-8 -乙醇醯基八氫-2 Η -吡畊并[1，2 - a ]吡畊-2 -羧酸第三丁 酯（204 mg)之油狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.29 (9Η, br s), 2.00-3.90 ( 1 2H, m), 4.00-4.30 (3H, m), 6.93 -7.03 (4H, m), 7 .1 8 - 7.2 6 (4 H, m) MASS (ESI): 5 02.1 9 (M + H) + 製備例 16 下列化合物根據製備例1 5相似之方法獲得。 (4R,9aS)-4-[雙（4-甲基苯基）甲基]-8-乙醇醯基八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡阱-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13， δ)： 1.34 (9Η, br s), 2.28 (6H, d, J = 2.7Hz), 1.90-4.30 ( 1 5H, m), 7.03-7.18 (8H, m) MASS (ESI): 494·2 (M + H). 製備例 17 將（4R,9aS)-4-[雙（4-氟苯基）甲基]-8 -乙醇醯基八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（200 mg)溶於含氯化氫 -34- 200301118 之乙酸乙酯（4N，2 ml)溶液中，並於室溫攪拌30分鐘，混合 物以飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷並以乙酸乙酯U3)萃取，合 倂後之萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸 發，而獲得2-[(6R，9aR)-6-[雙（4-氟苯基）甲基]八氫-2H-吡畊 并[1，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇（149 mg)之油狀物。 NMR (CDC13， δ): 1.90-3.20 ( 1 2Η, m), 4.07-4.25 (3H, m), 6.90-7.04 (4H, m), 7.15-7.26 (4H, m) MASS (ESI): 402.23 (M + H) + 製備例 18 下列化合物根據製備例1 7相似之方法獲得。 2-[(619 31〇-6-[雙（4-甲基苯基）甲基]八氫-2}1-吡畊并 [l，2-a]吡阱-2-基]-2-酮基乙醇 NMR (CDC13, δ): 2.29 (6Η, d? J = 3.8Hz), 1.80-3.30 ( 1 2H, m), 4.06-4.22 (3H, m), 7.01-7.16 (8H, m) MASS (ESI): 394.26 (M + H) + 製備例 19 於-78°C下在含異丙基胺（8.62 ml)之四氫呋喃（100 ml)溶 液中逐滴添加丁基鋰（1.45 Μ於己烷中，38.6 ml)超過5分 鐘，於-78°C攪拌10分鐘之後，於-60〜-70°C將混合物添加 至含雙（4-甲基苯基）乙酸乙基（2.0 g)及氯碘甲烷（3.26 ml)之 四氫呋喃（36 ml)溶液超過30分鐘，將混合物於-75°C攪拌2.5 小時，然後逐滴添加含乙酸（15 ml)之四氫呋喃（30 ml)溶液 200301118 超過1 5分鐘，於-7 8 ° C攪拌1 0分鐘之後，將溶液倒入水及乙 酸乙酯之混合物，分離水層並以乙酸乙酯（x2)萃取，合倂 之有機層以飽和碳酸氫鈉（X2)及鹽水淸洗’於硫酸鎂上乾 燥，過濾並蒸發而獲得棕色油狀物，油狀物以管住層析法 (矽凝膠 200 ml)以乙酸乙酯與己烷（2··98，500 ml)之混合物 洗析而純化，而獲得3-氯-1,1-雙（4-甲基苯基）丙酮（ 1.8 05 g) 之油狀物。 NMR (CDC13， δ): 2.31 (6H? br s), 4.09-4.25 (2H, m), 5.33(1H，s)，7.05 -7.36 (8H，m) MASS (ESI-): 271.3 (M-H)· 製備例 20 在氮氣壓下，於含2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶羰醛（303 mg) 之二氯甲烷（5 ml)溶液中在冰-冷卻下添加含2M三溴化硼 之二氯甲烷（0.96 ml)，於室溫攪拌10分鐘之後，於相同溫 度再次添加含2M三溴化硼之二氯甲烷（0.80 ml)至溶液，然 後將整體攪拌30分鐘，將反應混合物倒入冰-水，並將水 層之pH以碳酸氫鈉水溶液調整至4，分離有機層，於硫酸 鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，所得之殘餘物使用二氯甲烷 與甲醇（10:1)之混合溶劑於矽凝膠（10 g)上以管柱層析法純 化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得4-羥基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛（25 8 mg)之淡黃色固體。 IR (KB〇: 2960, 2837, 275 6, 1 684, 1 647, 1 59 1，1 5 60, 1 508, 1 3 3 5，1 234 cm'1
NMR (CDC13, δ): 4.07 (3H，s)，4.10 (3H，s)，10.04 (1H，s)， 13.10 (1H，br) MASS (API-ES): 207 (M + Na) + 製備例 21 下列化合物根據製備例20相似之方法獲得。 2-乙氧基-4-羥基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, 5): 1.51 (3H，t，J = 7.1Hz)，4·09 (3H，s)， 4.52 (2Η? q, J = 7.1Hz), 10.04 (1Η, s), 13.09 (1H, br) MASS (API-ES): 199 (M + H) + 製備例 22 於室溫在含4_羥基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛（90 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（2ml)溶液中添加2-碘基丙烷（249 mg)及 氟化絶（223 mg)，將混合之溶液於40°C攪拌14小時，冷卻 至室溫後，將混合物倒入水中，所獲得之混合物以乙酸乙 酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下 蒸發，將殘餘物以預備之TLC用己烷與乙酸乙酯（4:1)之混 合物洗析而純化，而獲得4-異丙氧基·2,6-二甲氧基-5-嘧啶 鑛醒（30 mg)之無色粉末。 IR (KBr): 299 1, 2956, 1 69 1，1591，1 5 5 8, 1 487, 1 3 7 1, 1 23 4, 1103 cm·1 NMR (CDC13, 5): 1.41 (6H，d，J二6·2Ηζ)，4.03 (3H，s)， 4.08 (3H，s)，5.49 (1H，m)，10.20 (1H，m) 200301118 MASS (API-ES): 249 (M + Na) + 製備例 23 下列化合物根據製備例22相似之方法獲得。 (1) 4·乙氧基- 2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 IR (KBr): 2993, 28 8 1，1 687，1 593，1 5 5 8，1 377，1 23 2，1151 cm·1 NMR (CDC13， ά ): 1.44 (3H，t，：Τ = 7·1Ηζ)，4.03 (3H，s)，4.08 (3H，s)，4·55 (2H，d, J二7.1Hz)，10.22 (1H，s) MASS (API-ES): 2 3 5 (M + Na) + (2) 2-異丙氧基-4,6-二甲氧基嘧啶 NMR (CDC13， δ ): 1.39 (6H，d，J = 6.3Hz)，3.94 (6H，s)， 5.27 (1H, m), 5,68 (1H, s) MASS (API-ES): 221 (M + Na) + (3) 2-乙氧基-4,6-二甲氧基嘧啶 IR (KBr): 29 8 5，295 6, 1 5 8 5，1194，1159，1099 cm·1 NMR (CDC13. δ): 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.92 (6H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.70 (1H, s) MASS (API-ES): 207 (M + Na) + (4) 2，4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDCI3, (5): 1.40- 1.49 (6H, m), 4.07 (3H, s), 4.41- 20030U18 4.60 (4H, m)? 10.21 (1H, s) MASS (API-ES): 227 (M + H) +
(5) 2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 mp: 53-54°C NMR (CDC13, δ ): 1.40 (6H，d，J = 6.3Hz)， 1·44 (3H，t， J = 7.1Hz)，4·09 (3H，s)，4·46 (1H，q，J = 7.1Hz)，5·48 (1H， sept, J = 6.3Hz), 10.20 (1H，s) (6) 4-(環丁基氧基）-2，6-二甲氧基嘧啶 NMR (CDC13， δ): 1.60- 1.92 (2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.37-2.5 2 (2H，m)，3.92 (3H，s)，3·95 (3H，s)，5.11 (1H， quintet, J = 7.2Hz), 5.64 (1H, s) MASS (ESI): 211.22 (M + H) +
(7) 4,6-二乙氧基-2-甲氧基嘧啶 m p : 5 2 ° C IR (KBr” 1 599，1 5 68，1 439，1 367，1331，1176 cm·1 NMR (CDCI3, δ): 1.37 (6H, t, J = 7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.34 (4H，q，J = 7.1Hz)，5.66 (1H, s) MASS (ES): 221.3 (M + Na) +，199.3 (M + H) + 製備例 24 於含4,6-二甲氧基-2-嘧啶胺（1.04g)之乙酸（10 ml)溶液中 在保持反應溫度低於30°C下批式添加硝酸鈉（925 mg)，然 20030Π18 後於室溫攪拌混合物1 5小時，於減壓下濃縮反應混合物之 後，將二氯甲烷及水添加至殘餘物並攪拌之，並以飽和碳 酸氫鈉水溶液調整水層之pH至3，分離有機層，於硫酸鎂 上乾燥，並於減壓下濃縮，使用二氯甲烷與甲醇（1 5 : 1)之 混合溶劑將所得之殘餘物於矽凝膠（30 g)上以管柱層析法 純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得 4,6-二甲氧基·2(1 H)-嘧啶酮（800 mg)之灰色粉末。 IR (KBr): 3 3 86, 2850，1 666，1 628，1 574, 1 460，1 342，1227 cm'1 NMR (DMS〇-d6， (5): 3.81 (6H, s), 5.49 (1H, s), 11.64 (1H, br) 製備例 25 下列化合物根據製備例24相似之方法獲得。 2,6-二甲氧基-4-嘧啶醇 NMR (DMS〇-d6， δ): 3.77 (3Η, s), 3.89 (3H, s), 5.25 (1H, s)，12.03 (1H，br) MASS (API-ES): 157 (M + H) + 製備例 26 於含2-異丙氧基-4,6-二甲氧基嘧啶（3 70 mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（3 m 1)之冰-冷卻溶液中在氮氣壓下逐滴添加氧氯 化磷（4 5 8 m g )，混合溶液於室溫攪拌2天，反應混合物以水 (5 ml)驟冷，並將全體以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸 -40- 200301118 洗，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸 乙酯（2:1)之混合溶劑將所產生之殘餘物於矽凝膠（10 g)上 以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下 蒸發，而獲得2-異丙氧基-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛（350 mg) 之白色粉末。 IR (KBr): 2974, 2870, 1691， 1595, 1475, 1427, 1375, 1236, 113 6 cm'1 NMR (CDC13, (5): 1·43 (6H， d， J = 6.1Hz), 4.07 (6H, s)， 5.35 (1H，m)，10.20 (1H，s) MASS (API-ES): 249 (M + Na) + 製備例 27 下列化合物根據製備例26相似之方法獲得。 (1) 2-乙氧基-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 IR (KBr): 2995, 2960, 2 8 85，1 685，1 577，1 5 68, 1 3 65，1 223， 113 2 cm-1 鲁 NMR (CDCI3, δ): 1.46 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.08 (6H, s), 4.49 (2H，q，J = 7.1Hz), 10.21 (1H，s) MASS (API-ES): 23 5 (M + Na) + (2) 4-(環丁基氧基）-2,6-二甲氧基·5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13， δ): 1.40-2.00 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m), 2·40·2.58 (2H，m)，4.03 (3H，s)，4.07 (3H，s)，5·32 (1H， -41 - quintet, J二7·7Ηζ)，10.22 (1H，s) MASS (ESI): 2 3 9 (M + H) + (3) 4-(2，2-二氟乙氧基）-2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 IR (KBr): 2964，1 685，1 599，1 560，1 377，1 236, 1 1 65 cm*1 NMR (CDC13 δ): 4.05 (3Η, s)? 4.11 (3Η, s)? 4.68 (2H, dt, J = 4.1，13Hz)，6.15 (1H，tt，J = 4.1，55Hz), 10·22(1Η, s) MASS (API-ES): 249 (M + H) +
(4) 4,6-二乙氧基-5-甲醯基-2-甲氧基嘧啶 mp: 71°C IR (KBr): 1 695，1581，1481，1 375，1 340，1 230，1149 cm·1 NMR (CDCI3, δ): 1.44 (6H, t, J = 7.1Hz), 4.01 (3H, s), 4.55 (4H，q，J = 7.1Hz)，10.22 (1H，s) MASS (ES): 249.3 (M + Na) +，227.3 (M + H) + 製備例 28 在氮氣壓下，於含二異丙基胺（169 mg)之四氫呋喃（15 ml) 溶液中在低於-50°C下，逐滴添加含1.56 Μ 丁基鋰之己烷 (1.03 ml)超過1〇分鐘，並將混合物於〇°C攪拌15分鐘，將含 2,4,6-三乙氧基嘧啶（273 mg)之四氫呋喃（2 ml)溶液在低於-50°C下，逐滴添加至混合物中超過15分鐘，並將全體於相 同溫度攪拌90分鐘，將甲酸異丙酯（227 mg)迅速地添加至 混合物，並將全體在低於-25 °C攪拌1小時，反應以1N氫 -42- 200301118 氯酸（3.3 ml)驟冷，並將全體在冰-冷卻下攪拌10分鐘，混 合物以乙酸乙酯萃取，並將萃取物於硫酸鎂上乾燥，及並 於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（2 :1)之混合溶劑，將 所產生之殘餘物於矽凝膠（8 g)上以管柱層析法純化，收集 含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得2,4,6-三乙 氧基-5-嘧啶羰醛（64 mg)之白色粉末。 NMR (CDC13, (5): 1.31-1.49 (9H, m), 4.3 5 -4.5 9 (6H, m), 10.22 (1H, s) MASS (APCI): 241 (M + H)+ # 製備例 29 下列化合物根據製備例28相似之方法獲得。 2-氯-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 - IR (KBr): 2964, 28 8 1，1 695，1 554, 1 26 1，1122 cm·1 NMR (CDC13 (5 ): 4.12 (6H，s)，10·28 (1H，s) MASS (API-ES): 225 (M + Na)+ ® 製備例 30 在氮氣壓下，在含2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶（500 mg)之四 氫呋喃（9 ml)溶液中，於室溫連續添加四（三苯膦）鈀（〇)U32 mg)及含0.98M三甲基銨之己烷（3.51 ml)’然後將全體混 合物攪拌回流5小時，以冰-冷卻 之後，將其以水驟冷， 將混合物分隔於乙酸乙酯與水之間，分離有機層，以鹽水 -43- 200301118 淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，使用己烷與乙 酸乙酯（10:1)之混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠n〇g)上以管 柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸 發，而獲得4,6-二甲氧基-2-曱基嘧啶（320mg)之無色粉末。 IR (ΚΒι:): 295 8，1 5 89，1 377，1 252，1161 cm·1 NMR (CDC13? δ): 2.52 (3H, s), 3.93 (6H, s), 5.85 (1H, s) MASS (APCI): 155 (M + H) + 製備例 31 在含4,6·二甲氧基-2-甲基嘧啶（312mg)之乙酸（3ml)溶液 中於室溫添加N-溴琥珀醯亞胺（4 14mg)，將反應混合物於 70°C加熱攪拌1小時之後，於減壓下濃縮，將所產生之殘 餘物分隔於二氯甲烷與水之間，以碳酸氫鈉水溶液調整水 層之pH爲7，分離有機層，以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥， 並於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（4 :1)之混合溶劑， 將所產生之殘餘物於矽凝膠（15 g)上以管柱層析法純化， 收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得5-溴-4，6_二甲氧基-2-甲基嘧啶（370 mg)之白色固體。 IR (KBr): 3003，2 9 5 8，1 568，1 3 5 6，1124 cm·1 NMR (CDC13，5 ): 2.50 (3H, S), 4.01 (6H, s) 製備例 32 下列化合物根據製備例3 1相似之方法獲得。 5-溴-4-異丁基-2,6-二甲氧基嘧啶 -44- 200301^8 NMR (CDC13， 5): 〇·96 (6H, d，J二6.68Hz), 2.17-2.31 (1H， m)，2.71 (2H，d, J = 7.10Hz)，3.94 (3H，s)，4.00 (3H，s) MASS (API-ES): 277 (M + H) + 製備例 3 3 在氮氣壓下，於含5-溴-4,6-二甲氧基-2-甲基嘧啶（232mg) 之二乙醚（10 ml)溶液中在低於-70°C下，逐滴添加含1.56M 丁基鋰之己烷（0.72 ml)超過10分鐘，將混合物於相同溫度 攪拌分鐘之後，將甲酸異丙酯（219 mg)—部分一部分地添 加至混合物中，並將全體於相同溫度攪拌20分鐘，反應以 1N氫氯酸驟冷，且全體於冰-冷卻下攪拌10分鐘，所產生 之混合物以乙酸乙酯萃取，且萃取物於硫酸鎂上乾燥，並 於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（6 : 1)之混合溶劑，將 所產生之殘餘物於矽凝膠（1 0 g)上以管柱層析法純化，收 集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得4,6-二甲 氧基-2-甲基-5-嘧啶羰醛（120 mg)之白色固體。 IR (KBr): 2962，2866，1 687，1 566, 1 5 5 6，1126 cm·1 NMR (CDC13, δ)： 2.55 (3Η, s), 4.07 (6Η, s), 10.32 (1H, s) MASS (API-ES): 205 (M + Na) + 製備例34 下列化合物根據製備例33相似之方法獲得。 4-異丁基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13? ά)： 0.94 (6Η, d, J = 6.70Hz), 2.08-2.21 (1H, 200301118 m)，2·98 (2H，d，J = 7.06)，4.05 (3H，s)，4.08 (3H，s), 10.35 (1H, s) MASS (API-ES): 225 (M + H) + 製備例 35 在含氫化鈉（2.61 g，於礦物油中）之二甲苯（30 ml)懸浮 液中於0°C逐滴添加含環丁醇（4.56 g)之二甲苯（40 ml)溶液 超過5分鐘，並將混合物於室溫攪拌1 5分鐘，在混合物中 添加含4-氯-6-甲氧基-2-嘧啶胺（10.1 g)之二甲苯（40 ml)溶 液，且混合物於150°C攪拌3小時，在冷卻至室溫之後，將 混合物倒入含水（400 ml)與乙酸乙酯（400 ml)之混合物中， 分離水層並以乙酸乙酯萃取（200 ml)，然後以二氯甲烷（200 ml)萃取，經合倂之有機層於硫酸鎂上乾燥、過濾及於減 壓下蒸發，而獲得1 6 g之粗製油狀物，油狀物以乙酸乙酯 與己烷（5:95至20: 80)之混合物洗析而以管住層析法純化（矽 凝膠 1 000 ml)，而獲得4-(環丁基氧基）-6-甲氧基-2-嘧啶 胺（7.04 g)之油狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.50- 1.90 (2Η, m), 2.04-2.2 8 (2H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.97 (1H, quintet, J = 7.3Hz), 5.38 (1H, s) MASS (ESI): 196.3 (M + H) + 製備例 3 6 於含4-(環丁基氧基）-6-甲氧基-2-嘧啶胺（6.758 g)之乙酸 (6 8 ml)溶液中，於室溫以批式添加硝酸鈉（4.78 g)，且於 室溫攪拌混合物隔夜，然後將混合物於40° C蒸發30分鐘， 將水（300 ml)添加至殘餘物，且以甲醇與二氯甲烷（1:10, 300 ml，25 0 ml X 2)之混合物萃取物該混合物，合倂之有機層 以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾並於減壓下蒸發而獲 得6.3 g之固體，固體以甲醇與二氯甲烷（3:97，2000 ml)之 混合物洗析而以管住層析法純化（矽凝膠 400 ml)，獲得4-(環丁基氧基）-6-甲氧基-2-嘧啶醇（5.03 g)之固體。 NMR (CDC13， 5): 1.55- 1.95 (2H，m)，2.10-2.50 (4H，m)， 3.92 (3H, s), 4.89 (1H, quintet, J = 7.2Hz), 5.13 (1H, s) 製備例 37 於含2,4,6-三氯嘧啶（184 mg)之四氫呋喃（2 ml)溶液中於 -78°C添加含2M溴化異丁基鎂之乙醚（2 ml)溶液，且將混合 物溫熱至室溫超過2小時，之後於室溫攪拌1 8小時，反應 以1 N氫氯酸驟冷，並以乙酸乙酯萃取物混合物，合倂後 之萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥並於減壓下蒸發，殘餘物以乙酸乙酯-己烷（1:30)洗析 於矽凝膠上以管柱層析法純化，而獲得2,4-二氯-6-異丁基 嘧啶（59 mg)。 NMR (CDC135 5)： 0.96 (6H, d, J = 6.57Hz), 2.08-2.22 ( 1 H, m)，2.61 (2H，d，J二7·10Ηζ) MASS (API-ES): 227 (M + Na) + -47- 200301118 製備例 3 8 於含2,4 -二氯-6-異丁基嘧啶（56mg)之甲醇（1 ml)溶液中 添加含2 8 %甲醇鈉之甲醇（1 4 8 mg)，並將混合物在回流下 加熱0.5小時，將混合物分隔於乙酸乙醋與1 n氫氯酸之間， 水相以碳酸氫鈉中和並以乙酸乙酯萃取二次，經合倂之有 機相以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥 並於減壓下蒸發，而獲得4 -異丁基-2,6 -二甲氧基嘧啶（42.7 mg) 〇 NMR (CDC13, δ): 0.95 (6H? d, J = 6.68Hz), 2.06-2.19 (1H, m), 2.45 (2H, d，J = 7.14Hz), 3.94 (3H, s)，3·97 (3H，s) MASS (API-ES): 197 (M + Na) + 製備例 39 於含4-羥基-2,6-二甲氧基嘧啶（374mg)之N，N-二甲基甲 醯胺（5 ml)溶液中於室溫添加2-溴-1,1-二氟乙烷（1.04 g)、 氟化鉋（1.09 g)及碘化鉀（79.5 mg)，將混合溶液於40°C攪拌 1 4小時，冷卻至室溫之後，將混合物倒入水中，所產生之 混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥並於減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（1:1)之混合溶 劑將殘餘物於矽凝膠（10 g)上以管柱層析法純化，收集含 目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得4-(2,2-二氟乙 氧基）-2,6-二甲氧基嘧啶（165 mg)之無色固體。 IR (KBr): 3 006，295 8，1591，1 3 67，1196，1 065 cm·1 NMR (CDC13, δ): 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.54 (2H5 dt, -48- 200301118 J = 4.2, 13Hz), 5.80 (1H, s), 6.08 (1H? tt, J = 4.2, 55Hz) MASS (API-ES): 221 (M + H) + 製備例 40 下列化合物根據製備例39相似之方法獲得。
2-胺基-4,6-二乙氧基嘧啶 mp: 100-101°C IR (KBr): 3 292, 3346, 3 222, 1 65 3, 1 567, 1 425, 1 3 87, 1 346， 1171，1 039 cm·1 · NMR (CDC13, δ): 1.35 (6H, t, J = 7.0Hz), 4.23 (4H, q, J = 7.0Hz)，4·79 (2H，br s)，5.42 (1H，s) MASS (ES): 184.3 (M + H) + 製備例 41 下列化合物根據製備例3 6相似之方法獲得。 4,6-二乙氧基-2-羥基嘧啶 鲁
mp: 187-190°C IR (KBr): 1 63 5, 1 5 68，1 429，1 327，1196 cm.1 NMR (CDC13， δ): 1.40 (6H，t，J = 7.1Hz), 4.28 (4H，q， J = 7.1Hz), 5.21 (1H, s), 12.05 (1H, br s) 製備例 42 於含二異丙基胺（1.77 g)之四氫呋喃（43 ml)溶液中在低 -49- 200301118 於-65°〇逐滴添加含1.56“丁基鋰之己烷（10.2 1111)溶液， 並將混合物於-78。(：攪拌20分鐘，在此溶液中於-78。0逐滴 添加含2,4,6-三甲氧基嘧啶（〇.9g)之四氫呋喃（10 ml)，並將 所產生之混合物於相同溫度攪拌20分鐘，添加乙醛（2.33 g) 並將反應混合物溫熱至室溫超過1小時，反應以水驟冷， 且所產生之混合物以乙酸乙酯萃取二次，合倂後之萃取物 以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮，殘餘物以 乙酸乙酯-己烷（1:4 - 1:2)洗析而於矽凝膠上以管柱層析法 純化，獲得1-(2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶基）乙醇（840 mg)。 NMR (CDC13, 5): 1.46 (3H, d, J = 6.66Hz), 2.95 (1H, d, J = 10.98Hz), 3.96 (3H, s)? 3.98 (6H, s)? 5.0 1 - 5 .1 0 (1 H ? m) MASS (API-ES): 23 7 (M + Na) + 製備例 4 3 於含1-(2,4，6-三甲氧基-5-嘧啶基）-乙醇（2 1.4 mg)之二氯 甲烷（0.5 ml)溶液中於0°C添加氯化硫醯基（35.7 mg)，並將 混合物於相同溫度攪拌0.5小時，反應以飽和碳酸氫鈉水溶 液驟冷，且所產生之混合物以乙酸乙酯萃取，合倂後之萃 取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下蒸發而獲 得5-(1-氯乙基）-2,4,6-三甲氧基吡啶（18 mg)。 NMR (CDC13， （5 ): 1.86 (3H，d，J二7·04Ηζ)，3.97 (3H，s)， 3.99 (6Η，s)，5.53 (1Η，q，J = 7.02Hz) 製備例 44 -50· 200301118 將2-異丙基-4,6-嘧啶二醇（1·04 g)與氧氯化磷（6·04 ml) 之混合物在回流下攪拌2小時，蒸發移除氧氯化磷之後， 將所產生之殘餘物分隔於水與二氯甲烷之間，分離有機 層，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，而獲得2-異丙基-4,6-二氯嘧啶之油狀物，在含2-異丙基-4,6-二氯嘧啶之甲醇（10 ml)冰-冷卻溶液中逐滴緩慢添加含28%甲醇鈉之甲醇超過 45分鐘，於攪拌10分鐘之後，將混合物在回流下攪拌2小 時，於冷卻至室溫之後，將不溶物質濾除，濾液於減壓下 濃縮而獲得白色固體，將固體分隔於1 N氫氯酸與二氯甲 烷之間，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並蒸發，殘餘物使 用己烷及乙酸乙酯（9:1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析 法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，而獲 得2-異丙基-4,6-二甲氧基嘧啶（0.55 g)之漿狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.29 (6Η, d, J = 6.9Hz), 2.96 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.92 (6H, s), 5.84 (1H, s) MASS (API-ES): 183 (M + H) + 製備例 45 下列化合物根據製備例44相似之方法獲得。 2 -環丙基-4,6 -二甲氧基嘧啶 NMR (CDC13, δ): 0.93-1.01 (2Η, m)? 1.09-1.16 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 3.89 (6H? s), 5.79 (1H, s) MASS (API-ES): 181 (M + H) + -51 - 200301118 製備例 46 在以乾冰-甲醇冷卻之含2 -異丙基-4,6 -二甲氧基嘧啶 (100 mg)之四氫呋喃（2 ml)懸浮液中於-30°C及-40。。之間逐 滴添加含1 · 5 Μ 丁基鋰之己烷超過1 0分鐘，將全體於相同溫 度攪拌30分鐘之後於-2CTC與-10°C之間攪拌30分鐘，在溶 液中一次添加N，N-二甲基甲醯胺（85 // 1)，然後將整體於 10°C攪拌10分鐘，在溶液中添加1N氫氯酸（2 ml·) (pH ca. 5-6)並將整體以乙酸乙酯萃取（100 ml χ 3)，合倂後之萃取物 於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下蒸發，殘餘物使用己烷及乙 酸乙酯（4 :1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法純化，收 集含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，而獲得2-異丙基-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛（54 mg)之結晶。
mp: 92-93 °C NMR (CDC13，δ): 1·28 (6H，d，J二6.9Hz)，3.00 (1H，sept， J = 6.9Hz), 4.08 (6H, s), 10.32 (1H, s)
MASS (API-ES): 21 1 (M + H) + 製備例 47 下列化合物根據製備例46相似之方法獲得。 2-環丙基-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ): 1.07-1.15 (2Η, m), 1.19-1.27 (2H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 4.04 (3H, s), 10.27 (1H, s) MASS (API-ES): 209 (M + H) + -52- 200301^8 製備例 48 在以冰-冷卻之含2-環丙基-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 (0.297 g)之二氯甲烷（3 ml)溶液中逐滴添加含1M三溴化硼 之二氯甲烷超過30分鐘，混合物進一步於室溫攪拌30分 鐘，並倒入冰與水（2 0 ml)之混合物中，以碳酸氫鈉水溶液 調整混合物之pH爲6，並將整體以乙酸乙酯萃取，萃取物 於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，將殘餘物、氟化鉋（65 Omg) 及2-碘基丙烷（0.42 ml)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2 ml)，並將 全體於42°C攪拌10小時，將反應混合物倒入水並以乙酸乙 酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下 蒸發，殘餘物使用己烷及乙酸乙酯（1 0 :1)之混合溶劑於矽 凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於 減壓下濃縮，而獲得2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧 啶羰醛（100 mg)之結晶。
mp: 46-47 °C NMR (CDC13, δ): 1.03 - 1.36 (4H，m)，1.38 (6H，d，J = 6.2Hz)， 2.03-2.11 (1H，m)，4.04 (3H，s)，5.47 (1H，sept, J = 6.2Hz)， 10.26 (1H，s) MASS (API-ES): 237 (M + H) + 製備例 49 將含2 -環丙基-4,6 -喃D定二醇（0.9 g)及氧氯化磷（5.29 ml) 之混合物在回流下攪拌2小時，蒸發移除氧氯化磷之後， 將所產生之殘餘物分隔於水與二氯甲烷之間，分離有機 -53- 200301118 層，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，而獲得2-環丙基-4,6-二氯嘧啶之油狀物，在以冰-冷卻之含2-環丙基-4,6-二氯嘧 啶之甲醇（10 ml)溶液中逐滴緩慢添加乙醇鈉（1.41 g)超過45 分鐘，在攪拌1 0分鐘之後，將混合物於回流下攪拌2小時’ 冷卻至室溫之後，將不溶物質濾除，濾液於減壓下濃縮而 獲得白色固體，將固體分隔於1 N氫氯酸與二氯甲烷之間， 分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並蒸發，殘餘物使用己烷及 乙酸乙酯（9 :1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法純化， 收集含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，而獲得含2-環 丙基-4,6-二乙氧基嘧啶、2-環丙基-4,6-二甲氧基嘧啶與2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶三種成分之漿狀物，在 NMR(CDC13, δ)之三種芳香族信號 5.74、5.77、5.79(1:1.5:3) 分別爲2-環丙基-4,6_二乙氧基嘧啶、2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶及2 -環丙基-4,6 -二甲氧基嘧啶。在含上述三種 成分之漿狀物（1.6 g)之四氫呋喃（10 ml)冷卻懸浮液中於-3〇°C與-40°C之間逐滴添加含1.5M 丁基鋰之己烷（6.5 ml) 超過10分鐘，將全體於相同溫度攪拌30分鐘，之後於_20°〇 與-10°C之間攪拌30分鐘。在溶液中一次添加N，N-二甲基甲 醯胺（1.19 ml)，並將全體於1〇。(：攪拌10分鐘，在溶液中添 加1N氫氯酸（10 ml)(pH ca. 5-6)，並將全體以乙酸乙酯萃 取（1 00 ml X 3 )，合倂後之萃取物於硫酸鎂上乾燥，並於 減壓下蒸發，殘餘物以己烷與乙酸乙酯（4 :1)之混溶劑洗析 而以預備TLC純。 -54- 200301118 (1) 最先之洗析液於減壓下濃縮而獲得2-環丙基-4,6_二ζ胃 基-5-嘧啶羰醛（0.30 g)之結晶。
mp: 8 6- 87 °C NMR (CDC13, δ)： 1.05 - 1.22 (4Η, m), 1.41 (6R, t, J = 7.0Hz), 2.02- 2.10 (1H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.0Hz), 10.28 (1H, s) MASS (API-ES): 495 (2M + Na) + , 25 9 (M + Na) + (2) 第二洗析液於減壓下濃縮而獲得2-環丙基-4-乙氧基_6_ 甲氧基-5-嘧啶羰醛（0.45 g)之結晶。 _
mp: 93-94°C NMR (CDCI3, δ): 1.05-1.22 (4H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.02- 2.10 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.0Hz), 10.28 (1H, s) MASS (API-ES): 223 (3) 最後之洗析液於減壓下濃縮而獲得2-環丙基-4，6-二甲氧 基-5 -喷D定鑛醒。 鲁 製備例 50 在含（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]吡畊- 2- 羧酸第三丁酯（5 5 0 mg)之二氯甲烷（10 ml)與3-甲氧基丙酸 (0.139 ml)冰-冷卻溶液中添加三乙胺（200 ul)、1-羥基苯并 三唑（201 mg)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二醯亞胺 鹽酸鹽（285 mg)，並將全體攪拌隔夜，反應混合物以碳酸 氫鈉水溶液淸洗，之後以鹽水淸洗，分離有機層，於硫酸 -55- 鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用二氯甲烷與甲醇（20:ι)之 混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純化’收集 含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，將殘餘物以含4N氯 化氫之二噚烷（1 ml)處理，以二異丙醚過濾收集所產生之 沉澱物，以二異丙醚淸洗並於真空下乾燥，而獲得 (6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3-甲氧基丙醯基）八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽（0.36 g)之粉末。 NMR (DMSO-d6, δ): 2.20-4.90 (20Η, m), 7.15-7.41 (10H, m), 9.40 (2H，br s) MASS (API-ES): 416 (M + Na) +，394 (M + H)+ (free) 製備例 51 於以冰-冷卻之含（411，933)-4-二苯甲基八氫-211-吡哄并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（305 mg)之二氯甲烷（10 ml)及 三乙胺（0.1 5 6ml)溶液中逐滴添加氯化甲氧基乙醯基（89.3 mg)超過10分鐘，並將全體攪拌3小時，混合物以碳酸氫鈉 水溶液淸洗，之後以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓 下蒸發，使用二氯甲院與甲醇（2 0 :1)之混合溶劑，將殘餘 物於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾 份並於減壓下濃縮，殘餘物以含4N氯化氫之乙酸乙酯（2.5 ml)處理，以二異丙醚過濾收集所產生之沉澱物，以二異 丙醚淸洗，並於真空下乾燥，而獲得（6R，9aR)-6-二苯甲基-2 -(甲氧基乙醯基）八氫-2 Η -吡畊并[1，2 _ a ]吡阱二鹽酸鹽 (3 2 8 mg)之粉末。 200301118 NMR (DMS〇-d6, 5): 2.20-4.65 ( 1 5H, m), 3.25 (3H, s), 7.21-7.45 (10H, m), 9.50-9.80 (2H, m) MASS (API-ES): 781 (2M + Na) + , 402 (M + Na) + , 380 (M + H) + (free) 製備例 52 在含1，1'-羰基二咪唑（3.07 g)之四氫呋喃（20 ml)懸浮液 中於室溫添加嗎啉（1 · 5 g)，然後將混合物回流攪拌8小時， 冷卻之後，將混合物於減壓下濃縮，之後攪拌添加二氯甲 烷及水至殘餘物中，以1 N氫氯酸調整水層之PH値爲8， 分離有機層，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮而獲得4-(IH-咪唑-1-基羰基）嗎啉（1.64 g)之白色粉末。 NMR (CDC13， ά): 3.61-3.65 (4H, m), 3.6 8 - 3.79 (4H, m), 7.11 (1H，d，J = 2.9Hz)，7.21 (1H，d，J = 2.9Hz)，7.88(1H，s)· MASS (API-ES): 182 (M + H) + 製備例 53
於含4-(IH-咪唑-1-基羰基）嗎啉（256 mg)之乙腈（3 ml)溶 液於室溫添加碘化甲基（7 84mg)，然後將全體於相同溫度 攪拌1小時，之後於4 2 ° C攪拌5小時，反應混合物於減壓下 濃縮之後’將殘餘物溶於二氯甲烷（8 ml)。在溶液中於室 溫添加（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊- 2-羧酸第三丁酯（500 mg)及三乙胺（124 mg)，並將全體攪拌隔 夜，將反應混合物倒入水中，並以1 N氫氯酸調整水層之pH -57- 200301118 爲6，有機層以水淸洗二次，分離，於硫酸鎂上乾燥，並 於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（1:1)之混合溶劑，將 所產生之殘餘物於矽凝膠（1 5 g)上以管柱層析法純化，收 集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得（4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-(N-嗎啉基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（ 5 8 5 mg)之白色泡沬狀物。 IR (KBr): 2972, 2854，1 693，1647，1417，1 240，1163，1120 cm + NMR (CDC13? δ): 1.32 (9H? br), 1.95-4.20 (2 1 H, m), 7.10-7.40 (10H，m) MASS (API-ES): 521 (M + H) + 製備例 54 在冰-冷卻下將含4N氯化氫之二噚烷溶液（2.3 ml)逐滴 添加至含（4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(N-嗎啉基羰基）八氫-2H-吡哄并[l，2-a]毗哄-2-羧酸第三丁酯（5 32 mg)之二氯甲烷（3 ml)溶液中，於室溫攪拌1小時之後，反應混合物於減壓下 濃縮，而獲得（6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(N-嗎啉基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡哄 二鹽酸鹽（492 mg)之無色泡沬狀 物。 NMR (DMSO-d6, δ): 2.30-4.70 (22Η, m), 7.10-7.50 (10H, m)? 9.75 (2H, br) MASS (API-ES): 421 (M + H)+ (free) 製備例 5 5 於含二噚唑-5-羧酸（126 mg)之二氯甲烷（10 ml)溶液中在 冰-冷卻下添加三乙胺（169 mg)、（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡畊并-[l，2-a]吡哄-2-羧酸第三丁酯（45 5 mg)，於相同 溫度添加碘化2-氯-1-甲基吡啶鏺（428 mg)至溶液之後，全 體於室溫攪拌1 4小時，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液 中，並分離有機層，以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並於 減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（1: 1)之混合溶劑，將所 產生之殘餘物於矽凝膠（1 4 g)上以管柱層析法純化，收集 含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得（4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-(5-異噚唑基羰基）八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（105 mg)之無色漿狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.10-1.60 (9Η, m), 2.00-4.40 (1 3H, m), 7.10-7.40 (10H，m)，6·75 (1H，s)，8.28 (1H，m) MASS (API-ES): 525 (M + Na) + 製備例 56 下列化合物根據製備例5 4相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(5-異噚唑基羰基）·八氫-2H-吡畊 并[l，2-a]吡畊 MASS (API-ES): 40 3 (M + H)+ (free) 製備例57 將3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡哄- -59- 200301118 2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽（200 mg)分隔於飽和碳酸氫 鈉水溶液與二氯甲烷之間，分離有機層，於硫酸鎂上.乾燥 並於減壓下蒸發，而獲得3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-3-酮基-1-丙醇（145 mg)之略帶棕 色之油狀物。 MASS (API-ES): 781 (2M + Na) +，402 (M + Na) +，3 80 (M + H) + 製備例 5 8 下列化合物根據製備例57相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基-2·(甲氧基乙醯基）八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 MASS (API-ES): 781 (2M + Na) + , 402 (M + Na) + , 3 80 (M + H) + 製備例 59 將l-[3-(二甲基胺基）丙基]-3 -乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽 (2.11 g)添加至含N，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.17 g)、（2S)_ 六氫吡畊-1，2,4-三羧酸4-苄酯1-第三丁酯（3.64 g)、1-羥基 苯并三唑（1·49 g)及N，N-二異丙基乙基胺（2.1 ml)之二氯甲 烷（40ml)混合物中超過5分鐘，於室溫攪拌18小時之後，所 產生之混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫 酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，殘餘物使用己烷及乙酸乙酯 (3 :1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法純化，而獲得2_ (N -甲氧基-N-甲基胺甲醯基）六氫吡卩并^4-二羧酸4_苄酯^ 第三丁酯（3.61 g)之無色粉末。 -60- 200301118 NMR (CDC13, δ): 1.45 (9H, s)? 2.90-3.20 (5H, m), 3.60-4.20 (6H，m)，4.41 (1H，m)，4.90 (1H，m), 5.06 (1H, d, J二 12.4Hz), 5.16 (1H，d，J = 12.4Hz), 7.33 (5H，m) MASS (APCI): 3 08 (M-Boc + H) + 製備例 6 0 將氫化鋰鋁（38 mg)在低於5°C、氮氣壓下以少量批式添 加至含2-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基）六氫吡畊-1，4-二羧酸 4-苄酯1-第三丁酯（407 mg)之四氫呋喃（5 ml)冰·冷卻溶液 中，於相同溫度將混合物攪拌2.5小時之後，將2N氫氧化 鈉（0.2 ml)添加至混合物，在攪拌混合物30分鐘之後，將不 溶物質濾除並以四氫呋喃淸洗，合倂濾液及淸洗物，於減 壓下蒸發而獲得殘餘物，將三乙醯氧基硼氫化鈉（424 mg) 批式添加至攪拌中之含上述製程所獲得之殘餘物與2-甲氧 基苄基胺（151 mg)之二氯甲烷（4 ml)的混合物中，於室溫攪 拌4小時之後，將含3-溴·1，1-二苯基-2-丙酮（3 47 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)及N，N-二異丙基乙基胺（0.35 ml)於5°C 連續添加至反應混合物中，全體混合物於室溫攪拌3 6小 時，之後倒入冰-水之中，且以乙酸乙酯萃取，萃取物以 鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，殘餘物使用 己烷及乙酸乙酯（4 :1)之混合溶劑於矽凝膠上以管柱層析法 純化，而獲得（2R)-2-[[N-(2-甲氧基苄基酮基_3,3·二 苯基丙基）胺基]甲基]-六氫吡哄-1,4-二羧酸酯丨_第三丁 酯（170 mg)之無色粉末。 -61 - 200301118 NMR (CDC13, (5)： 1.41-1.57 (9H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.25 -4.35 ( 1 1 H, m), 4.95-5.15 (3H? m), 6.70-7.29 ( 1 9H5 m) 製備例 61 將含4N氯化氫之乙酸乙酯溶液（3 mi)於室溫添加至含 (2幻-2-[[『（2-甲氧基韦基）^-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）胺 基]甲基]六氫吡畊-1，4-二羧酸4-苄酯1-第三丁酯（160 mg)之 乙酸乙酯（3 ml)溶液，在攪拌2小時之後，反應混合物於減 壓下濃縮，所產生之殘餘物溶於二氯甲烷（4 ml)，將三乙 醯氧基硼氫化鈉（150 mg)添加至攪拌中的混合物，並將全 體於室溫攪拌1 8小時，將混合物分隔於乙酸乙酯及2N氫 氧化鈉之間，分離有機層，以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥 並於減壓下蒸發，使用己烷及乙酸乙酯（3:4)之混合溶劑作 爲洗析液，將所產生之殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純 化，而獲得（6R，9aR)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基）八氫吡 畊并[l，2-a]吡哄-2-羧酸苄酯（108 mg)之無色粉末。 NMR (CDC13, δ)： 1.83-2.09 (3Η, m), 2.43 (2H, m), 2.60-3·05 (4H，m)，3.20-3.56 (3H，m), 3.68 (3H，s)，3·78 (2H，m)， 4·18 (1H，d，J = 6.9Hz)，5.08 (2H，s), 6.70-7.32 ( 1 9H，m) MASS (APCI): 5 62 (M + H) + 製備例 62 將含（6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-(2-甲氧基苄基）八氫吡畊并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸苄酯（100 mg)及三乙胺（0.049 ml)之四氫 -62- 200301118 呋喃（3 m 1)溶液於室溫，大氣壓力下在1 〇 %鈀-碳（5 Ο % w e t，2 Ο mg)上氫化2小時，過濾移除觸媒之後，將濾液於減壓下蒸 發而獲得油狀物，使用二氯甲烷與甲醇（4 : 1)之混合溶劑將 其於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾 份並於減壓下蒸發，且以含4N氯化氫之乙酸乙酯處理所 產生之殘餘物，而獲得（6R，9aS)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄 基）-八氫吡畊并[l，2-a]吡哄三鹽酸鹽（58 mg)之無色粉 末。 NMR (DMSO-d6, δ): 2.26-4.45 ( 1 9Η, m), 6.91-7.46 (14H, m) MASS (APCI): 428 (M + H) + (free) 製備例 63 下列化合物根據製備例62相似之方法獲得。 (4尺，9&3)-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄基）八氫-211-吡哄并 [l，2-a]吡阱 NMR (CDC13, δ): 3.67 (3Η, s), 1.50-4.30 ( 1 6H, m), 6.70-6.90 (2H，m)，7.10-7.35 (12H，m) MASS (APCI): 428 (M + H) + 製備例 64 在冰-冷卻下將氯化乙醯基（3滴）添加至含（6R，9aS)-4-二 苯甲基- 2-(2-甲氧基苄基）八氫吡阱并- [l，2_a]吡畊三鹽酸 鹽（20 mg)與N，N-二異丙基乙基胺（6滴）之二氯甲烷（1 ml) 200301118 混合物中，於相同溫度攪拌2小時之後，將混合物倒入冰-水，並以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥並於減壓下蒸發而獲得粗製油狀物，使用二氯甲烷與 甲醇（50:1)之混合溶劑作爲洗析液，將油狀物於矽凝膠上 以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下 蒸發，將所產生之殘餘物以含4N氯化氫之乙酸乙酯處理， 而獲得1-[(611，9&11)-6-二苯甲基-8-(2-甲氧基苄基）八氫吡畊 并[l，2-a]P比哄-2-基]乙酮二鹽酸鹽（9.8 mg)之無色粉末。 NMR (DMSO-d6? δ): 1.90-4.60 (2 1 Η, m), 6.95-7.3 9 ( 1 4H, m) MASS (APCI): 470 (M + H)+ (free) 製備例 65 下列化合物根據製備例64相似之方法獲得。 (4R，9aR)-8-乙醯基-4·二苯甲基- 2·(2-甲氧基苄基）-八氫-2Η-吡畊并[l，2-a]吡畊 NMR (CDC13， (5): 3.60-3.7 0 (3H? m), 1.70-4.00 ( 1 6H, m), 4.05 -4.30 (2H, m), 6.7 0-6.95 (2H, m), 7.09 -7.3 5 ( 1 2H9 m) MASS (APCI): 470 (M + H) + 製備例 66 在含（4R,9aR)-8-乙醯基-4-二苯甲基- 2-(2-甲氧基苄基）八 氫-2H-吡畊并[1,2-a]吡畊（5.9 g)之二氯乙烷（60 ml)溶液中 於室溫添加1-氯乙基氯甲酸酯（2.3 ml)，並將反應混合物於 200301118 70°C攪拌加熱30分鐘，以蒸發移除溶劑之後，在所產生之 殘餘物中添加甲醇（45 ml)，並將溶液回流40分鐘，濃縮之 後，殘餘物以二異丙醚磨碎，過濾收集所產生之沉澱物並 在於40°C、減壓下乾燥5小時，而獲得（4R，9aR)-8-乙醯基-4-二苯甲基八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽（3.1 g)之無 色泡沬狀物。 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.90-2.00 (3Η, m), 2.20-4.70 (1 3H, m)，7.10-7.50 (10H，m)，9.65 (2H，br) MASS (APCI): 3 50 (M + H) + (free) 製備例 67 在氮氣壓下，（2S)-2-乙氧基羰基六氫吡畊-1，4-二羧酸 4-苄酯1-第三丁酯（9.35 g)溶液中批式添加硼氫化鋰（1.82 g)，並將反應混合物攪拌90分鐘，在冰-冷卻下逐滴添加甲 醇（2.32 ml)至溶液之後，將混合物於室溫攪拌17小時，在 冰-冷卻下逐滴添加1N氫氯酸（80 ml)，並加入乙酸乙酯（100 ml)及氯化鈉（6 g)，有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥， 並於減壓下蒸發而獲得無色油狀物，使用己烷與乙酸乙酯 (3:2)之混合溶劑，將油狀物於矽凝膠（90 g)上以管柱層析 法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲 得（2S)-2-(羥基甲基）六氫吡哄-1,4-二羧酸 4-苄酯 1-第三 丁酯（8.40 g)之無色油狀物。 NMR (CDC13, δ)： 1.46 (9Η, s), 2.40-4.30 ( 1 0H, m), 5.10- 5.30 (2H, m), 7.30-7.5 0 (5H, m) -65- 200301^8 MASS (API-ES): 3 7 3 (M + Na) 製備例 68 下列化合物根據製備例67相似之方法獲得。 4-苄基 1-第三丁基 （2S)-2-(羥基甲基- Μ-六氫吡畊二 羧酸酯 NMR (CDC13, δ)： 1.46 (9Η, s), 2.52 (1H, br), 2.91-3.00 (3H, m)，3.58 (2H，m)，3.84-4.17 (4H，m)，5.15 (2H，s)，7.35- 7.45 (5H, m) 製備例 69 在氮氣壓下，於-65°C下於含草醯氯（1.64 ml)之二氯甲 烷（34 ml)溶液，逐滴添加含二甲亞《基（2.0 ml)之二氯甲 烷（15 ml)溶液，並於相同溫度攪拌10分鐘，在_65°C下將 含（2S)-2-(羥基甲基）-六氫吡哄-1，4-二羧酸4-苄酯卜第三 丁酯（3.29 g)之二氯甲烷（24 ml)溶液滴入上述溶液超過5分 鐘，於相同溫度攪拌反應混合物15分鐘，之後於-45°C攪拌 90分鐘，在-40。(]下添加三乙胺（7.85ml)至溶液中，並將混 合物於（TC攪拌20分鐘，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液 (100 ml)中，有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並蒸發， 而獲得（2R)-2-甲醯基六氫吡阱二羧酸 4-苄酯 1-第三 丁酯（3.33 g)之無色漿狀物。 NMR (CDC13, δ)： 1.40- 1.70 (9Η, m), 2.8 5 - 3.3 0 ( 3 H, m), 3.70-4.80 (4H，m)，5.05 -5.3 0 (2H，m)，7·30-7·40(5Η，m)， -66- 2G〇3〇丄丄18 9.58 (1H，s) MASS (API-ES): 371 (M + Na) 製備例 7 0 下列化合物根據製備例69相似之方法獲得。 4-苄基 1-第三丁基 （2S)-2-甲醯基-1,4-六氫吡畊二羧酸 酯 MASS (ESI, negative): 347 (M-H) 製備例 71 在氮氣壓下，在以冰-冷卻之含（2R)-2-甲醯基六氫吡畊-1,4-二羧酸 4-苄酯 1-第三丁酯（2.64 g)與3-(2-甲氧基苄基 胺基）-1，1-二苯基丙-2-酮（3.66 g)之二氯甲烷（30 ml)溶液中 添加乙酸（0.607 ml)與三乙醯氧基硼氫化鈉（4.82 g)，之後 於室溫攪拌3小時，將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液（1 00 ml)並以二氯甲烷萃取物，有機層以鹽水淸洗，於硫酸鎂 上乾燥，並於減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（3 : 1)之混 合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（82 g)上以管柱層析 法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲 得（2S )-2-[[N-(2-甲氧基苄基）-N-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）胺 基]甲基]六氫吡畊二羧酸 4-苄酯 1-第三丁酯（3.24 g) 之漿狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.40- 1.65 (9Η, m), 2.65 -5.40 ( 1 9H, m)? 6·70-7·40 (19H，m) MASS (APCI): 67 8 (M + H) + 製備例 72 下列化合物根據製備例7 1相似之方法獲得。 4-苄基 卜第三丁基 （2R)-2-[[N-(2 -甲氧基苄基）-N-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）胺基]甲基]-1，4-六氫吡哄二羧酸酯 NMR (CDC13, δ): 1.41 (9Η, s), 2.70-5.5 2 ( 1 9H, m), 6.73- 7.29 (19H，m) MASS (ESI): 67 8 (M + H) 製備例 7 3 於含（28)-2-[[1(2-甲氧基苄基）-1(2-酮基-3,3-二苯基 丙基）胺基]甲基]六氫吡畊-1，4-二羧酸 4-N-苄酯 1-N-第三 丁酯（3.15 g)之乙酸乙酯（15 ml)溶液中在冰-冷卻下添加含 4N氯化氫之乙酸乙酯（29.6 ml)溶液，於相同溫度攪拌3小 時之後，於減壓下蒸發反應混合物。於含殘餘物之二氯甲 烷（3 0 ml)溶液中在冰-冷卻下批式添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（2.95 g)，然後於相同溫度攪拌20小時，將混合物倒入碳 酸氫鈉水溶液中，並以二氯甲烷萃取，有機層以鹽水淸洗， 於硫酸鎂上乾燥，於減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（2 :1) 之混合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（5.2 g)上以管柱 層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發， 而獲得（4S,9aS)-8-(苄氧基羰基）-4-二苯甲基-2-(2-甲氧基苄 基）八氫-2H-吡畊并[1,2-a]吡哄（2.0 g)之漿狀物。 18 18
NMR (CDC13，δ): 3.68 (3H，s)，1.75-4.25 ( 1 5H，m)，5.08 (2H, s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.10-7.40 (17H, m) MASS (APCI): 562 (M + H) + 製備例74 下列化合物根據製備例73相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-(2-甲氧基苄基）-八氫- 2H-吡哄幷 [l，2-a]吡畊-2-羧酸苄酯 NMR (CDC13, δ): 1·88 (2H, m)，2·03 (1H，m)，2.49 (2H，m)， 2.68 (2H，m)，2.91 (2H，m)，3.28-3.42 (3H，m)，3.67 (3H，s)， 3.67 -3.7 8 (2H，m)，4.17 (1H，d，J = 5.7Hz)，5.07 (2H，s)， 6.76-6.85 (2H, m), 7.11-7.37 (17H, m) MASS (APCI): 562 (M + H) 製備例 75 在含（4R，9 aR)-8-乙醯基-4-二苯甲基- 2-(2-甲氧基苄基）八 氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊（5.9 g)之二氯乙烷（60 ml)溶液中 於室溫添加1-氯乙基氯甲酸酯（2.3 ml)，將反應混合物於 70°C攪拌加熱30分鐘，蒸發移除溶劑之後，在所產生之殘 餘物中添加甲醇（45 ml)並將溶液回流40分鐘，濃縮之後， 殘餘物以二異丙醚磨碎，過濾收集所產生之沉澱物並於減 壓下、40°C乾燥5小時，而獲得（4R，9aR)-8-乙醯基-4-二苯 甲基八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽（3.1 g)之無色 -69- 200301118 泡沬狀物。 NMR (DMS〇-d6, 5): 1.90-2.00 (3H, m), 2.20-4.70 ( 1 3H m), 7.10-7.50 (10H, m), 9·65 (2H，br) MASS (APCI): 350 (M + H) + (free) 製備例 76 下列化合物根據製備例75相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-羧酸 酯二鹽酸鹽 鲁 [□] 2 3 8 D -60.44 1 1 (00.34，含 68 mg Me〇H 2 ml)
mp: 235-236°C IR (KB〇: 3423, 25 88, 2467, 244 1，1 703, 1 423, 1 265, 1 230， 1163，1142，1 049 cm.1 NMR (DMS〇-d6-D2〇，(5 ): 2.40-3.80 ( 1 1 H, m), 4.22-4.58 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.14-7.52 (15H, m) MASS (ES): 442.3 (M + H) + (free) 製備例77 於含（6R，9aR)-6-二苯甲基八氫_2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸苄酯二鹽酸鹽（10.01 g)與三乙胺（4.13 g)之二氯甲 烷（50 ml)溶液中於室溫添加二碳酸二第三丁酯（4.46 g)並 於相同溫度攪拌1.5小時，將混合物倒入水（50 ml)中，以1N 氫氯酸調整水層之pH爲5，分離有機層，以鹽水淸洗，於 -70- E0030U18 硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（丨：3 ) 之混合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（120 g)上以管柱 層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發， 而獲得8-苄基 2-第三丁基 （4R，9aS)-4-二苯甲基六氫-2H-吡畊并[1，2-a]吡畊- 2,8(1 H)-二羧酸酯（10.6 g)。 NMR (CDC13, δ): 1.32 (9Η, br), 1.80-4.20 ( 1 3H, m), 5.09 (2H, s), 7.10-7.45 (15H, m) MASS (API-ES): 542 (M + H) + 製備例 78 將含8-苄基 2-第三丁基 （4尺，938)-4-二苯甲基六氫-211-吡哄并[1，2-a]吡畊-2，8(1H)-二羧酸酯（11.0 g)之甲醇（110 ml) 溶液於室溫、大氣壓下在含10%鈀之活性碳（50% wet, 2.8 g) 上氫化4小時，過濾移除觸媒之後，濾液於減壓下蒸發， 而獲得（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡哄-2-羧酸第三丁酯（8.0 g)之油狀物。 MASS (API-ES): 408 (M + H) + 製備例 79 下列化合物根據製備例64相似之方法獲得。 (4尺，9&3)-4-二苯甲基-8-[(苄氧基）-乙醯基]八氫-2!1-吡畊 并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.33 (9Η, br s), 1.90-4.30 ( 1 5H, m), 4.54-4.57 (2H，m)，7.17-7.34 (15H，m) -71 -
3〇Πΐ8 MASS (ESI): 556 (Μ + Η) 製備例80 在含（4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(苄氧基）乙醯基]八氫-2Η-吡畊并[l，2-a]吡阱-2-羧酸第三丁酯（499.6 mg)之二氯甲烷 (2.5 ml)溶液中於0°C添加三氟乙酸（2.5 ml)，之後將混合物 於室溫攪拌1 · 5小時並蒸發至乾燥，將殘餘物添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（2 0 m 1)並以乙酸乙酯（X 3)萃取，合倂後之有機 萃取物於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，而獲得（6R，9aR)-6 -—苯甲基- 2- [(;氧基）乙醯基]八氫- 2H-B比畊并[l，2-a]D比哄 (4 6 7.6 m g)之油狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.93-4.22 ( 1 5Η, m), 4.54 (2H, s), 7.11- 7.34 (15H, m) MASS (APCI): 456 (M + H) + 製備例 81 將含（6R，9aR)-6-二苯甲基- 2-[(苄氧基）-乙醯基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊（450 mg)、含20%氫氧化鈀之碳（120 mg) 及濃縮氫氯酸（0.146 ml)之甲醇（10 ml)混合物於室溫以三 倍氫大氣壓氫化2小時，然後在混合物中添加額外之20%氫 氧化鈀之碳（120 mg)，並將混合物在相同條件下氫化18小 時，過濾混合物，濾液於減壓下蒸發，而獲得2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇 二鹽酸鹽（372.8 mg)之固體。 -72- 200301118 NMR (DMSO-d65 δ): 2.30-5.20 ( 1 5H, m), 7.18-7.45 (10H, m) MASS (APCI): 3 66 (M + H) + (free) 製備例 82 將2-[(611，9 31〇-6-二苯甲基八氫-211-吡哄并[1，2^]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽（200 mg)分隔於飽和碳酸氫鈉 水溶液與二氯甲烷之間，分離有機層，以鹽水淸洗，於硫 酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，而獲得2-[(6R，9aR)-6-二苯甲 基八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇（170 mg) 之油狀物。 MASS (APCI): 366 (M + H) + 製備例 83 在含（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫·2Η-吡哄并[l，2-a]吡畊- 2-羧酸酯（407 mg)、三乙胺（0.21 ml)及菸鹼酸（123mg)之二氯 曱烷（20 ml)之冰-冷卻混合物中添加碘化2-氯-1-甲基吡啶 鏺（ 2 5 5 mg)，並將全體於室溫攪拌14小時，混合物連續以 碳酸氫鈉水溶液及水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸 發，使用二氯甲烷與甲醇（40:1)之混合溶劑，將殘餘物於 矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並 於減壓下濃縮，而獲得（4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰 基）八氫-2H-吡畊并[1，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（300 mg)之 漿狀物。 -73- NMR (CDC13, δ): 1.31 (9H, s)9 1.5 0-4.3 0 ( 1 3 H, m), 7.10-7.40 (11H, m), 7.70-7.75 ( 1 H, m), 8.61-8.66 (2H, m) MASS (APCI): 5 3 5 (M + Na)，513 (M + H) + 製備例_ 84 在冰-冷卻下將含4N氯化氫之1,4-二噚烷（44 ml)添加至 含4-第三丁氧基羰基-2-二苯甲基-1-甲基六氫吡畊（6.5 g)之 乙醇（33 ml)溶液中超過30分鐘，混合物於室溫攪拌4小時 並於減壓下蒸發：殘餘物以二異丙醚磨碎並將所產生之固 體以過濾收集，而獲得2-二苯甲基六氫吡哄二鹽酸鹽（6.02 g)之粉末。 NMR (DMS〇-d6， δ): 2.50-3.95 (6Η, m), 3.56 (3H, s), 4.30-5.5 0 (2H, m), 7.21-7.57 (11H, m) MASS (APCI): 267 (M + H) + (free) 製備例 85 下列化合物根據製備例84相似之方法獲得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基-2-(3_吡啶基羰基）八氫- 2H-吡哄并 [l，2-a]吡畊三鹽酸鹽 MASS (ES): 413 (M + H) + (free) 製備例 86 在含1-乙醯基胺基-1-環丙烷羧酸（31.7 mg)之二氯甲烷 (3 ml)懸浮液中於室溫添加三乙胺（46.4 // 1)及碘化2 -氯-1- -74- 200301118 甲基吡啶鐵（85 mg)，攪拌30分鐘之後’於相同溫度添加 (4R，9aS)-4 -二苯甲基- 2- [2 -甲氧基-5- [5-(三氟甲基）-1Η -四唑 -1 -基]苄基]-八氫-2 Η -吡畊并[1，2 - a ]吡畊（1 2 5 m g)至溶液 中，並將全體於室溫攬拌1 4小時，蒸發移除溶劑之後，在 所產生之殘餘物中添加N，N-二甲基甲醯胺（3.5 ml)及三乙胺 (15 // 1)，並將全體混合物於90°C攪拌加熱3小時，將溶液 分隔於乙酸乙酯與水之間，同時以飽和碳酸氫鈉水溶液調 整水層之pH爲9，分離有機層，以鹽水淸洗’於硫酸鎂上 乾燥，並於減壓下濃縮，使用甲苯與乙酸乙酯（35:1)之混 合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（6 g)上以管柱層析法 純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發’而獲得 漿狀物。在含漿狀物之二氯甲烷（3 ml)溶液中添加含4N氯 化氫之乙酸乙酯（5 0 // 1)溶液，以二異丙醚磨碎，過濾收 集沉澱物並於減壓下、於40°C乾燥5小時，而獲得 (4193尺）-8-(1-乙醯基胺基-1-環丙烷羰基）-4-二苯甲基-2-[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基MH-四唑-1-基]苄基]八氫- 2H-吡 哄并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽（47 mg)之無色粉末。 IR (KBr): 343 5，1 65 8，1 649，1 506，1 450，1 265，1201，1163 cm'1 NMR (DMS〇-d6， δ): 0.70-0.90 (2H, m)? 1.00- 1.20 (2H, m), 1·73 (3H，s)，3.82 (3H，s)，2.10-4.50 (15H，m)，7.10-7.50 (11H，m)，7.70-7.90 (2H，m)，8.51 (1H，s) MASS (APCI): 689 (M + H) + (free) 18 製備例87 標題化合物根據製備例86之後以製備例84相似之方法獲 得。 (6R，9aR)-6-二苯甲基- 2- (2-15比Π定基幾基）八氫- 2H-0比哄并 [1,2-a]吡畊三鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 2.10-5.20 (13Η, m), 7.20-7.70 (1 2H, m), 7.90-8.00 (1 H, m), 8.50-8.5 5 ( 1 H, m), 9.63 (3H, br s) MASS (APCI): 413 (M + H) + (free) 製備例 8 8 在含（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（0.5 g)之四氫呋喃（10 ml)與飽和碳酸氫鈉水 溶液混合物之冰·冷卻混合物中添加含3-氯-3-酮基丙基乙 酸酯（0.35 ml)之四氫呋喃（2 ml)超過10分鐘，在於相同溫 度攪拌30分鐘之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物 於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，將殘餘物溶於甲醇（1 〇 ml) 中，並加入1 N氫氧化鈉（1.2 m 1 )，將全體攪拌1小時，移 除溶劑之後，將殘餘物分隔於與二氯甲烷之間，分離有機 層，於硫酸鎂上乾並於減壓下蒸發，使用二氯甲烷與甲醇 (40 :1)之混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純 化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮，而獲得（4R， 9 aS)-8-(3-乙醯氧基丙醯基）-4-二苯甲基八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯之中間產物。 -76- NMR (CDC13，δ): 1·32 (9H，br s)，1.80-4.3 0 (20H，m), 7.19-7.30 (10H, m) MASS (API-ES): 5 24 (M + Na) +，5 02 (M + H) + 以含4N氯化氫之二噚烷（5 ml)處理上述中間產物，以 二異丙醚過濾收集所產生之沉澱物，以二異丙醚淸洗，並 於真空中乾燥，而獲得3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡 明1并[l，2-a]吡畊-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 （0.47 g) 之粉末。 MASS (API-ES): 402 (M + Na) +，3 80 (Μ + ΗΓ 製備例8 9 將1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽 (1.15 g)以超過5分鐘添加至含N-(2-甲氧基苄基）甘胺酸甲 酯鹽酸鹽（1.72 g)、N-(第三丁氧基羰基）-3,3-二苯基丙 胺酸（1.71 g)、1-羥基苯并三唑（0.81 g)及N，N-二異丙基乙 基胺（1.22 ml)之二氯甲烷（40 ml)混合物中，於室溫攪拌3 小時之後，所產生之混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽 水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用己烷及乙 酸乙酯（4 : 1)之混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析 法純化，而獲得N - [ (2 S) - 2 - (t e r t - 丁氧基鑛基胺基）-3，3 -二苯 基丙醯基]-Ν-(2 -甲氧基苄基）甘胺酸甲酯（2·34 g)之無色粉 末。 NMR (CDC13, δ): 1.29 (9Η, s), 3.62-3.77 (6H, m)? 3.89 (1H, -77- 200301118 m), 4.13 (1H, m), 4.51 (2H, m), 4.86-5.07 ( 1 H? m)? 5.30-5.68 (1H, m), 6.44-7.3 8 ( 1 5H, m) MASS (APCI): 555 (M + Na) + 製備例 90 下列化合物根據製備例89相似之方法獲得。 N-苄基1^-[(2幻-246以-丁氧基羰基胺基-3,3-二苯基丙醯 基]甘胺酸乙酯 NMR (CDC13，δ): 1.15-1.47 (12H，m)，3.61-4.25 (4H，m)， 4.48-4.76 (2H, m), 4.99-5.17 (1H, m), 5.36-5.61 (1H, m), 6.61-7.43 (15H, m) MASS (APCI): 417 (M + H) + 製備例 91 將含4N氯化氫之乙酸乙酯（10 ml)溶液添於室溫加至N-[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）-3,3-二苯基丙醯基]-Ν-(2-甲 氧基苄基）甘胺酸甲酯（1.34 g)之乙酸乙酯（5 ml)溶液’攪拌 2小時之後，反應混合物於減壓下濃縮，將所產生之殘餘 物溶於異丙醇（8 ml)中，並將溶液在回留下攪拌3小時’以 冰冷卻之後，殘餘物以二異丙醚磨碎（5〇 ml)，過濾收集所 產生之固體，而獲得（3S)-3-二苯甲基-1-(2-甲氧基苄基）六 氫吡畊-2,5-二酮（7 8 5 mg)之無色粉末。 NMR (DMSO-d69 δ): 3.01 (1H? d, J=17.4Hz), 3.50 (1H, d, J=17.4Hz), 3.75 (3H, s), 4.24 (1H, d, J=15.0Hz), 4.38 (1H, -78- 2〇〇3〇ϋ|3 d，J二 15·0Ηζ)，4·53 (1H，d, J = 5.4Hz)，4·73 (1H, d，J = 5.4Hz)， 6.85 -7.3 3 ( 1 4H，m)，8.39 (1H，m) MASS (APCI): 4 2 3 (M + Na) + 製備例92 下列化合物根據製備例9 1相似之方法獲得。 (3R)-3-二苯甲基·卜苄基六氫吡畊-2,5-二酮 NMR (DMSO-d6, <5 ): 2 · 9 8 (1 Η，d，J 二 1 7 · 2 Η z)，3 · 4 7 (1 Η，d， J=17.2Hz)，4·16 (1Η，d，J=14.5Hz)，4.54 (1Η，d，J = 5.4Hz)， 4.57 (1H, d, J=14.5Hz), 4.76 (1H, dd, J = 5.4, 5.4Hz), 7.07-7.41 (15H, m), 8.40 (1H, m) MASS (APCI): 371 (M + H) + 製備例 93 將氫化鋰銘（1 9 8 m g)在氮氣壓下少量批氏添加至冰-冷 卻的含1，4-二苄基 3-二苯甲基-2,5-六氫吡畊二酮（800 mg) 之四氫呋喃（8 m 1)溶液，並將混合物在回流下攬拌5小時， 以冰冷卻之後，將2N氫氧化鈉（1 ml)在氮氣壓下添加至 混合物中，將所產生之沉澱物濾除並以四氫呋喃淸洗’合 倂濾液及淸洗物並於減壓下蒸發’而獲得粗製油狀物’使 用己烷及乙酸乙酯（9 :1)之混合溶劑將油狀物於矽凝膠上以 管柱層析法純化’收集含目標化合物之濾份’於減壓下蒸 發並以含4N氯化氫之乙酸乙酯溶液處理’而獲得Μ-二 ;基 2-二苯甲基六氫吡畊二鹽酸鹽（846 mg)之無色粉 -79- 200301-18 末。 NMR (DMSO-d6，(5)： 2.30-6.50 ( 1 2H, m), 7.03-7.98 (20H, m) MASS (APCI): 4 3 3 (M + H) + (free) 製備例 9 4 下列化合物根據製備例93相似之方法獲得。
(R) - 2 - 一^本甲基-4-平基六氯卩比哄 mp: 133-135°C IR (KBr): 1491，1 448，1138 cm·1 NMR (CDC13， （5 ): 1.86-2.15 (2H，m) 2.57 -2.95 (4H，m)， 3.28 (1H，d，J = 13.0Hz)，3.46-3.68 ( 1 H，m)，3·56 (1H，d， J = 13.0Hz), 3.83 (1H, d, J=10.5Hz), 7.05 -7.45 ( 1 5H, m) MASS (ES): 365 (M + Na) +，343 (M + H) + 製備例 95 在含（R)-2-二苯甲基-4-苄基六氫吡畊（4.57 g)之丙酮（25 ml)與四氫呋喃（40 ml)混合物溶液中添加三乙胺（2 ·42 ml)及 水（30 ml)，將二碳酸二第三丁酯（3.49 g)添加至以水浴冷 卻之反應混合物，並將全體攪拌隔夜，將氯化鈉及異丙醚 添加至混合物中並分離有機層，以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥並於真空中蒸發，以己烷將殘餘物磨碎，而獲得（R)-2-二苯甲基-4-苄基六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯（4.545 g)之粉 末，濾液於減壓下濃縮並將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析 -80- 20030U18 法純化（己烷：乙酸乙酯1:0至10:1作爲洗析液），而獲得第二 產物（0.83 7 g)。
mp: 1 08.5 - 1 09 °C IR (KBr): 1 687, 1 42 1, 1 363, 1 1 7 2, 1 1 47 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1.29 and 1·38 (9H，s)，1.90-2.15 (2H，m)， 2.5 5 -4.05 (6H, m), 4.70-5.06 (2H, m), 7.02-7.52 (1 5H, m) MASS (ES): 466 (M + Na) +，44 3 (M + H) + 製備例 9ό ^ 在含（R)-2-二苯甲基-4-苄基六氫吡畊-1-羧酸第三丁 酯（5.30 g)之四氫呋喃（53 ml)與甲醇（53 ml)混合物溶液中 添加含10%氫氧化鈀之碳（0.53 g)，並將混合物於40°C以3 倍氫大氣壓氫化20小時，冷卻之後，將混合物過濾，並於 真空中蒸發濾液，而獲得（R)-2-二苯甲基六氫吡畊-1·羧酸 第三丁酯（4.49 g)。
mp : 100- 105 °C NMR (CDC13, δ): 1.28 and 1.43 (9H, s), 2.55 -4.05 (6H, m), 5.70-5.10 (2H，m)，7.05-7.50 ( 10H，m) MASS (APCI): 3 4 3 (M + H) + MASS (ES): 3 7 5 (M + Na) +，35 3 (M + H) +，2 97 (M-tBu) + 製備例 97 將含二甲亞礪（0.219 ml)之二氯甲烷（l.i mi)溶液在以乾 冰-丙酮冷卻至低於- 60°C下逐滴添加至含草醯氯（0.133 ml) -81 - 200301118 之二氯甲烷（2 · 7 m 1)溶液，5分鐘之後，將混合物調至_ 1 〇。c， 並將含（2S)-1-亨基2-(羥基甲基）六氫吡啶（156.5 mg)之二 氯甲烷（1 · 6 ml)溶液添加至混合物，然後將全體混合物冷 卻至低於- 60°C並於相同溫度攪拌20分鐘，添加三乙胺（0.64 m 1)之後於室溫攪拌，將反應混合物倒入水中並以1，2 -二氯 乙烷萃取，萃取物於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，而獲 得漿狀物，將苄基胺（0.33 ml)添加至含上述步驟所獲得之 漿狀物之以冰-冷卻的1，2-二氯乙烷（2.5 ml)溶液，將全體 於相同溫度攪拌30分鐘之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.323 g)至此混合物，將反應混合物調至室溫並攪拌3小 時，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液溶液並以二氯甲烷 萃取，萃取物於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用二氯 甲烷與甲醇（20 :1)之混合物作爲洗析液，將所產生之殘餘 物以矽凝膠色層分析法純化，而獲得N-苄基 [(2S)-1-苄基 六氫吡啶-2-基甲基]胺（168.5 mg)。 NMR (CDC13, δ): 1.26- 1.49 (3Η, m), 1.56- 1.67 (3H, m), 2.03 (1H, s), 2-.04-2.14 (1H, m)9 2.42-2.50 ( 1 H, m), 2.66-2·86 (3H，m)，3.25 (1H，d，J = 13.6Hz)，3.73 (2H，s)，3·92 (1H，d，J=13.6Hz)，7.19-7.3 8 (20H，m) MASS (APCI): 295 (M + H) + 製備例 9 8 下列化合物根據製備例97相似之方法獲得。 (2S，4R)-2-[(苄基胺基）甲基]-4-[[第三丁基（二甲基）矽烷 -82- 200301118 基]氧基]-1 ·六氫吡啶羧酸苄酯 IR (Neat): 1 702，1 422，1 504 cm.1 NMR (CDC13, δ): 0.89 (9H，s)，0.13 (6H, s)，1.90-2.00 (2H， m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.70-3.85 (2H? m), 4.11 (1H, br s), 4.3 5 -4.45 ( 1 H, m), 5.05-5.20 (2H, m), 7.16-7.35 (10H, m) MASS (APCI): 455 (M + H) + (free) 製備例 99
將3 -溴-1，1-二苯基-2 -丙酮（12.7 g)及N，N -二異丙基乙基 胺（15.7 ml)於0°C連續添加至含（2 S )-2-[(2-甲氧基苄基胺基） 甲基]-啦略卩定-1-殘酸平酯（15.6 g)之四氫呋喃（156 ml)溶 液，於室溫攪拌2小時之後，將混合物倒入冰-水（1〇〇 mi) 中，並以乙酸乙酯萃取（100 ml X 2)，萃取物以鹽水淸洗， 於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用己烷及乙酸乙酯（3 :1) 之混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純化，收 集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得（2S)-2-[[N-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）-N-(2-甲氧基苄基）胺基]甲基] 吡咯啶-1-羧酸苄酯（1.51 g)之無色漿狀物。 NMR (CDC13, δ)： 1.30-2.00 (3Η, m), 2.23 -2.70 (2H, m), 3.11-3.93 (8H，m)，3.7 4 (3H，s), 5.06 (2H，m)，5.36 (1H，m)， 6.82-7.31 (19H, m) MASS (APCI): 5 63 (M + H) + -83- 200301113 製備例 100 下列化合物根據製備例99相似之方法獲得。 (23,4幻-2-[[1苄基4-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）胺基]甲 基]-4-[[第三丁基（二甲基）矽烷]氧基]-1-吡咯啶羧酸苄酯 NMR (CDC13， 5): 0.13 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.60-4.20 (12H，m)，5·00_5·20 (3H，m)，7.1 6-7.3 5 (20H，m) MASS (APCI): 685 (M + Na)，663 (M + H) +，5 05，45 5, 4 1 5, 356 製備例 1 0 1 將含（23,411)-2-[[屮苄基小-(2-酮基-3,3-二苯基丙基）胺 基]甲基]-4_[(第三丁基二甲基矽烷）_氧基]-1-吡咯啶羧酸酯 (4.82 g)及乙酸（0.87 g)之甲醇（100 ml)溶液在含10%鈀-木 炭（50% wet，1.0 g)上於室溫、2-3 atoms下氫化15小時，過 濾移除觸媒之後，濾液於減壓下蒸發，而獲得（7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(第三丁基二甲基矽烷）氧基]八氫吡咯并[l，2-a] 吡畊（4.05 g)雙（乙酸)鹽之漿狀物。 IR (KBr): 3400, 1 64 8, 1 5 04 cm'1 NMR (CDC13, δ)·· -0.20 - -0.11 (6H，m)，0.74-0.81 (9H，m)， 2.03 (6H，s)，1·60-1·80 (2H，m), 2.00-4.70 ( 1 0H，m)， 7.16-7.35 (10H, m) MASS (APCI): 423 (M + H) + (free) 200301118 製備例 102 將二碳酸二第三丁酯（4.4 g)添加至以冰-冷卻之含 (7R,8aS)-4-二苯甲基-7-[(第三丁基二甲基矽烷）氧基]八氫 吡咯并[l，2-a]吡畊（7.6 g)雙（乙酸）鹽及三乙胺（4.9 ml)之二 氯甲烷（200 ml)混合物中，於相同溫度攪拌3小時之後，反 應混合物連續以水及鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓 下蒸發，使用己烷及乙酸乙酯（4:1)之混合溶劑，將殘餘物 於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集洗析濾份並於減壓下 蒸發，獲得（7R，8aS)-4-二苯甲基-7-[(第三丁基二甲基矽烷） 氧基]·六氫吡咯并[1,2-a]吡哄- 2(1 H)-羧酸第三丁酯（6.9 g) 之無色油狀物，將此化合物（6.88 g)溶於含1M氟化四丁基 銨之四氫呋喃（65 ml)，於室溫攪拌3小時之後，將反應混 合物倒入水中，將全體以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸 洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用己烷及乙酸乙 酯（4 ·· 1)之混合溶劑，將漿狀物於矽凝膠上以管柱層析法純 化，收集後段之洗析濾份並於減壓下蒸發，而獲得 (4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（1.3 g)之無色油狀物。 IR (neat): 1 695, 1 5 04 cm'1 NMR (CDC13, (5): 1.43 (9H, s), 1.31-1.74 (3H, m), 2.20- 2.75 (3H, m), 1.93 (1H, dd, 1 = 4.2 and 9.9Hz), 3.08 (1H, dd, J = 6.1 and 9.9Hz)，3.30-3.40 ( 1 H，m)，3.60-3.70 ( 1 H，m), 3.78 (1H，br s)，3.94 (1H，d，J = 9.0Hz)，4.15-4.19 (1H，m)， 200301^8 7.13-7.45 (10H, m) MASS (APCI): 409 (M + H) + (free) 收集後段之洗析濾份並於減壓下蒸發，而獲得 (4S，7R，8aS)-4 -二苯甲基-7 -羥基六氫吡咯并[l，2-a]吡阱_ 2(1H)-羧酸第三丁酯（1.5 g)之無色油狀物。 NMR (CDC13, δ)： 1.32 (9Η, s), 1.50-2.00 (3H, m), 2.40-2.55 (2H，m)，3·00-3·10 (2H，m)，3.40-4.05 (5H，m)，4.30 (1H，d，J=11.2Hz)，7.15-7.45 (10H，m) MASS (APCI): 409(M + H) + (free) 製備例 103 將三苯基膦（860 mg)、乙酸（159 mg)及二異丙基偶氮基 二羧酸酯於室溫連續添加至含（4R，7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[l，2-a]吡畊- 2(1 H)-羧酸第三丁酯（670 mg) 之四氫呋喃（10 ml)溶液，於室溫攪拌1小時之後，將反應 混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，全體以乙酸乙酯萃取， 萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，所 產生之殘餘物以己烷與乙酸乙酯（2:1 - 3:2)之混合物作爲 洗析液，以矽凝膠管住層析法純化，而獲得（4R，7S，8aS)-7-乙醯氧基-4-二苯甲基六氫壯咯并[l，2-a]ltt:哄- -竣酸第 三丁酯。 NMR (CDC13，δ): 1·30_1·43 (11H，m)，2.01-2.04 (3H，m)， 2·08-2·79 (6H, m)，3.12 (1H，m)，3.77-4.10 (2H，m)， -86- 200301118 4.89-5.01 (1H? m), 6.71-7.42 (10H, m) MASS (APCI): 451 (M + H) + 製備例 1 0 4 將含甲醇鈉之甲醇（5M, 21 /2 1)於室溫添加至含 (4R，7S，8aS)-7-乙醯氧基-4-二苯甲基六氫吡咯并[l，2-a]吡畊 -2(1H)-羧酸第三丁酯（62 8 mg)之甲醇（10 ml)溶液，於相同 溫度攪拌1小時之後，將反應混合物倒入水（10 ml)中，將 全體以乙酸乙酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾 燥並於減壓下蒸發，所產生之殘餘物以己烷與乙酸乙酯（1:1) 之混合物作爲洗析液，以矽凝膠管住層析法純化，而獲得 (4R，7S，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并n，2-a]-吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（521 mg)。 NMR (CDC13, δ): 1.20- 1.3 8 ( 1 1 Η, m), 1.80- 1.98 (2H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 2.43 -2.74 (3H, m), 3.10 (1H, br), 3.73 (1H，br)，4.04-4.09 (2H，m)，7·14-7·41 (10H，m) MASS (APCI): 409 (M + H) + 製備例 105 將甲磺醯氯（0.18 ml)逐滴添加至以冰-冷卻的含 (4R,7R，8aS)-4-二苯甲基-7-羥基六氫吡咯并H，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（0.78 g)及三乙胺（0.53 ml)之二氯甲烷 溶液，於相同溫度攪拌3小時之後，混合物以飽和碳酸氫 鈉水溶液淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下濃縮’將上述 -87 - 200301118 製程所獲得之漿狀物及疊氮化鈉（126 mg)溶於二甲亞碾（5 ml)，全體於75 °C攪拌15小時，將混合物倒入水中並以乙酸 乙酯萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於減壓 下濃縮，使用己烷及乙酸乙酯（30:1)之混合溶劑，將漿狀 物於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾 份，而獲得（4R,7S，8aS)-4-二苯甲基-2-(第三丁氧基羰基）八 氫吡咯并[l，2-a]吡哄-7-疊氮化物（0.70 mg)。 NMR (CDC13, δ)： 1.30- 1.40 (2Η, m), 1.38 (9H, s), 1.98-2.06 (1H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.31-2.65 (2H, m)? 2.78 (1H, d，J = 8.6Hz)，3.00-3.20 ( 1 H，m)，3.63-3.72 (2H，m)， 4·04 (1H，d，J = 8.7Hz)，7.13-7.43 (10H，m) MASS (APCI): 434 (M + H) + (free) 製備例 1 0 6 將含 10% 鈀-木炭（50% wet，40 mg)及 0·1Ν 氫氯酸（0.1 ml) 於室溫添加至含（4R，7R,8aS)-7-疊氮基-4-二苯甲基六氫吡 咯并-[1,2-a]吡畊-2(1 Η)-羧酸第三丁酯（200 mg)之甲醇 (2.5ml)溶液，將混合物於室溫在大氣壓下氫化4小時，過 濾鈀並以甲醇淸洗，合倂濾液及淸洗物並於真空中濃縮， 將所產生之殘餘物分隔於碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之 間，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，所產 生之殘餘物以二氯甲烷與甲醇（1 5 :1)之混合物作爲洗析 液’以矽凝膠管住層析法純化，收集含目標化合物之濾份， 而獲得（4R，7R，8aS)-7-胺基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡 2ΰ〇3〇1ΐ18 哄- 2(1 H)-羧酸第三丁酯（193 mg)。 NMR (CDC13，δ): 1.22- 1.65 ( 1 5H，m)，2.30-2.51 (3H，m)， 3.00-3.40 (2H，m)，3.68-4.10 (3H，m)，7·13-7·42(10Η，m) MASS (APCI): 408 (M + H) + 製備例107 下列化合物根據製備例1 05相似之方法獲得。 (4R，7R，8aS)-7-疊氮基-4-二苯甲基六氫吡略并[i，2-a]吡 畊-2(1H)-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.38 (9Η, s), 1.64-1.91 (3H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 3.05-3.24 (2H, m), 3.82-4.18 (4H, m), 7.15^7.41 (10H, m) MASS (APCI): 433 (M + H) + 製備例 108 下列化合物根據製備例109相似之方法，由（4R，7R，8aS)-7-胺基-4-二苯甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡哄-2( 1H)-羧酸第三 丁酯獲得。 (4R，7R，8 aS )-7-(乙醯基胺基）-4-二苯甲基六氫吡咯并 [1，2-a]吡畊·2(1 H)-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1·37 (9H，s)，1.71 (5H，m)，2·03 (1H，dd， J = 3.3, 7·3Ηζ)，2.46-2.61 (2H，m)，2·94-3·07 (2H, m)， 3.54-3.90 (4H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 5.13-5.17 (1H, m), -89 - 200301118 7·15-7·42 (10H，m) MASS (APCI): 450 (M + H) + 製備例109 將乙酸酐（25.3 // 1)添加至以冰冷卻之含（4R，7S，8aS)-7- 胺基-4-二苯甲基六氫吡咯并[l，2-a]吡畊- 2(1 Η)-羧酸第三丁 酯（0.1 g)及吡啶（0.096 ml)之二氯甲烷（1 ml)溶液中，於相 同溫度攪拌2小時之後，將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中 並以二氯甲烷萃取，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥，於減 壓下濃縮，漿狀物使用己烷及乙酸乙酯（4 : 1)之混合溶劑於 矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份， 而獲得 （4 R，7S，8 aS)-7-(乙醯基胺基）-4-二苯甲基六氫吡咯 并-[1，24]吡哄-2(111)-羧酸第三丁酯（11〇11^)之漿狀物。 MASS (APCI): 450 (Μ + ΗΓ 實例1 於含2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊 -2-基]-2-酮基乙醇（74 mg)與2，4,6-三甲氧基-5-嘧啶羰醛 (40· 1 mg)之二氯甲烷（3 ml)混合物中於室溫添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（85.8 mg)，之後將全體於相同溫度攪拌15小 時，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷，並以二氯甲烷萃取 混合物，萃取物於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，殘餘 物以二氯甲烷與甲醇（12:1)之混合物洗析，以預備之TLC純 化，而獲得88 mg之產物，將產物以含4N氯化氫之乙酸乙 -90- 200301118 酯（0.08 1 ml)處理，將其於減壓下蒸發而獲得2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[(2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊 并[l，2-a]吡哄-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽（87 mg)之無色 粉末。 mp : 1 5 5 - 1 5 8 0 C (decomp) IR (KBr): 343 5，1 65 8，1601，1 576，1 379，1 232，1146 cm·1 NMR (DMSO-d6, δ): 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s)5 2.20-4.8 0 (18H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 548 (M + H) + (free) 實例 2 下列化合物根據實例1相似之方法獲得。 (1) 2-[(6尺，93；^)-6-二苯甲基-8-[(2-異丙氧基-4,6-二甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮 基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， （5 ): 1.33 (6H，d，J = 6.1Hz)，3·78 (6H，s)， 2.20-4.45 ( 1 8H, m), 5.17 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES): 576 (M + H) + (free) (2) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(4,6-二甲氧基-2 -甲基-5-
嘧啶基）甲基]八氫-2H·吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 mp: 129-132°C IR(KBr): 3402，1651，1 5 7 2，1 454，1271，1146 cnr1 -91 - 200301118 NMR (DMSO-d6, 5): 2.46 (3H, s), 3.81 (6H, s), 2.05-4.35 (18H, m)? 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES): 5 3 2 (M + H) + (free) (3) 2-[(611，9&1〇-6-二苯甲基-8-[(2,4,6-三乙氧基-5-嘧啶基） 甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二 鹽酸鹽 NMR (DMS〇_d6， δ): 1.14-1.40 (9Η, m), 4.15-4.40 (6H, m), 2.20- 4.50 ( 1 8H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES): 5.90 (M + H) + (free) (4) 2-[(651，931〇-6-二苯甲基-8-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮 基乙醇二鹽酸鹽 mp: 1 45 - 1 48 °C (decomp) IR (KBr): 3 400，1 657，1 5 9 9，1 572，1 3 8 1, 1 1 49 cm·1 NMR (DMSO-d6, δ ): 1.13-1.25 (6H, m), 3.89 (3H, s), 2.20- 4.70 (2 1 H? m), 5.16 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 7 6 (M + H) + (free) (5) 2-[(6尺，9&幻-6-二苯甲基-8-[(4-氯-2,6-二甲氧基-5-嘧 啶基）甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡哄-2-基]-2-酮基乙 醇二鹽酸鹽 mp: 98-101°C (decomp) IR (KBr): 3402，1 662, 1 577, 1 37 5，1234 cm.1 -92- 200301118 NMR (DMS〇-d6， δ): 3.94 (3H, s), 2.20-4.80 (2 1 H? m), 7.10-7.60 (10H, m) MASS (API-ES): 5 5 2 (M) + (free) (6) 2-[(61^，93幻-6-二苯甲基-8-[(2-乙氧基-4,6-二甲氧基- 5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮 基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.33 (3H? t, J = 7.0Hz), 3.79 (6H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.20-4.45 ( 1 8H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS. (API-ES): 562 (M + H) + (free) (7) 2-[(61931〇-6-二苯甲基-8-[(2-氯-4,6-二甲氧基-5-嘧 啶基）甲基]八氫- 2H-吡哄并[1,2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙 醇二鹽酸鹽 mp : 1 5 0 - 1 5 5 ° C (decomp) IR (KBr): 3 402，1 662，1 5 9 5，1 5 37，1 3 8 3，1 234 cm*1 NMR (DMS〇-d6， 5): 3.83 (6H， s), 2.10-4.90 (18H, m)， 7.10-7.60 (10H，m) MASS (API-ES): 5 5 2 (M) + (free) (8) 2_[(6尺，9&1〇-6-二苯甲基-8-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2,6- 二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡哄- 2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽
mp: 143-146°C -93- 200301118 IR (KBr): 3 4 3 5, 1 65 8, 1 608, 1 576, 1 3 8 3, 1 23 2, 1 0 80 cm'1 NMR (DMSO-d6? 5 ): 3.92 (3H, s), 2.10-4.60 (21H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 6.05 -6.70 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 9 8 (M + H) + (free) (9) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2,4-二甲氧基-6-甲基-5-嘧 啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[1，2-a]吡哄-2-基]-2-酮基乙 醇二鹽酸鹽
mp: 174-177°C IR (KBr): 3402，1651，1 454, 1 3 75 cm·1 NMR (DMSO-d6, 5 ): 2 · 4 2 (3 H，s), 3 · 8 9 (3 H，s)，2 · 2 0 - 4 · 6 0 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 3 2 (M + H) + (free) (10) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(4-異丁基- 2,6-二甲氧基-5- 嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基l·2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 靡 NMR (CDC13, 5)(free form): 0.87 (3H, d, J = 5.12Hz), 0.90 (3H? d, J = 5.16Hz), 1.71-3.35 (16H, m), 3.55 (1H, br q, J二3.38Hz)，3.77 and 3.81 (total 3H，each s)， 3.94 (3H, s), 4.03-4.17 (4H, m), 7.12-7.29 (10H, m) MASS (API-ES): 5 74 (M + H) + (11) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(4-乙氧基-2,6-二甲氧基-5- -94- 200301118 嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 mp: 1 50- 1 5 2oC (decomp) IR (KBr): 3402，1 65 8，1601，1 57 6, 1 3 8 1，1 232, 1 1 47 cm·1 NMR (DMSO-d6, 5 ): 1. 2 1 (3 H，t, J = 7.1H z)，3.9 0 (3 H，s)， 4.25 (2H, q, J = 7.1Hz), 2.10-4.50 (21H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 62 (M + H) + (free) (12) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- S-[[4-(環丁 基氧基）-2,6-二甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽
mp: 141-145°C IR (KBr): 3 425, 2949，1 65 1, 1 5 97，1 576, 1 3 8 1，1 230，1149 cm'1 NMR (DMS〇-d6， （5): 3.88 (3H， s)， 1.50-4.40 (27H， m)， 5.01 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 8 8 (M + H) + (free) (13) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(4,6-二乙氧基-2-甲氧基-5· 嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡阱-2-基]-2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3276, 1 645，1 5 68，1146，1 084 cm·1 NMR (DMS〇-d6 + D2〇， δ): 1.22 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.85- 200301113 4.5 5 (30H, m), 7.10-7.55 (10H, m) MASS (ES): 5 9 8.3 (M + Na)+ (free), 57 6.4 (M + H) + (free) (14) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基l·8-(5-異噚唑基羰基）八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ά): 1.05 - 1.3 5 (6H，m)，3.79 (3H，s)，3.89 (3H，s)，2.20-4.60 ( 1 5H, m)，5·15 (1H，m)，6·93 (1H，d， J = 1.8Hz)，7.10-7.45 (10H, m)，8.76 (1H，d，J=1.8Hz) MASS (API-ES): 613 (M + H) + (free) (15) (4R,9aR)-4 - —«苯甲基- 2- [(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(甲氧基乙醯基）-八氫-2H-吡哄并 [1，2 - a ]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 0.95- 1.22 ( 1 0Η, m), 1.99 (1H, m), 2.1 5 -4.50 (23H, m), 5.14 (1H, m)? 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES): 600 (M + H) + (free) (16) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡阱-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5 ): 1.01-1.05 (4H, m)? 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz)， 2·01 (1H, m)， 3.80 (3H, s)，4·22 (2H， q, J二7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES): 5 86 (M + H) + (free) 200301118 (17) (4R，9aR)-4 -二苯甲基- 2- [(2 -環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5-嘧啶基）甲基]-8-(甲氧基乙醯基）-八氫-2H-吡哄并 [1,2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.01 (4Η, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.01 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.0Hz), 2.15-4.50 (20H，m)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 5 8 6 (M + H) + (free) (18) 2-[(6R，9aR)-6-[雙（4-氟苯基）甲基]-8-[(4-異丙氧基- 2,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基]-八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.24 (3Η, m), 2.1 0-4.45 (23H, m)，5.10-5.25 (1H，m)，7.09-7.40 (8H，m) MASS (ESI): 612.1 (M + H) + (free) (19) 2-[(6R，9aR)-6-[雙（4-甲基苯基）甲基]-8-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基]-八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡 畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5 ): 1.15-1.24 (6H, m), 2.23 (6H? s), 2.20-4.20 (23H, m), 5.10-5.20 (1H, m)? 7.07-7.24 (8H, m) MASS (ESI): 604.35 (M + H) + (free) 實例 3 在含（6R，9aR)-2-乙醯基-6-二苯甲基八氫-2H-吡哄并[1，2-a]吡畊二鹽酸鹽（65 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（49.7mg)之 200301118 二氯甲烷（2 ml)混合物中於室溫連續添加2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶羰醛（3 0 · 5 m g)及三乙醯氧基硼氫化鈉（6 5.2 m g)，之後 全體於相同溫度攪拌15小時，反應混合物以飽和碳酸氫鈉 水溶液驟冷，並以二氯甲烷萃取，萃取物於硫酸鎂上乾燥， 且於減壓下濃縮，殘餘物以二氯甲烷與甲醇（1 2 :1)之混合 物洗析，以預備之TLC純化，而獲得64 mg之產物，將產物 以含4N 氯化氫之乙酸乙酯（0.061 ml)處理，於減壓下蒸 發，而獲得（4R，9aR)-8-乙醯基-4-二苯甲基-2-[(2,4,6-三甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸 鹽（64 mg)之無.色粉末。 IR (Neat): 3 203，1 635, 1 597, 1 577, 1 45 8, 1 38 1，1 234, 1 1 47 cm-1 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.96 (3H, s), 3.80 (6H, s), 3.91 (3H, s), 2.20-4.80 ( 1 5H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API): 531 (M) + (free) 實例 4 下列化合物根據實例3相似之方法獲得。 (1) 2-[(611，9&1〇-6-二苯甲基-8-[(2,4-二乙氧基-6-甲氧基- 5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮 基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.33 (3H, t9 J = 7.0Hz)，2.30-4.20 (20H，m)，4.23 (2H, q，J = 7.0Hz)，4.33 200301118 (2H，q，J二6·8Ηζ)，7.19-7.41 (10H，m) MASS (API-ES): 5 9 8 (M + Na) +，576 (M + H) + (2) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基- 6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并- [l，2-a]吡畊- 2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, 5): 1.03 - 1.30 ( 1 0H，m)，2.30-4.20 ( 1 9H， m), 4.33 (2H，d，J = 7.0Hz), 5.14 (1H，sept，J = 6.0Hz)， 7.17-7.41 (10H, m) MASS (API-ES): 590 (M + H) + (3) (4R,9aR)-4 - _^苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(甲氧基乙醯基）-八氫-2H-毗畊 并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 1.03 - 1.20 (6H, m), 1.33 (3H, tv J = 7.0Hz), 2.3 0-4.20 (23H, m), 4.33 (2H, d, J = 7.0Hz), 5.10-5.20 (1H, m), 7.19-7.39 (10H, m), 1 0.60- 1 1.30 (2H, m) MASS (API-ES): 604 (M + H) + (4) ^[(411，711，8&3)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]八氫吡咯并-[l，2-a]吡畊-7-基]乙醯胺 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5): 1.14-1.23 (6H, m), 1.68 (3H? s), 3.74 (3H, s)，3·89 (3H，s)，1.60-4.80 ( 1 4H，m), 5·15 (1H, m)， 200301118 7.10-7.50 (10H, m), 8.00 (1H, br) MASS (API-ES): 560 (M + H) + (free) (5) (4尺，9&1〇-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3-吡啶基羰基）八氫- 2H-吡畊并[l，2-a] 吡阱三鹽酸鹽
mp: 143-147°C IR (KBr): 3 43 3，1 647，1 5 95，1 576，1 232，1147 cm.1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.13-1.24 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H，s)，2.25 -4.70 ( 1 5H，m)，5.16 (1H，m)，7.10-7.45 (10H， m), 7·77 (1H，m)，8.14 (1H，m)，8.80 (2H，m) MASS (API-ES): 623 (M + H) + (free) (6) (4R，9aR)-4-二苯甲基-M2-吡啶基羰基）-2-[(2,4,6-三 甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊三 鹽酸鹽 IR (KBr): 3404，1 63 5，1 597，1 5 77，1 379，1146 cm〜1 NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (6Η, s), 3.92 (3Η? s), 2.10-4.50 (15Η，m)，7.10-7.45 (10Η, m)，7.50-7.65 (2Η，m)，7·95 (1Η， m)，8·56 (1H，m) MASS (API-ES): 595 (M + H)+ (free) (7) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡哄-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 -100- 20030Π18 NMR (DMSO-d6, ά): 1 · 1 4 -1. 3 9 (6 H， m)， 1 · 3 2 (3 H， t， J二7.0Hz)，2.20-4.00 (24H，m)，4.33 (2H，q，J二7.0Hz)， 5.10-5.16 (1H，m)，7.19-7.43 (10H，m) MASS (API-ES): 626 (M + Na) +，604 (M + H) + (8) (4R,9aR)-4-二苯甲基-8-(3-吡啶基羰基）-2-[(2,4,6-三 甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡阱三 鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 3.79 (6Η, s), 3.91 (3H, s), 2.25-4.60 (15H, m)，7·10-7·50 (10H，m)，7·82 (1H，m), 8·20 (1H，d， J = 7.6Hz)，8.82 (2H, m) MASS (API-ES): 5 9 5 (M + H) + (free) (9) (4R,9aR)-4 - 一*苯甲基-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6 -甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3 -甲氧基丙醯基）-八氫-2H-吡 畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, ά): 1.16-1.23 (6H? m), 1.31-1.34 (3H, m), 2.30-4.60 (27H, m), 5.13-5.15 (1H, m), 7.19-7.42 (10H, m)? 1 1.00- 1 2.00 (2H, m) MASS (API-ES): 640 (M + Na) +，618 (M + H)+ (free) (10) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 8-(N-嗎啉基羰基）-2-[(2,4,6-三甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽 酸鹽
mp: 139-143°C 200301118 IR (KBr): 343 7, 1 645，1 603, 1 576，1464，1 37 9，1 234 cm·1 NMR (DMS〇-d6， 5): 3.79 (6H, s)? 3.91 (3H, s), 2.15-4.60 (23H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 603 (M + H) + (free)
(11) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(4-異丙氧基-2,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基l·8-N-嗎啉基羰基）八氫-2E^吡畊并[l，2-a] 吡畊二鹽酸鹽 mp: 136-139°C IR (KBr): 3437, 1 645，1 697，1 576，1 460，1425，1 379， 1 232，1 149,1 1 09 cm·1 NMR (DMS〇-d6， （5 ): 1.10-1.30 (6H，m)，3.76 (3H，s)，3.89 (3H，s)，2.20-4.80 (23H，m)，5.17 (1H，m)，7.10-7.50 (10H， m) MASS (API-ES): 631 (M + H) + (free) (12) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-異丙基- 4,6-二甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H·吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.26 (6Η, d, J = 6.6Hz), 2.95 (1H, sept, J = 6.6Hz)，3·82 (6H，s)，2.20-4.60 ( 1 8H，m)，7.10-7.75 (10H, m) MASS (API-ES): 5 60 (M + H) + (free) -102- 200301118 (13) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基- 4,6-二乙氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2l·^吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基：l·2-酮基 乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6,占）：0.8 0- 1.30 ( 1 0H，m)， 1.91-2.06 (1H， m), 2.20-4.60 (2 1 H, m), 7.19-7.41 (10H, m) MASS (API-ES): 60 8 (M + Na) +，5 86 (M + H)+ (free) (14) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4,6-二甲氧基-5- 嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基 馨 乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, (5): 1.02-1.05 (4H, m), 1.91-2.15 (1H, m), 2.24-4.50 (24H, m), 7.20-7.40 ( 1 0H, m) MASS (API-ES): 5 5 8 (M + H) + (free) (15) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基）八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 籲 NMR (DMSO-d6, 5): 0.85- 1.3 0 ( 1 0H, m), 2.01-2.06 (1H, m)，2.20-4.60 (25H，m), 5.15-5.20 (1H，m)，7.19-7.41 (10H， m) MASS (API-ES): 636 (M + Na) +，614 (M + H)+ (free) (16) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2·環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并[1,2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 -103- 200301118 NMR (DMSO-d65 δ): 1.03- 1.3 0 ( 1 0H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.30-5.20 (2 1 H, m), 7.20-7.41 (10H, m), 10.00-13.00 (3H, m) MASS (API-ES): 606 (M + Na) + , 5 86 (M + H)+ (free) (17) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.01-1.25 (10Η, m), 2.00-2.10 (1H, m)? 2.20^4.60 (23H, m), 5.10-5.16 (1H, m), 7.19-7.43 (10H, m), 1 0.00- 1 2.00 ( 1 H, br s) MASS (API-ES): 622 (M + Na) + , 600 (M + H)+ (free) (18) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲 氧基·5 -嘧啶基）甲基]八氫-2H -吡畊并-[l，2-a]吡畊-2-基]-2 -酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ)： 0.90-1.30 (7Η, m), 1.95-2.10 (1H, m), 2.20-4.40 (32H, m), 7.18-7.41 (10H, m) MASS (API-ES): 5 94 (M + Na) + , 572 (M + H)+ (free) (19) (4R，9aR)-4·二苯甲基- 2- [(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5 -嘧啶基）甲基]-8 - (3 -甲氧基丙醯基）-八氫-2 Η -吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, 5 )： 0.85-1.10 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.95 -2.05 ( 1 H, m), 2.20-4.40 (25H, m), 4.23 (2H, -104- 200301118 Q, J二7·0Ηζ)，7.19-7.42 (10H，m) MASS (API-ES): 622 (M + Na) + , 600 (M + H)+ (free) (2 0) 5-[[(3R)-3-二苯甲基- 4-[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]_ 1-六氫吡哄基]甲基]-2,4,6-三甲氧基嘧啶二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 2.00-4.20 (26Η, m), 7.20-7.50 ( 1 2H, m) MASS (API): 5 29 (M + H)+ (free) (21) 5-[[(3R)-3-二苯甲基- 4-[(l-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基]-1-六氫吡阱基]甲基]-4-異丙氧基-2,6-二甲氧基嘧啶二 鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.05-5.20 (30Η, m), 6.80-7.50 ( 1 0H, m) MASS (ESI): 5 5 7.4 (M + H) + (free) 實例 5 在含2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡 畊-2-基]-2-酮基乙醇（197 mg)、碘化鉀（35 8 mg)及Ν，Ν·二異 丙基乙基胺（348 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（6 ml)溶液中於 0。〇添加含5-(1-氯乙基）-2,4,6_三甲氧基嘧啶（3 76 111£)之二 氯甲烷（4.5 ml)溶液，並將混合物於相同溫度攪拌16小時， 反應混合物以乙酸乙酯稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽 水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，殘餘物先以 乙酸乙酯-己烷（1:2)之後再以二氯甲烷-甲醇（20:1)洗析，於 矽凝膠上以管柱層析法純化，而獲得218 mg之2-[(6R，9aR)- -105- 200301118 6-二苯甲基- 8-[(lR)_ 1-(2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶基）乙基]八氫 -2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇及2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[(lS)-(2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶基）乙基]八氫-2H-吡畊并[1,2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇之混合物，將混合 物以二乙醚-甲醇（1〇:1)洗析於預備之TLC純化’而獲得71.4 mg (23.6% )之較小極性異構物及70.5 mg(23· 3% )之較大極性 異構物。
較小極性異構物；質量（API-ES) 562 (Μ + ΗΓ 較大極性異構物；質量（API-ES) 562 (M + H) + 以含4N氯化氫之乙酸乙酯（1 ml)處理較小及較大極性異 構物，並將易揮發物質於減壓下蒸發，而獲得59.6 mg及29.6 mg之上述其各對應胺衍生物之鹽酸鹽。 實例 6 在含（2R)-2-二苯甲基-1-六氫吡哄羧酸第三丁酯（150 mg) 及2,4,6-三甲氧基-5-嘧啶羰醛（84 mg)之二氯甲烷（3 ml)混 合物中於室溫添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1 3 5 mg)，之後將 全體於相同溫度攪拌1 5小時，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液 驟冷，並以二氯甲烷萃取混合物，萃取物於硫酸鎂上乾燥， 並於減壓下濃縮，殘餘物使用二氯甲烷與甲醇（20:1)之混 合溶劑，於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合 物之濾份並於減壓下濃縮，而獲得（2R)-2-二苯甲基-4-[(2，4,6-三甲氧基嘧啶-5-基）甲基：1-1-六氫吡畊羧酸第三丁 酯之油狀物。 -106- 200301118 NMR (CDC13，δ): 1.90-5.00 ( 1 0H，m)，3.92，3.94，3.98 (each 3H，s)，7.10-7.45 (10H，m) MASS (API-ES): 5 3 5 (M + H) + 將油狀物以含4N氯化氫之乙酸乙酯（2.5 ml)處理，並將全 體於減壓下蒸發，而獲得5-[[(3R)-3-二苯甲基-1-六氫吡哄 基]甲基]-2,4,6-三甲氧基嘧啶二鹽酸鹽（246 mg)之泡沫狀 物0 製備例 11 0 於以冰-冷卻之含（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（600 mg)及2-吡哄羧酸（201 mg) 之二氯甲烷（10 ml)溶液中添加1-羥基苯并三唑（199 mg)， 1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺 鹽酸鹽（423 mg)，並將全體於室溫攪拌5小時，將反應混合物倒入冰-水（15 ml)中，有機層連續以碳酸氫鈉水溶液及鹽水淸洗， 之後於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用二氯甲烷與甲 醇（35:1至25:1)之混合溶劑，將殘餘物於矽凝膠（20 g)上以 管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下濃 縮，而獲得（4R，9aS)-4-二苯甲基-8-(2-吡哄基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（860 mg)之漿狀物。 NMR (CDC139 δ)： 1.20- 1.55 (9Η, m), 1.90-4.60 ( 1 3H, m), 7.10-7.40 (10H，m)，8.51 (1H，d，J = 10.1Hz)，8.62 (1H, d， J = 8.1Hz), 8.93 (1H，d，J = 8.9Hz) -107- 200301118 MASS (API-ES): 5 3 6 (M + Na) + 製備例 111 下列化合物根據製備例1 1 0相似之方法獲得。 (1) (4R,9aS )-4-二苯甲基-8-[(4-氧離子基-2-吡畊基）羰基] 八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ)： 1.14-1.29 (9Η, m), 2.00-2.25 ( 1 H, m)? 2.50-3.19 (6H, m), 3.5 7 -3.95 (3H, m), 4.10-4.30 (3H? m), 7.19-7.30 (10H, m), 8.04-8.11 (1H, m)? 8.3 3 - 8.40 (2H, m) MASS (ES positive): 552 (M + Na) + (2) (4R，9aS)-8-[2-(乙醯基胺基）-3-羥基丙醯基]-4-二苯甲 基八氫_2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ)： 1.33 (9Η, s), 2.10-2.04 (4H, m), 2.25-2.55 (1H, m), 2.55 -3.20 (6H, m), 3.25- 3.85 (6H, m), 4.12-4.24 (2H，m)，4.74-4.94 ( 1 H，m)，6.65 -6.86 ( 1 H，m)， 7.18-7.29 (10H，m) MASS (ES positive): 5 3 7 (M + H) + (3) (4R，9aS)-8-[2-(乙醯基胺基）-3-羥基丁醯基]-4-二苯甲 基八氫- 2H-吡哄并- [l，2-a]吡哄-2-羧酸第三丁基酯 NMR (CDC13, δ)： 1.09-1.17 (3Η, m), 1.33 (9H, s), 1.90-2.11 (4H，m)，2·25-2·60 (1H，m)，2.60-3.25 (6H，m)， 3.40-3.95 (3H, m), 3.95-4.17 (4H, m), 4.71 (1H, d, -108- 200301118 J = 9.34Hz), 6.26-6.34 ( 1 H, m), 7.18-7.29 (10H, m) MASS (ES positive): 551 (M + H) + (4) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-[(6-甲氧基-2-吡哄基）羰基]八 氫-2 Η -吡哄并[1，2 - a ]吡哄-2 -羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.14-1,39 (9Η, m), 2.04-2.26 (1H, m), 2.55-3.12 (6H, m), 3.5 8 - 3.90 (3 H, m), 3.84 and 3.97 (total 3H, each s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.3 7 -4.42 ( 1 H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.23 and 8.28 (total 1H, each s), 8.38 and 8.43 (total 1H, each s) MASS (ES positive): 566 (M + Na) + (5) (411，9&3)-4-二苯甲基-8-(1，4-二草醯-2-基羰基）八氫-2H-吡畊并[1，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.32 (9Η, s), 1.95-2.10 (1Η, m), 2.34-3.07 (7H, m)，3.49 -3.95 (9H，m)，3·95-4·22 (3H，m)， 7.21-7.29 (10H, m) MASS (ES positive): 544 (M + Na) + (6) (411,933)-4-二苯甲基-8-[(2&)-四氫-2-喃基羰基]八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDCI3, δ)： 1.05 - 1.5 5 (9Η, m), 1.80-3.20 ( 1 2Η, m), 3.45 -4.3 5 (7H, m), 4.40-4.65 ( 1 H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 506.2 (M + H) + , 528.3 (M + Na) + -109- 200301118 (7) (4R,9aS)-8-[(3-胺基-2-吡畊基）羰基]-4-二苯甲基八氫 -2Η-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ)： 1.10-1.55 (9Η, m), 2.00-2.25 ( 1 H, m), 2.45- 4.45 ( 1 2H，m)，5.60-5.85 (2H，m)，7.10-7.40 (10H, m)， 7.70-7.95 ( 1 H, m), 7.95-8.10 (1H, m) MASS (API-ES，P〇S): 5 29.2 (M + H) + , 551.2 (M + Na) + (8) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-[(2S)-四氫-2-喃基羰基]八氫-2H-吡畊并[1,2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.10-1.60 (9Η, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.15-3.35 (8H，m)，3.35 -4.30 (7H，m)，4.40-4.60 (1H，m)， 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 506.4 (M + H) +，528.3 (M + Na) + (9) (4R,9aS)-4-二苯甲基-8-(四氫-3-喃基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13，S): 1.10-1.60 (9H，m)，1.85 -3.3 0 ( 1 1 H，m)， 3.45- 4.40 (9H，m)，7.10-7.40 (10H，m) MASS (API-ES, Pos): 5 06.2 (M + H) + , 52 8.3 (M + Na)+ (free) (10) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷基）羰基] 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13? δ)： 1.10-1.50 (9Η, m), 1.50- 1.70 (3H, m), 2.00 (1H, br s), 2.25-3.25 (8H, m), 3.40-3.90 (2H, m), 4.00-4.40 (4H, m)，4.80-5.00 (2H，m)，7.10-7·40 (10H，m) -110- MASS (API-ES，Pos): 5 06.4 (M + H) +，5 28.3 (M + Na) + (11) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-[(3-乙基-3-氧雜環丁烷基）羰基] 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ)： 1.8 5 - 1.05 (3 Η, m), 1.05- 1.7 0 (9H, m), 1.80-2.15 (3H，m)，2.25 -2.5 5 ( 1 H，m)，2.5 5 -3.20 (7H，m)， 3.40-3.90 (2H, m)? 4.05 -4.40 (4H, m)? 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 520.3 (M + H) +，542.3 (M + Na) + (12) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-(三氟乙醯基）-八氫- 2H-吡畊并‘ [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 (13) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 8-(1,3-二草醯-5·基羰基）八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ)： 1.15-1.60 (9Η, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.25 -3.30 (8H, m), 3.45 -4.35 (9H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 522.2 (M + H) +，544.3 (M + Na) + 製備例112 於以冰-冷卻之含（4R,9aS)-4-二苯甲基- 8-(2-吡哄基羰基） 八氫-2H-吡哄并- [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（7 80 mg)之二 氯甲烷（10 ml)溶液中逐滴添加含4N氯化氫之乙酸乙酯 (3.43 ml)，於室溫攪拌1小時之後，反應混合物於減壓下濃 200301118 縮，將殘餘物分隔於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間，有 機層於硫酸鎂上乾燥，並於真空中濃縮，而獲得（6R，9aR)-6-二苯甲基- 2-(2-吡哄基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊 之無色泡沬狀物（5 3 5 m g)。 NMR (CDC13, δ): 1.90-4.50 (1 4H，m)，7.10-7.40 (10H，m)， 8.45 - 8.5 5 ( 1 H，m)，8.57-8.65 ( 1 H，m)，8.85-8.95 (1H, m) MASS (API-ES): 414 (M + H) + 製備例 113 ^ 下列化合物根據製備例1 1 2相似之方法獲得。 (1) (6尺，9&尺）-6-二苯甲基-2-[(4-氧離子基-2-吡畊基）羰基] 八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊 NMR (CDC13, δ)： 1.90-2.10 (1Η, m), 2.47-2.70 (5H, m), 2.82-3.20 (5H，m)，3.65 -3.83 (lH，m)，4.17-4.26 (2H，m)， 7.16-7.27 (10H, m), 8.04-8.09 ( 1 H, m), 8.3 3 -8.3 9 (2H, m) MASS (ES positive): 430 (M + H)+ _ (2) 1[2-(611，9&11)-6-二苯甲基八氫-21!-吡畊并[1，2^]-吡 哄-2-基]-1-(羥基甲基）-2-酮基乙基]乙醯胺 NMR (CDC13，δ): 1.93-2.17 (5H，m)，2.17-3.32 (10H，m)， 3.5 6-3.90 (3H, m), 4.00-4.31 (2H, m), 4.76-4.93 ( 1H, m), 6.70-6.83 ( 1 H, m), 7.15-7.26 (10H, m) MASS (ES positive): 437 (M + H) + -112- 200301118 (3) N-H-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫-2H-吡阱并-[l，2-a] 吡畊-2-基]羰基]-2-羥基丙基]乙醯胺 NMR (CDC13, δ)： 1.09-1.13 (3Η, m), 1.84-2.03 ( 1 H, m), 2.03 -2.05 (3 H, m), 2.08 -3.09 ( 1 1 H, m), 3.65 -4.24 (4H, m), 4.6 8-4.82 ( 1 H, m), 6.31-6.39 (1H, m), 7.13-7.37 (10H, m) MASS (ES positive): 451 (M + H) + (4) (6R，9aS)-6-二苯甲基- 2-[(6-甲氧基-2-吡哄基）羰基]八 氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡哄 春 NMR (CDC13, δ): 2.58-2.72 (5Η, m), 2.82-3.27 (5H, m)9 3.61-3.83 (2H，m)，3.83 and 3.95 (total 3H，each s)， 4.10-4.36 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m)? 8.23 and 8.27 (total 1H，each s)，8.39 and 8.41 (total 1H，each s) MASS (ES positive): 444 (M + H) + (5) (6R，9aR)-6-二苯甲基·2-(l，4-二草醯-2-基羰基）八氫- 2H-Π比哄并[l，2-a]吡阱 鲁 NMR (CDC13， 5): 1.63 (9H, s), 1.80-2.10 (1H, m), 2.22- 3·25 (9H，m)，3.45 -3.95 (8H，m)，3.95-4.30 (3H, m)， 7.15-7.27 (10H, m) MASS (ES positive): 422 (M + H) + (6) (6尺，9&幻-6-二苯甲基-2-[(2幻-四氫-2-喃基羰基]八氫- 2H-吡畊并[i,2-a]吡畊 NMR (CDC13，δ): 1·80-2·40 (6H，m)，2.45-3.15 (8H，m)， -113- 3.60-4.00 (3H, m), 4.05 -4.30 (2H, m)? 4.45 -4.65 ( 1 H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 406.3 (M + H) +，428.2 (M + Na) + (7) 3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]-吡畊 -2-基]羰基]-2-吡畊胺 NMR (CDC13, δ): 1.90-2.10 (1Η, m), 2.3 5 -4.05 ( 1 0H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 5.70 (2H, s), 7.05 -7.40 ( 1 0H, m), 7.70-7.90 ( 1 H, m), 7.95-8.10 (1H, m) MASS (API-ES，Pos): 429.2 (M + H) + , 451.3 (M + Na) + (8) (6R，9aR)-6-二苯甲基-2-[(2S)-四氫-2-喃基羰基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊 NMR (CDC13, δ): 1.60-2.10 (3Η, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.5 0-3.30 (8H，m)，3.50-4.00 (4H，m)，4.00-4.30 (2H，m)， 4.45 -4.65 ( 1 H，m)，7·10-7·40 (10H，m) MASS (API-ES，Pos): 406.3 (M + H) +，428.2 (M + Na) + (9) (6R,9aR)-6 -二苯甲基-2-四氫-3-喃基鑛基）八氫- 2H -吡 畊并[l，2-a]吡哄 NMR (CDC13, δ): 1.80-2.3 5 (4Η, m), 2.45 -3.25 (9H, m), 3.40-4.05 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 406.3 (M + H) +，428.2 (M + Na) + (10) (6R，9aR)_6-二苯甲基-2-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷基）羰 -114- 200301118 基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]lft D井 NMR (CDC13，δ): 1.40-2.10 (4H，m)，2.20-3.20 ( 1 0H，m)， 4.00- 4.40 (4H，m)，4.80-5.05 (2H，m)，7.05 -7.45 ( 1 0H，m) MASS (API-ES, Pos): 406.3 (M + H) +，428.2 (M + Na” (11) (6R，9aR)-6-二苯甲基_2-[(3-乙基-3-氧雜環丁院基）-幾 基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]® _ NMR (CDC13，δ): 0.94 (3H, t，J = 7.4Hz)，1.80_2·10 (3H，m)， 2.15-2.40 (1H，m)，2.45-3.15 (9H，m)，4.05-4.40 (4H，m)， 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 420.2 (M + H) +，442.3 (M + Na) + (12) (6R，9aR)-6 -二苯甲基-2-(三氟乙醯基）八氫-2H-吡畊并 [l，2-a]吡哄 NMR (CDC13? δ): 1.95-2.10 (1Η, m), 2.35-2.50 ( 1 H, m), 2.50-2.75 (3H，m), 2.75 -3.30 (5H，m)，3.5 5 -3.80 ( 1 H，m)， 4.00- 4.30 (2H, m)? 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 404.2 (M + H) +，426.2 (M + Na) + (13) (6R，9aR)-6-二苯甲基-N，N-二甲基八氫- 2H-吡畊并[1，2-a]吡畊-2-羧醯胺 NMR (CDC13, 5 ): 1.85-2.06 ( 1 H，m)，2.28-3.45 ( 1 1 H，m)， 2.78 (6H, s), 4.24 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.08-7.36 ( 1 0H, m) MASS (ES + ): 379 (M + H) + 200301118 (14) (6R，9aR)-6-二苯甲基- 2-(1,3-二草醯」5-基羰基）-八氫-2H-吡哄并[i，2-a]吡阱 NMR (CDC13, δ): 1.80-2.00 (1Η, m), 2.20-2.40 ( 1 H, m)? 2.45 -3.25 (9H, m), 3.5 5 -3.70 ( 1 H, m), 3.75 -4.30 (6H, m), 4.60-4.70 ( 1H, m), 4.95 -5.05 ( 1 H, m), 7.10-7.35 (10H, m) MASS (API-ES，Pos)·· 422.2 (M + H) +，444.4 (M + Na) + 製備例114 在以冰-冷卻之含（4R，9aS)-4-二苯甲基八氫-2H-吡阱并 [l，2-a]吡畊-2-羧酸第三丁酯（350 mg)及N，N-二甲基甘胺 酸（73.5 mg)之二氯甲烷（10 ml)混合物中添加1-羥基苯并三 唑（139 mg)及1-(3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基羰二醯亞胺鹽 酸鹽（198 mg)並將全體攪拌隔夜，反應混合物以碳酸氫鈉 水溶液及鹽水連續淸洗，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥並 於減壓下蒸發，使用二氯甲烷與甲醇（40: 1)之混合溶劑， 將殘餘物於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合 物之濾份並於減壓下濃縮，殘餘物以含4N氯化氫之二噚 烷（3 ml)處理，過濾收集所產生之沉澱物以二異丙醚淸洗， 於真空中乾燥，而獲得2-[(6R，9aR)-6 -二苯甲基八氫- 2H -吡 哄并[l，2-a]·吡阱-2-基]-Ν,Ν-二甲基-2-酮基乙胺三鹽酸鹽 (3 8 m g)之粉末。 NMR (CDC13, δ)： 1.20- 1.45 (9Η, br s), 1.80-4.20 (2 1 H, m), 7.18-7.30 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 493 (M + H) -116- 200301ns 製備例115 在含4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-嘧啶胺（2.1 g)之 乙酸（14 ml)溶液中保持反應溫度低於30°C而以批式添加硝 酸鈉（1 . 3 g)，之後混合物於室溫攪拌1 5小時，將反應混合 物於減壓下濃縮之後，添加二氯甲烷及水至殘餘物中並攪 拌之，以飽和碳酸氫鈉水溶液調整水層之P Η爲3，分離有 機層，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，而獲得粗製固 體，將固體溶於最少量之乙酸乙酯，並以二異丙醚與乙酸 乙酯（20:1)之混合溶劑磨碎，而獲得4-甲氧基-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-2-嘧啶醇（1.31 g)之微黃色粉末。 NMR (DMSO-d6, 5 ): 3.86 (3H, s)， 4.95 (2H, q, J = 9.1Hz),5.74 (1H, s), 11.98 (1H, br) MASS (API-ES): 247 (M + Na) + 製備例 116 將含4 -甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-嘧啶醇（700 mg) 及乙基碘（1.46 g)及氟化鉋（1.42 g)之N，N-二甲基甲醯胺（15 ml)混合物於43 °C攪拌4小時，冷卻至室溫之後，將混合物 倒入水（70 ml)中，並以乙酸乙酯萃取（70 ml)，萃取物於硫 酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（4 :1)之 混合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（1 5 g)上以管柱層 析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而 獲得2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶之油狀 物（6 8 0 m g)。 -117- 200301118 NMR (CDC13, δ): 1.43 (3H，t，J = 7.1Hz)，3·94 (3H，s)，4·40 (2H，q，J:7.1Hz), 4.75 (2H，q，J = 8.5Hz)，5·83 (1H，s) MASS (API-ES): 27 5 (M + Na) + 製備例 117 下列化合物根據製備例1 1 6相似之方法獲得。 (1) 4-異丙氧基-6-甲氧基- 2-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶羰 醛 (2) 2-(2,2-二氟乙氧基）-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰 醛 NMR (CDC13, δ): 1.42 (6H，d, J二6·1Ηζ)，4.08 (3H, s), 4.59 (2Η，dt，J 二4.1，13Hz)，5.3 5 - 5.60 ( 1 Η，m)，6·14 (1Η，tt, J = 4.1, 55Hz), 10.21 (1H, s) MASS (API-ES): 299 (M + Na) + (3) 2-(2,2-二氟乙氧基）-4-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 籲 NMR (CDC135 δ)： 1.45 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.09 (3H, s), 4.55 (2H，q, J二7.1Hz)，4.60 (2H，dt，J二4.1，13Hz)，6.14 (1H, tt， J = 4.1，55Hz), 10.23 (1H, s) MASS (API-ES): 2 8 5 (M + Na) + (4) 2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶 NMR (CDC13, ο): 0.92- 1.00 (2H, m), 1.07-1.14 (2H, m), -118- 1.36 (3H，t, J二7·1Ηζ)，2.00-2.08 ( 1 H，m)，3.89 (3H，s)， 4.31 (2H，q，J二7·1Ηζ)，5·77 (1H, s) (5) 2 -環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基嚼π定 NMR (CDC13，δ): 0.90-0.99 (2H，m)，1.05-1.13 (2H，m)， 1.31 (6H，d，J = 6.3Hz)，2.00-2.0 8 ( 1 H，m), 3·88 (3H，s)， 5.23 (1H, sept, J = 6.3Hz), 5.74 (1H? s) 製備例118 在含2 -乙氧基-4 -羥基-6-甲氧基-5-嘧Π定簾醒（500 mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（1 〇ml)溶液中於室溫添加八溴丄r二氟 乙$兀（1.83 g)、氣化絶（1.15 g)及姚化紳（419 mg)，將混合溶 液於4 3。C攪拌6小時，於室溫再次添加2 -溴-1，卜二氟乙烷 (1 · 〇 g)至溶液中，之後將全體於6 1。C攪拌2天，冷卻至室溫 之後，將混合物倒入水（5 0 m 1 )，所產生之混合物以乙酸乙 酯萃取（50 ml)，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥並於 減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（1 : 1)之混合溶劑，將殘 餘物於矽凝膠（20 g)上以管柱層析法純化，收集含目標化 合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得粗製固體，將固體溶 於最少量之乙酸乙酯，並以二異丙醚磨碎，而獲得4-(2,2-二氟乙氧基）-2-乙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛（55 mg)之無色 固體。 NMR (CDC13, δ)： 1.45 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.09 (3H? s), 4.46 (2H，q，J二7.1Hz)，4·67 (2H，dt，J = 4.1，13Hz)，6.15 (1H，tt, -119- 200301118 J 二 4.1，55Hz), 10.22 (1H，s) MASS (API-ES): 2 8 5 (M + Na) + 製備例 119 下列化合物根據製備例1 1 8相似之方法獲得。 (1) 2-(2,2 -二氟乙氧基）-4,6 -二甲氧基嘧啶 NMR (CDC13, δ): 3·94 (6H，s)，4.55 (2H, dt，J二4.3 5.77 (1H，s)，6.15 (1H, tt，J = 4.3，55Hz) MASS (API-ES): 243 (M + Na) + 1 3Hz) (2) 2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基）-6-甲氧基嘧啶 NMR (CDC13, 5 ): 0.97-1.01 (2H，m)，1.07-1.11 (2H，m)， 2.02-2.07 ( 1 H，m)，3.90 (3H，s)，4.52 (2H，dt，J = l3·5, 4.24HZ), 5.87 (1H, s), 6.07 (1H, tt, J = 5 5.5, 4.24HZ) (3) 2-環丙基-4-(2-氟乙氧基）-6-甲氧基嘧啶 IR (Neat): 1577, 1568, 1466, 1425, 1390, 1350, 1257, 1188, 1169，1051 cm·1 NMR (CDC13. δ ): 0.90-1.15 (4H，m)，1.90-2.14 (1H，m)， 3.90 (3H, s)? 4.42-4.86 (4H, m), 5.86 (1H, s) MASS (ES + ): 2 3 5 (M + Na) + , 213 (M + H) + ❿ (4) 4-(2-氟乙氧基）-2,6-二甲氧基嘧啶 IR (Neat): 1 5 9 5，1 5 87，1 369，1 3 46，1 1 69, 1 1 05 cm -1 -120- 20030Π18 NMR (CDC13, 5): 3.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.45-4.90 (4H, m), 5.78 (1H, s) MASS (ES + ): 225 (M + Na) +，203 (M + H) + (5) 2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧基- 6-(2，2，2-三氟乙氧基）嘧啶 IR (Neat): 1 604，1 577, 1 342，1163，1115，1 055 cm·1 NMR (CDC13, 5 )·· 3.95 (3H，s)，4.46-4.94 (6H，m)，5.87 (1H, s) MASS (ES + ): 293 (M + Na) +，271 (M + H) + 製備例 120 在以冰-冷卻之含2,2,2-三氟乙醇（292 mg)之四氫呋喃（5 m 1)溶液中批式添加包含於油中之6 0 %氫化鈉（1 2 9 m g )，混 合物於低於5°C攪拌30分鐘，之後於室溫攪拌1〇分鐘。在 以冰-冷卻之溶液中添加含2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶（5 10 mg) 之四氫呋喃（3 ml)溶液，並將混合物於低於5°C攪拌10分 鐘，於室溫攪拌3小時，將混合物倒入水（1 5 m 1)與乙酸乙 酯（10ml)之混合物中，分離有機層並於硫酸鎂上乾燥、過 濾並於減壓下蒸發，而獲得粗製油狀物，油狀物以管住層 析法純化（砂凝膠2 0 g ,乙酸乙酯/己院（1 / 6))，而獲得4，6 -二 甲氧基- 2- (2，2,2 -二銳乙氧基）喃卩定之粉末（420 mg)。 NMR (CDCI3,占）：3.94 (6H，s)，4.77 (2H，q，J 二 8.4Hz)， 5.79 (1H, s) MASS (API-ES): 261 (M + Na) + -121 - 2〇〇3〇iil8 製備例121 下列化合物根據製備例1 20相似之方法獲得。 (1) 2,4-二甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）嘧啶 NMR (CDC13, 5): 3.95 (3H, s), 4.00 (3H? s), 4.76 (2H, q, J = 8.4Hz), 5.85 (1H, s) MASS (API-ES): 23 9 (M + H) + (2) 4 -甲氧基- 6- (2，2,2 -三氟乙氧基）-2 -嘧、卩定胺 NMR (CDC13, δ): 3.86 (3Η, s), 4.68 (2Η, q, J = 8.5Hz), 4.89 (2H，br)，5.58 (1H, s) MASS (API-ES): 224 (M + H) + 製備例 122 在以冰-冷卻之含4,6 -二甲氧基-2 - (2，2，2 -三氟乙氧基）嘧 啶（410 mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5 ml)溶液中在氮氣壓下逐 滴添加氧氯化磷（660 mg)，混合溶液於室溫攪拌2天，之後 於46°C攪拌3小時，再次添加氧氯化磷（200 mg)至溶液中， 於52°C攪拌6小時，反應混合物以冰-水（20 ml)驟冷，並將 全體以乙酸乙酯（20 ml)萃取，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸 鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，使用己烷與乙酸乙酯（4 : 1至1 :1) 之混合溶劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（1 1 g)上以管柱 層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下濃縮， 而獲得4,6-二甲氧基-2-(2,2，2-三氟乙氧基）-5-嘧啶羰醛（190 mg)之微黃色固體。 -122- 200301118 NMR (CDC13， δ): 4·10 (6H， s)，4.83 (2H， q， J二8.2Hz)， 10.23 (1H, s) MASS (API-ES): 2 8 9 (M + Na) + 製備例 123 下列化合物根據製備例1 22相似之方法獲得。 (1) 2,4-二甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ): 4.06 (3H，s)，4.12 (3H, s), 4·89 (2H, Q, J 二 8·3Ηζ)，10.23 (1Η，s) MASS (API-ES): 2 8 9 (M + Na) + (2) 2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ)： 1.46 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.12 (3H, s), 4.49 (2H，q, J 二 7.1Hz), 4·88 (2H，q, J = 8.3Hz)，10.23 (1H, s) MASS (API-ES): 3 03 (M + Na) + (3) 2-(2,2-二氟乙氧基）-4,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ)： 4.10 (6Η, s), 4.62 (2H, dt, J = 4.3, 13Hz), 6.15 (1H，tt，J二4.3，55Hz)，10.22 (1H，s) MASS (API-ES): 271 (M + Na) + (4) 2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基嘧啶羰醛 NMR (CDC13) δ): 1.07-1.11 (2Η, m), 1.17-1.21 (2Η, m), 1.41 (3H, t, J-7.1Hz), 2.07-2.11 (1H, m), 4.03 (3H, s), -123- 4.51 (2H, q, J-7.1Hz), 10.28 (1H, s) (5) 2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ): 1.04-1.11 (2Η, m), 1.16-1.23 (2H? m), 1.38 (6H，d，J = 6.3Hz), 2.03-2.11 (1H，m)，4.03 (3H，s), 5.47 (1H, sept, J = 6.3Hz), 10.26 (1H? s) 製備例 124 在氮氣壓下，在以冰-冷卻之含4,6-二甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基）-5 -嘧卩定鑛醛（178 mg)之二氯甲院（3 ml)溶液中 添加含1.0M三溴化硼之二氯甲烷（0.84 ml)，於室溫攪拌10 分鐘之後，於相同溫度再次添加含1.0M三溴化硼之二氯 甲烷（0.6 7 ml)至溶液中，之後將全體攪拌30分鐘，將反應 混合物倒入冰-水中，以碳酸氫鈉水溶液調整水層之pH爲 3，分離有機層，於硫酸鎂上乾燥，並於減壓下濃縮，使 用二氯甲烷與甲醇（10:1)之混合溶劑，將所產生之殘餘物 於矽凝膠（6 g)上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之 濾份並於減壓下濃縮，而獲得4-羥基-6-甲氧基-2-(2,2,2-三 氟乙氧基）-5_嘧啶羰醛（150 mg)之淡紅色固體。 NMR (CDC13，δ): 4.13 (3H，s)，4·84 (2H，q，J二 8·1Ηζ)， 10.05 (1Η，s)，13.10 (1Η，br) MASS (API-ES): 27 5 (M + Na) + 製備例125 下列化合物根據製備例1 24相似之方法獲得。 -124- 2-(2,2-二氟乙氧基）-4-羥基-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ): 4·12 (3H，s)，4.63 (2H，dt, J = 4.1，13Hz)， 6·13 (1H, tt，J = 4.1，55Hz)，10·04 (1H，s)，13.15 (1H，br) MASS (API-ES): 25 7 (M + Na) + 製備例 126 將2-環丙基-6-甲氧基-4-嘧啶醇（420mg)、2,2,2-三氟乙 基-p-甲苯磺酸鹽（1.76 g)與氟化鉋（1.15 g)之N，N-二甲基甲 醯胺（8 ml)混合物於60°C攪拌3小時，冷卻至室溫之後，將 混合物倒入水中，並以乙酸乙酯萃取，萃取物於硫酸鎂上 乾燥並在減壓下蒸發，使用己烷與乙酸乙酯（4:1)之混合溶 劑，將所產生之殘餘物於矽凝膠（15 g)上以管柱層析法純 化，收集含目標化合物之濾份並於減壓下蒸發，而獲得2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）嘧啶（435 mg)之油狀 物。 NMR (CDC13, δ)： 0.98-1.12 (4Η, m), 2.00-2.10 (1H, m)9 3·91 (3H，s)，4.75 (1H，AB q，J = 8.5Hz)，5·92 (1H，s) MASS (API-ES, Pos): 249 (M + H) 製備例 127 將含2-環丙基-4 -甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）嘧啶（250 mg)及N-溴琥珀醯亞胺（35 9 mg)之乙酸（0.5 7 7 ml)混合物於 6〇°C攪拌3. 5小時，冷卻至室溫之後，將混合物倒入水中， 並以乙酸乙酯萃取，萃取物於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸 -125- 200301118 發，所產生之殘餘物使用己烷及乙酸乙酯（4 :1)之混合溶劑 於矽凝膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份 並於減壓下蒸發，而獲得5-溴-2-環丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2_ 三氟乙氧基）-嘧啶（250 mg)之油狀物。 NMR (CDC13? δ): 0.98-1.13 (4Η, m), 2.00-2.11 (1H? m)? 4·01 (3H，s)，4.80 (1H，AB q，J二 8·6Ηζ) MASS (API-ES，Pos): 329 (M + Na) + 製備例128 下列化合物根據製備例127相似之方法獲得。 (1) 5-溴-2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧基）-6-甲氧基嘧啶 NMR (CDC13，δ): 0.97-1.09 (4H，m)，1.98-2.11 (1H，m)， 4.00 (3H, s), 4.58 (2H, dt, J-13.1, 4.12Hz), 6.11 (1H, tt, J = 55.3, 4.18Hz) (2) 5-溴-2-環丙基- 4-(2-氟乙氧基）-6-甲氧基嘧啶 NMR (CDC13, δ)： 0.95-1.11 (4Η, m), 1.96-2.09 ( 1 H, m), 3.99 (3H, s), 4.55-4.64 (2H, m), 4.68-4.72 ( 1 H, m), 4.84-4.88 (1H, m) MASS (ES positive): 291 (M + H) + _備例129 在以乾冰-丙酮冷卻之含5 -溴-2 -環丙基-4 -甲氧基-6 -( 2 ， 2 ， 2 - 三氟乙 氧基） 嘧啶 （ 2 9 0 m g) 之四氫 呋喃溶 液中於 低於- -126- 200301118 65°C逐滴添加含1 .5M 丁基鋰之己烷（0.89 ml)溶液’於- 70°C 攪拌0.5小時之後，添加N，N-二甲基甲醯胺（0.68 6 ml)至混 合物中，並將全體於」70°C攪拌，之後溫熱至-5°C超過1〇分 鐘。在混合物中添加稀釋之氫氯酸，並將全體以& _ Z _ 萃取，萃取物於硫酸鎂上乾燥並於減壓下蒸發，€ $ ¥ # 與乙酸乙酯（50:1)之混合溶劑，將所產生之殘餘物於砍凝 膠上以管柱層析法純化，收集含目標化合物之濾份並於減 壓下蒸發，而獲得2-環丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧 基）-5-嘧啶羰醛（50 mg)之油狀物。 NMR (CDC13, δ): 1.08- 1.26 (4Η, m), 2.06-2.16 (1H? m), 4.06 (3H, s), 4.87 (1H, AB q, J = 8.3Hz), 10.29 (1H? s) MASS (API-ES, Pos): 299 (M + Na) 製備例 130 下列化合物根據製備例1 2 9相似之方法獲得。 (1) 2-環丙基- 4-(2,2-二氟乙氧基）-6-甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, δ): 1.07- 1.25 (4Η, m), 2.05-2.15 (1H, m), 4.06 (3H，s), 4.65 (1H，dt，J = 13.1，4·1Ηζ)，6.14 (1H，tt， J = 5 5.2, 4.08Hz), 10.28 (1H, s) (2) 2 -環丙基- 4- (2 -氟乙氧基卜6 -甲氧基-5-嘧啶羰醛 NMR (CDC13, 6): 1.05-1.24 (4H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.75 -4.80 ( 1 H, m), 4.85-4.89 (1H, m), 10.30 (1H, m) -127- 20030U18 MASS (ES positive): 263 (M + Na) +
(3) 4-(2-氟乙氧基）-2,6-二甲氧基-5-嘧啶羰醛 mp: 127-129°C IR (KBr): 1691，1 682, 1 5 95，1 562，1155 cm·1 NMR (CDC13, δ): 4.04 (3H，s)，4.10 (3H，s)，4.56-4.95 (4H， m)，10.25 (1H，s) MASS (ES + ): 231 (M + H) + (4) 2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）·5-嘧啶 羰醛
mp : 63 -65 °C IR (KBr): 1 695, 1 5 87, 1 5 62, 1 1 7 1, 1 1 3 6 cm*1 NMR (CDC13, δ)： 4.11 (3H, s), 4.65-4.98 (6H, m), 10.23 (1H, s) MASS (ES + ): 321 (M + Na) +，299 (M + H)+ · 製備例 131 將含1.6M 丁基鋰之己烷（3.51 ml)溶液添加至冷卻（-10°C)之四氫呋喃（40 ml)，在溶液中於-70°C添加2,2,6,6-四 甲基六氫吡啶（ 8 3 2 mg)，將混合物溫熱至0°C並保持（TC 30 分鐘，之後冷卻至-7〇°C並加入2-乙氧基吡畊（484 mg)，混 合物於-70°C攪拌30分鐘，將二氧化碳氣流（由蒸發固體二 氧化碳供應）通過溶液30分鐘，然後使用35%氫氯酸水溶液 -128- 200301118 (2 m 1)、乙醇（2 m 1)及四氫呋喃（8 m 1)之混合物於-7 0。C進行 水解，之後將混合物緩慢溫熱至室溫，以飽和碳酸氫鈉水 溶液（1 0 m 1)中和，並蒸發接近乾燥，殘餘物以二氯甲烷（5 〇 ml X 3)萃取，合倂後之有機萃取物於硫酸鎂上乾燥並蒸 發，殘餘物以甲苯（1 0 0 m 1 X 2)共沸蒸發，將殘餘物溶於含 乙酸乙酯及甲醇（60 ml〜40 ml)之混合物中，並過濾移除不 溶之沉澱物，蒸發過濾溶液，並將所收集之沉澱物以二氯 甲烷淸洗，而獲得3-甲氧基-2-吡畊羧酸（160 mg)。 NMR (CDC13，δ): 8.27 (1H，d, J二2·57Ηζ)，8.40 (1H，d， J = 2.58Hz) MASS (ES positive): 153 (M-H) + 製備例 132 將含3-(苄氧基）-1，2-丙二醇（2.56 g)及1，2-雙（4-甲基苯磺 醯氧基）乙烷（5.2 g)之2,6-二-第三丁基吡啶（10.8 g)混合物 於1 8 0 ° C加熱4小時，冷卻至室溫之後，將混合物分隔於乙 酸乙酯與水之間，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水淸洗有機 相，於硫酸鎂上乾燥，並於真空中蒸發，殘餘物在矽凝膠 以層醯法純化，先以乙酸乙酯-己烷（1:20)洗析以移除二第 三丁基吡啶，之後以乙酸乙酯-己烷（1:10)洗析，而獲得2-[(苄氧基）甲基]-1,4-二噚烷（1.47 g)。 NMR (CDC13, 0): 3.3 7-4.06 (7H, m), 4.54 (2H, s), 7.13- 7.35 (5 Η, m) MASS (ES positive): 231 (M + Na) + 200301118 製備例 133 將含2-[(平氧基）甲基]-1,4-二曙院（1·54 g)之甲醇（丨5 ml) 於含1 0 %鈀之碳（5 Ο % w e t, 2 0 0 m g)上氫化超過6小時，過濾 移除結晶並將濾液於真空中蒸發，而獲得1，4 -二草醯_ 2 -基 甲醇（7 3 6 mg)。 NMR (CDC13, δ)： 1.96 (1Η, t, J = 5.78Hz), 3.46-3.81 (9H, m) 製備例 134 在含1，4-二噚烷-2-基甲醇（650 mg)之乙腈（6 ml)及水（6 ml)之混合物溶液中連續添加碘苯 二乙酸鹽（3.9 g)及 2,2,6,6-四甲基-1-六氫吡啶氧基（172 mg)，並將混合物於室 溫攪拌4小時，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，所產生之溶 液以水淸洗，有機相以1 N氫氧化鈉水溶液萃取，合倂水 相並以乙酸乙酯淸洗，溶液以1 N氫氯酸水溶液調至pH 3， 並以乙酸乙酯萃取二次，萃取物以鹽水淸洗，於硫酸鎂上 乾燥，並於真空中蒸發，而獲得1,4 -二噚烷-2 -羧酸（2 5 9 mg) 〇 NMR (CDC13, δ): 3.65 -3.7 8 (2Η, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.96-4.03 (1H，m), 4.06 - 4.32 (1H，m)，4.31 (1H，dd，J = 4.44, 1.64Hz) MASS (ES negative): 131 (M-H) + 製備例 135 在6-甲氧基-2-吡阱羧酸甲酯（3 5 0 mg)溶液中添加IN氫 -130- 200301118 氧化鈉水溶液，並將混合物於室溫攪拌3小時’混合物於 減壓下濃縮，將殘餘物分隔於乙酸乙酯與1 N氫氯酸水溶 液之間，有機相以鹽水淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並於真空 中蒸發，而獲得6-甲氧基-2-吡畊羧酸（173 mg)。 NMR (CDC13，6): 3.96 (3H，s)，8.53 (1H，s)，8_76 (1H，s)， 13.68 (1H，br s) MASS (ES positive): 153 (M-H) + 製備例 136 下列化合物根據製備例5 1相似之方法獲得。 (4R，9aS)-4-二苯甲基-8-[(二甲基胺基）-羰基]八氫-2H-吡 哄并[1，2·α]吡哄-2-羧酸第三丁酯 NMR (CDC13, δ): 1.61 (9Η, s), 1.95 -3.86 ( 1 2H? m), 2.78 (6H, s), 4.17 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.10-7.35 (10H, m) MASS (ES + ): 479 (M + H) + 實例 7 在含（6R,9aR)-6-二苯甲基- 2-(三氟乙醯基）八氫- 2H-吡哄 并[1,2-a]吡畊之二氯甲烷溶液中於0°C添加2-乙氧基-4-甲 氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶羰醛，並於相同溫度攪 拌1 5分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉並於周溫攪拌3 小時，將反應混合物添加2 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，之 後以二氯甲烷（5 ml X 3)萃取，有機層於矽藻土上乾燥並於 減壓下蒸發，而獲得粗製油狀物，以預備之TLC(0.5 mm矽 -131 - 200301118 凝膠，二氯甲烷：甲醇二10:04)純化，而獲得（4R，9aR卜二 苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基卜5-嘧 啶基]甲基]-8-(三氟乙醯基）八氫- 2H-吡哄幷n，2-a]ft卩井之 無色油狀物（1 1 7.9 m g)。 NMR (CDC13， δ): 1.42 (3Η, t, J = 7.1Hz)? 1..8 5 -2.05 (3H, m)，2.40-2.5 5 (2H, m), 2.60-3.00 (3H，m)，3.00.3.25 (1H， m), 3.25 -3.3 5 ( 1 H, m), 3.3 5 -3.45 (2H, m), 3.5 5 -3.70 ( 1 H, m), 3.7 0- 3.8 5 ( 3H, m)，3.90-4.20 (2H，m), 4.37 (2H，cj, J二7.1Hz), 4.50-4.80 (2H，m)，7.10-7.40 (i〇H，m) MASS (API-ES，Pos): 668.2 (M + H) +，690·1 (M + Na) + 實例 8 下列化合物根據實例7相似之方法獲得。 (1) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(三氟乙醯基）八氫- 2H-吡阱 并[1 ,2 - a ]卩比哄 NMR (CDC13, δ): 1.8 5 -2.05 (3Η, m), 2.40-3.80 (13H, m), 3.95 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.10-7.35 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 654.3 (M + H) + , 676.2 (M + Na) + (2) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6 -甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(三氟乙醯基八氫- 2H-吡卩井并 [1,2-a]吡畊 -132- 200301118 NMR (CDC13，δ): 0.85- 1.00 (2H，m)，1.00-1.10 (2H，m)， 1.15-1.25 (6H, m), 1.85-2.10 (4H, m), 2.40-4.15 (15H, m), 5.20-5.3 0 ( 1 H，m)，7.10-7.30 (10H，m) MASS (API-ES，Pos): 624.4 (M + H) +，646.3 (M + Na) + (3) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-喃 基羰基]八氫- 2H-吡哄并- [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ο): 0.95- 1.20 (4Η, m)? 1.65 -4.7 0 (26H, m)? 4.75 -5.05 (2H? m), 7.05 -7.55 ( 1 0H, m) MASS (API-ES, Pos): 666.3 (M + H) + , 6 8 8.3 (M + Na)+ (free) (4) (41^，93幻-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-喃基羰基]八氫 -2H-吡哄并-[1，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5 ): 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.1 0-4.75 (23H，m)，4.50-4.80 ( 1 H，m)，4.80-5.05 (2H，m)， 7.05 -7.50 ( 1 0H, m) MASS (API-ES，Pos): 656.2 (M + H) +，67 8.3 (M + Na)+ (free) (5) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6 -甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(2R) -四氫-2-喃基羰基]八氫-2 Η -吡阱并[1，2 - a ]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5 ): 0.9 0 -1 · 4 0 (1 0 Η，m)，1 · 7 0 - 4.5 0 (2 5 Η , m), 4.50-4.80 ( 1 H, m), 5.05 -5.20 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, -133- 118 m) MASS (API-ES, Pos): 626.3 (M + H) + ? 648.4 (M + Na)+ (free) (6) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[(2-環丙基-4 -乙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(2R)-四氫-2-喃基羰基]八氫- 2H-吡哄并[1,2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5 ): 0.90- 1.30 (7H, m), 1.60-4.70 (28H, m), 7.00-7.50 ( 1 0H, m) MASS (API-ES, Pos): 612.3 (M + H) + , 634.2 (M + Na)+ (free) (7) (411，9&尺）-4-二苯甲基-2-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-喃基羰基] 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5): 0.90-1.15 (4H, m), 1.65-4.70 (28H, m)，6.10-6.55 (1H，m)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES, Pos): 648.3 (M + H) +，670.3 (M + Na)+ (free) (8) (411，9&幻-4-二苯甲基-2-[[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(21〇-四氫-2-喃 基羰基]八氫- 2PL·吡畊并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6? 5): 1.65-5.05 (31H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 6 8 8.3 (M + H) +，710.2 (M + Na)+ (free) (9) (4尺，93幻-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 -134- 118 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氫-2-喃基羰基]八氫 -211-吡阱并-[1,2^]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS0-d6, 5): 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.70 ( 1 H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 65 6.2 (M + H) +，67 8.2 (M + Na)+ (free) (10) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(2S)-四氫-2-喃基羰基]八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 0.95 - 1.40 ( 1 0Η, m), 1.70-4.70 (26H, m)， 5.10-5.25 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 626.3 (M + H) + , 64 8.3 (M + Na)+ (free) (11) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5-嘧啶基）甲基]-8-[(2S)-四氫-2-喃基羰基]八氫-2H-吡 畊并[1，2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5): 0.90-1.10 (4H, m)? 1.10-1.30 (3H, m) 1.70-4.40 (27H, m), 4.50-4.65 ( 1 H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 612.4 (M + H) + , 634.4 (M + Na)+ (free) (12) (4尺，9&幻-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氫-3-喃基羰基）八氫- 2H-吡畊并[1，2 - a ]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.7 5 -4.5 0 (2 8H，m)，4.80-5.05 (2H， m), 7.10-7.45 (10H, m) -135- 200301118 MASS (API-ES，P〇s): 65 6.2 (M + H) + , 67 8.1 (M + Na)+ (free) (13) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(四氫-3-喃基羰基）八氫-2H-吡D井 并[1 , 2 - a ]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 0.90- 1.40 ( 1 0Η, m), 1.70-4.55 (26H, m), 5.05 -5.25 ( 1 H, m), 7.05-7.50 ( 1 0H, m) MASS (API-ES, Pos): 626.2 (M + H) + , 648.4 (M + Na)+ (free) (14) (4尺，9&尺）-4-二苯甲基-2-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5-嘧啶基）甲基]-8-(四氫-3-喃基羰基）八氫-2H-吡阱并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, ο): 0.90-1.10 (4Η, m), 1.10-1.30 (3H, m), 1.70-4.50 (2 8H, m)，7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 612.4 (M + H) +，634.5 (M + Na)+ (free) (15) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環丁烷基）羰基]八 氫-2 Η - D比哄并[1，2 - a ] Π比哄二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 6): 0.70-0.90 (3H, m), 1.05 - 1.30 (6H, m), 1.33 (3H，t，J = 7.0Hz)，1.70-4.5 0 (24H，m)，4.5 5 -4.85 (2H， m), 5.05 -5.25 ( 1 H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 644.3 (M + H) + , 666.2 (M-fNa)+ (free) (16) (6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2·三氟 乙氧基）-5 -嘧啶基]甲基]-N , N -二甲基八氫-2 Η -吡阱并 200301118 [l，2-a]吡哄-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ο): 2.00-4.5 5 (27Η, m), 4.80-5.00 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 629.3 (M + H) + , 651.1 (M + Na)+ (free) (17) (6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡哄并[l，2-a] 吡畊-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5): 0.85-1.10 (4H, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.95 -5.00 (25H，m), 5.16 (1H, quintet, J二6·2Ηζ)，7.10-7.55 (10H， m) MASS (API-ES, Pos): 5 99.3 (M + H) +，621.1 (M + Na)+ (free) (18) 3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡阱并 [l，2-a]吡哄-2-基]羰基]-2-吡畊胺三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 0.95- 1.25 (4Η, m), 1.90-4.60 ( 1 9H, m), 4.70-5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m), 7.60-7.80 ( 1 H, m), 8.00-8.15 (1H, m) MASS (API-ES, P〇s): 6 8 9.3 (M + H)' 711.2 (M + Na) + (free) (19) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2·環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷 基）羰基]八氫- 吡畊并- [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13? δ): 0.95 - 1.20 (4Η, m), 1.40- 1.60 (3H, m), -137- 200301118 1.90- 4.45 (21H, m), 4.55-5.10 (4H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 666.3 (M + H) + , 68 8.3 (M + Na) + (20) (4R,9aR)-4 - —•苯甲基- 2- [(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷基）羰基]八 氫-2H-吡哄并[1，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.90- 1.3 0 (6H，m), 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz)， 1.40- 1.60 (3H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.55 -2.75 (2H? m)? 2.7 5 -3.40 (7H, m), 3.65-4.10 (6H, m), 4.10-4.30 (4H? m), 4.33 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05 -5.30 ( 1 H, m)，7.10-7.60 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 630.4 (M + H) +，652.2 (M + Na) + (21) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5-嘧啶基）甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷基）羰基]八氫 -2H-吡畊并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.90- 1.3 5 (7Η, m), 1.40- 1.60 (3H, m), 1.90- 4.40 (23H, m), 4.60-4.90 (2H, m), 7.10-7.60 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 612.4 (M + H) +，63 4.3 (M + Na) + (22) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷 基）羰基]八氫- 2H-吡畊并- [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.95 - 1.20 (4H，m), 1.40- 1.60 (3H，m)， 2.00-2.3 5 (2H, m)，2.55 -2.75 (2H，m)，2.7 5 -3.30 (8H，m)， -138- 200301118 3.5 0 - 3.7 5 ( 1 H, m), 3.81 (3H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 4.40-4.90 (4H, m)? 6.10-6.50 (1H, m), 7.10-7.55 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 648.2 (M + H) +，670.3 (M + Na) + (23) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(1，4·二草醯-2-基羰基）八氫- 2H-吡 哄并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (CDC13， δ): 0.92- 1.09 (4Η， m)， 1.21 (6H， d， J = 6.08Hz), 1.70-2.05 (4H, m), 2.37 -3.94 ( 1 9H? m), 3.95-4.22 (3H, m), 5.16-5.27 (1H, m), 7.16-7.26 (10H, m) MASS (ES positive): 642 (M + H) + (24) (4R,9aR)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，4-二草醯-2-基羰基）八氫-2 Η _吡阱并[1, 2 - a ]吡P井二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.7 5 - 1.9 6 (3Η, m), 2.44-2.69 (4H? m), 2.8 9 - 3.4 3 ( 5 H, m), 3.65 -3.7 7 ( 1 0H, m), 3.95 (3H, s), 4.10-4.19 (3H, m), 4.56-4.80 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m) MASS (ES positive): 686 (M + H) + (25) (4R，9aR)-4-二苯甲基- Ml,4-二草醯-2-基羰基）-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5·嘧啶基]甲基] 八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.42 (3H，t，J = 7.12Hz)，1.70-2.01 (3H，m)， 2.26-3.5 0 (9H, m), 3.65-3.85 (10H, m), 4.06-4.17 (3H, m), -139- 200301118 4.36 (2H, q，J = 7.16Hz)，4.45-4.80 (2H，m)，7.13-7.28 (10H， m) MASS (ES positive): 672 (M + H) + (26) (4R，9aR)-4-二苯甲基-8-(l，4-二草醯-2-基羰基）-2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡阱 二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.25 (6H，d，J 二7·10Ηζ)，1.41 (3H, t， J = 7.06Hz)，1.70-2.04 (4H，m),2.3 7 -3.8 7 ( 1 8H，m)，4.10-4·22 (3H, m)，4.35 (2H，q，J二7.08Hz)，5.22-5.30 ( 1 H，m), 7.13-7.28 (10H，m) MASS (ES positive): 646 (M + H) + (27) (4R,9aS)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6_甲氧基-2-吡阱基）羰 基]八氫- 2H-吡阱并[1，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.97 - 1.06 (4Η, m), 1.8 8 -2.0 8 (5 H, m), 2.45 -2.5 0 (2H, m), 2.68 -3.44 (6H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.67 and 3.72 (total 3H, each s) 9 3.7 7 and 3.91 (total 3H, each s), 4.04-4.15 (1H, m), 4.25-4.71 (3H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.20 and 8.27 (total 1H, each s), 8.36 and 8.4 1 /(total 1 H, each s) MASS (ES positive): 704 (M + H) + (28) (4R,9aR)-4 - —^苯甲基- 2- [(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧 200301118 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(6-甲氧基-2-吡哄基）羰基]八氫-2 Η -吡畊并[1，2 - a ]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.16-1.29 (6Η, m), 1.37-1.45 (3H, m)? 1.85-2.11 (4H, m), 2.45 -2.60 (2H? m)? 2.70-3.18 (3H, m), 3.20-3.70 (3 H, m), 3.68 and 3.70 (total 3H, each s), 3.78 and 3.92 (total 3H, each s), 4.10-4.40 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 7.13-7.31 (10H, m), 8.21 and 8.27 (total 1H, each s), 8.36 and 8.42 (total 1H, each s) MASS (ES positive): 668 (M + H) + (29) (411,9&3)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(6 -甲氧基-2-吡哄基）羰基] 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.8 8 -2.04 (3Η, m), 2.44-2.5 3 (3H, m), 2.71-3.42 (7H, m), 3.65 - 3.7 7 ( 1 H, m), 3.7 7 -3.9 2 (6H, m), 3.92-3.95 (4H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.25 -4.42 ( 1 H, m), 4.5 7 -4.7 5 (2H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.21 and 8.27 (total 1H, each s), 8.37 and 8.41 (total 1H, each s) MASS (ES positive): 694 (M + H) + (30) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8 · [(6-甲氧基-2-吡畊基）羰基]八氫-2H-吡阱并[1,2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.85-1.29 (10Η, m), 1.85-2.12 (4H, m), -141 - 200301118 2.50- 2.60 (2H，m), 2.68 - 3.2 0 (4H，m)，3.25 -4.40 ( 1 2H，m), 5.15-5.31 (1H, m), 7.13-7.26 (10H, m), 8.21 and 8.27 (total 1H, each s), 8.36 and 8.43 (total 1H, each s) MASS (ES positive): 664 (M + H) + (31) (4R,9aR)-4 - 一·苯甲基- 2- [(2-乙氣基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-[(4-氧離子基-2-吡畊基）羰基]八氫 -2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.18-1.29 (6Η, m), 1.3 6- 1.45 (3H, m), 1.85 -2.04 (3H, m), 2.45 -2.5 8 (2H, m), 2.72- 3.46 (7H, m), 3.69-3.80 (4H, m)，4.10-4.37 (4H, m)，5.20-5.3 0 ( 1 H, m)， 7.17-7.28 (10H，m), 8.02- 8.09 ( 1 H，m), 8.3 2 - 8.3 9 (2H，m) MASS (ES positive): 654 (M + H) + (32) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧離子基-2-吡畊基） 羰基]八氫-2H-吡哄并- [1, 2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.96- 1.07 (4Η, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.44 -2.5 5 (2H, m), 2.71-3.43 (7H, m), 3.69 and 3.73 (total 3H, each s), 3.7 3 - 3.84 ( 1 H, m), 4.10 (2H, t, J = 7.18Hz), 4.20-4.3 3 ( 1 H, m), 4.49 -4.75 (2H, m), 7.19-7.28 (10H, m), 8.02- 8.09 ( 1 H, m), 8.31-8.39 (2H, m) MASS (ES positive): 690 (M + H) + (33) N-[2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟 -142- 200301118 乙氧基）-6 -甲氧基-5 -嘧啶基]甲基l·八氫-2 Η -吡畊并[1，2 -a]吡哄-2-基]-1-(羥基甲基）-2-酮基乙基]乙醯胺二鹽 酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.95-1.05 (4Η, m), 1.72-2.04 (6H, m), 2.25 -2.52 (2H, m)，2.52-2.81 (2H，m)，2.81-3.82 (13H，m)， 4.06-4.55 (4H，m)，4.79-4.89 ( 1 H, m), 5.63-6.21 (1H，m)， 6.66- 6.76 ( 1 H, m), 7.13-7.26 (10H, m) MASS (ES positive): 679 (M + H) + (34) 『[1-[[(61^，931〇-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟 乙氧基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫- 2H-吡畊并[1，2-a]吡畊-2-基]羰基]-2-羥基丙基]乙醯胺二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ)： 0.95-1.13 (7Η, m), 1.70-2.08 (6H, m), 2.22- 3.5 3 (8H，m)，3.62 - 3.80 (4H, m)，3.86-4.51 (8H，m)， 4.66- 4.74 ( 1 H, m), 5.63 -6.23 ( 1 H, m), 6.24-6.34 ( 1 H, m), 7.16-7.26 (10H, m) MASS (ES positive): 693 (M + H) + (35) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫_2H-吡畊并[l，2-a]吡阱-2-基]-N.N-二甲基-2-酮基乙胺三鹽酸鹽 IR (KBr): 3490, 1 65 6，1 5 65，1 448 cm.1 NMR (DMS〇-d6， ό ): 1.02- 1.50 (9H，m)，2.00-4.60 (28H， m), 5.10-5.18 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m), 9.78 (1H, br) -143 - 200301118 MASS (API-ES，positive): 613 (M + H) + (36) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫-2H-吡哄并[1,2-a]吡畊-2-基]-N，N-二甲基-2-酮基乙胺三鹽酸鹽 IR (KBr): 3432，1 666，1 5 9 8，157 1 cm'1 NMR (DMS〇-d6， δ ): 1.02- 1.24 (6H? m)? 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz)，2.01-2.26 (1H，m), 2.60-4.60 ( 1 9H，m)，3.73 (3H， s)，3.78 (3H，s)，4.42 (2H，q，J = 7.0Hz)，5.10-5.18 (1H，m)， 7.19-7.41 (10H, m), 9.80 (1H, br) MASS (API-ES，positive): 617 (M + H) + (37) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4,6-二甲氧基- 2-(2,2,2-三 氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5 ): 3.82 (6H, s), 2.10-4.90 (18H, m), 5.06 (2H，q，J = 8.9Hz), 7· 10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 616 (M + H) + (free) (38) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-環丙基- 4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡 哄-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.51 (2H, dt, J = 3.2, 14Hz), 2.20-4.90 (2 1 H, m), 6.36 (1H, tt，J = 3.2，55Hz)，7.10-7.50 (10H，m) -144- 200301118 MASS (API-ES): 608 (M + H) + (free) (39) 2-[(6^9&11)-6-二苯甲基-8-[[4-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2,2,2 -三氟乙氧基）-5 -嘧啶基]甲基]八氫-2H -吡畊并 [l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇_d6， ά): 1.10-1.40 (6Η, m), 4.08 (3H, s), 5.04 (2H，q，J二 8.9Hz)，5.11-5.30 (1H，m)，2.3 0-5.50 ( 1 8H，m)， 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 644 (M + H)+ (free) 0 (40) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-八氫-2H-吡哄并 [l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ό): 1.00-1.20 (4Η, m), 1.95-2.15 (1H, m), 2.20-4.80 (2 1 H，m)，4.92 (2H，q，J二8.9Hz)，7.10-7.50 (10H， m) MASS (API-ES): 626 (M + H)+ (free) ® (41) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.95 (2H, q，J = 8.9Hz)，2.20 -5.20 ( 1 8H, m)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 616 (M + H) + (free) -145- 200301118 (42) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基）-2,6-二甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡阱-2-基]-2 -酮基乙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3 3 94，2802-20 1 5, 1 1 5 3，1 0 8 8，1 05 3 cm·1 NMR (DMS0-d6-D20, δ): 2.1 5 -4.80 (2 8H, m), 7.16-7.46 (10H, m) MASS (ES + ): 5 8 0 (M + H) + (free) (43) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧基-6-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]-甲基]八氫-2H_吡哄并 [1，2 - a ]吡畊-2 -基]-2 -酮基乙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 343 3, 2775 -2027, 1 1 49, 1 092 cm'1 NMR (DMS0-d6-D20, δ)： 2.1 2 -4.34 (20H, m), 4.54-5.05 (6H, m), 7.14-7.48 (10H, m) MASS (ES + ): 64 8 (M + H)+ (free) (44) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-環丙基- 4-(2-氟乙氧基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]吡哄- 2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ)： 0.94-1.06 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, m)， 2.41-3.46 (11Η, m), 3.70 (3H, s), 4.06-4.13 (4H, m)， 4.4 5 -4.7 2 (4H, m), 7.13-7.27 (10H, m) MASS (ES positive): 5 90 (M + H) + (45) 2-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2-乙 -146- 200301118 氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]吡 阱-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3 4 3 0, 1 656, 1 606，1571 cm'1 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.33 (3H, t, J = 7.0Hz)? 2.10-4.60 (24H, m), 6.08 - 6.60 ( 1 H, m), 7.22-7.41 (10H, m), 10.00-11.50 (1H, br) MASS (APCI，P〇s): 612 (M + H) (46) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- (2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡哄并 [l，2-a]吡畊-2-基]-2-酮基乙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3459，1 644，1 608，1 430 cnT1 NMR (DMSO-d6, ά ): 1.34 (3H, t, J-7.0Hz), 2.10-4.50 (20H, m)，4·37 (2H，q，J二7·0Ηζ), 4.8 8-5.00 (2H，m)， 7.22-7.41 (10H, m), 1 0.00- 1 1.50 ( 1 H, br) MASS (APCI，Pos): 63 0 (M + H) (47) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙醯基）八氫-2 Η -吡哄并[1,2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, (5): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.51 (2H, t, J-15Hz), 2.15-4.70 (17H, m)，6.35 (1H，tt, J二3.4，55Hz)，7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 622 (M + H) + (free) -147- 200301118 (48) (4R,9aR)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(甲氧基乙醯基）八氫- 2H-吡 畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 IR (KBr): 3 43 3, 27 8 8 -2002, 1 1 47 cm'1 NMR (DMS0-d6-D20, δ): 2.1 5 - 5.05 (2 8H, m), 7.15-7.46 (10H, m) MASS (ES + ): 630 (M + H)+ (free) (49) 3-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-(2,2·二氟乙氧基）-4-異 丙氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a] 吡畊-2 -基]-3 -酮基-1 -丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, (5 ): 1.15-1.30 (6H, m), 4.60 (2H, dt, J二3.3，15Hz), 2.20-4.80 (23H, m)，5.10-5.25 (1H, m), 6.41 (1H, tt, J 二 3.3，55Hz)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 640 (M + H) + (free) (50) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2 -三氟乙氧基）-5 -嘧啶基]甲基]八氫-2H -吡畊并 [1,2-a]吡哄-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.34 (3H，t，J二7.0Hz), 4.37 (2H，q， J 二 7·0Ηζ)，2.20-4.60 (23H，m)，4Λ93 (2H，q，J = 8.8Hz)， 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 644 (M + H) + (free) (51) 3-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-甲氧基-6- -148- 200301118 (2,2,2 -三氟乙氧基）-5 -嘧啶基]甲基]八氫-2H -吡畊并 [1，2 - a ]吡哄-2 -基;1 - 3 -酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m) 2.20-4.70 (23H, m)，4.93 (2H, q，J = 8.9Hz)，7.10-7.50 (10H， m) MASS (API-ES): 640 (M + H) + (free) (52) 3-[(611,9&1〇-6-二苯甲基-8-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡 哄-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4Η, m), 1.95-2.15 (1H, m) 4.52 (2H，dt，J = 3.5，14Hz)，2.20-4.80 (23H，m)，6.36 (1H， tt, J-3.5, 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 622 (M + H) + (free) (53) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-環丙基- 4-(2-氟乙氧基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡阱- 2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 0.94- 1.06 (4Η, m), 1.85 -2.04 (4H, m), 2.31-3.11 (7H, m), 3.2 8 -3.47 (6H, m), 3.96 (3H, s), 3.79-3.84 (2H? m), 4.06-4.72 (6H, m), 7.13-7.27 (10H, m) MASS (ES positive): 604 (M + H) + (54)3-[(6^921〇-6-二苯甲基-8-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三 氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡哄并[1,2-a]吡哄- -149- 200301118 2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3409, 27 90 -2046, 1 1 47, 1 08 6 cm*1 NMR (DMS0-d6-D20, (5 ): 2.05 -5.1 0 (27H, m), 7.06-7.50 (10H，m) MASS (ES + ): 630 (M + H) + (free) (55) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2,6-二甲氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊- 2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3409，2790-20 1 7，1159，1124，1 078 cm·1 NMR (DMS〇-d6-D2〇，5 ): 2.05-4.70 (28H, m), 6.31 (pseudo triplet，J 二54.5Hz)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (ES + ): 612 (M + H)+ (free) (56) 3-[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[4-(2-氟乙氧基）-2,6-二甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊-2-基]-3 -酮基-1 -丙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3 4 1 9, 27 8 8 -20 1 5, 1 1 5 3, 1 1 1 5, 1 086 cm*1 NMR (DMS〇-d6-D2〇， δ): 2.16-4.82 (30H, m), 7.18-7.46 (10H, m) MASS (ES + ): 5 94 (M + H) + (free) (57) 3-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]-甲基]八氫- 2H-吡畊并 -150- 200301118 [1，2^]吡阱-2-基]-3-酮基-1-丙醇二鹽酸鹽 IR (KBr): 3419，2802-20 1 5, 1 1 49，1091，1 047 cm·1 NMR (DMS〇-d6-D2〇，ο ): 2.1 6-5.02 (28H? m), 7.16-7.46 (10H，m) MASS (ES + ): 662 (M + H) + (free) (58) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4_ 甲氧基-6-(2，2,2 -二截乙興基）-5-¾[、卩疋基]甲基]八氯-2H -Π比哄并 [l，2-a]吡卩井-2-基]-2-酮基乙醇 _ FTIR (KBr): 3 4 3 8，1 654，1612，1571 cm·1 NMR (DMS〇-d6， 5): 1·33 (3H，t，J = 7.〇Hz)，2.10-4.60 (26H，m)，6.08-6.60 (lH,m)，7.22-7.3 6 ( 1 〇H，m),10.00_ 1 1.50 (1H, br) MASS (APCI，Pos): 626 (M + H) (59) (4R，9aR)-8-乙醯基-4-二苯甲基-2.-[(2-乙氧基-4_異丙氧 基-6-甲氧基-5-喃陡基）甲基]八m井并n,2_a]n比畊 二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 6)： 1.1Q-K25 (6H, m)； ^33 (3H, t, 1,7.0Hz), 1.95 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.〇Hz), 2.20-4.80 (18H, m), 5.05 -5.25 ( 1 H，m)，7.10-7.50 (1〇H m) MASS (API-ES): 574 (M + H) + (free) (60) (4R，9aR卜8-乙醯基二苯甲基- 2_[(2、壤 丙基-4-異丙氧 -151 200301118 基-6-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]八氫- 2H-吡畊并[1,2-a]吡阱 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ ): 0.95 - 1.25 ( 1 0H, m), 1.95 (3H, s), 1.90-2.10 (1H, m), 2.20-4.80 ( 1 8H, m), 5.05 -5.25 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 5 7 0 (M + H) + (free) (61) (4R,9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2,2-二氟乙氧基）-4-異丙 氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3 -甲氧基丙醯基）八 氫-2 Η -吡畊并[1，2 - a ]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.10-1.30 (6Η, m), 4.60 (2H, dt, J = 3.3，15Hz)，2.20-4.85 (25H，m)，5.05 -5.30 ( 1 H，m)，6.42 (1H，tt，J二3.3, 54Hz)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 65 4 (M + H) + (free) (62) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-異丙氧基-6-甲氧基-2-(2，2,2 -三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3 -甲氧基丙醯基） 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.10-1.30 (6Η, m), 2.20-4.70 (25H, m), 5.03 (2H, q, J = 9.0Hz), 5.10-5.30 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 672 (M + H) + (free) (63) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-(2,2-二氟乙氧基）-4 -乙氧 基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-( 3-甲氧基丙醯基）八氫- -152- 200301118 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 1 .21 (3H，t，J二6·9Ηζ)，3.78 (3H，s)， 4.23 (2Η，q，J = 6.9Hz)，1.80-4.5 0 (22Η，m)，4·57 (2Η，dt， J = 3.5，15Hz), 6.41 (1H，U，J二3.5, 55Hz)，7·10_7·50 (10H， m) MASS (API-ES): 640 (M + H) + (free) (64) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2,6-二甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3 -甲氧基丙醯基）-八氫-2H-吡 畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， （5 ): 3.93 (3H，s)，4.54 (2H，t，J=14Hz), 2.1 0-4.90 (25 H, m), 6.39 (1H, t, J = 55Hz), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 626 (M-fH) + (free) (65) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基）八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡畊 二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, (5 ) ·· 1 . 3 4 (3 Η , t, J = 7.1Η z), 4.3 8 (2 Η，q , J 二 7·1Ηζ)，4.94 (2H，q, J 二 8·6Ηζ)，2.20-5.00 (25H，m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 6 5 8 (M-fH) + (free) (66) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[[4-(2,2·二氟乙氧基）-2 -乙氧 基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基）八氫- -153- 200301118 2H-吡畊并[1，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d69 5): 1.34 (3H, t, J-7.1Hz), 4.36 (2H? q, J-7.1Hz), 4.52 (2H, t, J = 15Hz), 2.20-5.00 (25H? m), 6.38 (1H，t，J = 55Hz)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 640 (M + H) + (free) (67) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基）八氫- 2H-吡阱并[1，2 - a ]吡畊二鹽酸鹽 # NMR (DMSO-d6, 5): 3.94 (3H, s), 2.20-4.70 (25H, m), 4.95 (2H，q，J二8·8Ηζ), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES): 644 (M + H) + (free) (68) (4尺，93幻-4-二苯甲基-2-[[2-環丙基-4-(2,2-二氟乙氧 基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基）八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5): 0.95-1.10 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 4.52 (2H，dt，J = 3.6，15Hz)，2.20-4.80 (25H，m)，6.35 (1H， tt, J二3.6，55Hz)，7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES): 63 6 (M + H) + (free) (69) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基l·8-(3-甲氧基丙醯基）八氫-2H-吡阱并[l，2-a]吡_ 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, 5): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), -154- 200301118 4.93 (2H，cj，J = 8.8Hz)，2.20-5.20 (2 5H，m)，7.10-7.50 (1〇H, m) MASS (APCI): 654 (M + H) + (free) (70) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-(2-氟乙氧基）-4 -甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基） 八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6-D2〇，δ ): 1.84-5.10 (31Η, m), 7.10-7.55 (10H， m) MASS (ES + ): 69 8 (M + Na) +，676 (M + H) + (free) (71) (4 R，9a R)-4-二苯甲基- 2-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(2-吡阱基羰基）-八氫-2H-吡畊并 [1，2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, 〇 ): 1.00-4.40 (9H, m),3.77 (3H? s), 2.20-4.80 (17H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60- 8.90 (3 H, m) MASS (API-ES): 6 3 8 (M + H) + (free) (72) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(2-吡哄基羰基）-八氫-211-吡畊并 [1，2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 0.95 - 1.25 ( 1 0Η, m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.70 ( 1 5 H, m), 5.00- 5.25 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60- 8.8 5 ( 3 H, m) 200301118 MASS (API-ES): 634 (M + H) + (free) (73) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2,6-二甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡阱基羰基）八氫- 吡畊并 [l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 3.78 (3Η, s), 3.93 (3H, s), 2.20-4.80 (17H, m), 6.00-6.70 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H，m) MASS (API-ES): 646 (M + H) + (free) φ (74) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2,2-二氟乙氧基）-4-異丙 氧基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡畊基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, 〇)； 1.05-1.30 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 15Hz), 2.20-4.80 ( 1 5H, m), 5.00-5.30 ( 1 H, m), 6.42 (1H，t，J二52Hz)，7·10·7.50 (10H，m)，8.60- 8.90 (3H， m) φ MASS (API-ES): 67 4 (M + H) + (free) (75) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2_[[2,4_二甲氧基 _6_(2,2,2_ 三氟 乙氧基）·5 4密D定基]甲基]-8-(2-吡哄基羰基）八氫-2H-吡 口井并[1，2 - a ]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ό )： 3.80 (3Η, s), 2.20^4.75 (18H, m), 4.80-5.00 (2H, m)? 7.10.7.50 (i〇H, m), 8.63 (1H, d, J 二 11.3Hz)，8.75 (ih，d，J二 10.1Hz)，8.83 (1H, d，J = 8.0Hz) -156- 200301118 MASS (API-ES): 664 (M + H) + (free) (76) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-(2,2-二氟乙氧基）-4-乙氧 基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡哄基羰基）八氫- 2H-吡P井并[1,2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5): 1.10-1.25 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, t，J二 15Hz)，2.20-4.80 ( 1 7H，m)，6·43 (1H，t，J二54Hz)， 7.10-7.50 (10H，m), 8.60- 8.90 (3H，m) MASS (API-ES): 660 (M + H) + (free) · (77) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡哄基羰基）八氫-2H-吡哄并[l,2-a]吡畊 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.34 (3Η, t, J = 7.1Hz)? 3.79 (3H, s), 2.20-4.75 (17H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60- 8.90 (3H, m) MASS (API-ES): 67 8 (M + H) + (free) (78) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-乙氧基-6-甲氧基 -5 -嘧啶基）甲基]-8-(2 -吡阱基羰基）-八氫-2H -吡畊并 [1，2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.00-1.25 (7H? m), 1.90-2.10 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.20-4.60 ( 1 7H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60- 8.90 (3 H, m) MASS (API-ES): 620 (M + H) + (free) -157- 200301118 (79) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2,4-二乙氧基-6-甲氧基-5-嘧 啶基）甲基]-8-(2-吡哄基羰基）-八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡 畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 1.10-1.40 (6H， m)， 3.78 (3H， s)， 2.20- 4.70 (19H, m), 7.10-7.50 (10H? m), 8.60- 8.90 (3H, m) MASS (API-ES): 624 (M + H) + (free) (80) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[4-(2,2-二氟乙氧基）-2-乙氧 基-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡畊基羰基）八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 1.30- 1.40 (3H, m), 3.77 (3H, s), 2.20- 4.80 ( 1 9H, m)? 6.00-6.70 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m) MASS (API-ES): 6 8 2 (M + Na) + (free) (81) (4R,9aR)-4 - —苯甲基-2- [[2-运丙基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡畊基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊 二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5): 1.00-1.20 (4H, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.20-4.60 (15H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m) MASS (API-ES): 674 (M + H) + (free) (82) (4R，9aR)-4 -二苯甲基-2-[[2 -環丙基-4-(2,2 -二氟乙氧 基）-6 -甲氧基-5 -嘧啶基]甲基8 - (2 -吡阱基羰基）八氫- -158- 200301118 2 Η -吡阱并[1 , 2 - a ]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.00-1.20 (4Η, m), 1.95-2.15 (1H, m), 3.77 (3H, s), 2.20-4.7 0 ( 1 7H, m), 5.9 5 - 6.70 ( 1 H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 8.60-8.90 (3H, m) MASS (API-ES): 65 6 (M + H) + (free) (83) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-(2-氟乙氧基）-6-甲氧基-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡畊基羰基）八氫- 2H_吡畊 并[1，2-a]吡畊二鹽酸鹽 φ NMR (CDC13, δ): 0.95 - 1.07 (4Η, m), 1.89-2.04 (4H, m), 2.40-3.48 (9H, m), 3.60-3.80 (4H, m)? 4.07-4.71 (6H, m), 7.16-7.29 (10H, m), 8.4 5 - 8.63 (2H, m), 8.8 6 - 8.90 ( 1 H, m) MASS (ES positive): 6 3 8 (M + H) + (84) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-氟乙氧基）-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-Μ2·吡畊基羰基） 八氫- 2Η-吡畊并[1 ,2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS0-d6-D20, δ ): 1.82-5.10 (26Η, m), 7.10-7.50 (10H，m)，8.5 5 - 8.90 (3 H, m) MASS (ES + ): 718 (M + Na) +，696 (M + H) + (free) (85) (411，93幻-4-二苯甲基-2-[[4-(2-氟乙氧基）-2,6-二甲氧 基-5 -嘧啶基]甲基]-8 - (2 -吡阱基羰基）八氫-2 H -吡畊并 [1, 2 - a ]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6-D2〇，5): 1.85-4.85 (25H, m), 7.10-7.58 -159- 200301118 (1〇H, m), 8.5 5 - 8.9 0 ( 3 H, m) MASS (ES + ): 628 (M + H) + (free) (86) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環丁烷基）羰 基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 0.70-0.90 (3H, m), 1.75-4.3 5 (25H, m), 4.55 -5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 670.2 (M + H) +，692.2 (M + Na)+ (free) (87) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基^8-[(3-乙基-3-氧雜環丁烷 基）羰基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]-吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ο): 0.70-0.90 (3Η, m), 0.95- 1.20 (4H, m), 1.75 -4.40 (23H, m), 4.5 5 -5.05 (4H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 6 80.3 (M + H) + (free) (88) (6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二甲基八氫-2H-吡畊 并[1，2-a]吡阱-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 0.95-1.15 (4H，m)，1.90-4.60 (25H， m)，4.80-5.00 (2H，m)，7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 63 9.2 (M + H) + 5 6 6 1.3 (M + Na)+ (free) (89) (6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲氧 -160- 200301118 基-5-嚼啶基）甲基]_N，屮二甲基八氫_2H_吡畊并n，2_a]吡 畊-2 -羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ο): 1.17 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.20 (3H, d, J二7·1Ηζ)，1·33 (3H，t，J = 7.0Hz)，1.90-4.3 0 (24H，m)，4·34 (2H，q，J二7.〇Hz)，5.16 (1H，qq, J = 6.2，6·2Ηζ)，7.10-7.45 (10H，m) MASS (API-ES，Pos): 603.3 (M + H)+ 625.2 (M + Na) + (free) (90) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-環丙基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3 -二草醯-5-基羰基） 八氫-2 Η -吡哄并[1，2 - a ]-吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13? δ)： 1.00-1.15 (4Η, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.50-4.65 ( 1 H, m), 4.80-5.05 (3H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 6 8 2.2 (M + H)+ 704.3 (M + Na) + (free) 實例 9 在含 （4尺，9&11)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧卩定基]甲基]-8-(三氟乙醯基）八氬-2H-吡畊并[1,2-a]吡哄之2.3ml甲醇溶液中於〇°C添加1.1 ml 1 0%碳酸鉀水溶液，之後於周溫攪拌6小時’將反應混合物 於真空中蒸發，添加5 m 1鹽水，以二氯甲烷U 〇 m 1 X 3)卒 取物，於硫酸鎂上乾燥並蒸發，而獲得（4 R，9 a s)- 4 -二苯甲 基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基卜5-嘧啶基] 甲基]八氫-2 Η -吡哄并[1，2 - a ]吡阱之淡黃色泡沬狀物（9 4 · 0 -161 - 200301118 mg) 〇 NMR (CDC13, 5): 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.70^2.00 (2H, m), 2.25 -2.90 (8H, m), 3.20-3.3 0 ( 1 H, m), 3.44 (2H, s), 3.70 (3H，s)，4.11 (1H，d, J = 7.4Hz)，4.36 (2H, q，J = 7.1Hz), 4.45 -4.60 ( 1 H, m), 4.65 -4.80 ( 1 H, m), 7.10-7.35 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 5 7 2.3 (M + H) + , 5 94.2 (M + Na) + 實例 10 下列化合物根據實例9相似之方法獲得。 (1) (4尺，9&3)-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡哄 NMR (CDC13, δ): 1.8-2.0 (3H? m), 2.3-2.9 (8H, m), 3.2-3.35 (1H，m)，3·27 (2H，s)，3.72 (3H，s)，3·94 (3H, s)， 4.05-4.15 (1H, m), 4.45 -4.80 (2H, m), 7.05 -7.3 5 ( 1 0H, m) MASS (API-ES，Pos): 5 5 8.3 (M + H) + (2) (4R,9aS)~4 - 一苯甲基- 2- [(2-ί哀丙基-4-異丙氧基-6 -甲 氧基-5-嘧啶基]甲基]八氫- 2Η-吡畊并- [l，2-a]吡畊 NMR (CDC13, δ): 0.90- 1.00 (2H, m), 1.00-1.10 (2H, m), 1.15-1.25 (6H, m), 1.70-2.05 (4H, m), 2.30-2.90 (8H, m), 3.20 - 3.3 5 ( 1 H, m), 3.41 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.50 (1H, d, J二 13.2Hz)，3.64 (3H，s)，4.13 (1H, d, J二7.4Hz), 5.15-5.30 (1H, m), 7.0 5 - 7.3 5 ( 1 0H, m) MASS (API-ES, Pos): 5 2 8.4 (M + H) + -162- 200301118 實例 11 在含（4R，9aS)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- (2,2,2-二画乙热基）-5-赠卩疋基]甲基]-八氣- 2H-B比哄并[l，2-a] 吡畊（46·9 mg)之二氯甲烷（0.4 ml)溶液中添加2-吡啶甲酸 (11.1 mg)、卜羥基苯并三唑（11.1 mg)及1-(3-二甲基胺基丙 基）-3-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽（23.6mg)，之後於周溫攪拌 2小時，在反應混合物中添加2 m 1飽和碳酸氫鈉水溶液， 之後以二氯甲烷（5 ml X 3)萃取，有機層於矽藻土上乾燥並 於減壓下蒸發，而獲得粗製油狀物，以預備之TLC (0.5 mm 矽凝膠，二氯甲烷：甲醇=10:1)純化，而獲得淡黃色油狀 物，在含油狀物之2ml乙酸乙酯溶液中於0吒添加含0.5 ml 4N氯化氫之乙酸乙酯，然後於真空中蒸發揮發性物質， 而獲得（4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡啶基羰基）八氫 -211-吡阱并[1,2^]吡畊三鹽酸鹽之白色固體（57.3 mg)。 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.10-1.40 (3H, m), 1.80-4.50 (20H, m), 4.7 5 -5.05 (2H, m), 7.10-7.65 (12H, m), 7.85-8.00 (1H, m), 8.5 0- 8.65 ( 1 H, m) MASS (API-ES, Pos): 677.2 (M + H) + , 699.2 (M + Na)+ (free) 實例12 下列化合物根據實例1 1相似之方法獲得。 (1) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- -163- 200301118 (2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-吡啶基羰基） 八氫- 2H-吡哄并n,2_a]吡畊三鹽酸鹽 NMR (DMS〇^d6, ο): 1.20- 1.40 (3Η, m), 2.1 0-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m)? 7.50-7.70 (1H, m), 7.80- 8.00 (ih5 m), 8.5 5 -8.8 0 (2H, m) MASS (API-ES, Pos): 677.3 (M + H) + , 699.2 (M + Na)+ (free) (2) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- (2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-異菸鹼醯基八氫 -2H-吡畊并[i,2-a]吡畊三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.20- 1.40 (3Η, m), 1.90-4.50 (20H, m)，4.70-5.05 (2H，m)，7·10 (10H，m)，7.62 (2H，s)， 8.70- 8.90 (2H, m) MASS (API-ES, Pos): 677.3 (M + H) + , 699.2 (M + Na)+ (free) (3) 3-[[(61^，93幻-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2，2-三氟乙氧基）嘧啶-5-基]甲基]八氫-2H-吡阱并 [1 ,2 - a ]吡哄-2 -基]羰基]吡啶-2 -醇二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.10-1.40 (3Η, m),1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.15-6.30 (1H, m), 7.10-7.60 (12H, m), 11.70-12.10 (1H, m) MASS (API-ES，Pos): 693.2 (M + H) + , 715.3 (M + Na)+ (free) (4) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2·[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-基]甲基]-8-(吡啶-3-基乙醯 -164- 200301118 基）八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5 ): 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.90-4.60 (22H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.75 (1H, s), 8.81 (1H，d，J = 5.5Hz) MASS (API-ES, Pos): 6.9 1.3 (M + H) + , 713.3 (M + Na)+ (free) (5) (4R，9aR)-4-二苯甲基乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-基]甲基]吡咯-2-基羰 基）八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 ): 1.33 (3H，t，J = 7.0Hz)，1·90·4·45 (20Η，m), 4.7 5 -5.00 (2Η，m)，6.05-6.15 (1Η，m)，6·48 (1Η, s), 6.89 (1H, s), 7.15-7.55 (10H, m), 11.46 (1H, s) MASS (API-ES，Pos): 665.3 (M + H) +，687.2 (M + Na)+ (free) (6) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-基]甲基]-8-[(卜甲基-1H -吡 咯-2 -基）羰基]八氫-2 Η -吡哄并[1，2 - a卜吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5 )： 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.90-4.50 (23H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.91 (1H, s)，7.05 - 7.5 5 (l〇H，m) MASS (API-ES，Pos): 67 9.3 (M + H) +，701.2 (M + Na)+ (free) (7) (4R，9aR)-4-二苯甲基 >2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6· (2，2,2 -三氟乙氧基）嘧啶~ 5 -基]甲基]-8 - (1 Η -吡唑-4 ·基羰 -165- 200301118 基）八氫- 2H-吡畊并[i，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, ό ): 1·33 (3H，t，J二7·1Ηζ)，1.90-4.35 (18Η，m)，4.38 (2Η, q，J二7·0Ηζ)，4.80-5.05 (2Η，m)， 7.10- 7.45 (10H, m), 7.88 (2H, s) MASS (API-ES，P〇s): 666.2 (M + H) +，6 8 8.1 (M + Na)+ (free) (8) (411，9&幻-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶-5-基]甲基]-8·(1Η-咪唑-4·基羰 基）八氫-2Η-吡哄并[l，2-a]吡阱三鹽酸鹽 Φ NMR (DMS〇-d6, δ): 1.33 (3Η, t, J-7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 7.10- 7.50 (10H, m), 7.99 (1H, m), 8.81 (1H, br s) MASS (API-ES，Pos): 666.3 (M + H)+ 68 8.3 (M + Na) + (free) (9) (411，9&1〇-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）嘧啶基]甲基]-8-[(2R)-四氫-2-喃基 羰基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 ® NMR (DMS〇-d6， δ): 1·34 (3H，t，J = 7.0Hz)，1.70- 1.85 (2H， m), 1.8 5 - 2.05 (2H, m), 2.1 0-4.35 (20H, m), 4.38 (2H, q, J二7.0Hz)，4.55-4.70 (1H，m)，4.80-5.05 (2H，m)，7.10-7.60 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 670.3 (M + H) + , 692.2 (M + Na)+ (free) (10) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2S)-四氫-2-喃基羰基] -166- 200301118 八氫-2H-吡哄并-[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， （5)·· 1.37 (3H，t，J二7·〇Hz)， 1.70-4.35 (24H，m)，4·38 (2H, q，J二7.0Hz)，4.50-4.65 ( 1 H，m), 4.80-5.05 (2H，m)，7.05 -7.55 ( 1 0H，m) MASS (API-ES，Pos): 670.3 (M + H) +，692.3 (M + Na)+ (free) (11) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(四氫-3-喃基羰基）八氫 -2H-吡哄并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.34 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.80-4.50 (27H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 670.3 (M + H)+ 692.2 (M + Na) + (free) (12) (4 R,9a R)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(2-甲氧基-3-吡啶基羰 基]八氫-2 Η -吡畊并[1, 2 - a ]吡阱三鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 - 1.45 (3Η, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.7 5 -5.05 (2H, m), 7.00-7.50 ( 1 1 H, m), 7.60-7.7 5 ( 1 H, m), 8.20 - 8.3 5 ( 1 H, m) MASS (API-ES，Pos): 7 07.2 (M + H)+ 7 29.2 (M + Na) + (free) (13) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8_[(2-乙氧基-3-吡啶基） 羰基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡哄三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.10-1.45 (6Η, m), 1.90-4.95 (22H, 200301118 m), 4·96 (2H，q，J = 8.7Hz)，6.95-7.10(lH，m)，7.10- 7.50(10H, m), 7.60-7.7 5 ( 1 H, m)? 8.15-8.30 (1H, m) MASS (API-ES, Pos): 721.3 (M + H) + , 74 3.2 (M + Na)+ (free) (14) (4R，9aR)-4-二苯甲基-8-[(2,6-二甲氧基-3-吡啶基）羰 基]-2-[[2-乙氧基-4 -甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧 啶基]甲基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡阱三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.25- 1.45 (3Η, m), 1.90-4.60 (26H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.50-7.30 ( 1 H, m) MASS (API-ES，Pos): 737.2 (M + H) +，75 9·2 (M + Na)+ (free) (15) 3-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2 -三氟乙氧基）_5 -嘧啶基]甲基]八氫-2H -吡哄并 [1,2-a]吡畊-2-基]羰基]-2-吡畊胺三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.25 - 1.45 (3 Η, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75 -5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H? m), 7.65 -7.80 ( 1 H, m), 7.95-8.10 (1H, m) MASS (API-ES, Pos): 693.2 (M + H) + , 715.3 (M + Na)+ (free) (16) 3-[[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基·6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫-2Η-吡畊并 [1，2 - a ]吡畊-2 -基]羰基]-2 -吡阱羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇_d6， 5): 1.2 5 - 1.45 (3 H, m), 1.90-4.5 0 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.45 ( 1 0H, m), 7.50- 7.90 ( 1 H, - 168- m), 8.20- 8.45 ( 1 H, m), 8.65-8.85 (2H, m) MASS (API-ES，P〇s): 721.3 (M + H) +，74 3.2 (M + Na)+ (free) (17) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2- 三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-2-吡哄基）羰 基]八氣- 哄并[l，2-a]0比哄一鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 6): 1.25 - 1.40 (3 H, m), 1.90-4.50 (23H, m), 4.75-5.05 (2H，m)，7.10-7.50 (10H，m)，8.45-8.60 (1H，m)， 8.65 - 8.80 ( 1 H, m) MASS (API-ES，Pos): 692.3 (M + H) +，714.3 (M + Na)+ (free) (18) 3-[[(6R，9aR)-6 -二苯甲基-8-[[2 -乙氧基-4 -甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫-211-吡畊并 [l，2-a]吡阱-2-基]羰基]-2-吡啶胺三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.34 (3Η, t, J-7.0Hz), 1.90-4.35 (18H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.75 -5.05 (2H, m), 6.85-7.00 (1H? m), 7.10-7.50 (11H, m), 7.60-8.00 (2H, m), 8.00-8.15 (1H, m) MASS (API-ES, Pos): 692.2 (M + H) + , 714.1 (M + Na)+ (free) (19) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2·[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(l-甲基-lH-咪唑-2-基） 羰基]八氫- 2Η-吡阱并[l，2-a]-吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， (5 )： 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.90-4.35 (2iH, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.7 5 - 5.05 (2H, m), 200301118 7.05 -7.60 ( 1 2H, m) MASS (API-ES，Pos): 680.3 (M + H) + , 702.2 (M + Na)+ (free) (20) (4R，9aR)-4-二苯甲基-8-苯甲醯基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧 基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]·八氫- 2H-吡哄 并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, δ): 1.25 - 1.45 (3Η, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.00-7.65 ( 1 5H, m) MASS (API-ES, Pos): 676.3 (M + H) + , 698.2 (M + Na)+ (free) (21) (4R,9aR)-4-二苯甲基·2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6·(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(5-嘧啶基羰基）八氫-2H-吡哄并[l，2-a]-吡畊 二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 6): 1.33 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.90-4.50 (2 0H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.55 (10H, m), 8.70-9.00 (2H, m)，9.28 (1H，s) MASS (API-ES，Pos): 67 8.3 (M + H) + (free) (22) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-嘧啶基羰基）八氫-2H-吡阱并[l,2-a]吡阱 二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5): 1.2 5 - 1.4 5 (3 H, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.9 0- 9.05 ( 1 H, m), 9.15-9.30 (1H, m) - 170- 200301118 MASS (API-ES，Pos): 6 7 8.3 (Μ + Η) +，700.3 (M + Na)+ (free) (23) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-嘧啶基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6, ο): 1.25- 1.45 (3Η, m), 1.90-4.50 (20H, m), 4.80-5.10 (2H, m), 7.05 -7.50 ( 1 0H, m), 7.5 5 -7.70 ( 1 H, m), 8.70-9.00 (2H, m) MASS (API-ES, Pos): 67 8.3 (M + H) + , 700.3 (M + Na)+ (free) (24) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2·乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8·(四氫-2H-哌喃-4-基羰 基）八氫- 2H-吡哄并[l，2-a；l·吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1.25 - 1.80 (7Η, m), 1.90-4.60 (25H, m), 4.75-5.10 (2H, m), 7.05-7.60 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 684.2 (M + H) +，706.2 (M + Na)+ (free) (25) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁烷 基）羰基]八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]-吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ ): 1.33 (3H，t, J = 7.1Hz)，1.40- 1.5 5 (3H, m), 2.1 0-4.3 0 (20H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz)? 4.60-5.05 (4H，m), 7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES，Pos): 670.2 (M + H) +，692.2 (M + Na)+ (free) 200301118 (26) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 8-(l,3-二草醯-5-基羰基）-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基] 八氫-2!1-吡阱并[1,2^]」吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, 5 ): 1. 3 3 (3 Η，t，J 二 7 · 1Η z), 2 · 0 5 ] . 3 0 (23H，m), 4·38 (2H，q，J = 6.9Hz)，4.5 0-4.65 ( 1 H，m)， 4.80- 5.05 (3H，m), 7.10-7.50 (10H，m) MASS (API-ES, Pos): 6 8 6.3 (M + H) + , 708.0 (M + Na)+ (free) (27) 2-[[(6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2，2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫-2H-吡哄并 [1，2^]吡畊-2-基]羰基]-1,3-丙二醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ): 1·34 (3H，t，J = 7.1Hz)，1.90-4.35 (25H，m)，4.38 (2H，q，j = 7.0Hz)，4.80-5.10 (2H，m)， 7.05-7.55 (10H, m) MASS (API-ES，Pos)·· 674.3 (M + H) + , 696.2 (M + Na)+ (free) (28) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4 -甲氧基-6-(2,2,2- 三氟乙氧基^5-嘧啶基]甲基]_8_(2-呋喃甲醯基）八氫-2H-吡哄并[l,2-a]吡哄 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇_d6，占）：1 .33 (3H，t，J:7.0Hz)，2.20-4.20 (17H，m), 4.30 (1H，br s)，4.73 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.80· 5.00 (2H，m)，6.5 5-6.7 0 ( 1 H，m)，6.95 -7.05 ( 1 H，m)， 7.10-7.50 (10H, m), 7.83 (1H, s) MASS (APCI，Pos): 666.27 (M + Na)+ (free) 200301118 (29) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(3-呋喃甲醯基）八氫-2H-吡畊并Π，2-a]吡阱 二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5)·· 1·34 (3H， t, J 二 7·0Ηζ), 2.20-4.15 (17Η, m), 4.31 (1H, br s), 4.38 (2H? q, J-7.0Hz), 4.80-5.05 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.10-7.45 (10H, m), 7.75 (1H? s), 8.01 (1H，s) MASS (APCI，Pos): 666.20 (M + H) + (free) (30) 2-[[(6R,9aR)-6-二苯甲基-8·[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]八氫-2Η-吡哄并 [1，2-a]吡畊-2-基]羰基]-2-甲基-1,3-丙二醇二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.03 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.1 0-4.3 5 (24H, m), 4.38 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.80-5.10 (2H, m)，7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 66 8.2 (M + H) +，710.2 (M + Na)+ (free) (31) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2· 三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-乙基-3-氧雜環丁烷 基）羰基]八氫- 2H-吡阱并[1,2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 〇 ): 0.70-0.95 (3 H, m), 1.34 (3 Η, t, J二 7.0Hz), 1.70-4.35 (22H, m), 4.38 (2H, q, J 二 7.0Hz), 4.60-4.85 (2H, m), 4.8 5 - 5.00 (2H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 6 84.2 (M + H)\ 706.3 (M + Na)+ (free) -173- 200301118 (32) (4R,9aS)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(3-甲氧基·2-吡阱基） 羰基]八氫- 2H-吡哄并[1,2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.3 7 - 1.4 6 (3 Η, m), 1.80-2.04 (3H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 2.74-3.11 (5H, m), 3.20 - 3.3 5 ( 1 H, m), 3.35 and 3.42 (total 3H, each s)，3.71 and 3.77 (total 3H, each s), 3.9 3 - 3.9 9 (total 3H, each s), 4.06-4.14 (1H, m), 4.3 3-4.3 9 (2H, m), 4.57 -4.67 (2H, m), 7.12-7.28 (10H, m), 8.09 (1H，s)，8.14 (1H，s) MASS (ES positive): 708 (M + H) + (33) (4R，9aS)-4-二苯甲基- 2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4-氧離子基-2-吡畊基） 羰基]八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 1.3 8 - 1.46 (3 Η, m), 1.87 -2.04 (3 H, m), 2.44-2.51 (2H, m), 2.7 3 -3.42 (7H, m), 3.65 - 3.8 5 ( 1 H, m), 3.73 and 3.76 (total 3H, each s), 4.08- 4.13 (1H, m), 4.30-4.3 9 (3H, m)? 4.5 7 -4.68 (2H, m), 7.13-7.28 (10H, m), 8.02- 8.09 ( 1 H, m), 8.31-8.39 (2H, m) MASS (ES positive): 694 (M + H) + (34) (4^93幻-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2· 三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(5-甲基-4-氧離子基- 2-吡阱基）羰基]八氫- 2H-吡畊并- [1,2-a]吡阱二鹽酸鹽 200301118 NMR (CDC13, δ): 1.39^1.46 (3H, m), 1.86-2.04 (3H, m) 2.44-2.5 7 (5H，m)，2.77 -3.42 (7H，m), 3.73_3·9〇 (4H，m)_ 4.07-4.3 9 (4H，m)，4.5 7 -4.68 (2H，m)，7·ΐ6·7.28 (10H m) 8.31-8.44 (2H，m) MASS (ES positive): 708 (M + H) + (3 5)(411，9&1〇-4-二苯甲基-2-[[2,4-二甲氧基-6_(2,2,2_三氟 乙氧基）-5 -嘧、D定基]甲基]-8-[(3 -甲基-3-氧雜環丁 j；完基） 羰基]八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡阱二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 5): 1.40- 1.55 (3H，m)，2.1 0-4.40 (23H， m)，4.60-5.05 (4H，m)，7.10-7.40 (10H，m) MASS (API-ES, Pos): 65 6.2 (M + H) + , 678.2 (M + Na)+ (free) (36) (419&1〇-4-二苯甲基-2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6_甲氧 基-5-嘧啶基）甲基：|-8-[(3-甲基-3-氧雜環丁院基）_鑛基] 八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6， 5): 0·80-1·30 (10H，m)， 1.40- 1.5 5 (3H， m), 1.90-4.10 (17H, m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.80 (2H? m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 626.3 (M + H) + , 648.2 (M + Na)+ (free) (37) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5 -嘧啶基）曱基]-8 - [(3 -乙基-3 -氧雜環丁烷基）-羯基] 八氫- 2H-吡阱并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ ): 0.60- 1.3 5 ( 1 3 Η, πι), 1.70-4.10 -175- 200301118 (19H,m), 4.10-4.40 (4H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 5.05-5.25 (1H, m), 7.10-7.60 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 610.4 (M + H) + (free) (38) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[[2,4-二甲氧基-6-(2,2,2-三氟 乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(1，3 -二草醯-5-基羰基）八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (CDC13, δ): 2.05-2.30 (1H，m)，2.30-4.1 5 (24H，m), 4.15- 4.35 (1H, m), 4.50-4.65 ( 1 H, m), 4.85-5.10 (3H, m), 7.15- 7.55 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 672.2 (M + H) +，694.3 (M + Na)+ (free) (39) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2·環丙基-4-異丙氧基-6-甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(1，3·二草醯-5-基羰基）八氫- 2H-吡哄并[1,2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (CDC13, ο): 0.95-1.10 (4Η, m), 1.10-1.30 (6H, m), 1.90-4.40 (24H, m), 4.5 5 -4.65 ( 1 H, m), 4.90-5.00 ( 1 H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos):*642.3 (M + H) + (free) 實例 13 在含（4R, 9aS)-4-二苯甲基-2-[[2 -乙氧基-4-甲氧基-6- (2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-八氫- 2H-吡哄并[l，2-a] 吡哄之0 · 5 m 1二氯甲烷溶液中添加N，N -二異丙基乙基胺及 氯化嗎啉-4 -羰基，並於周溫攪拌2小時，將反應混合物添 -176- 200301118 加2 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然後以二氯甲烷（5 ml x 3) 萃取，有機層於矽藻土上乾燥並於減壓下蒸發，而獲得粗 製油狀物，以預備之TLC (0.5 mm矽凝膠，乙酸乙酯）純 化，而獲得淡黃色油狀物，在含油狀物之2 ml乙酸乙酯 溶液中於〇°C添加 0.5 ml 4N氯化氫/乙酸乙酯，然後於真 空中蒸發揮發性物質，而獲得（4R,9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基- 6-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(4-嗎啉基羰基）八氫- 2H-吡哄并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽之淡 黃色固體。 NMR (DMSO-d6, δ ): 1.34 (3Η, t, J-7.0Hz), 1.90-4.35 (28H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0Hz)? 7.10-7.55 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 6 8 5.3 (M + H) + , 707.0 (M + Na)+ (free) 實例 14 下列化合物根據實例1 3相似之方法獲得。 (1) (6R，9aR)-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-叱1二甲基八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡哄-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ά ): 1 .34 (3H，t，J = 7.0Hz)，1.90-4.35 (24H，m)，4.38 (2H，q，J:7.0Hz)，4.80-5.05 (2H，m)， 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 64 3.3 (M + H) + , 666.3 (M + Na)+ (free) (2) (4R,9aR)-6-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- -177- 200301118 (2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-[(4 -甲基-1-六氫 吡阱基）羰基]八氫- 2H-吡阱并[1,2-a]吡阱三鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ά ): 1 .34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1 .90-4.35 (29H，m)，4·38 (2H，q，J二7·0Ηζ)，4.80-5.05 (2H, m)， 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 69 8.3 (M + H) + (free) (3) (611，9&幻-6-二苯甲基-8-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二乙基八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡阱-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， ά ): 1.01 (6H，t，J = 6.7Hz)，1.34 (3H, t， J = 6.9Hz)，1.90-4.60 (24H，m)，4.80-5.05 (2H, m)，7.05-7.55 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 671.3 (M + H) + , 693.2 (M + Na)+ (free) (4) (6R,9aR)-6 - 一《本甲基-8-[[2 -乙氧基-4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-N，N-二異丙基八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡阱-2-羧醯胺二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， δ ): 1.15 (12H，d，J二6·7Ηζ)，1·34 (3H，t， J 二 7·0Ηζ)，1.90-4.3 5 (20H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.85-5.05 (2H, m), 7.10-7.50 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 699.2 (M + Na)+ (free) (5) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- 200301118 (2，2，2 -三氟乙氧基）-5 -嘧啶基]甲基]-8 - (1 -吡咯啶基羰基） 八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡畊二鹽酸鹽 NMR (DMS〇-d6， 〇 ): 1.34 (3H，t, J = 7.1Hz)，1.72 (4H，s)， 1.90 -4.80 (24H, m), 4.8 5 -5.05 (2H, m), 7.15-7.50 (10H, m) MASS (API-ES，Pos): 669.2 (M + H) +，691.3 (M + Na)+ (free) (6) (4R,9aR)-4-二苯甲基-2-[[2-乙氧基-4-甲氧基-6- (2,2,2-三氟乙氧基卜5_嘧啶基]甲基]-8-(1-六氫吡啶基羰 基）八氫- 2H-吡畊并[l，2-a]吡哄二鹽酸鹽 NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.3 5 - 1.65 (6H, m), 1.90-4.70 (24H, m), 4.93 (2H, q, J-8.8Hz), 7.10-7.45 (10H, m) MASS (API-ES, Pos): 6 8 3.3 (M + H) + , 7 05.3 (M + Na)+ (free) -179-

Claims (1)

  1. 200301118
    拾、申請專利範圍 1. 一種式⑴化合物， 其中 R1及R2各爲氫、鹵素或低烷基， R7爲氫、低烷氧基羰基或 -180- 200301118 選擇性地經低烷基取代之吡唑基（低）烷基， R8爲氣或低院釀基胺基’ R9爲氫；選擇性地經一、二或三個選自羥基、低烷氧基、 鹵素、羥基（低）烷基、乙醯基胺基、單（或二）（低）烷 基胺基及吡啶基之取代基取代之低烷醯基； 二（低）低烷基胺甲醯基； 雙（羥基（低）烷基）胺甲醯基； 平氧基鑛基；苯甲酿基；或 0 選擇性地經一或二個選自羥基、低烷基、低烷氧基、 胺基、胺甲醯基及氧離子基之取代基取代之雜環羰 基， R3、R4及R5各自爲氫；鹵素；低烷基；環（低）烷基；環（低） 烷基氧基；選擇性地經一、二或三個鹵素所取代之低 烷氧基；或選擇性地經一、二或三個鹵素所取代之低 烷醯基，及 φ R6爲氫或低院基， 及其鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中
    -181 - 200301Π8
    其中 R1及R2各獨立爲氫、鹵素（更佳爲氟）或低烷基（更佳爲 CVC4烷基，最佳爲甲基）， R7爲氧、低院氧基羯基或選擇性地經低院基取代之Π比口坐 基（低）烷基， R8爲氫或低烷醯基胺基， R9爲氫；低烷醯基，其選擇性地經一、二或三個選自羥 基、鹵素、低烷氧基、羥基（低）烷基、乙醯基胺基、 單（或二）（低）烷基胺基及吡啶基之取代基取代之；二 (低）烷基胺甲醯基；雙（羥基（低）烷基）胺甲醯基；； 氣基鑛基；本甲釀基；或壯略基鑛基、味嗤基碳基、 吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡畊基鑛基、 %略Π定基鑛基、六氫啦Π定基羰基、六氫P比哄Π定基鑛基、 鱗噚唑基羰基、嗎啉基羰基、呋喃基羰基、氧雜環丁 k基鑛基、一氧戊環基羯基、四氫脈喃基鑛基或二曙 基鑛基，其各可經一或二個選自經基、低院基、低 -182 - 200301118 烷氧基、胺甲醯基、胺基及N-氧離子基之取代基取代 之， R3、R4及R5各獨立爲氫；鹵素；低烷基；環（低）烷基； 環（低）烷基氧基；選擇性地經一、二或三鹵素取代之 低烷氧基；或選擇性地經一、二或三鹵素取代之低烷 醯基，且 R6爲氫或低院基。
    3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中
    其中 R1及R2各爲氫，
    R9爲氫；低烷醯基，其選擇性地經一、二或Ξ ’個選自經 基、鹵素、低烷氧基、羥基（低）烷基、乙醯基胺基、 單（或二）（低）烷基胺基及吡啶基之取代基取# & ; 1 (低）低烷基胺甲醯基；雙（羥基（低）烷基）胺_ M s ; 苄氧基羰基；苯甲醯基；或吡咯基羰基、咪嘰_ ^ χ、 吡唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、吡明^ 、 口比略D定基擬基、六氫卩比D定基羰基、六氣啦B幷基鑛@、 異曙D坐基猿基、嗎琳基鑛基、咲喃基瑞基、_ _胃了 -183- 200301118 院基凝基、二氧戊環基鑛基、四氫哌喃基簾基或二曙 烷基羰基，其各可以一或二個選自羥基、低烷基、低 烷氧基、胺甲醯基、胺基及N-氧離子基之取代基取代 之， R3、R4及R5各自獨立爲氫；鹵素；低烷基；環（低）烷基； 環（低）烷基氧基；選擇性地經一、二或三個鹵素取代 之低烷氧基；或經一、二或三個鹵素取代之低烷醯基’ 且 R6爲氫。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其選自下列之組合： (1) 2-[(6R，9aR)-6-二苯甲基- 8-[(2,4,6-三甲氧基-5 ^密陡 基）甲基]八氫-2H-吡哄并[l，2-a]吡畊-2]_2_嗣基 乙醇， (2) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4·異芮氧基甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(甲氧基乙醯基八氯- 比 畊并[1,2-a]吡阱， (3) (4R,9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-乙氧基-4-異商氧基甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3-甲氧基丙醯 吡哄并[1，2 - a ]吡哄， (4) (411，9&1〇-4-二苯甲基-2-[(2-環丙基-4-異芮氧基-6-甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3 -甲氧基丙醯_广八氯 吡哄并[1,2-a]吡阱， (5) (4R，9aR)-4-二苯甲基- 2-[(2-環丙基-4-乙氧基甲氧 基-5-嘧啶基）甲基]-8-(3-甲氧基丙醯基八氯”2Η_α1± -184- 200301118 阱并[l，2-a]吡哄， (6) (4R，9aR)-4-二苯甲基-2-[[2 -乙氧基-4 -甲氧基-6-(2，2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-M3 -甲氧基丙 醯基）-八氫-2H-吡阱并[1,2-a]吡阱， (7) (4R,9aR)-4 - —^苯甲基- 2- [(2-乙氧基-4-異丙氧基-6-甲 氧基-5-嘧啶基）甲基]-M2-吡畊基羰基）-八氫-2H-吡 畊并[l，2-a]吡畊， (8) (4R，9aR)-4 -二苯甲基-2-[[2 -環丙基-4 -甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）-5-嘧啶基]甲基]-8-(2-吡阱基羰 基）-八氫-2H-吡畊并[l，2-a]吡阱， 或其醫藥上可接受性鹽類。 5. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之方 法，其包含： (1)化合物（II)或其在亞胺基上之反應衍生物或其鹽與 化合物（III)或其鹽反應：
    -185- 200301118 其中
    如申請專利範圍第1項之定義，
    (III) 其中R3、R4、R5及R6各如申請專利範圍第1項之定義且 W 1爲離去基， 而獲得化合物（I)或其鹽：
    及R3、R4、R5及R6各如申請專利範圍第1項之定義，或 -186- 200301118 (2)化合物（la)或其鹽與化合物（IV)或其鹽反應：
    其中R1、R2、R3、R4、R5及R6各如申請專利範圍第1 項之定義， W2-R9 (IV) 其中R9如申請專利範圍第1項之定義，且 W2爲離去基， 而獲得化合物（lb)或其鹽：
    其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R9各如申請專利範圍 第 1項之定義，或 (3)環化化合物（V)或其在亞胺基上之反應衍生物或其 鹽： -187- 200301118
    其中R8及R各如申請專利範圍第1項之疋我， 而獲得化合物（Ic)或其鹽：
    (Ic) 其中 - 188- 2G030U18
    其中R1、R2、R8及R9各如申請專利範圍第1項之定義。 6 · 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合 物或其醫樂可接受性鹽類作爲活性成分，並混合醫藥可 接受性載體。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其作爲藥物使用。 8. —種治療或預防心動促速素（Tachykinin)調控的疾病 之方法’其包含投與有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物或其醫藥可接受性鹽類給予人類或動物。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其作爲心動促速素拮 抗劑使用。 1 〇 · —種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於 製造治療或預防心動促速素調控的疾病之藥物。 -189- 200301118 陸、(一）、本案指定代表圖爲：第::―匱 .......·； ' Η ……Μ - - (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明:
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 疆麵
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69629023T2 (de) * 1995-05-02 2004-04-22 Schering Corp. Piperazino-derivative als neurokininantagonisten
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