MXPA04006114A - Derivados de benzhidrilo. - Google Patents

Derivados de benzhidrilo.

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MXPA04006114A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de la formula (I): en donde R1,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno como se han definido en la descripcion, o una sal del mismo. El compuesto objeto de la invencion tiene actividades farmacologicas tales como el antagonismo Taquiquinina, y es util en la preparacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades reguladas de Taquiquinina.

Description

DERIVADOS DE BENZHIDRILO CAMPO TÉCNICO.
La presente invención se refiere a derivados de benzhidrilo novedosos y a las sales de los mismos. Más 'particularmente, se refiere a derivados de benzhidrilo novedosos y a las sales de los mismos, los cuales tienen actividades farmacológicas, tales como el antagonismo de t aqu i qu ini na , especialmente el antagonismo a la sustancia P, antagonismo la neuroquinina A, antagonismo de la neuroquinina B y las similares, a un procedimiento para la preparación de los mismos, a una composición farmacéutica que comprende a los mismos, y al uso de los mismos como un medicamento. De conformidad, un objeto de la presente invención es par,a proporcionar derivados de benzhidrilo útiles y novedosos y a una sal del mismo, los cuales tienen actividades farmacológicas tal como antagonismo de taquiquinina , especialmente el antagonismo de la sustancia P, antagonismo de la neuroquinina A, el antagonismo de la neuroquinina B, y lo similar .
Otro objeto de la presente invención es para proporcionar un procedimiento para la preparación de los derivados de benzhidrilo y una sal de los mi smo s . Un objeto adicional de la presente invención es para proporcionar una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo, los derivados de benzhidrilo y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún un objeto adicional de la presente invención es para proporcionar un uso. de los derivados de benzhidrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un antagonista de Taquiquinina, especialmente del antagonista de la sustancia P, antagonista de la neuroquinina A, o antagonista de la neuroquinina B, útil para el tratamiento o de la prevención e enfermedades reguladas de taquiquinina, por ejemplo enfermedades respiratorias, tales como el asma, bronquitis, rinitis, tos, expectoración, y lo similar, enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, con untivitis vernal, y lo similar; enfermedades cutáneas, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis de eczema, y lo similar, enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y lo similar, enfermedades o molestias (por ejemplo migraña, dolor de cabeza, dolor de dientes enfermedades de cáncer, etc.); y lo similar en humanos o en animales. TÉCNICA DE LA INVENCIÓN Algunos benzhidrilos han sido conocidos como se describe, en por ejemplo, WO 02/00631 y WO 02/055518. El compuesto objeto de la presente invención se puede representar por la siguiente fórmula general ( I) : En donde: En la cual R1 y R" son- independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, R7 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior o pirazolil alquilo inferior, opcionalmente substituido con alquilo inferior, R8 es hidrógeno o a 1 cano i 1 ami no inferior, R9 es hidrógeno, alcanoilo inferior opcionalmente substituido, con uno, dos o tres sus t i uyent es seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi alquilo (inferior), acetilamino, mono (o di ) a 1 qu i 1 amino (inferior) y ,piridilo; di -a 1 qui 1 ca bamo i 1 o (inferior); b i s ( h idroxia lqu i lo ) inf e r io r ) ca rbamoi lo , benciloxicarbonilo, bencilo; o heterociclica bonilo, opcionalmente substituido con uno o dos sus t i t uyent e s seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, carbamoilo y óxido, R3, R4 , y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo (inferior) ciclo alquiloxi (inferior); alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o alcanoilo inferior opc i ona lme nt e substituido con uno, dos o tres o halógenos, y R° es hidrógeno o alquilo inferior. Se notará que el compuesto objeto de la invención (I) puede incluir .uno o mas estereoisómeros debido a los átomos de carbono asimétricos, y al doble enlace, y todos los isómeros y una mezcla de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Se notará además, que la isomeri zación o rearreglo del compuesto objeto de la invención (I) puede ocurrir debido al efecto de la luz, ácido, base o lo similar, y el compuesto obtenido como el resultado de la i some r i z ac i ón o el re-arreglo que también se incluye dentro del alcance de la presente invención . También se notará que la forma de solvatación del compuesto (I) (por ejemplo el hidrato, etc.), y cualquier forma del cristal del compuesto (I) están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
De conformidad a la presente invención, el compuesto objeto (I) o una sal' del mismo se puede preparar mediante los procedimientos los cuales se ilustran e los siguientes esquemas.
Procedimiento 1 (Ilí o su derivado reactivo grupo imino o una sal mi smo .
Procedimiento 2 o una sal del mismo Procedimiento 3 o su derivado reactivo al grupo imino o una sal del mismo . o una sal del mismo En donde ,R , R , R , R , R , R° y R son cada uno como se ha definido antes, Wi y W2 son cada uno, un grupo que se puede eliminar, Y es o su derivado reactivo en el grupo imino [en donde R y R son cada uno como se han definido antes], y [en donde R1, R2, R8 y R9 son cada uno como se ha definido antes]. Como algunos de los compuestos de partida (II), (III) , (IV) y (V), algunos de los mismos son noveaosos, y se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las preparaciones y en los ejemplos mencionados después, o de unas maneras similares a los mismos. Las sales adecuadas de los compuestos objeto de la invención y de partida, son con encionales y la sal farmacéuticamente aceptable no tóxica, e incluyen, una sal de adición de ácido, tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo acetato, t r i f 1 uo race t a t o , fumarato, maleato, tartrato, metanosul fonato , bencenosulfonato, formato, toluenosulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc.) , o una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. ) , o una sal de metal tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, la sal de sodio, sal de potasio, etc.) , y una sal . de metal alcalino térreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc. ) , una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo sal de t rimet ilamina , sal de t'rietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de ?,?'-dibenci let i lenodiamina , etc. ) , o lo similar. En las descripciones anterior y subsiguiente, de la presente descripción, los ejemplos adecuados y las il straciones de las varias definiciones las cuales la presente invención comprenderá, que quedará incluida dentro del alcance de la misma, que se explicara en detalle como sigue. El término "inferior" se entenderá que significa de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, sin que se mencione de otra manera. El "halógeno" 'adecuado puede incluir, flúor, cloro, bromo o yodo. La fracción de "alquilo inferior" y el término "alquilo inferior" en los términos de "pirazolil alquilo (inferior) , hidroxialquilo (Inferior) ", etc. , pueden incluir una fracción recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, y lo similar, en donde un alquilo inferior de C1-C4 preferido y el más preferido es metilo, etilo, isopropilo o isobutilo.
El "cicloalquilo inferior" o la "fracción de cicloalquilo inferior" en el término de "'cicloalquiloxi inferior" puede incluir ciclopropilo, ciclobutilo, c i c 1 ope n t i lo , ciclohexilo, c i clohep t i 1 o y lo similar, en donde uno preferido es cicloalquilo de ( C 3 - C 0 ) y el masa preferido es ciclopropilo o ciclobutilo. El "alco i inferior" o la fracción de "alcoxi infeiior" en el término de "alco icarbonilo inferior" puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi* pentiloxi t-pentiloxi, hexiloxi, y lo similar, en el cual uno preferido es el alcoxi de C1-C4 y uno de los más preferidos es metoxi, etoxi, isopropoxi o t-butoxi.
El "alcanoilo inferior" adecuado y la fracción de "alcanoilo inferior" en el término de " lcano i lamino inferior" puede incluir, formilo, aceti lo, propanoilo, butanoilo, 2 -me t i lp r opano i 1 o , pentanoilo, 2 , 2-dimet ilpropanoilo , hexanoilo y lo similar, en donde uno de los preferidos es el alcanoilo de C1-C4 y el más preferido es acetilc o propónoilo. La fracción de "heterocíclico" adecuado" en el término del "heterociclicarbonilo" puede ser un grupo heterocíclico policíclico o monocíclico saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre oxígeno, azufre y ri i t r ógeno . El ejemplo particularmente preferido de la fracción he t e r ocí el i ca puede incluir los grupos heteio monocíclicos de 3- a 8-miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tales como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirida z ini lo , triazolilo (por ejemplo 4 H - 1 , 2, 4-tríazolilo, 1H-1,2, 3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc. ) , tetrazolilo (por ejemplo 1 H- 1 e t r a zol i 1 o , 2H-tetrazolilo , etc. ) , dihidrotriazinilo (por ¦ ejemplo 4 , 5-dihidro- 1 , 2 , -tri'azinilo, 2,5-dihidro-l,2,4,-triazinilo, etc. ) , etc. ; Los grupos heteromonocí el icos de 3- a 8-miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno) , tal como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo (por ejemplo piperidino, etc. ) , piperazinilo, etc. ; Los grupos he t e r ocí el icos condensados insaturados contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, tales como indolilo, isoindolilo, indol i zin lo , benc imidazo 1 i lo , quinolilo, isoqui no 1 i 1 o , indazolil'o, benzot r ia z o 1 i lo , tetrazolpiridilo, tetrazolpiridazinilo (por ejemplo tetrazol [1,5-b ] pi i da z i ni lo , etc.), dihidrotriazolpiridazinilo, etc. ; Los grupos hcteromonociclicos insaturados de 3-a 8-miembros que contienen 1 ó 2 átomos de oxigeno, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como oxazolilo, isoxazolilo, oxadi a z o 1 i 1 o , (por ejemplo 1,2, -oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; Los grupos heteromonocí circos de 3- a 8-miembros saturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como morfolinilo, oxa zol idinilo (por ejemplo 1,3-oxazolidinilo, etc.), etc.; Los grupos , he t e rocí c 1 i co s condensados insaturados que contienen de 1 ó 2 átomos de oxigeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.; Los grupos heteromonocí clicos de 3- a 8-raiembros insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de azufre, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como 1 , 3-tia zolilo, 1 , 2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadi a. zolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, etc.; Los grupos heteromonociclicos de 3- a 8-miembros saturados que contienen 1 ó 2 átomos de azufre y de l a 3 átomos de nitrógeno, tales como tiadiazolidinilo, etc.; Los. grupos hete omonociclicos de 3- a 8-miembros insaturados que contienen 1 átomo de azufre, tal como tienilo, etc.; Los grupos heterociclico oondensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de azufre, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, tales como benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.; Los grupos heteromonociclicos de 3- a 8-miembros insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxigeno, tales como furilo, piranilo, dioxolilo, etc. ; Los grupos heteromonociclicos que contienen de 3- a 8-miembros saturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxigeno, tales como oxetanilo, oxolanilo, t etrahidropiranilo (por ejemplo t et rahidro - 2 H - i ran- 4- ilo, etc.), dioxolanilo, dioxanilo, (por "ejemplo l,4-dioxan-2-ilo,' l,3-dioxan-5-ilo, et.) , etc.; y Los grupos het erocí el icos condensados insaturados que contienen 1 ó 2 átomos de oxigeno, tal como i sobe zo f urani 1 o , cromenilo (por ejemplo, 2H-cromen-3-ilo, etc.), dihidrocromenilo (por ejemplo 3 , 4-dihidro-2 H-c rornen- 4 -ilo, . etc. ) , etc.; El "grupo heterociclico que contiene-N" puede ser el grupo "heterociclico" mencionado antes en el cual el grupo contiene al menos un átomo de N, en sus miembros de anillo. Uno de los más preferidos puede incluir grupos heteromonociclicos de 5- a 6- miembros que contienen uno ó dos heteroátomos tales como piridinilo, furilo, tienilo, tiazolilo ó morfolino. El "grupo que se puede eliminar" adecuado incluyen por e emplo alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.), ariloxi (por ejemplo fenoxi, naftoxi, etc.), un residuo de ácido ó lo s imi lar . El "residuo ácido" adecuado puede ser halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo, etc.) , sulfoniloxi (por ejemplo metanosulfoniloxi, fen i 1 s u 1 foni 1 ox i , mesitilenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, etc.) ó lo similar. Las modalidades preferidas del compuesto objeto de la invención (I) son como sigue: En d nde: R1 y R2 son independientemente, hidrógeno, halógeno, (más preferiblemente flúor) ó alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de C1-C4 más preferiblemente me t i lo) , R7 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior ó pirazolil alquilo (inferior) opcionalmente sustituido con alquilo inferior, R8 es hidrógeno ó a lcanoi lamí no inferior, R9 es hidrógeno; alcanoilo inferior (más preferiblemente alcanoilo de C1-C4, más preferiblemente acetilo, propionilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 s u s t i t uye n t e s seleccionados de un grupo que consiste de hidroxi, halógeno (más preferiblemente flúor), alcoxi inferior (más pre eriblemente alcoxi de Ci~C4, más preferiblemente metoxi) , hidroxi alquilo (inferior) (más preferiblemente hidroxi alquilo . de C1-C4) , más preferiblemente h idr oxime t i lo ) , acetilamino, mono (ó di ) a lqu i 1 ami o (inferior) (más preferiblemente mono (ó d i ) a 1 qu i lamí no de (C1-C4) más preferiblemente d ime t i i amino ) y piridilo; di - a 1 qui 1 ca rbamo i 1 o (inferior) (más preferiblemente alquilcarbamoilo de (C1-C4) más preferiblemente dime t i 1 carbamo i lo , diet ilcarbamoilo ó di i soprop i lea rbamoi 1 o ) ; Bis (hidroxi a 1 qu i 1 o ( i n fe r io r ) c a rbamo i 1 o ) (más preferiblemente bis (hidroxi (alquilo de (C1-C4) carbamoilo), más preferiblemente bis (hidroximetil) c a rbamo i 1 ) ; benciloxicarbonilo; benzoilo; ó pi r ro 1 il carbón i lo , imi da z o 1 i lea rbon i 1 o , pirazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, mor fon i 1 i 1 ca rboni 1 o , f u r i 1 ca o i 1 o , oxetanilcarbonilo, oxolanilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo ó di oxan i 1 ca rbon i 1 o , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno ó dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, ' alcoxi inferior (más preferiblemente alquilo de Ci~C4, más preferiblemente metilo ó etilo, alcoxi inferior (más referi lemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente raetoxí ó etoxi) , carbamoilo, amino y N-óxído, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno; halógeno (más preferiblemente cloro) ; alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de C1-C4, más preferiblemente metilo, isopropilo ó isobutilo) ; cicloalquilo (inferior) (más preferiblemente cicloalquilo de (C3-C6) , más preferiblemente ciclopropilo ) ; cicloa lqu i loxi ( i n f e r i or ) , (más preferiblemente cicloalqui loxi de (C3-C6) , · más preferiblemente ciclobut i loxi ) ; alcoxi inferior (más preferiblemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente metoxi, etoxi >ó isopropoxi) opc i ona lment e sustituido, por 1, 2 ó 3 halógenos, (más preferiblemente flúor) ; ó alcanoilo inferior (más preferiblemente alcanoilo de C1-C4) , más preferiblemente propionilo) opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos (más preferiblemente flúor) , y R es hidrógeno ó alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de C1-C4) - Las modalidades más preferidas del compuesto objeto de la invención (I) son como siguen: En dónde R1 y R2 son cada uno hidrógeno, R9 es hidrógeno; alcanoilo inferior (más referiblemente alcanoilo de C1-C4, más prefe iblemente acetilo, propionilo ó butirilo) , opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sust ituyent es seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno (más preferiblemente flúor) , alcoxi inferior (más preferiblemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente metoxi) , Hidroxi alquilo ( inferior ) (más preferiblemente hidrcxi alquilo de (Ci-C4, más preferiblemente hid oxime t i lo ) , acetilamino, mono (ó di) alquilamino ( inferior ) (más preferiblemente mono (ó di) alquilamino de (C1-C4, más preferiblemente dime t i 1 ami no ) y piridilo; di -a 1 qu i 1 ca rbamoi 1 o ( inferior ) (más preferiblemente di -a 1 qu i lea rbamoi lo de (C1-C4) , más preferiblemente dime t i 1 ca rbamo i 1 o , di e t i 1 carbamoi lo ó di i s op op i 1 ca rbamo i lo ) ; b'is (hidroxialquilo (inferior ) carbamoilo) (más preferiblemente b i s ( h i dr o x i a 1 qu i 1 o de (Ci- C4) carbamoilo, más preferiblemente bis ( h i dr ox ime t i 1 ) carbamoilo; benc i 1 ox i ca rboni lo ; benzoilo; ó pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo; pirazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, pirazinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, furilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, oxolanilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo ó dioxan i 1 ca rbon i 1 o , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno ó dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de C1-C4, más preferiblemente metilo ó etilo), alcoxi inferior (más preferi lemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente metoxi ó etoxi), carbamoilo, amino y N-óxido, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno; halógeno (más preferiblemente cloro) ; alquilo inferior (más preferiblemente alquilo de C1-C4, más preferiblemente metilo, isopropilo ó isobutilo); c i c 1 o a 1 qu i 1 o ( i n fe i or ) (más prefe iblemente cicloalquilo de C 3 - C 6 ) más preferiblemente ciclopropilo) ; c i c 1 oa 1 qu i 1 ox i ( i n fe r i o r ) (más preferiblemente cicloalquiloxi de (C3-C6) , más preferiblemente ciclobutiloxi ) ; alcoxi inferior (más preferiblemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente metoxi, etoxi, ó isopropoxi) op c i on lme nt e sustituido con 1, 2 ó 3 . halógenos (más preferiblemente flúor); ó alcanoilo inferior (más preferiblemente alcanoilo de C1-C4, más referiblemente propionilo) opcionalmente sustituido con 1, 2 0 3 halógenos (más preferiblemente flúor) y R° es hidrógeno. Los procesos 1, 2, y 3 para la preparación del compuesto objeto de, la invención (I) son explicados en detalle en lo siguiente.
Proceso 1. El compuesto objeto de la invención (I) ó una sal del mismo se pueden preparar mediante la reacción del compuesto (II) ó su derivado reactivo en el grupo imino ó una sal del mismo con el compuesto (III) ó una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado al grupo imino del compuesto (II) puede incluir el imino del tipo de la base de Schiff ó su isómero del tipo de enamina tautomérica formada por la reacción del compuesto (II) con un compuesto de carbonilo tal como aldehido, cetona ó lo similar; un derivado de sililo formado por la reacción del compuesto (II) con un compuesto de sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida) , mono (trimetilsilil) acetamida, bis (trimetilsilil) urea ó lo similar; un derivado formado por la reacción del compuesto (II) con tricloruro de fósforo ó fosgeno ó lo similar. La reacción se lleva, a cabo usualmente en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (por ejem lo metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetoni trilo , cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, t e t rahidro f ura no , acetato de etilo, , -dimet i 1 fo rmamida , . piridina ó cualquier otro disolvente orgánico que no tenga influencia adversa en la reacción, ó la mezcla de los mismos. La reacción también se puede llevar a cabo en la presencia de un reactivo de reducción tal como hidruros (por ejemplo ácido yodhídrico, ácido sulfhídrico, hídruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, ' cianoborohidruro de sodio, t riacet oxiborohidruro de sodio, etc.) ó lo similar.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción usualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento. Proceso 2. El compuesto objeto de la invención (Ib) ó una sal del mismo se pueden preparar mediante la reacción del compuesto (la) ó una sal del mismo con el compuesto (IV) ó una sal del mismo. La reacción usualmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo , cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida , piridina ó cualquier otro disolvente orgánico que no tenga influencia adversa a la reacción. Estos disolventes convencionales también se pueden usar en una mezcla con agua . La reacción también se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica u orgánica tal como carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de potasio, etc.), bicarbonato de metal alcalino, t r i -alqui lamina ( inf e r ior ) , piridina, N-alquilo (inferior) -mor f o 1 ina, N , ¡M - di -a lqu i 1 e t i 1 amina ( i nf er i or ) (por ejemplo N,N-di i s op op i 1 e t i lamina , etc. ) , N,N-di-a 1 qu i 1 benc i 1 ami na ( inf e r i o r ) ó lo similar. La temperatura de reacción no es critica, y la reacción se lleva a cabo bajo enfriamiento a calentamiento.
Proceso 3. El compuesto objeto de la invención (Ic) ó una sal del mismo se pueden preparar mediante la ciclización del compuesto (V) ó su derivado reactivo en el grupo imino ó una sal del mismo. Esta reacción se lleva a cabo sustancialmente de la misma manera como en la preparación 7. El compuesto objeto de la invención (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividades farmacológicas tales como el antagonismo a taquiquinina , especialmente antagonismo a la sustancia P, antagonismo a neuroquinina A ó antagonismo a la neuroquinina B, y por lo tanto son útiles para el tratamiento ó prevención de enfermedades reguladas por taquiquinina, particularmente enfermedades reguladas por la sustancia P, por ejemplo, enfermedades respiratorias tales como asma, bronquitis (por ejemplo bronquitis crónica, bronquitis aguda y panbronquioli t is difusa, etc.) , rinitis, tos, expectoración y lo similar; enfermedades oftálmicas tales como con unti itis, conjuntivitis vernal y lo similar; enfermedades cutáneas tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis de eczema, y lo similar; enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, os t e oa r t r i t i s y lo similar; enfermedades ó molestias (por ejemplo migraña, dolor de cabeza, dolor de cabeza agrupado, dolor de dientes, enfermedad cancerosa, dolor de espalda, neuralgia, etc.) ; y lo similar) . Además, se espera que el compuesto objeto de la invención (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención sean útiles para el tratamiento ó prevención de enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, uveitis, y lo similar; enfermedades gastrointestinales tales como ulcera, colitis ulcerativa, síndrome del estómago irritable, alergia a los alimentos, y lo similar; enfermedades inflamatorias tales como nefritis y lo similar; enfermedades circulatorias tales como hipertensión, angina de pecho, fallas cardiacas, trombosis, enfermedad Raynaud, y lo similar; epilepsia, parálisis ' espasmódica , polaquiuria, cistitis; hiperreflexia detrusor de la vejiga; incontinencia urinaria; enfermedad de parkinson; demencia; demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Alzheimer; Síndrome de Down; enfermedad de Huntington; síndrome carcinoide; enfermedades relacionadas al aumento inmune ó supresión; desordenes originadas por el Helicobacter pylori, u otras bacterias espirales de ureasa-posit ivas gram-negat ivas; quemaduras por el sol; angiogenesis ó enfermedades causadas por angiogenesis; y lo s imi lar. Se espera además que el compuesto objeto de la invención (I) y una sal farmacéuticamente del mismo de la presente invención sean útiles para el tratamiento ó prevención en enfermedades crónicas del pulmón obstructivas, particularmente enfisema pulmonar crónico, iritis; vitreoretinopatía p r o 1 i f e ra t i va , soriasis; enfermedades intestinales inflamatorias; particularmente enfermedades de Crohn, hepatitis; enfermedades superficiales en la congelación, quemaduras, herpes zoster ó neuropatía diabética; dolor distante a hiperlipidemia ; neuroma post -operat i va ; particularmente de mas tectomia ; vestibulitis vulvar; hemodiáli s i s asociada con comezón; enfermedades cutáneas planas; la laringofaringitis; bronquioctasis ; coniosis; tos provocada por gritos; tuberculosis pulmonar; fibrosis cistica; vómitos (por ejemplo nauseas, arquear, vómitos, émesis aguda, émesis retardada; émesis anticipada, nausea post - ope ra t i va y vómito ( PON\ ) , émesis aguda ó retardada inducida por fármacos tales como agentes qu imiot e rapéut i co s de cáncer, etc.) ; enfermedades mentales, particularmente desordenes de ansiedad, desordenes relacionadas con estrés, desordenes afectivos, desordenes de desarrollo psicológico y esquizofrenia; desordenes del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, psicosis y esquizofrenia; enfermedades de desmielinización tales como esclerosis múltiple; atenuación por eliminación de mo.rfina, edema, tal como edema originada por daño térmico; carcinomas celulares pequeños, particularmente cáncer de pulmón celular pequeño (SCLC) ; desordenes hipersensibles tales como envenenamiento por hiedra; fibrosis y enfermedades de colágeno tales como escleroderma y fascioliasis eos i no f i 1 i ca ; distrofia simpatética del reflejo tal como síndrome de espalda/mano; desordenes a la adicción tales como alcoholismo; estrés relacionado a desordenes somáticos; enfermedades reumáticas tales como fibrositis; conducta agresiva, opcionalmente tomando un agente antisicótico; manía ó hipomanía, opcionalmente tomando con untamente un agente antimicótico; síntomas asociados con el síndrome premenstrual (PMS) es también ahora referido por el síndrome de la Fase Luteal Tardía (LLS) ; desordenes s i cosomá t icos ; desordenes sicoinmunológicos; desordenes deficientes de la atención (ADD) con ó sin hiperactividad y lo similar. Además el compuesto objeto de la invención (I) y una sal farmacéuticamente del mismo de la presente invención son compuestos que penetran el Sistema Nervioso central (CNS) . Para fines terapéuticos, el compuesto (I) y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención se pueden usar en una forma de preparación farmacéutica que contiene uno de los compuestos, como un ingrediente activo en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente sólido ó líquido, orgánico ó inorgánico adecuado para la administración oral, parenteral, externa incluyendo tópica, interna, intravenosa, intramuscular, inhalante, nasal, intraarticular, intraespinal, trans traqueal ó transocular. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sólidas, semis olidas ó soluciones tales como cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, g*rá nulos, supositorios, ungüentos, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas para los ojos, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensión, emulsión ó lo similar. Si se desea se puede incluir en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes emú 1 s ionab 1 e s ó de humectación, reguladores y otros aditivos comúnmente usados . Mientras que la dosis del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y de la condición de un paciente una dosis única promedio de aproximadamente O.lmg, lmg, lOmg, 50mg, lOOmg, 250, 500 y lOOOmg del compuesto 1 pueden ser efectivos para el tratamiento de enfermedades reguladas por taquiquinina tales como el asma y lo similar. En general, cantidades entre 0. Img/cuerpo y aproximadamente 1 , 00 Omg / cue rpo se pueden administrar por día. Con el fin de mostrar la utilidad del compuesto objeto de la invención (I) y una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, los datos de prueba farmacológicos de algunos compuestos representativos de la presente invención se demuestran en lo siguiente. ómito en el Perro. [I] Método de Prueba. Perros hembra adultos se colocan individualmente en casas (de 8 a 15kg) se les administra una inyección i.v. de una solución que contiene un compuesto de prueba. 5 minutos después las respuestas eméticas (arquear y vómito) se inducen por la administración de apomorfina subcutánea ( 0. lmg / 0.5ml / kg ) y se observan por los siguientes 60 minutos. El tiempo y el número de arqueadas y vómitos observados son registrados para cada uno de los animales. Un animal individual se somete a prueba con, al menos 10 días entre cada uno de los experimentos. [II] Resultados de la Prueba. El siguiente compuesto de prueba muestra 100% de la cantidad de inhibición de vómito en el perro a la dosis de l.Omg/kg. El compuesto de prueba: el compuesto objeto de la in ención.
Ejemplo 1 Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan con Ja finalidad de i lus t rar esta invención.
Preparación I. A una solución enfriada con hielo de ( 2 R ) - 2 -benzhidril-l-piperazinocarboxilato de tert-butilo (214mg) y t r i e t i 1 amina (0.127ml) en diclorometano se adiciona cloroformia to de bencilo en porciones ( 0.104 m 1 ) en 10 minutos. Después de la agitación por 10 minutos, la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. La solución se lava con bicarbonato de sodio acuoso ( 50 m1 ) , se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene u aceite incoloro de ( 2 R ) - 2 -ben zhi dr i 1 - 1 , 4 -pipe r a z i'nodica rboxila t o de 4-bencil 1 - 1 ert -but i lo (0.246g) .
RMN (CDCI3, d) : 1.20-1.40 (9H, m), 2.70-3.00 (3H, m), 3.60-4.30 ( H,m) , 4.80-5.20 ( 3 H , m ) , 7.14- 7.40 (15H,m) MASA (API-ES) : 509 (M+Na)+ Preparación 2. A una solución enfriada con hielo de ( 2 R ) - 2 -ben zhidr i 1 - 1 , 4 -pipera z inodicarboxi la t o de 4-bencil 1 - 1e rt -bu t i 1 o en diclorometano (Iml) se adiciona en porciones a ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (lOrnl) durante 10 minutos. La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se triture. con éter de isopropilo, se recoge mediante filtración, y se lava con éter de diisopropilo con lo cual se obtiene un sólido del clorhidrato de (3R)-3-benzhidril-l-pipe r a z i nocarbox i 1 a to de bencilo (0.2g) . RMN (DMS0-d6, d) : 2.9-5.20 (10H,m), 7.24-7.54 (15H,m) , 8.00-8.30 ,(lH,m) , 9.60-9.90 (lH,m) MASA (API-ES) : 387 (M+H)+, 409 ( M+Na ) + (libre) .
Preparación 3. A solución enfriada con hielo del clorhidrato de ( 3 R ) - 3 -benzhi dr i 1 - 1 -pipe ra z inoca rboxi 1 a t o de bencilo (0.2g) y 1 -me t i 1 - 1 H-pi ra zo 1 - 4 -carba 1 deh í do (260mg) en diclorometano (10ml) se adiciona t r iace t oxi borohidr uro de sodio (802mg) a la temperatura ambiente. Después de la agitación durante la noche, la solución se lava con bicarbonato de sodio acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una- mezcla de disolvente de tolueno y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contiene el compuesto de la invención se recogen y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe de ( 3R ) - 3 -ben z hi dr i 1 - - [ (l-metil-lH-pirazol-4-il)metil] -1-piperaz inocarboxilato de bencilo. MASA (API-ES) : 481 (M+H)+, 503 (M+Na)+ El jarabe se disuelve en metanol y la solución se hidrogena sobre paladio-carbono activado al 10% (50% de humedad, 20mg) a la temperatura ambiente bajo presión atmosférica por 10 horas. Después de la eliminación del catalizador mediante filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene el compuesto de la invención como un jarabe. El jarabe se disuelve en ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (10ml) a la temperatura ambiente. Después de la agitación por 4 horas, la mezcla se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un polvo del diclorhidrato de (2R)-2-benzhidril-l- [ (l-metil-lH-pirazol-4-il) meti 1 ] -piperazina ( 160mg ) . RMN (DMSO-d6, d) : 2.90-5.20 (13H,m), 7.24-7.54 ( 12 H , m ) , 9.50-10.30 ( 2 H , m ) MASA (API-ES) : 347 ( M+H ) + ( 1 ib re ) Preparación 4. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad de forma similar al de la preparación 84. Diclorhidrato de N- [ 4 R , 7 R , 8 As ) - 4 -benzhidriloctahidropirrol [1, 2-a] piridin-i 1 ] acetamida . RMN (DMSO-d6, d): 1.71 (3H,s), 2.94-4.45 (13H,m) , 7.21-7.52 (10H, m) , 8.18 (lH,m) , 9.72 (2H,m) ÍASA (APCI) : 350 (M+H)+ (libre) Preparación 5. Una solución de 3-brorno- 1 , 1 -bi s ( - f 1 uor o f en i 1 ) acetona (1.21g), ( 2 R ) - 2 - [ [ ( 2 -rae t ox ibenc i 1 ) -amino ] me t i 1 ] - 1 , 4 -p i pe ra z inod i ca rboxi la t o de 4-bencil 1 -1 e rt -but i lo (1.05g) en tetrahidrofurano (13ml) y N , -d i isopropileti lamí na (0.9ml) se agitan a la temperatura ambiente por dos horas. A la mezcla se le adiciona ( 2R ) -2 - [ [ ( 2 -me tox i benc i 1 ) amino ] me t i 1 ] -1 , 4-pipera zinodicarboxilato de 4-bencil 1-tert-butilo (0.42g) y , - di i s op r opi 1 e t i 1 ami na (0.9ml) y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante l'a noche. La mezcla se enfria con agua (200ml) , se le adiciona salmuera, y se extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se lavan con agua (x2) y salmuera se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:1) con lo cual se obtiene ( 2R ) - 2 - [ [ N - [ N - [ 3 , 3 -b i s ( 4 -f 1 uo r o f en i 1 ) - 2 -oxopropi 1 ] -N- ( -2 -metoxibencil) amino] me til] - 1 , 4 -piperazinodicarboxilato de 4-bencil 1 - 1 e r t -but i lo (1.12g) como un aceite incoloro. RMN ( C DC 13 , d) : 1.42 (9H,s) , 2.69 - 5.30 ( 16 H , m ) , 3.75 (3H,s) , 6.75-7.35 (17H,m) MASA (ESI) : 714.6 (M+H) + Preparación 6. El siguiente compuesto se obtiene conformidad a una manera similar a la preparación 5. (2R) -2-[ [N-[3,3-bis (4-metilf enil) -2 -oxopropi 1 ] -N-(2-me t oxibenc i 1 ) amino ] me t i 1 ] - 1 , 4 -p ipe ra z inodica rboxi la t o de 4-bencil 1 - 1 er t -bu t i lo . RMN ( C DC 13 , d) : 1.41 (9H, s) , 2.28-2.35 (6H,m) , 2.20-5.30 (19H,m) , 6.73 - 7.38 ( 17 H , m) MASA (ESI) : 706.33 (M+H)+ Preparación 7. A una solución de (2R) -2- [ [N- [3, 3-bis ( 4 -f luorof enil) -2-oxopropil] -N - (2-metoxibencil) amino] -metil] -1, -piperazinodicarboxilato de 4-bencil 1-tert-butilo (l.lg) en diclorometano ( 6ml ) se adiciona ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (4.6ml) a 0°C. Después de la- agitación por dos horas a la temperatura ambiente la mezcla se concentra bajo presión reducida. A la solución del residuo en diclorometano (10ml) se le adiciona triacetoxiborohidruro de sodio (980mg) a 0°C, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por dos horas. La mezcla se enfria con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrae con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50ml) usando un disolvente mezclado de hexano de acetato de etilo (9:1 a 7:3) con lo cual se obtiene ( 6R, 9aR ) - 6- [bi s ( 4 - f luorof eni 1 ) met i 1 ] - 8 - (2-raetoxibencil) octahidro-2H-pirazino [1,2-a ] pi ra z ina-2 carboxila to de bencilo (628mg) como un aceite incoloro. RMN ( C DC 13 , d) : 1.85-1.99 (3H,m) , 2.30-2.50 (2H,m) , 2.60-3.00 (4H,m), 3.12-3.20 (lH,m) , 3.38 (1H, d,J =13.5Hz) , 3, 45 (lH,d,J =13.5Hz) , 3.70 ( 3H , m) , 3.70-3.90 (2H, m) , 4.21 (lH,d, J =6.6Hz) , 5.09 (2H,s) , 6.77-7.38 (17H, m) KASA (ESI ) : 598.8 (M+H) + Preparación 8. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 7. (6R, 9aR)-6 - [ bi s. ( 4 -me t i 1 f eni 1 ) metil]-8- (2-metoxibencil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 - a ] pirazina-2-carboxilato de bencilo. .¦"IMN (CDC13, d) : 2.27 (6H,d J =2.0Hz) , 1.80- 2.95(9H,m) , 3.20-3.30 (lH,m) , 3.38 (1H, d, J = 13.7Hz) , 3.43 (1H, d , J = 13.7Hz) , 3.68 (3H, s) , 3.68-3.90 (2H,m) , 4.10 (1H, d, J = 6.9Hz) , 5.07 ( 2H, s) , 6.76-7.38 ( 17H, m) MASA (ESI) : 591.02 (M+H) Preparación 9 A una solución de ( 6R, 9aR ) - 6- [ bi s ( . -fluorofenil)metil] -8- (2-metoxibencil) octahidro-2H-p i ra z ino [ 1 , 2 -a ] pi ra z i na-2 - ca rbox i la t o de bencilo (608mg) en 1 , 2-dicloroetano (6ml), se le adiciona el éster de 1 - cloroe t i lo del ácido clorofórmico (0.1 5ml) a la temperatura ambiente. Después de la agitación a 80 ° C . , por 40 minutos, la mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en metanol ( 6mi ) y se agita por 40 minutos a 75 ° C . La mezcla se concentra bajo presión reducida, con lo cual se obtiene el aceite. Al aceite se le adiciona una mezcla de metanol (0.5ml), y éter de diisopropilo (30ml), y la mezcla se agita por 30 minutos. El polvo resultante se recoge medi¿nte filtración, y se seca bajo presión reducida, con lo cual se obtiene el diclorhidrato de (6R,9aR)-6 - [bis ( 4-f luorofenil ) metil ] octahidro-2H-p i r z ino [ 1 , 2 -a ) pi r a z ina- 2 - ca rboxi la t o de bencilo (574mg) como un polvo. RMN (DMSO-de, d) : 2.163.84 (12H,m) , 4.40 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.07 (2H,s) .
MASA (ESI) : 478.3 (M+H)+ (libre) Preparación 10 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 9. • - ~ l diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6 - [ bi s ( 4 -metoxi feni 1 ) meti 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pi ra z ina-2 -carboxilato de bencilo. RMN (DMS0-d6, d) :2.24 (6H, br s), 2.15-3.80 (12H,m) , 4.24 (1H, d, J= 8.5Hz), 5.06 (2H,s) , 7.07-7.35 (13H,m) . MASA (ESI) : 470.16 (M+H)+ (libre) .
Preparación 11 A una solución del di clorhidrato de (6R,9aR)-6-[bis (4-f luorof enil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina-2-carboxilato de bencilo (548mg), en tetrahidrofurano ( 6ml ) , se le adiciona trietilamina ( 0. 65m1 ) y el di-carbonato de di-tert-butilo (250mg) , y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se enfria con agua y se extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se lavan con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se eva oran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (50ml, acetato de etilo/hexano (1:20 a 4:6), con lo cual se obtiene (4R,9aS)-4-[bis84-fluorofenil) metil] hexahidro-2H-pirazino [1, 2 -á] pirazina-2 , 8 ( 1H) -dicarboxilato de 8-bencil 2-tert-butilo (354mg) como un aceite. RMN ( C DC 13 , d) : 1.34 (9H,br s) , 2.40-3.29 (7H,m), 3.50-3.90 (5H,m) , 4.16 (lH,d, J= 7.0Hz), 5.10 (2H, s) , 6.92-7.02 (4H,), 7.18- 7.39 ( 9H, m) . HASA (ESI) : 579.3 (M+H)+ Preparación 12 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 11. (4R, 9aS) - 4- [ bi s,( 4 -me t il f en i 1 ) -metil ] hexahidro- 2H-pirazino [1, 2-a] pirazina-2, 8 (1H) -dicarboxilato de 8-bencil 2 - 1 e r t -bu t i 1 o . RMN ( C DC 13 , d) : 1.34 (9H, br, s), 2.28 (6H, d J= 2.9Hz), 1.80-3.10 (7H,m), 3.50-4.00 (5H,m), 4.10 (1H, .d, J= 6.9Hz), 5.09 (2H,s) , 7.02-7.18 (8H, m) , 7.29-7.41 (5H,m) .
HASA (ESI) : 570.48 (M+H)+ Preparación 13 Una mezcla de ( R, 9as ) -4- [bis ( 4-fluorofenil) metil] hexahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pi ra z ina -2 , 8 ( 1H ) -di carboxi lat o de 8-bencil 2-tert-butilo (354mg) , y paladio sobre carbono (70mg) en metanol (4ml) se agita a la temperatura ambiente bajo hidrógeno por 2.5 horas. La mezcla se filtra y se evapora, con lo cual se obtiene (4R, 9aS)-4-[bis ( - f 1 uor o f eni 1 ) me t i 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i ra z ina-2 - carboxi 1 ato de tert-butilo (280mg) , como un aceite . RMN ( C DC 13 , d) : 1.34 (9H,br s) , 1.90-3.00 (10H,m) , 3.50-3.80 (2H,m) , 4.20 (1H, d, J= 6.6Hz) , 6.92-7.02 (4H,m) , 7.19-7.26 (4H,m) MASA (ESI) :444.7 (M+H)+ Preparación 14 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 13. El (4R,9aS)-4-[bis { 4-metilf enil) metil] -octahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina-2-carboxilato de tert-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.34 (9H,br, s) , 2.28 (6H, d , J= 2.9Hz), 1.80-3.10 (7H,m), 3.50-4.00 (5H,m), 4.10 (1H, d, J = 6.' 9 H z ) , 5.09 ( 2 H , s ) , 7.02-7.18 ( 8H, m) , 7.29-7.41 (5H, m) . MASA (ESI) : 570.48 (M+H)+ Preparación 15 A una mezcla de (4R, 9aS) - 4- [bis ( 4 -fluorofenil) me til] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pírazina-2-carboxilato de tert-butilo (279.5mg ) , á c i d c hidroxiacético (120mg) , y el hidrato de 1 — hidroxibenzotriazol (93.7mg) en diclorornetano (lml) s e le adiciona el clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (242mg) a la temperatura ambiente. Después de la agitación, a la. temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se enfria con bicarbonato de sodio acuosa saturada, y s e extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se lavan con salmuera, s e secan sobre sulfato de magnesio y " se evaporan bajo presión reducida. El residuo se disuelve en una mezcla de metanol (12ml) y una solución de hidróxido de sodio 1N (4ml), luego la mezcla se agita por 3.5 hora?. La mezcla se enfria con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa ( lmm x 2 metanol /cloroformo = 1/9) , con lo cual se obtienen (4R, 9aS) -4 - [bis ( 4 -f 1 uo r o f eni 1 ) me t i 1 ] - 8 - gl i col i loct ahidro- 2 H -p'irazino [1, 2-a] pírazina-2-carboxilato de tert -butilo (20 mg) como un aceite. RMN ( C DC 13 , d) : 1.29 (9H, br s) , 2.00-3.90 (12H,m) , 4.00-4.30 (3H,m) , 6.93-7.03 (4H,m) , 7.18-7.26 (4H, m) MASA (ESI) : 502.19 ( M+ H) + Preparación 16 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a la manera similar a la de la Preparación 15. (4R, 9aS)-4-[bis(4-metilfenil)metil]-8-glicoliloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina-2-carboxilato de tert-butilo. '??? (CDC13, d) : 1.34 (9H, br s) , 2.28 (6H, d, J= 2.7Hz) , 1.90- 4.30 (15H,m) , 7.03 - 7.18 ( 8 H , m ) . ¡MASA (ESI ) : 494.2 ( M+ H) + Preparación 17 El (4R,9aS)-4-[bis (4-fluorofenil)metil]-8-glicolilocta idro-2H-pirazino[l, 2-a ] pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (200mg) se disuelve en una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4N, 2ml) , y se agita a la temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se enfría con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtiene 2 - [ ( 6R, 9aR) - 6- [bis ( 4-f luorof enil) raetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] -p i r a z i na - 2 - i 1 ) - 2 -oxoe t ano 1 (149mg) como un aceite . RMN ( C DC 13 , d) : 1.90-3.20 (12H,m) ; 4.07-4.25 (3H,m) , 6.90 -7.04 (4H,m), 7.15-7.26 (4H,m) MASA (ESI) : 402.23 ( +H)+ Preparación 18 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 17. 2 - [ (6R, 9aR) -6- [bis (4-metilfenil)metil]octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol .
RMN ( C DC13 , d) : 2.29 (6H, d, J = 3.8Hz), 1.80- 3.30 (12H, m), 4.06-4.22 (3H,m) , 7.01-7.16 ( 8H, m) . MASA (ESI) : 394.26 (M+H)+ Preparación 19. A una solución de isopropilamina (8.62ml) en etrahidrofurano (100ml) se le adiciona en porciones butillitio (1.45M, en hexano, 38.6ml) a -78°C, durante 5 minutos. Después de la agitación a -78°C., por 10 minutos, la mezcla se adiciona a una solución de b i s ( 4 -me t i 1 feni 1 ) a ce t a t o de etilo (2.0g), y cloroyodometano (3.26ml), en tetrahidrofurano (36ml), a-60°C ~ -70°C, durante 30 minutos. La mezcla se agita a -75°C. , por 2.5 horas, y luego se adiciona en porciones una solución de ácido acético (15mJ) , en tetrahidrofurano (30ml) en 15 minutos. Después de la agitación por 10 minutos a 78°C., la solución .se vacia en una mezcla de agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (x2) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso (x2) y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan, con lo cual se obtiene un aceite café. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna (sílice gel, 2Q0mi) , se eluye con una mezcla de acetato de etilo y hexano (2:98, 500ml) , con lo cual se obtiene 3-cloro-l, l-bis ( -metilf enil) acetona (1.805g) como un a c e i t e . R N ( C DC 13 , d) : 2.31 (6H, br, s) , 4.09-4.25 (2H,m) , 5.33 (lH,s) , 7.05-7.36 (6H,m) . MASA (ESI-) : 271.3 ( M - H ) Preparación 20 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2 , 4 , 6- 1 r ime t oxi - 5 -p i r imi diño ca rba ldehí do (303mg) en diclorometano ( 5mi ) se le adiciona tribromuro de boro 2M en diclorometano (0.96ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de que se agita a la temperatura ambiente por 10 minutos, tribromuro de boro 2M en diclorometano (0.80ml) se le adiciona otra vez a la solución a la misma temperatura, y luego el producto completo se agita . por 30 minutos. La mezcla de reacción se vacía en agua-hielo, y el pH de la capa acuosa se ajusta a 4 con la solución de bicarbonato de sodio acuosa. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna en cromatografía sobre gel de sílice (lOg) , usando un disolvente mezclado de di clorometano y metarol (10:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4-hidroxi-2, 6-dimetoxi-5-pir imidinocarbaldehido (258mg) como un sólido amarillo claro. IR (KBr) : 2960, 2837 , 2756, 1684 , 1647 , 1591 , 1560, 1508 , 1335, 1234 crrf1 RMN (CDC13, d) : 4.07 (3H,s) ; 4.10 (3H,s) ; 10.04 { 1H, s ) , 13.10 ( 1H, br) . MASA (API-ES) : 207 (M +Na)+ Preparación 21 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 20. 2-etoxi-4-hidroxi-6-metoxi-5-pirimidinocarbaldehido. RMN ( C DC 13 , d);: 1.51 (3H, t, J = 7.1 H z ) , . 4.09 (3H,s), 4.52 (2H, q, J = 7.1Hz) , 10.4 (lH,s), 13.09 ( 1H, br) . MASA (API-ES) : 199 (M+H)+ Preparación 22 A una solución de 4-hidroxi-2, 6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehido (90mg) en N,N-dimetilformamida (2 mi) se le adiciona 2 - yodop rop ano (249mg) y fluoruro de cesio (223mg) a la temperatura ambiente. La solución mezclada se agita a 400 C . , por 14 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente. La solución mezclada se agita a40°C., por 14 horas. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (4:1) con lo cual se obtiene 4 - i s op r opo i - 2 , 6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehí do (30mg) como un polvo incoloro. IR (KBr) : 2991, 2956, 1691, 1591, 1558, 1487, 1371, 1234, 1103 cm"1 RMN ( CDCI3 , 6)c 1.41 (6H,d, J = 6.2Hz), 4.03 (3H,s), 4.08 (3H,s), 5.49 (lH,m), 10.20 (lH,m) .
MASA (API-ES) : 249 (M+Na)+ Preparación 23 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera simi lar a la de la Prelación 22. (1) 4-etoxi-2, 6-dimetoxi-5-pirimidinocarbalde ído IR(KBr) : 2993, 2881, 1687, 1593, 1558, 1377, 1232, 1151cm"1 ?..?? (CDC13, d) : 1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 4.03 (3H,s), 4.08 (3H,s), 4.55(2H,q, J = 7.1Hz), 10.22 ( 1H, s) MASA (API-ES) : 235 (M+Na)+ (2) 2 - i s op ropoxi - 4 , 6-dimetoxipirimidina RMN ( C DC 13 , d) : 1.39 (6H,d, J= 6.3Hz) , 3.94 (6H,s), 5.27 81H,m), 5.68. 81 h , s ) MASS (API-ES) : 221 (M+Na)+ (3) 2-etoxi-4 , 6-dimetoxipirimidina IR (KBr) : 2985, 2956, 1585, 1194, 1159, 1099cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.42 (3H, t, J = 7.1Hz) , 3.92 (6H, s) , 4.40 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.70 (lH,s) MASA (API-ES) : 207 (M+Na)+ (4 ) 2, 4-dietoxi-6-metoxi'-5-pirimidinocarbaldehido :^ N (CDCI3, d) : 1.40-1.49 (6H,m) , 4.07 (3H,s), 4.41-4.60 (4H,m), 10.21 (lH s) MASA (API-ES) : 227 (M+H)+ (5) 2-etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirirn.idinocarbaldehído. p. de f. 53-54°C. RMM (CDCI3, d) : 1-40 (6H, d, J= 6.3Hz) , 1.44 (3H, t, J= 7.1Hz); 4.09 (3H,s), 4.46 (lH,q, J = 7.1Hz), 5.48 (1H, sept, J= 6.3Hz), 10.20 (1H, s) . ( 6) 4- (ciclobutiloxi) - 2, 6-dimetoxipirimidina R N (CDCI3, d) : 1.60-1.92 82H,m), 2.04-2.21 ( 2H, m) , 2.37-2.52 ( 2 H , m ) , 3.92 (3H,s), 3.95 (3H,s), 5.11 (1H, quíntete, J= 7.2Hz), 5.64 (1H, s) MASA (API-ES) : 211.22 (M+H) + (7) 4,6-dietoxi-2-metoxipirimidina p. de f. 52°C. IR (KBr) : 1599, 1568, 139, 1367, 1331, 1176 cnT1 RMN (CDCI3, d) : 1.37 (6H, t, J= 7.1Hz) , 3.95 (3H,s), 4.34 (4H, q, J= 71Hz), 5.66 (lH,s) . MASA (API-ES) : .;221.3 (M+Na)+, 199.3 (M+H)+ Preparación 24 A una solución de , 6 -dimet oxi -2 -p i r imi d i nami na (1.04g) en ácido acético (10ml) se le adiciona en porciones nitrito de sodio (925mg), con la temperatura de reacción manteniéndose por debajo de 30°C., y luego la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 15 horas. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, diclorometano y agua se le adicionan al residuo con agitación, y el pH de la capa acuosa se ajusta a 3, con bicarbonato de f odio acuosa saturada. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (30g), usando una disolvente mezclado de diclorometano y metanol (15:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtiene 4,6-dime t ox i - 2 ( 1 H ) -p i r imi dinona (800mg) como un polvo gris IR(KBr) : 3386, 2850, 1666, 1628, 1574, 1460, 1342, 1227 cm - 1 RMN {.DMSO-d5 I •d) : 3.81 ( 6H, s ) , 5.49 ( 1H, s) , 11.64 ( 1H, br) .
Preparación 25 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 24. 2, 6 - dimetoxi - -pi r imi dinol RMN (DMSO-ds, d) : 3.77 (3H,s) , 3.89 (3H,s), 5.25 ( 1H, 5 ) , 12.03 ( 1H, br) MASA (API-ES) : 157 (M+H)+ Preparación 26 A una solución enfriada con hielo de 2-i sop ropoxi - 4 , 6 - dimetoxip i r imidi na (370mg) en N, redime t i 1 fo rmamida (3ml) se le adiciona en porciones oxicloruro de fósforo (458mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución mezclada se agita a la temperatura ambiente por 2 días. La mezcla de reacción se enfria con agua ( 5ml ) , y el total se extrae con acetato de etilo, el extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (lOg), usando un disolvente mezclado;, de hexano y acetato de etilo (2:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtienen 2-isopropoxi-4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído (350mg), como un polvo blanco. IR (KBr) : 2974, 2870, 1681, 1595, 1475, 1427, 1375, 1236, 1136 cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 1.43 (6H, d, J= 6.1Hz) , 4.07 ( 6 H , s ) , 5.35 (lH,m) , 10.20 (lH,s) . MASA (API-ES) : 249 (M+Na)+ Preparación 27 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la de. la Preparación 26. (1) 2-etoxi-4; 6 -dime t oxi - 5 -pi r imidinoca r ba ldehido IR(KBr) : 2995,. 2960, 2885, 1685, 1685, 1577, 1568, 1365, 1223, 1132cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 1.46 (3H,t, J = 7.1Hz) , 4.08 (6H,s) , 4.49 (2H, q, J= 7.1Hz) , 10.21 (1H, S) MASA (API-ES) : 235 (M+Na)+ (2) 4-(ciclobutiloxi)-2, 6-dimetoxi-5-pir imi di no carba ldehido . RMN (CDC13, d) : 1.40-2.00 (2H,m) , 2.15-2-35 (2H,m) 2.40-2.58 (2H,m) , 4.03 (3H,s) , 4.07 (3H, s) , 5.32 81H, quíntete, J = 7.7Hz) , 10.22 (lH,s) MASA (ESI) : 239 (M+ H) + (3) 4-(2,2-difluoroetoxi)-2,6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído .
IR ( Br) : 2964 , 1685 , 1599, 1560, 1377 , 1236, 1165 era"1 RM (CDC13, d) : 4.05 (3H,s) , 4.11 (3H,s) , 4.68 (2H,dt, J= 4.1, 13Hz) , 6.15 (1H, tt, J= 4.1, 55Hz) , 10.22(lH,s) . MASA (API-ES) : 249 ( M+H ) + (4) 4, 6-dietoxi-5-formil-2-metoxipirimidina p. de f: 71°C. IR (KBr) : 1695, 1581, 1481, 1375, 1340, 1230, 1149 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.44 (6H,t, J= 7.1Hz) , 4.01 (3H,s) , 4.55 (4H, q, J= 7.1Hz) , 10.22 (lH,s) MASA (ESI) : 249.3 (M+Na)+, 227.3 (M+H)+ Preparación 28 Bajo la atmósfera de nitrógeno, a una solución de d i i s op r op i 1 ami na (169mg) en tetrahidrofurano (15ml) se le adiciona en porciones butillitio 1.56M en hexano (1.03mi) .; en 10 minutos por debajo de 50°C., y la mezcla se agita a 00 C . , por 15 minutos. Una solución de 2,4, 6-trietoxipirimidina (273mg) en tet ahidrofurano (2ml) se le adiciona en porciones a la mezcla en 15 minutos por debajo de -50°C. y el total se agita a la misma temperatura por 90 minutos. El formiato de isopropilo (227mg) se le adiciona a la mezcla rápidamente, y el total se agita por debajo de -25°C, por 1 hora. La' reacción se enfria con ácido clorhídrico 1N, (3.3ml) y el total se agita bajo enfriamiento con hielo por 10 minutos.. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y el e tracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (8g), usando un disolvente mezclado de hexano y. acetato de etilo (2:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 2, 4, 6-trietoxi-5-pirimidinocarbaldehído (64mc) como un polvo blanco. RMN ( C DC 13 , d): 1.31-1.49 (9H,m), 4.35-4.59 ( 6H, m) , 10.22 ( 1H, s) . MASA (APCI) : 241 (M+H)+ Preparación 29 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 28. i-cloro-4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído IR (KBr) : 2964, 1881, 1695, 1554, 1261, 1122cm"1 i RMN (CDCI3, d) : 4.12 (6H,s) , 10.28 (lH,s) MASA (API-ES) : 225 (M+Na)+ Prep ración 30 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2 - cloro - 4 , ß-dime t oxipi r imidina (500mg) en tetrahidrofurano ( 9ml ) se le adiciona tetrequis (trifenilfosf ina) paladio (0) (232mg) y t r irae t i 1 a luminio 0.98 en hexano (3.51ml), sucesivamente a la temperatura ambiente, y luego el total de la mezcla se somete al reflujo con agitación por 5 horas. Después del enfriamiento, con hielo, se enfria con agua. La mezcla se. divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel- de sílice (lOg) , usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (10:1) . Las fracciones que contienen el compuesto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4 , 6 -dime t ox i - 2 -metí lpi r imidina (320g), como un polvo incoloro IR (KBr) : 2958, 1589, 1377, 1252, 1161 crn"1 RMN (CDC13, d) : 2.52 (3H,s), 3.93 (6H,s), 5.85 ( 1H, s) . MASS (APCI: 155 (M+H)+ Preparación 31 A una solución de 4,6-dimetoxi-2-me t i lpi r imidina (312mg) en ácido acético (3ml) se le adiciona N-bromosuccinimida (414mg) a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción, se calienta a 70 °C . , con agitación por 1 hora. Se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se divide entre diclorometano y agua. El pH de la capa acuosa se ajusta a 7, con bicarbonato de sodio acuosa. L fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y s concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15g), usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 5-bromo-4 , 6-dime t.ox i -2 -me t i lpi r imidina (370mg) , como un sólido blanco IR (KBr) : 3003, 2958, 1568, 1356, 1124cm"1 MN (CDCI3, d) : 2.50 (3H,s) , 4.01 (6H,s) Preparación 32 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 31. 5-bromo-4-isobutil-2, 6 -dimetoxipirimidina RMN (CDCI3, d) : 0.96 (6H,d, J = 6.68Hz) , 2.17- 2.31 (lH,m); 2.71 (2H,d, J= 7.10Hz) ; 3.94 ( 3H, s ) , 4.00 ( 3H, s) . HASA (API-ES) : 277 (M+H)+ Preparación 33 Bajo una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 5 -bromo- 4 , 6 -dimet o x i - 2 -me t i lp i r imidi na (232g.) en éter de dietilo (10ml) se le adiciona en porciones butillitio 1.56M en hexano ( 0.72m1 ) , en 10 minutos, por debajo de -70°C. Después, la mezcla se agita a la misma temperatura por 60 minutos, formiato de isopropilo (219mg) se le adiciona a la mezcla en un porción, y el total se agita a la misma temperatura por 20 minutos. La reacción se enfria con ácido clorhídrico 1N, por 10 minutos. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y el extracto se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (lOg) , usando una mezcla del disolvente de hexano y acetato de etilo 86:19. Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4 , 6- dime t ox i - 2 -me t i 1 - 5 -pirimidinacarbaldehido (120mg), como un sólido blanco . IR ( Br) : 2962, 2866, 1687, 1566, 1556, 1126cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 2-55 (3H,s), 4.07 (6H,s), 10.32 ( 1H, MASA (API 205 (M+Na Preparación 34. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar la de la prelación 33. 4-isobutil-2,6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído. RMN ( C DC 13 , d) : 0.94 (6H, d, J = 6.70Hz) , 2.08- 2.21(1H, m), 2.98 (2H, d, J= 7.06) , 4.05 (3H,s), 4.08(3H,s), 10.35 (lH,s) . MASA (API-ES) : 225 (M+H)+ Preparación 35 A una suspensión de hidruro de sodio (2.61g, en aceite mineral) en xileno (30ml) , se le adiciona en porciones una solución de ciclobutanol (4.56g. ) en xileno (40ml) , a 0°C. , en 5 minutos, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 15 minutos. A la mezcla se le adiciona una solución de 4-cloro-6-metoxi-2-pirimidinamina (10. lg) , en xileno (40ml) y la mezcla se agita a 150°C. , por 3 horas. Después se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en una mezcla de agua (400ml) y acetato de etilo (400ml) . L capa acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo (200ml) y luego diclorometano (200ml) . La capa orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio con lo cual se obtienen 16g del aceite crudo. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna (sílice gel, 1000ml) , se eiuye con una mezcla de acetato de etilo y hexano (5:95 a 20:80) con lo cual se obtiene 4-( c i c 1 obu t i 1 ox i ) - 6-me t oxi -2 -p i r imidi namina ( 7.0 g . ) como un aceite. RMN ( C DC 13 , d) : 1.50-190 ( 2 H , m ) , 2.04-2.28 (2H,m) , 2.32-2.49 (2H,m) , 3.84 (3H,s) , 4.97 (1H, quíntete, J= 7.3Hz) , 5.38 (lH,s) .
FASA (ESI) : 196.3 (M+H) Preparación 36 A una solución de 4 - ( ci clobut i lox i - 6 -me t ox i - 2 -pirimidinamina (6.758g), en ácido acético (68ml), se le adiciona en porciones nitrito de sodio (4.78g) a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se evapora a 40 °C . , por 30 minutos. El agua (300mi) se le adiciona al residuo, y la mezcla se extrae con una mezcla de metanol y diclorometano (1:10, 300ml, 250ml x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 6.3g, de un sólido. El sólido se purifica mediante cromatografía en columna (sílice gel -400ml), se eluye con una mezcla de etanol y diclorometano (3:97, 2000ml), con lo cual se obtiene 4- (ciclobutiloxi) -6-metoxi-2-pirimidinol (5.03g), como un sólido. RMN ( CDCI3 , d) : 1.55-1-95 (2H,m) , 2.19-2.50 (4H,m), 3.92 (3H,s), 4.89 (1H, quíntete, J = 7.2Hz), 5.13 (lH,s) .
Pre aración 37 A una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (184mg) , en tetrahidrofurano (2ml) se le adiciona una solución 2M de bromuro de isobutilmagnesio en éter de etilo (2ml) a -78°C, y la mezcla se deja que llegue a la temperatura ambiente en 2 horas y luego se agita a la temperatura ambiente por 18 horar . La reacción se enfria con ácido clorhídrico 1N, y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora abajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:0) con lo cual se obtiene 2 , 4 -di c 1 or o - 6 -i s obi.t i lpi r imidina (59mg) . } RMN (CDC13, d) : 0.96 (6H,d, J= 6.57Hz) , 2.08- 2.22 (lH,m) , 2.61 (2H,d, J= 7.1Hz) . MASA (API-ES) : .227 (M+Na)+ Preparación 38 A una solución de 2,4-dicloro-6-isobutilpirimidina (56mg) en metanol (lml) se le adiciona metóxido de sodio al 28% en metanol (148mg) , y la mezcla se calienta bajo reflujo por 0.5 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N . La fase acuosa se neutraliza con bicarbonato de sodio y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4-isobutil-2,6-dimetoxipirimidina (42.7mg) . RMN ( CDCI3 , d) : 0.95 (6H,d, J= 6.68Hz) , 2.06- 2.19 (lH,m) , 2.45 (2H,d, J = 7.14Hz) , 3.94 (3H,s) , 3.97 ( 3 H , s ) MASA (API-ES) : 197 (M+Na)+ Preparación 29 A una solución de 4-hidroxi-2, 6-dimetoxipirimidina (374mg) en N , N-dime t i 1 formami da ( 5ml ) , se le adiciona 2 -br orno - 1 , 1 -di f lu r oe t ano (1.04g) , fluoruro ;de cesio (1.09g) , y yoduro de potasio (79.5mg) a la temperatura ambiente. La solución mezclada se agita a 40°C. , por 14 horas. Después se enfría a la temperatura ambiente, la mezcla se vacía en agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (lOg), usando un disolvente mezclado de he xa no y' acetato de etilo (1:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4 - ( 2 , 2 -di f luo roe t ox i ) - 2 , 6-dimetoxipirimidina (165mg) como un sólido incoloro.
IR ( KBr ) : 3006, 2968 , 1591 , 1367 , 1196 , 1065cm"1 .<MN (CDC13, d) : 3.94 (3H,s), 3.97 (3H,s) , 4.54 (2H,dt, J= 4.2, 13Hz), 5.80 (lH,s), 6.08 (1H, tt , J= 4.2, 55 Hz) . MASA (API-ES) : 221 (M+H)+ Preparación 40 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 39. 2 -amino-4 , 6-die>toxipirimidina p. de f. 100-101°C. IR (KBr) : 3292, 3346, 3222, 1653, 1567, 1425, 1387, 1346, 1171, 1039cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 1.35 (6H,t, J = 7.0Hz) , 4.23 (4H,q, J = 7.0Hz), 4.79 (2h, br, s), 5.42 (1H, s) MASA (ES) : 184.3 ( +H) + Preparación 41 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 36. •3, 6 - di e t ox i - 2 -h idroxipi r imidina p. de f . 187-190°C. IR (KBr) : 1635, 1568, 1429, 1327, 1196cm"1 RMN (CDC13, d) : 1.40 (6H,t, J= 7.1Hz) ; 4.28 (4H,q, J =7.1Hz) ; 5.21 (lH,s) , 12.05 (1H, br, s) .
Preparación 42 A una solución de diisopropilamina (1.77g), en tetrahidrofurano (43ml) se le adiciona en porciones una solución de butillitio 1.56M en hexano (10.2ml) por debajo de -65°C., y la mezcla resultante se agita a -78°C., por 20 minutos. A esta solución se le adiciona en porciones 2 , 4 , 6 - 1 r ime t ox ipi r imid ina (0.9g), en tetrahidrofurano (10ml) a -78°C y la mezcla resultante se agita a la misma temperatura por 20 minutos. El acetaldehido ( 2.33 g ) se le adiciona y la mezcla de reacción se le deja que llegue a la temperatura ambiente por 1 hora.
La reacción se enfria con agua, y la mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secar, sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4-1:2), con lo cual se obtiene 1 - ( 2 , 4 , 6 - 1 r ime t ox i - 5 -pírimidinil ) etanol (840mg) . RMN (CDC13, d) : 1.46 (3H,d, J = 6.66Hz) , 2.95 (lH,d, J = 6.66Hz), 2.95 (lH,d, J = 10.98Hz), 3.96 (3H,s), 3.98 (6H,s) , 5.01-5.10 (lH,m) . 14ASA (API-ES) : 237 (M+Na) + Preparación 43 A una solución de 1- ( 2 , 4 , 6-trimetoxi-5-pirimidini 1 ) -etanol (21. g), en diclorometano (0.5ml), se le adiciona cloruro de tionilo (35.7mg) a 0°C., y la mezcla; se agita a la misma temperatura por 0.5 horas. La reacción se enfría con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtiene 5-(l-cloroetil)-2,4,6-t rimetoxip i r i dina ( 18mg ) . MN ( CDCI3 , d) : 1.86 (3H,d, J= 7.04Hz) , 3.97 (3H,s), 3.99 (6H,s), 5.53 (lH,q, J= 7.02Hz) .
Pre aración 44 üna mezcla de 2 - i s opropi 1 - 4 , 6 -pi r imidinodiol (1.04g) y oxicloruro de fósforo (6.04ml) se agitan bajo reflujo por 2 horas. Después de la eliminación del oxicloruro de fósforo mediante evaporación, el residuo resultante se divide entre agua y diclorometano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida, con lo cual se obtiene un aceite de 2-i s op rop i 1 - 4 , 6 -diclo op i r imidina . A una solución enfriada con hielo de 2 - i sopr opi 1 - 4 , 6 -dicloropirimidina en metanol (10ml), se le adiciona en porciones lentamente metóxido de sodio al 28% en metano en 45 minutos. Después de la agitación por 10 minutos, la mezcla se agita bajo reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, los materiales insolubles se filtran. El filtrado se co centra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un sólido blanco. El sólido se divide entre ácido clorhídrico 1N, y dicloromet ano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de e t i 1 o ( 9 : 1 ) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentran bajo presión reducida, con lo cual se obtiene 2-isopropíl-4 , 6-dimetoxipirimidina (0.55g) , como un arabe. MN ( C DC 13 , d) : 1.29 (6H,d, J = 6.9Hz) , 2.96 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.92 (6H,s) , 5.84 (1H, S) . MASA (API-ES) : 183 (M+H)+ Preparación 45 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una . manera similar como el de la Preparación 44. 2-ciclopropil-4,6-dimetoxipirimidina RMN ( C DC 13 , d) : 0.93-1.01 (2H,m), 1.09-1.16 (2H,m), 1.09-1.16 (2H,m), 2.02-2.10 (lH,m), .? .89 (6H, s) , 5.79 (lH,s) MASA (API-ES) : 181 ( +H)+ Preparación 46 R una solución enfriada con metanol-hielo seco de 2-isopropil- , 6-dimetoxipirimidina (lOOmg) en tetrahidrofurano (2ml), se le adiciona butillitio i .5M en hexano que se le adiciona en porciones en 10 minutos entre -30 °C y -40 °C. El total se agita a la misma temperatura por 30 minutos y se deja a entre -20°C y -10°C. , por 30 minutos. A la solución se le adiciona , N-dime t i 1 f ormami da (85µ1) de una sola vez y luego el total se agita a 10 ° C . , por 10 minutos. A la solución se le adiciona ácido clorhídrico 1 N ( 2 m1 ) (pH ca. 5-6), y el total se extrae con acetato de etilo ( 100ml x 3) . El extracto .combinado se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto de la in ención se recogen y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtienen los cristales de 2-isopropil-4 , 6-dimetoxi-5-pir imidinocarbaldehído ( 54mg ) . P. de f. 92-93°C. RMN (CDC13, d) : 1.28 (6H,d, J= 6.9Hz), 3.00 (1H, sept, J = 6.9Hz), 4.08 (6H,s), 10.32 (lH,s) . MASA (API-E3) : 211 (M+H)+ Preparación 47 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar como el de la Preparación 46. 2-ciclopropil-4,6-dimetoxi-5-pirimidinacarbaldehído P.MN ( C DC 13 , d) : 1-07-1-15 (2H,m), 1.19-1.27 (2H,m), 2.04-2.14 (lH,m), 4.04(3H,s), 10.27 (lH,s) MASA (API-ES) : 209 (M+H)+ Preparación 48 A una solución enfriada con hielo de 2 -ciclopropil-4,6-dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído (0.297g) en diclorometano ( 3ml ) , se le adiciona tribromuro de boro 1M en diclorometano en porciones en 30 minutos. La. mezcla se agita además a la temperatura ambiente por 30 minutos y se vacia en una mezcla de hielo y agua (20ml) . El pH de la mezcla se ajusta a 6 con bicarbonato de sodio acuoso y el total se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en N, -dimetil formami da (2ml) y fluoruro de cesio(650mg) y 2 - yodop r opa no ( 0. 2ml ) , y la mezcla total se agita a 42°C' por 10 horas. La mezcla de reacción se vacia en agua y se extrae con acetato de etilo. 11 extracto se lava con salmuera, se seca sobre Sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (10:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene cristales de 2 -c i c 1 oprop i 1 - 4 - i s op r opo x i - 6 -me t ox i - 5 -pi iriLÍdinocarbaldehído (lOOmg) . p. de f: 46-47°C P.MN ( C DC 13 , d) : 1.03-1.36 ( 4 H , m ) , 1.38 (6H, d, J=6.2Hz), 2.03-2.11 (lH,m), 4.04 (3H,s), 5. 7 (1H, sept, J=6.2Hz) , 10.26 (lH,s) MASA (API-ES) : 237 (M+H)+ Preparación 49. Una mezcla de 2 - ciclopropi 1 - 4 , 6 -pi r imid i nodiol (0.9 ) y oxícloruro de fósforo (5.9ml) se agita bajo reflujo por 2 horas. Después de la eliminación del oxicloruro de fósforo por evaporación, el residuo resultante se divide entre agua y diclorome t ano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite de 2 -ci clopropi 1 - 4 , 6 -dicloropirimidina. A una solución enfriada con hielo de 2 -ci clopr opi 1 - 4 , 6 -di el or opi r imi dina en raetanol (10ml) se le adiciona lentamente y en porciones etóxido de sodio (1.45g) durante 45 minutos. Después de la agitación por 10 minutos, la mezcla se agita bajo reflujo por 2 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, los materiales insolubles se f i 11 ran . El filtrado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un sólido blanco. El sólido se divide entre ácido clorhídrico 1N y diclorometano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (9:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe que contiene tres componentes de 2 - c i c 1 op ropi 1 - 4 , 6-die t o i p i r imi di na , 2 -c i c loprop i 1 - 4 , 6 - dime t oxipi r imi dina y 2- i c 1 opropi i - 4 - et ox i - 6 -me t oxipi r imidina . Las tres señales aromáticas en R N (CDCl3r d) : 5.74, 5.77, 5.79 (1:1.5:3) son asignados al 2 -c i c 1 opr opi 1 - 4 , 6 -dietoxipirimidina, 2-ciclopropil-4-etoxi-6-met oxipi rimidi na y 2 - c i c 1 op rop i 1 - 4 , 6 -dimetoxipirimidina respectivamente. A una suspensión enfriada de un jarabe (1.6g) que contiene los tres componentes anteriores en tetr¿hidrofurano ( 10m1 ) se adiciona butillitio 1.5M en hexano ( 6.5ml ) en porciones durante 10 minutos entre -30 °C y -40°C. El total se agita a la misma temperatura por 30 minutos seguido por y a entre -20°C y -20 °C por 30 minutos. A la solución se le adiciona N , N -d irae t i 1 f ormamida ( 1.1 ml ) en una sola vez, y el total se agita a 10°C por 10 minutos. A la. solución se le adiciona ácido clorhídrico 1N (10ml) ípH ca . 5-6) y el total se extrae con acetato de etilc . (100ml x 3) . El extracto combinado se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa con la elución de un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . (1) El primer eluyente se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene cristales de 2-ciclopropil- , 6-dietoxi-5-pirimidinocarbaldehído ( O .30g ) . p de f: 86-87°C RMN (CDCI3, d) : 1.05-1.22 ( 4H, m) , i.41(6H,t,J=7.0Hz), 2.02-2.10(lH,m), 4.52 (2H,q,J= 7.0Hz), 10.28 (lH,s) . MASA (API-ES) : 495 (2M+Na)+, 259 (M+Na)+ '(2) El segundo eluyente se concentra bajo presión reducida co lo cual se obtiene cristales de 2-ciclop opil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinocarbaldehído (0.45g) . p de f: 93-94°C RMN (CDCI3, d) : 1.05-1.22 (4H,m), 1.41 (3H,t,J= 7.0Hz) , 2.02-2.10(lH,m), 4.03 (3H,s), 4.52 (2H,q,J = 7.0 H z ) , 10.28(lH,s) . MASA (API-ES ) : 223. (3) La última elución se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 2 - c icloprop i 1 - , 6 -dimetoxi-5-pirimidinocarbaldehído.
Preparación 50. A una solución enfriada con hielo de (4R,9aS)-4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (550mg) en diclorometano (10ml) y ácido 3-metoxipropanóico (0.139ml) se adiciona trietil amina (200µ1), 1-hidroxibenzotriazol (200mg) , clorhidrato de 1 - ( 3-dimet i 1 aminopr op i 1 ) - 3 -eti 1 carbodi imida (285mg) , y la mezcla total se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava con bicarbonato de sodio acuosa y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica medi.ante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (20:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentran ba o presión reducida. El residuo se trata con ácido clorhídrico 4N en dioxano (lml) , el precipitado resultante se recoge mediante filtración con éter de diisopropilo, se lava con éter de diisopropilo, y se seca al vacío con lo cual se obtiene un polvo del diclorhidrato de ( 6R , 9a R ) - 6 -ben zhidr i 1 - 2 - ( 3 -metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a ] p i r a z i na ( 0.36g ) . · N ( C DC 13 , d) : 2.20-4.90 (20H,m) , 7.15-7.41 (10H,m) ,9.40 (2H,br s) . MASA (API-ES) : 416 ( (M+Na)+, 394 (M + H)+ (libre) Preparación 51. A una solución enfriada con hielo de ( 4R, 9aS ) -4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (305mg) en diclorometano (10ml) y trietilamina (0.156ml) se adiciona en porciones al cloruro de metoxiacetilo (89.3mg) durante 10 minutos y el total se agita por tres horas. La mezcla se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera sucesi amente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (20:1) . Las fracciones que contienen el compuesto de la in ención se recogen y se concentran bajo presión reducida. El residuo se trata con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (2.5ml), el precipitado resultante se recoge mediante filtración con éter de d i i s opr opi 1 o , se lava con éter de di i s opropi lo , y se seca al vacío con -lo cual se obtiene un polvo del diclorhidrato de (6R,9aR)-6-benzhidril-2- (metoxiacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina ( 328mg ) .
RMN (CDCl3í d) : 2.20-4.65 (15H,m), 3.25(3H,s), 7.21-7.45 (10H,m), 9.50 - 9.80 ( 2 H , m ) .
MASA (API-ES) : 781 (2M+Na)+, 402 (M+Na)+, 380 (M + H) + (libre ) .
Preparación 52. ? una suspensión de 1 , 1 ' - ca rbon i 1 d i imi da z o 1 (3.07g) en t et rahidro furano (20ml) se adiciona morfolina (1.5g) a la temperatura ambiente, y luego la mezcla se somete al reflujo con agitación por 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentra bajo presión reducida, luego diclorometano y agua se adicionan al residuo con agitación. El pH de la capa acuosa se ajusta a 8 con ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un polvo blanco de 4- ( lH-imidazol-l-ilcarbonil ) morfolina (1.64g) . RMN ( C DC 13 , d) : 3.61-3.65 (4H,m), 3.68-3,79 (4H,m), 7.11 (lH,d,J =2.9Hz),. 7.21 (lH,d,J =2.9Hz ) , 7.88 (,1H, s ) . MASA (API-ES) : 182 (M+H)+ Preparación 53. A una solución de 4-(lH-imidazol-l-ilcarbonil ) morfolina (256mg) en acetonitrilo (3ml) se le adiciona yoduro de metilo (784mg) a la temperatura ambiente, luego el total se agita a la misma temperatura por una hora, seguido por un calentamiento a 42°C por 5 horas. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano (8ml) . A la solución se le adiciona (4R,9As)-4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (500mg) y trietilamina (124mg) a la temperatura ambiente, y el total se agita durante la noche. La mezcla de reacción se acia en agua, y la capa acuosa se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa se lava con agua dos veces, se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (1:1) . Las fracciones que contienen el compuesto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene una espuma blanca de ( 4 R , 9a S ) - 4 -ben z h idr i 1 - 8 - (moriolinocarbonil) octahidro-2H-pirazino[l,2-a ] pi ra z ina- 2 - c arboxi 1 a to de tert-butilo (585mg) . IR (KBr) : 2972 , 2854 , 1693, 1647 , 1417 , 1240, 1163, 1120 cm"1.
?? (CDC13 d) : 1.32 (9H,br), 1.95-4.20 (21H,m), 7.10-7.40 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES) : 52l "( +H)+ P reparación 54. Ácido clorhídrico 4N en solución de dioxano "(2.3ml) se adiciona en porciones a una solución de ( 4 R, 9aS) -4-benzhidril-8- (mor folinocarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] p i i a z i na -2 - carboxi lat o de tert-butilo (532mg) en di c 1 oróme t ano (3ml) bajo enfriamiento con hielo.
Después se agita a la temperatura ambiente por una hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene una espuma incolora del diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6- ben z hidr i 1 - 2- (morfolinocarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina (462mg) . RMN ( C DC 13 , d) : 2.30-4.70 (22H,m), 7.10-7.50 ( 10H, m) , 9.75 (,2H, br) . MASA (API-ES) : 421 ( M+H ) + ( 1 ib e ) Preparación 55. A una solución del ácido isoxasol-5-carboxílico (126mg) en dicloromet ano (10ml) se adiciona trietilamina (169mg), (4R,9aS)-4- benzhidriloctahidro-2H-pirazino- [ 1 , 2 -a ] pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (455mg) bajo enfriamiento con hielo . Después yoduro de 2 -c lo o- 1 -me t i Ip i r idin io (428mg) se adiciona a la solución a la misma temperatura, y el total se agita a la temperatura ambiente por 14 horas. La mezcla de reacción se vacia en bicarbonato de sodio acuosa, y la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, " se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (14g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (1:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe incoloro de ( 4 R , 9a S ) - 4 -ben zh idr i 1 -8 - (5-isoxazolilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pi ra z i na -2 -carboxi lat o de tert-butilo (105mg) . RMN ( C DC 13 , d) : 1.10-1.60 (9H,m), 2.00-4.40 (13H,m) , 7.10-7.40 (10H,m) , 6.75 (lH,s), 8.28 ( 1H, m) . MASA (API-ES) : 525 (M+Na)+ Preparación 56.
El siguiente compuesto se obtiene conformidad a una manera similar a la de preparación 54. ( 6R , 9aR) -6-benzhidril-2- (5-isoxazolilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina . MASA (API-ES) : 403 ( M+H ) + ( 1 ib re ) Preparación 57. El . diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-i 1 ] 3 -oxo- 1 -propanol (200mg) se divide entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y di clorometano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene una aceite ligeramente café de 3 - [ ( 6R , 9aR ) - 6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazin-2-il] -3 -'oxo- 1 -propanol (145mg) MASA (API-ES) : , 781 (2M+Na)+, 402 ( (M+Na)+, 380 (M+H) + P eparación 58. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 57.
Diclorhidrato de ( 6R, 9aR ) - 6-ben zh i dr i 1 - 2 - ( met oxi ace t i 1) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina .
MASS (API-ES) : 781 (2 +Na)+, 402 (M+H)\ 380 (M+H)+ Preparación 59. El clorhidrato de 1 - [ 3 - ( dime t i 1 ami no ) propi 1 ] - 3 -etilcarbodiimída (2.11g) se adiciona durante 5 minutos a una mezcla del clorhidrato de N,0-dime t i 1 h idroxi lamina (1.17g), éster de 1 - 1 ert -but i lo del éster de 4-bencilo del ácido ( 2 S ) -piperazina-1 , 2 , 4 -t icarboxilico (3.64g) , 1 -hidr ox iben z ot r i a zo 1 (1.49g) y N , N-di i sopropi 1 et i 1 amina (2.1ml) en diclorometano (40ml) . Después se agita por 18 horas a la temperatura ambiente, la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se .purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:1) con lo cual se obtiene el éster de 1 - 1 e rt -but i 1 o del éster de 4-bencilo del ácido 2 - (N-metoxi-N-metilcarbamoil ) piperazina-1, 4-dicarboxílico (3.61 g ) como un polvo incoloro.
R N (CDCI3, d) : 1.45 (9H,s), 2.90-3.20 (5H,m), 3.60-4.20 ( 6 H , m ) , 4.41 (lH,m), 4.90 (lH,m), 5.06 (lH,d,J = 12.4 H z ) , 5.16 ( 1 H , d , J = 12.4 H z ) , 7.33 ( 5 H , m ) . MASA (API-ES) : 308 (M-Boc+H)+ Preparación 60. Hidruro de litio y aluminio (38mg) se adiciona mediante pequeñas porciones a una solución enfriada con hielo de éster de 1-tert-butilo del éster de 4 -bencilo del ácido 2- (N-metoxi-N-metilcarbamoíl) piperazina-1, 4-dicarboxilico (407mg) en tetrahidrofurano ( 5ml ) por debajo de 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla se agita a la misma temperatura por .2.5 horas, hidróxido de sodio 2N (0.2ml) se adiciona a la mezcla. Después la mezcla se agita por 30 minutos, los materiales insolubles se eliminan mediante filtración y se lavan con tetrahi.drofurano . El filtrado y los lavados se combinan, y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un residuo. Triacet oxiborohidruro de sodio (424mg) se adiciona en porciones lentamente a una mezcla agitada del residuo obtenido en el procedimiento anterior y 2-metoxibenci lamina (151mg) en diclorometano (4ml) .
Después se agita a la temperatura ambiente por 4 horas, 3 - b rorno - 1 , 1 - b rorno - 1 , 1 -di f en i 1 - 2 -p r opa n ona ( 347mg) en N, N-dime t i 1 formamida ( 5mi ) y N , N -di i sopropi 1 et i lamina (0.35ml) se adicionan sucesivamente a la mezcla de reacción a 5°C. La mezcla total se agita a la temperatura ambiente por 36 horas y luego se vacia en hielo-agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de s.'.lice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4 :1) con lo cual se obtiene el éster de 1 -tert-but ilo del éster de 4-bencilo del ácido (2R) -2- [ [N- (2-metoxibencil ) -N- ( 2-OXO-3 , 3-difenilpropil) amino]metil] -piperazina-1, 4 -dicarboxílico (170mg) como un polvo incoloro. RMN ( C DCl 3 , d) : 1.41-1.57 (9H,m) , 2.70-3.00 (5H,m) , 3.25-4,-35 (HH,m) , 4.95-5.15 (3H,m) , 6.70-7.29 ( 19H, m) .
Preparación 61. Ácido clorhídrico 4N en una solución de acetato de etilo (3ml) se adiciona a una solución del éster de 1-tert-butilo del éster 4-bencilo del ácido (2R)- 2- [ [ - ( 2-metoxibencil ) -N- (2-oxo-3, 3-dif enilpropil) araino] metil ] piperazina-1 , -dicarboxí 1 ico (160mg) en acetato de etilo (3ml) a la temperatura ambiente. Después de que se agita por dos horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en diclorometano (4ml) . Triacetoxiborohidruro de sodio (150mg) se adiciona a la mezcla agitada y el tota] se agita a la temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se divide entre acetato de etilc e hidróxido de sodio 2N. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:4) como un eluyente con lo c .i a 1 se obtiene el éster de bencilo del ácido (6R, 9aR) -6-benzhidril-8- (2-metoxibencil) octahidropirazino [1, 2-a]pirazina-2-carboxílico (108mg) como un polvo incoloro. RMN ( C DC 13 , d) : 1.83-2.09 (3H,m) , 2.43 (2Hrm) , 2.60-3.05 ( 4H, m) , 3.20 - 3.56 ( 3 H , m) , 3.68 (3H,s) , 3.78 (2H,m) , 4.18 (lH,d,J =6.9Hz) , 5.08 (2H, s) , 6.70-7.32 (19H,m) MASA (APCI) : 562 (M+H)+ Preparación 62. Una solución del éster de bencilo del ácido ( 6R, 9aR) - 6 - ben z h id r i 1 - 8 - ( 2-met o>. ibenc i 1 ) oc t ah idr opi r a z i no [ 1 , 2 -a ] pi ra z ina - 2 -carboxilico (lOOmg) y trietilamina (0.049ml) en tetrahidrofurano ( 3 m1 ) se hidrogena sobre paladio-carbono al 10% (50% de humedad, 2 Omg ) a la temperatura ambiente bajo presión atmosférica por dos horas. Después de la eliminación del catalizador por filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de di el oróme t ano y metanol (4:1) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida y, el residuo resultante se trata con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo con lo cual se obtiene el triclorhidrato de (6R,9aS)-4-benzhidril-2- (2-metoxibencil) -octahidropirazino [1, 2 -a]pirazma (58mg) como un polvo incoloro. RMM ( C DC 13 , d) : 2.26-4.45 (19H,m) , 6.91-7.46 (14H,m) L ASA (APCI) : 428 (iM+ H ) + ( 1 ibre ) Preparación 63. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 62. "( 4 , 9aS) - 4-benzhidril-2 - (2-raetoxibencil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina . RMN ( C DC 13 , d) : 3.67 (3H,s) , 1.50-4.30 (16H,m) , 6.70-6.90 (2H,m) , 7.10-7.35 (12, m) MASA (API-ES) : 428 (M+H) + Preparación 64. El cloruro de acetilo (3 gotas) se adiciona a una mezcla del triclorhidrato de (6R, 9aS) -4-benzhidril-2- (2-metoxibencil) octahidropirazino - [1, 2 -a¡ pirazina (20mg) y N , N-di i soprop i 1 et i 1 ami na (6 gotas) en diclorometano ( lml ) bajo enfriamiento con hielo. Después de .agitarse a la misma temperatura por dos horas, la mezcla se vacia en hielo-agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se e apora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite crudo. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (50:1) como un eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto' objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida y el residuo resultante se trata con ácido clorhídrico 4N con lo cual se obtiene el diclorhidrato de 1 -{ (6R, 9aR) -6-benzhidril-8- (2-metoxibencil) octahidropirazino [1, 2-a]pirazin-2-il] etanona (9.8) como un polvo incoloro. RMN (CDC13, d) : 1.90-4.60 (21H,m) , 6.95-7.39 ( 14H, m) MASA (APCI) : 470 (M+H ) + (libre ) .
Preparación 65. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 64. ( 4R, 9aR)-8-acetil-4-benzhidril-2- (metoxibencil) -octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina . RMN (CDCI3, d) : 3.60-3.70 (3H,m) , 1.70-4.00 (16H,m) , 4.05-4.30 (2H,m) , 6.70-6.95 (2H,m) , 7.09-7.35 ( 12H, m) MASA (APCI) : 470 ( +H)+ Preoaración 66.
A una solución de ( R , 9aR)-8-acetil-4-benzhidril-2- (metoxibencil) octahidro-2H-pira zino [ 1 , 2-a ] pira z ina' (5.9g) en dicloroetano ( 60ml ) se le adiciona clorof ormiato de 1-cloroet i lo (2.3ml) a la temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calienta a 70°C por 30 minutos con agitación. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, al residuo resultante se le adiciona metanol (45ml), y la solución se somete al reflujo por 40 minutos. Después de que se concentra, el residuo se tritura con éter de di i s op rop i 1 o . El recipitado resultante se recoge mediante filtración y se seca bajo presión reducida por 5 horas a 40 °C con O cual se obtiene el diclorhidrato de (4R,9aR)-8-acetil-4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pírazina (3.1g) (como una espuma incolora) . RMN (DMSO-ds, d) : 1.90-2.00 (3H,m), 2.20-4.70 (13H,m), 7.10-7.50 (10H,m), 9,65 (2H,br) . MASA (APCI) : 3¾0 ( M+H ) + ( 1 ib re ) .
Preparación 67. Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución del áster de 1 - 1 e r t -but i 1 o del éster de 4-bencilo del ácido (2S) -2-etoxicarbonilpiperazina-l, -d i ca rbox i 1 i co (9.35g) se le adiciona en porciones borohidruro de litio (1.82g), y la mezcla de reacción se agita por 90 minutos. Después, metanol (1.32ml) se le adicioná en porciones a la solución bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 7 horas. Ácido clorhídrico 1 M ( 80m1 ) se le adiciona en porciones bajo enfriamiento con hielo, y acetato de etilo (100ml) y cloruro de sodio (6g) se le adiciona al mismo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca, sobre sulfato de magnesio, y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite incoloro.
El aceite se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (90g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:2) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene el éster de 1-tert-butilo del éster de 4-bencilo del ácido (2S)-2 - (hidroximetil) iperazina-1, 4-dicarboxí lico (8. 0g) como un aceite incoloro. RM (CDC13, d) : 1.46 (9H,s), 2.40-4.30 (???,p?), 5.10-5.30 (2H,m), 7.30-7.50 (5H,m) . MASA (API-ES) : 373 (M+Na)+ Preparación 68.
El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar al de la preparación 67. (2S) -2- ( hidrox ime t i 1 - 1 , 4 -pipe ra z i nodica rboxi 1 a t o de 1 - te rt -but i lo de 4-bencilo. RMN ( C DC 13 , d) : 1.46(9H,s), 2.52 (lH,br) , 2.91- 3.00 (3H,m), 3.58 (2H,m), 3.84-4.17 (4H,m), -3.15 (2H,s), 7.35-7.45 (5H,m) .
Preparación 69. Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de cloruro de oxalilo (1.64ml) en diclorometano ( 34 m1 ) bajo -65°C, se le adiciona en porciones una solución de sulf óxido de dimetilo (2.0ml) en diclorometano (15rnl) y se agita por 10 minutos a la misma temperatura. Una solución. del éster de 1 - 1 e rt -but i lo del éster de 4-benciloN del ácido (2S)-2- (hidroximetil) -piperazina-1, -dicarboxilico (3.29g) en diclorometano (2,4ml) se adiciona por gotas en la solución anterior durante 5 minutos bajo -65°C. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura por 15 minutos, luego se agita a -45 °C por 90 mi utos. Trietilamina ( 7.85m1 ) se adiciona a la solución bajo -40°C, y la mezcla se agita a 0°C por 20 minutos. La mezcla se vacia en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (100ml) . L capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora con lo cual se obtiene el éster de 1 - 1 er t -but i lo del éster de 4-bencilo del ácido ( 2 R ) - 2 - formi 1 pipe ra z i n - 1 , 4 -dicarboxi 1 ico (3.33g) como un jarabe incoloro. RMN ( C DC 13 , d) : 1.40-1.70 ( 9H,m), 2.85-3.30 ( 3 H , m ) , 3.70-4.80 ( 4 H , m ) , 5.05-5.30 (2H,m), 7.30-7. 0(5 K,m), 9.58 ( 1 H , s ) . MASA (API-ES) : 371 ( +Na)+ Preparación 70. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la preparación 69. ( 2 S ) - 2 - f ormi 1 - 1 , 4 -pipera z inodica rboxi 1 a t o de 4-be cil de 1-tert-butilo. MASA (ESI, negativo) : 347 (M-H) .
Preparación 71. Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución del éster de 1-tert-butilo del éster de 4-bencilo del ácido (2R) -2-formilpiperazína-l, 4-dicarboxilico (2,64g) y 3 - ( 2 -me t oxi benc i lamino ) - 1 , 1 -di fe n i lp ropan-2-ona (3.66g) en diclorometano (30ml) se adiciona ácido acético (0.607ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (4.82g) bajo enfriamiento con hielo, y luego se agita a la temperatura ambiente por 3 horas. La rae z cía de reacción se vacia en bicarbonato de sodio acuoso (100ml) y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante c omatografía en columna sobre gel de sílice (82g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:1) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se btiene el é s t e r- de 1-tert-butilo del éster de 4 -benciio del ácido ( 2 S ) -2 - [ [ N- ( 2 -me t ox ibenci 1 ) -N- ( 2 -oxo-3, 3-difenilpropil) amino ] met i l]piperazina-l-, 4 -d i c a rbox í 1 i co (3.24g) como un jarabe. N ( C DC13 , d) : 1.40-1.65 (9H,m), 2.65-5.40 (19H,m), 6.70-7,. 0 (19H,m) . MASA (APCI) : 678 (M+H)+ Preoaración 72. El siguiente compuesto se obtiene de onformidad a una manera similar a la preparación 71. (2R)-2-[[N-(2-metoxibencil)-N-(2-oxo-3,3-difenilpropil) amino] metil] - 1 , 4 -pipera z inodi ca rboxi la to' de 1-tert-butil de 4-bencilo RMN ( C DC 13 , d) : 1.41 (9H,s) , 2.70-5.52 (19H,m), 6.13-7.29 ( 19H, m) . MASS ( ESI ) : 678 (M+H) + Preparación 73. A una solución del éster de 1-N-tert-butilo del áster de 4-N-bencilo del ácido ( 2 S ) - 2 - [ [ N - 2 -metoxibencil) -N- (2-oxo-3, 3 -difenilpropil) amino]metil] piperazina-1 , 4 -dicarboxílico ( 3.15g ) en acetato de etilo ( 15m 1 ) , se le adiciona una solución de ácido clorhídrico 4N, en acetato de etilo (29.6ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a la misma temperatura por 3 horas, la mezcla de reacción se e apora bajo presión reducida. A la solución del residuo en diclorometano (30ml) se le adiciona en porciones triacetoxibo ohidruro de sodio (2.95g), bajo enfriamiento con hielo, y luego se agita a la misma temperatura por 20 horas. La mezcla se vacía en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. '.ja capa orgánica se lava con salmuera se seca sobre sulfato de sodio, se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (5.2g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (2:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene ( 9 S , 9aS) - 8- (benciloxicarb.onil) -4-benzhidril-2- (2-metoxibencil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] -pirazina (2.0g) como un jarabe. RMN ( C DC 13 , d) : 3.68 (3H,s) , 1.75-4 -25 (15H,m) , 5.08 ( 2 H , s ) , 6.70-6.90 ' (2H,m), 7.-10-7.40 ( 17H, m) MASS (APCI ) : 562 (M+H) + Preparación 74 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la preparación 73 ( 6R , 9a R) -6-benzhidril-8- (2-metoxibencil) -octahidro-2 H -p i ra z i no [ 1 , 2 -a ] pi ra z ina -2 -ca rbox i la t o de bencilo. RMN ( C DC 13 , d) : 1.88 (2H,m) 2.03(lH,m), 2.49(2H,m), 2.68(2H,m); 2.91 ( 2 H , m ) , 3.28-3.42 (3H,m), 3.67 ( 3 H , s ) , 3.67-3.78 (2H,m), 4.17 (lH,d, J =5. Hz,), 5.07 (2H,s) , 6.76-6.85 (2H,m) , 7.11-7.37 (17H,m) MASA (APCI ) : 562 ( (M+H) Preparación 75 A una solución de (4R,9aR)-8-acetil-4-benzhidril-2- (2 -me t ox ibenc i 1 ) octahidro-2H-pírazino [1, 2-a]pirazina (5.9g) en di el oróme ta o (60mi) se le adiciona cloro formiato de 1-cloroetilo (2.3ml) , a la temperatura ambiente, y la mezcla de eacción se calienta a 70°C., por 30 minutos, con agitación. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, al residuo resultante se adiciona metanol (45ml) , y la solución se somete a reflujo por 40 minutos. Después de que se ha concentrado, el residuo se tritura con éter de di i sopropi lo . El precipitado resultante se recoge mediante filtración y se seca bajo presión reducida por 5 horas a 40 °C . , con lo cual se obtienen el diclorhidrato de (4R, 9aR)-8-acetil-4 benzhidriloctahidro-2H-pira zino [ 1.2 -a ] -piraz ina (3.1g) , como una espuma incolora . RMN (CDC13, d) : 1.90-2.00 (3H,m) , 2.20-4.70 (13H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) , 9.65 (2H,br) MASA (APCI) : 350 (M+H)+ (libre) Preparación 76 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 75. Diclorhidrato de (6R,9aR)-6-be n z h idr i 1 oct a h id ro - 2 H- p i ra z ino [ 1 , 2 - a ] pirazina-2-ca rboxilato [?]23-8D -60.4411 (C = 0.34, MeOH 68mg, en 2ml) . p.de f. 235-236°C IR(KBr) : 3423, 2588, 2467, 2441, 1703, 1423, 1265, 1230, 1163, 1142, 1049cm"1 RMN ( DMSO-d6-D20, d) : 2.40-3.80 (HH,m), 4.22- 4.58 (2H,m), 5.08 (2H,s) , 7.14-7.52 (15H,m) MASA (ES) : 442.3 (M+H)+ (libre) Preparación 77 A una solución del diclorhidrato de (6R,9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] pirazina-2-carboxilato de bencilo (lO.Olg) y trietilamina (4.13g) , en diclorome taño (50ml) se le adiciona di-te rt -but i ldi ca rbonato (4.46g), a la temperatura ambiente y se agita a la misma temperatura por 1.5 horas. La mezcla se vacia en agua (50ml) y el pH de la capa acuosa se ajusta a 5, con ácido clorhídrico 1N.
La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (120g) , usando un disolvente mezclado de hexano y de acetato de etilo {1.3) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recoge y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene (4R, 9aS)-4-benzhidrilhexahidro-2H-pirazino [1, 2- a] -pirazina-2, 8- (1H) -dicarboxilato de 8-bencil 2-tert-butilo ( 10. q) . RM ( C DC 13 , d) : 1.32 (9H,br) , 1.80-2.49 (13H,m)', 5.09 (2H,s) , 7.10-7.45 (15H,m) MASA (API-ES) : 542 (M+H)+ Preparación 78 Una solución de (4R,9aS)-4-benzhidrilhexahidro-2H-pirazino [1, 2-aJ pirazina-2 , 8 (1H) -dicarboxilato de 8-bencil 2-tert-butilo (11. Og) en metanol (110ml) , se hidrogena sobre paladio al 10% sobre carbono activado (50% de humedad, 2.8g) a la temperatura ambiente bajo presión atmosférica por 4 horas. Después de la eliminación del catalizador mediante filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene (4R, 9aS) -4-• benzhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina-2- carboxilato de tert-butilo (8.0g) como un aceite. MASA (API-ES) : 408 (M+H)+ Preparación 79 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la Preparación 64. ( R, 9aS) -8- [ (benciloxi) -acetil] octahidro-2H- i r a z i no [ 1 , 2 -a ] pi r a z i na - 2 - c rbo i 1 a t o de tert-butilo RMN (CDC13, d) : 1.33 (9H,br s) , 1.9-4.30 ( 15 H , m ) , 4.54-4.57 ( 2 H , m ) , 7.17-7.34 ( 15 H , m ) MASA (ESI ) : 556 (M+H) + Preparación 80 A una solución de ( R, 9a S ) - 4 -benz h i dr i 1 - 8 - [ (be ciloxi) acetil] octahidro-2H-pirazin [1, 2 - a]pirazina-2-carboxilato de tert-butilo (499.6mg ) en diclorometano (2.5ml) se le adiciona ácido trif luoroacético ( 2.5m1 ) a 0°C. Luego la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 1.5 hors y se evapora a sequedad. Al residuo se le adiciona una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20ml) y se extrae con acetato de etilo (x3) .
Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene (6R, 9aR) -6-benzhidril-2- [ ) benciloxi) acetil] octahidro-2H-pi ra z i no [ 1 , 2 -a ] pi r a z i na (467.6mg) , como un aceite. RtMN ( C DC 13 , d) : 1.93-4.22 (15H,m) , 4.54 (2H,s) , 7.11-7.34 (15H,m) ???? (APCI) :456 (M+H)+ Preparación 81 Una mezcla de ( 6 R , 9 aR ) - 6 - b e n zh i dr i 1 -2 - [ (benciloxi) -acetil] -octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina (450mg) , hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (120mg) , y ácido clorhídrico concentrado (0.146ml) en metanol (10ml) se hidrogena con hidrógeno atmosférico 3 a la temperatura ambiente por 2 horas. Y luego a la mezcla se le adiciona más hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (120mg) , y la mezcla se hidrogena bajo las mismas condiciones por 18 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se evapora bajo presión reducida, con lo cual se o tiene el diclorhidrato de 2-[ (6R, 9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol (378.8mg) como un sólido.
R N (D SO-d6, d) : 2.30-5.20 (15H,m) , 7.18-7.45 (10H,m) MASA (APCI) : 366 (M+H)+ (libre) Preparación 82 El diclorhidrato de 2- [ ( 6R, 9aR) - 6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol (200mg) se divide entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y diclorometano. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene 2 - [ (6R, 9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol (170mg) como un aceite. MASA (APCI) : 366 (M+H)+ Preparación 83 A una mezcla enfriada con hielo de (4R, 9aS)-4-benzhidriloctahidro^-2H-pirazino[l,2-a]pirazina-2-carboxilato (407m) , trietilamina (0.21ml) y ácido nicotinico (123mg) , en diclorometano (20ml) se le adiciona yoduro de 2 - c lor o - 1 -me t i lp i r idi ni o (255mg) , y el total se agita a la temperatura ambiente por 14 ho as. La mezcla se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua sucesivamente, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida . El residuo se purifica mediante columna de cromatografía, sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (40.1) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención, se recogen, y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe de ( 4 R , 9a S ) - -ben zh idr i 1 - 8 - ( 3 -piridilcarbonil) octahidro-2H-pirazino[l,2-a ] pira z ina-2 -carboxilato de t ert -bu t i 1 o ( 30 Omg ) . RMN (CDC13, d) : 1.31 (9H,s) , 1.50-4.30 (13H,m) , 7.10-7.40 ( 11 H , m ) , 7.70-7.75 ( 1 H , m ) , 8.61-8.66 (2H,m) . MASA (APCI) : 535 (M+Na) , 513 (M+H)+ Preparación 84 El ácido clorhídrico 4N en 1, 4-dioxano (44ml) se le adiciona > a una solución de 4-tert-bu t o x i ca rboni 1 -2 -ben z h idr i 1 - 1 -me t i lpipe r a z i na (6.5g) en etanol (33ml) bajo enfriamiento con hielo en 30 minutos. La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 4 horas, y se evapora bajo presión reducida. El residuo se tritura con éter de diisopropilo y el sólido resultante se recoge mediante filtración con lo cual se obtiene el diclorhidrato de 2-benzhidrilpiperazina ( 6.02 g ) , como un polvo. RMN (D SO-d6, d) : 2.50-3.95 (6H,m) , 3.56 (3H,s) , 4.30-5.50 (2H,m) , 7.21-7.57 ( 11 H , m ) MASA (APCI) : 267 (M+H)+ (libre) Preparación 85 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Prep ración 84. Triclorhidrato de ( 6R, 9aR) - 6 -ben z h idr i 1 - 2 - ( 3-( 3-piridilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina . MASA (ES) : 413 (M+H)+ (libre) Preparación 86 A una suspensión del ácido 1-acet ilamino-1-c i el opr opa noca rbox i 1 i co (31.7mg) , en diclorometano 3ml) se le adiciona trietilamina (46.4µ1) y yoduro de 2 -cloro-l-metilpiridinio (85mg) a la temperatura ambiente. Después de que se agita por 30 minutos, (4R, 9aS) -4-benzhidril-2-[2metoxi-5 - [5-(trif luorometíl) -H-tetrazol-l-il]bencil-octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina (125mg) se le adiciona a la solución a la misma temperatura, y el total se agita a la temperatura ambiente por 14 horas. Después. de la eliminación del disolvente mediante evaporación, al residuo resultante se le adiciona (15µ1), y la mezcla total se calienta a 90 °C por 3 horas con agitación. La solución se divide entre acetato de etilo y agua, mientras que la c¾pa acuosa se ajusta a pH 9 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante columna de cromatografía sobre' gel de sílice (6g), usando un disolvente mezclado de tolueno y acetato de etilo (35:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe. A la solución del jarabe en diclorometano (3ml). se le adiciona una solución de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo ( 50 1 ) , y se tritura con éter de diisopropilo. El precipitado se recoge mediante filtración y se seca bajo presión reducida por 5 horas a 40°C., con lo cual se obtiene el diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 8 - ( 1 - a ce t i 1 ami no ) - 1 -ciclopropanocarbonil) -4-benzhidril-2- [2-metoxi-5- [5- ( t r i f 1 u orornetil) -lH-tetrazol-l-il]bencil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina (47mg) como un polvo incoloro. IR (KBr) : 3435, 1658 , 1649 , 1506, 1450,' 1265, 1201, 1163cm"1 MN (CDC13, d) : 0.70-0.90 (2H,m), 1.00-1.29 (2H,m), 1.73(3H,s) , . 3.82(3H,s), 2.10-4.50 (15H,m), 7.10-7.50 (HH,m), 7.70-7.90 (2H,m), 8.51 ( 1H, s ) . MASA (APCI) : 689 (M+H)+ (libre) Preparación 87 El compuesto del titulo se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 68, seguido por la Preparación 84. El triclorhidrato de ( 6R, 9aR) -2- ( 2-piridilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i ra z i na . RMN (CDCI3, d). : 2.10-5.20 (13H,m), 7.20-7.70 (12H,m), 7.90-8.00 (lH,m), 8.50-8.55 (lH,m), 9.63 ( 3H, br s) MASA (APCI) : 413 (M+H)+ (libre) Preparación 88 A una mezcla enfriada con hielo de (4R,9aS)-4- enzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina-2- carboxi lato de tert-butilo (0.5g) en una mezcla de tetrahidrofurano (10ml) y una solución de carbonato de sodio acuosa saturada se le adiciona acetato de 3 - c 1 oro - 3 - oxopropi 1 o (0.35ml) en tetrahidrofurano (2ml) en 10 minutos. Después de la agitación por 30 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. 7;1 residuo se disuelve en metanol ( 10m1 ) y después se le adiciona hidróxido de sodio 1N ( 1.2m1 ) y el total se agita por 1 hora. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se divide entre agua y dicloromet ano . La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (40:1) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recoge y se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene un compuesto intermedio de (4R,9aS)-8- (3-acetoxipropíonil) -4-benzhidriloctahidro-2H-p i r a z in o [ 1 , 2 - a ] pi ra z i na- 2 - ca rboxi la to de tert-butilo RMM ( CDC13 , d) : 1.32 (9H,br s), 1.80-2.40 (20H,m), 7.19-7.30 (10H,m) MASA (API-ES) : 524 '(M+Na)+, 502 (M+ H) + El compuesto intermedio anterior se trata con ácido clorhídrico 4N en dioxan ( 5m1 ) , y el precipitado resultante se recoge mediante filtración con éter de di i s oprop i 1 o , se lava con éter de diisopropilo, y se seca al vacío con lo cual se obtiene en forma de polvo del diclorhidrato de 3- [ (6R, 9aS) -6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino[l, 2 -a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol ( 0. 7 g ) . MASA (API-ES) : 402 (M+Na)+, 380 (M+H)+ Preparación 89 El clorhidrato de 1- [ 3- (dimet ilamino ) propil ] -3-e t i 1 carbod i imida (1.15g) se le adiciona en 5 minutos a una mezcla de clorhidrato del éster de metilo de HM- (2-metoxibencil) glicina ( 1.72 g ) , N - (tert-butoxicarbonil ) -3,3rdifenil-L-alanina ( 1.71 g ) , 1 -hidroxibenzotriazol ( 0.81 g ) y N , N -d i i sopr op i 1 e t i 1 ami na (1.22ml) en diclorometano ( 40ml } . Después de la agitación por 3 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1), con lo cual se obtiene el áster de metilo de N - [ ( 2 S ) -2 - ( t e r t -butoxicarbonilamino) -3, 3-difenilpropionil] - N - (2-metoxibencil ) glicina (2.34g), como un polvo incoloro . RMN ( C DC 13 , d) : 1.19 (8H,s) , 3.62-3.77 (6H,m), 3.89 (lH,m), 4.13 (lH,m), 4.51 (2H,m) , 4.86- 5.07 (1H, m) , 5.30-5.68 (lH,m), 6.44-7.38 ( 15H, m) MASA (APCI) : 555 (M+Na)+ Preparación 90 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la Preparación 89 El éster de etilo de N- [ ( 2 R ) -2 - 1 ert -butoxicarbonilamino-3, 3-difenilpropionil] glicina RMN (CDC13, d) : 1.15-1.47 (12H,m) , 3.61-4.25 (4H,m), 4.48-4.76 (2H,m), 4.99-5.17 (lH,m), 5.36-5.61 (lH,m), 6.761-7.43 (15H,m) . MASA (APCI) : 417 (M+H) + Preparación 91 l ácido clorhídrico 4N en la solución de acetato de etilo (10ml) se le adiciona a una solución del éster de metilo de N- [ ( 2 S ) -2 - ( t ert-butoxicarbonilamino) -3, 3-difeni lpropionil ] -N- ( 2 -metoxibencil) glicina (1.34g) en acetato de etilo C5ml) a la temperatura ambiente. Después de la agitación por 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se disuelve en alcohol isopropilico ( 8m1 ) y la solución se agita por 3 horas, bajo reflujo. Después de enfriarse con hielo, el residuo se tritura con éter de diisopropilo (50ml) y el sólido resultante se recoge mediante filtración, con lo cual se obtiene ( 3 S ) - 3 -benzhidril-1- (2-metoxibencil) piperazina-2, 5-diona (785mg) , como un polvo incoloro. MN (D SO-dg, d) : 3.01 (lH,d, J = 17.4Hz) , 3.50 (lH,d, J = 17.4Hz), 3.75 (3H,s), 4.24 (1H, d, J =15.0Hz, 4.38 (lH,d, J = 15.0Hz), 4.53 (lH,d, J = 5.4 H z ) , 4.73 (lH,d, J =5.4Hz) , 6.85-7.33 ( 14H, m) , 8.39 ( 1H, m) MASA (APCI423 (M+Na)+ Preparación 92 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la Preparación 91. ¦ ( 3 R ) ~3-benzhidril-l-bencilpiperazina-2, 5-diona RMN (D SO-d6, d) : 2.98 (lH,d, J = 17.2Hz) , 3.47 (lH,d, J = 17.2Hz), 4.16 (lH,d, J = 14.5Hz) , 4.54 (lH,d, J = 5.4hz), 4.57 (lH,d, J 14.5Hz), 4.76 (lH,dd, J =5.4, 5.4Hz), 7.07-7.41 ( 15H , m) , 8.40 (lH,m) . MASA (APCI) : 371 (M+H)+ Preparación 93 El hidruro de aluminio y litio (198mg) se le adiciona por porciones pequeñas a una solución enfriada con hielo de 3-benzhidr i 1 -2 , 5-p ipe r a z inodi ona de 1 , 4 -dibenci 1 o (800mg) , en tetrahidrofurano (8ml) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agita bajo reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento con hielo, hidróxido de sodio 2N ( lml ) se le adiciona a la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno. El precipitado resultante se filtra y se lava con tetrahidrofurano, y el filtrado y los lavados se combinan y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtiene un aceite crudo. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (9:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen, se evaporan bajo presión reducida y se tratan con ácido clorhídrico 4N en una solución de acetato de etilo con lo cual se obtiene el diclorhidrato de 2-benzhidrilpiperazina de 1,4-dibencilo (846mg) , como un polvo incoloro. RMM ( C DC 13 , d) : 2.30-6.50 (12H,m) , 7.03-7.98 (20H,m) MASA (APCI) : 433 (M+H)+ libre reparación 94 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar como la Preparación 93. (R) -2-benzhidril-4-bencilpiperazina p.de f. : 133-135°C IR (KBr) : 1491 ,, 1448 , 1138cm"1 RMM (CDCI3, d) : 1.86-2.15 (2H,m) , 2.57-2.95 ( H,m) , 3.28 (lH,d, J = 13.0 H z ) , 3.46-3.68 (lH,m) , 3.56 ( 1 H , d, J = 13.0 H z ) , 3.83 ( 1 H , d , J = 10.5Hz) , 7.05-7.45 ( 15 H , m ) . MASA (ES) : 365 343 (M+H)+ Preparación 95 A una solución de ( R ) - 2 -be n z h i dr i 1 - 4 -bencíipiperazina (4.57g) en una mezcla de acetona ( .25m 1 ) y tetrahidrofurano ( 40m1 ) se le adiciona trietilamina (2.42ml) y agua (30ml) el bicarbonato de di-tert-butilo (3.49g), se le adiciona a la mezcla de reacción, enfriando con un baño de agua y el total se agita durante la noche. El cloruro de sodio y éter de diisopropilo se adicionan a la mezcla y la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora, al vacio. El residuo se tritura con hexano, con lo cual se obtiene el éster de tert-butilo del ácido (R)-2-benzhidril-4-bencilpiperazina-2-carboxilico (4.545g), como un polvo. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo 1:10 a 10:1 como el eluyente) , con ,1o cual se obtiene la segunda recolección (0.837g) p.de f. 108.5-109°C. IR (KBr) : 1687 , 1421 , 1363 , 1172, 1147cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.29 y 1.38 (9H,s), 1.90-2.15 (2H,m), 2.55-4.05 (6H,m) , 4.70-5.06 (2H,m), 7.02-7.52 ( 15H, m) MASA (ES) : 466 (M+Na)+, 443 (M+H) Preparación 96 A una solución del éster de tert-butilo del ácido (R)-2-benzhidril-4-bencilpiperazina-l-carboxí lico (5.30g) en una mezcla de t'etrf. hidrofurano (53ml) y metanol (53ml) se le adiciona hidróxido de paladio sobre carbono al 10% ( 0..53 g ) y la mezcla se hidrogena con 3 hidrógenos atmosféricos a 40 °C . , por 20 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se filtra y el filtrado se e apora al vacio con lo cual se obtiene el éster de tert- utilo del ácido (R)-2-benzhidrilpiperazina-l-c a rboxilico (4.49g) . p.de f. 100-105 °C. MN ( C DC 13 , d) : 1.28 y 1.43 (9H,s), 2.55- 4.95(6H,m), 5.70-5.10 ( 2 H , m ) , 7.05-7.50 ( 10H,ra) MASA (APCI ) : 343 (M+H) + MASA (ES) : 375, (M+Na)+, 353 (M+ H)+ , 297 (M- tBu)÷ Preparación 97 A una solución de sulfóxido de dimetilo (0.219ml) en di c 1 o rome t ano ( 1. lml ) se le adiciona en porciones a una solución de cloruro de oxalilo (0.133ml) en diclorometano (2.7ml), bajo enfriamiento por debajo de - 600 C . , con hielo-acetona anhidra. Después de 5 minutos, la mezcla se deja a -10°C , y una solución de 2 - ( hidrox ime t i 1 ) pipe r idi na de ( 2 S ) - 1 -bencilo (156.5mg) en diclorometano ( 1.6ml ) se le adiciona a la mezcla. La mezcla total luego se enfria por debajo de -60°C., y se agita por 20 minutos a la misma temperatura. Después de la adición de trietilamina (0.64ml) seguido por la agitación a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacia en agua y se extrae con 1, 2-dicloroetano . El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un jarabe. Bencilamina ( 0.33m1 ) se adiciona a la solución del jarabe que se obtiene en el procedimiento anterior en 1, 2-dicloroetano ( 2.5m1 ) con enfriamiento con nielo. Después, el total se agita por 30 minutos a la misma temperatura, triacetoxiborohidruro de sodio (0.323g) , se le adiciona a esta mezcla. La mezcla de reacción se deja a la temperatura ambiente y se agit por 3 horas. La mezcla se vacia en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna usando gel de sílice, usando una mezcla de diclorometano y metanol (20:1) como un eluyente con lo cual se obtiene [(2S)-1-b e c i 1 p i pe r i di - 2 - i lme t i 1 ] amina de N-bencilo (168.5mg ) . MN ( C DC 13 , d) : 1.26-1.49 (3H,m), 1.56-1.67 ( 3 H , m ) , 2.03 ( 1 H , s ) , 2.04-2,14 (1H, rn ) , 2.42- 2.50 (lH,m), 22.66-2.86 ( 3 H , m ) , 3.25 ( 1 H , d , J= L3.6Hz), 3.73(2H,s), 3.92 (lH,d, J =13.6Hz), 7.19- .38 (20H,m) . MASA (APCI) : 295 (M+H)+ Preparación 98 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la de la Preparación 97. ( 23 , 4R) -2- [ (benci lami no) metil ] -4- [ [tert- util (üimetil) silil]oxi] -l-pirrolidinocarboxilato de bencilo IR (Puro) : 1702, 1422, 1504cm_1 RMN ( C DC 13 , 5) : 0.89 (9H,s) , 0.13 (6H,s) , 1.90- 2.00 ( 2 H , m ) ; 2.70-2.85 (2H,m), 3.40-3.50 (214, 111) , 3.70-3.85 (2H,m), 4.11 (1H, br s), 4.35-4.45 (lH,m) , 5.05-5.20 (2H,m), 7.16-7.35 ( 1 O H , m ) MASA (APIC) Preparación 99 La 3-bromo- 1 , 1-dif enil-2-propanona (12.7g) y M , N -aiisopropiletilamina ( 15.7 m1 ) se adiciona sucesivamente a una solución del éster de bencilo del ácido ( 2 S ) - 2 - [ ( 2 -met oxibenc i 1 ami no ) me t i 1 ] - i r ro i i d i na - 1 -carbox i 1 ico (15.6g) en tetrahidrofurano ( 156m1 ) a 0°C. Después de agita a la temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se vacía en agua-hielo ( 100m1 ) y se extrae con acetato de etilo (100ml x 2) . El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (3:1) . Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención, se recogen y se evaporan bajo presión reducida, con lo cual se obtiene un jarabe incoloro del éster de bencilo del ácido (2S)-2-[[N-(2-oxo-3, 3 -di f en i lpropi 1 ) -N- (2-rtie t ox i b enci 1 ) ami no ] me t i 1 ] p i r ro1 i d i na - 1 - ca rbo x í 1 i c o ( i .51g. ) .
RMN (CDCI3, d) : 1.30-2.00 (3H,m), 2.23-2.70 (2H,m), 3.11-3.93 (8H,m), 3.74 ( 3 H , s ) , 5.06 (2H,m), 5.36 (lH,m), 6.82-7.31 (19H,m) MASA (APCI) : 563 (M+H)+ Preparación 100 El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a. la misma manera que la de la Preparación 99. (2S,4R)-2-[[N-bencil-N-(2-oxo-3,3-difenilpropil) ami no] raetil] - 4 - [ { t e r t -butil (dimetil) silil] oxi] -1-pirrolidinocarboxilato de bencil o RMN (CDCI3, d) : 0.13 (6H,s), 0.82 (9H,s), 1.60- 4.20 (12H,m), 5.00-5.20 (3H,m), 7.16-7.35 (20H,m) . MASA (APCI) : 685 (M+Na), 663 (M+H)+, 505 , 455, 415,356 P eparación 101 Una solución de ( 2 S , R ) - 2 - [ [ N -benc i 1 - N- ( 2 -oxo-3, 3-difenilpropil) aminojmetil] -4- [ (tert-butildimetilsilil) - oxi] -1-pirrolidinocarboxilato ( .82g) y ácido acético (0.87g) en metanol (100ml), se hidrogena sobre paladio-carbono activado al 10% (50% de humedad, l.Og), a la temperatura ambiente b o 2-3 átomos por 15 horas. Después de la eliminación del catalizador, mediante filtración, el filtrado se evapora bajo presión reducida, con lo cual se obtiene la sal del bis (ácido acético) de (7R/8aS)-4-benzhidril-7-[(tert-b'utildimetilsilil) oxi] octahidropirrol - [1.2 -a] pirazina (4.05g) como un jarabe. IR (KBr) : 3400, 1648, 1504cm"1 R N ( C DC 13 , d) : -0.20 - -0.11 (6H,m) , 0.74-0.81 (9H,m), 2.03 (6H,s) , 1.60-1.80 (2H,m), 2.0-4.70 ( 10H, m) , 7.16-7.35 ( 10H,m) . MASA (APCI) : 423 (M+H)+ (libre) Preparación 102 El bicarbonato de di - 1 e t -but i lo (4.4g) se le adiciona a una mezcla enfriada con hielo de la sal del bis (ácido acético) de (7R,8aS)-4-benzhidril-7-[ (tert-butildimetilsilil) oxi] octahidropirrol - [ 1, 2 -ajpirazina (7.6g) y trietilamina (4.9ml), en d i c 1 o r orne t ano (20 Oml ) . Después de que se agita a la misma temperatura por 3 horas, la mezcla de reacción se lava con agua y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida .
El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de' hexano y acetato de etilo (4.1) . Las fracciones de la elución se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite incoloro de ( 7 R, 8 a S ) - 4 -ben zh idr i 1 -7- [ (tert-butildimetilsili) oxi] -hexahidropirrol [1, 2 -a ] piraz ina-2 ( 1H) -carboxilato de tert-butilo (6.9g) . Este compuesto (6.88g) se disuelve' en fluoruro de t e t abu t i lamonio en tetrahidrofurano (65ml) . Después de la agitación por 3 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacía en agua, el total se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulf to de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El jarabe se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones últimas de la elución se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene el aceite incoloro de (4R,7R,8aS)-4-benzhidril-7-hidroxihexahidropirrol [1, 2 -a] pirazina-2 ( 1 H ) -carboxilato de tert-butilo ( 1.3 g . ) IRfpuro) : 1695, 1504cm"1 R N ( C DC 13 , d) : 1.43 (9H,s) , 1.31-1.74 (3,m), 2.20-2.75 (3H,m) , 1.93 (lH,dd, J = 4.2 y 9.9Hz), 3.08 (lH,dd, J = 6.1 y 9.9Hz) , 3.30 -3.40 (lH,m), 3.60-3.70 (lH,m), 3.78 (lH,br s) , 3.94 (lH,d, J = 9.0hz), 4.15-4.19 (lH,m), 7.13-7.45 ( 10H, m) MASA (APCI) : 409 (M+H)+ (libre) Las fracciones de la elución anterior se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite incoloro de (4S,7R,8aS)-4-be zhidril-7-hidroxihexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -carboxilato de tert-butilo (1.5g) . . MN ( C DC 13 , d) : 1.32 (9H,s), 1.50-2.00 (3H,m), 2.40-2.55 (2H,m), 3.00-3.10 (2H,m), 3.40-4.05 ( 5 H , m ) , 4-30 (lH,d, J = 11.2 H z ) , 7.15-7.45 ( 10 H , m ) MASA (APCI) : 409 (M+H)+ (libre) Preparación 103 La trifenilfosfi a (860mg), ácido acético (159mg) , y a z odi ca rbox i 1 a t o de diisopropilo se adiciona sucesivamente en una solución de (4R,7R,8aS)-4-benzhidril-7-hidroxihexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -carboxilato de tert-butilo (670mg), en tet rahidrofurano (10ml) a la temperatura ambiente.
Después de la agitación por 12 horas a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacia en una solución acuosa' saturada de bicarbonato de sodio. El total se extrae con acetato de etilo .El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice, con una mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1-3:2) , como el eluyente con lo cual se obtiene (4R,7S,8aS)-7-acetoxi-4 -ben z hidr i lhexahidr opi rrol [1, 2 - a ] pirazina-2 ( 1H ) -carboxilato de tert-butilo RMN ( C DC 13 , d) : 1.30-1.43 (HH,m), 2.01-2.04 (3H,m), 2.08-2.79 (6H,m), 3.12 (lH,m) , 3.77- 4.10 (2H,m), 4.89-5.01 (lH,m) , 6.71-7.42 ( 10 H , m ) MASA (APCI) : 451 (M+H)+ Preparación 104 El metóxido de sodio en metanol (5M, 27µ1) se l adiciona en una solución de (4R,7S,8aS)-7-acetoxi-4-benzhidrilhexahidropirrol [ 1 , 2-a]pirazina-2 ( 1H ) -carboxilato de tert-butilo (528mg) en metano (10ml) a la temperatura ambiente. Después de la agitación por 1 hora, a la misma temperatura, la mezcla de reacción se vacia en agua (10ml) . El total se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica en una columna de cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de e'tilo (1:1), como un eluyente, con lo cual se obtiene ' ( 4 R , 7 S , 8 a S ) - -be n z h i d r i 1 - 7 -hidroxihexahidropirrol [1, 2 -a ] -pirazina-2 (1H) -carboxi lato, de tert-butilo (521mg) . RMN ( C DC 13 , d) : 1.20-1.38 (HH,m) ; 1.80-1.98 ( 2 H , m ) , 2.14-2.33 (2H,m), 2.43-2.74 ( 3 H , m ) , 3.10 (lH,br), 3.73 (lH,br) , 4.04-4.09 (2H,m), 7.14-7.41(10H,m) . i'lASA ( APCI ) : 409 (M+H ) + Preparación 105 El cloruro de metanosulfonilo (0.18ml) se le adiciona en porciones a una solución enfriada con hielo de ( 4 R , 7 R , 8 aS ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 7 - idroxihexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -carboxilato de tert-butilo (0.78g) y trietilamina (0.53g) , en diclorometano . Después se agita por 3 horas a la misma temperatura, la mezcla se lava con bicarbonato de sodio saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El jarabe obtenido en el procedimiento anterior y la azida de sodio (126mg) se disuelve en sulfóxido de dimetilo (5ml) . El total se agita 75°C., por 15 horas. La mezcla se vacia en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El jarabe se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (30:1) . Las fracciones que contiene el. compuesto objeto de la invención se recogen con lo cual se obtienen ( 4 R , 7 S , 8 As ) - 4 -be n z hi dr i 1 - 2 - ( tert. - butoxicarbonil) octahidropirrol [1, 2-a) pirazina-7-azida (0.70mg) .' RMN ( C DC 13 , d) : 1.30 - 1.40 ( 2 H , m ) , 1.38 (9H,s) , 1.98-2.06 (lH,m) , 2.15-2.27 (2H,m) , 2.31-2.65 (2H,m) , 2.78 (lH,d,J =8.6Hz) , 3.00-3.20 (lH,m) , 3.63- 3.72 ( 2 H , m ) , 4.04 ( 1 H , d , J = 8.7 H z ) , 7.13- 7.43 ( 10H, m) . MASA (APCI) : 434 (M+H)+ (libre) .
Prep ración 106. Paladio-carbono al 10% (50% de humedad, 40mg) y áci.do clorhídrico 0.1N (O.lml) se adiciona a una solución de ( 4 R , 7R, 8ñs) -7-azido-4-benzhidrilhexahidropirrol- [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -carboxilato de tert butilo (200mg) en metanol (2.5ml) a la temperatura ambiente. La mezcla se hidrogena a la temperatura ambiente bajo una presión atmosférica por 4 horas. " El paladio se filtra y se lava con metanol. El filtrado y los lavados se combinan y se concentran ai vacio. El residuo resultante se divide entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se . evapora bajo presión r ducida. El residuo resultante se purifica mediante c omatografía en columna de gel de sílice con una mezcla de dicloromet ano y metanol (15:1) como un eluyente. Las fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recoge con lo cual se obtiene ( 4 R , 7 R, 8 a S ) - 7 - ami no - 4 - benzhidrilhexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -' carboxilato de tert butilo (193mg) .
RMN ( C DC 13 , d) : 1.22 - 1.65 ( 15 H , m ) , 2.30- 2.51 (3H,m) , 3.00-3.40 (2H,m) , 3.68-4.10 (3H,m) , 7.13-7.42 ( 10H, m) . MASA (APCI) : 408 (M+H)+ Preparación 107. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la preparación 105. (4R,7R,8aS)-7-azido-4-be. nzhidrilhexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 (1H) -carboxilato de tert butilo P.MN ( C DC 13 , d) : 1.38 (9H,s) , 1.64-1.91 (3H,m) , 2.40-2.60 (3H,m) , 3.05-3.24 (2H,m) , 3.28-4.18 (4H,m) , 7.15-7.41 ( 10 H , m ) . MASA (APCI) : 433 (M+H)+ Preparación 108. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la preparación 109 a partir de ( R , 7 R , 8 a S ) - 7 - ami no -4 -benzhidrilhexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 ( 1 H ) -carboxilato de tert-butilo. (4R,7R,8aS)-7-(acetilamino) -4-benzhidrilhexahidropirrol [1, 2-a] pirazina-2 ( 1 H ) -carboxilato de tert-butilo. RM ( C DC 13 , d) : 1.37 (9H,s) , 1.71 (5H,m) , 2.03 ( 1H, dd, J=3.3, 7.3Hz) , 2.46-2.61 (2H,m) , 2.94- 3.07 (2H,m) , 3.54-3.90 (4H,m) , 4.21-4.28 (lH,m) , 5.13-5.17 (lH,m) , 7.15-7.42 (10H,m) .
MASS (APCI) : 450 (M+H)+ Preparación 109. Anhídrido acético (25.3µ1) se adiciona a una solución enfriada con hielo de (4R, 7R, 8aS) -7-amino- 4 -benzhidrilhexahidropirrol [l,2-a]pirazina-2 (1H) - carboxilato de tert-butilo (O.lg) y piridina (0.096ml) en diclorometano (lml) . Después de la agitación por 2 horas a la misma temperatura, la mezcla se vacía en una solución de bicarbonato de sodio acuosa y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra bajo presión reducida. El jarabe se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen con lo cual se obtienen ( 4 R , 7 R , 8 a S ) - 7 - (acetilamino) -4-benzhidrilhexahidropirrol [1, 2 -a] pirazina-2 ( 1H) -carboxilato de tert-butilo. LMASA (APCI ) : 450 (M + H) + A una mezcla de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -be zhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol (74mg) y 2 , 4 , 6-t r imet oxi - 5-pirinidinocarbaldehí do ( 40. mg ) en diclorometano ( 3ml ) se le adiciona t r'iacetoxiborohidruro de sodio (85.8mg) a la temperatura ambiente, y luego el total se agita a la misma temperatura por 15 horas. La reacción se enfria con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y la mezcla se. extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa elu e ndo con una mezcla de diclorometano y meta ol (12:1) con lo cual se obtiene 88mg del producto. El producto se trata con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (0.081ml) . Se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene el diclorhidrato de 2- [ ( 6Rr 9a R) - 6 - ben z h idr i 1-8 - [ (2,4, 6-trimetoxi-5-p i r i mi d i n i 1 ) me t i 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i r a z in- 2 - i 1 ] - 2 -oxoe t ano 1 (87mg) como un polvo incoloro. de f : 155-158 °C (descomposición) . IR (KBr) : 3435, 1658 , 1601 , 1576 , 1379 , 1232 , 1146 cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 3.80(6H,s) , 3.91 (3H,s) , 2.20- 4.80 (18H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) . MASA (APCI) : 548 (M+ H)+.(libre) . ? j emplo 2. Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar al Ejemplo 1. (1) dielorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -ben z hidr i 1 - 8 - [ ( 2 - i sopropoxi - 4 , 6 -dimet ox i - 5 - pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol. RMH ( C DC 13 , d) : 1.33 ( 6 H , d , J= 6.1 H z ) , 3.78 (6H,s), 2.20-4.45 (18H,m) , 5.17 (lH,m), 7.10-7.45 (10H,m) . MASA (APCI) : 576 ( M+H ) + ( 1 ibre ) (2) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hidr i 1 -8 -[ (4, 6-dimetoxi-2-metil-5-p i r im d i n i 1 ) me t i 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. p de f: 129-132°C [R(KBr) : 3402, 1651, 1572, 145.4 , 1271 , 1146cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.46(3H,s) , 3.81(6H,s) , 2.05- 4.35(18H,m), 7.10-7.45(10H,m) . MASA (API-ES) : 532 (M+H) + (libre) (3) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -be n z h idr i 1 - 8 -[ (2, 4, 6-trietoxi-5-pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . RMN ( C DC 13 , d) : 1.41-1.40 (9H,m) , 4.15-4.40 (6H,m), 2.20-4.50 ( 18H, m) , 7.10 - 7.45 ( 10 H , m ) MASA (APCI) : 5.90 ( + H ) + ( 1 i b r e ) . (4) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -be n z h id r i 1 - 8 - [ ( 4 -i s ?? r opox i - 2 , 6-dimetoxi-5- P i r imidin i 1 ) me til] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i i' a z i n - 2 - i 1 ] - ? - o xo e.t a n o 1. P de f : 145- 148 °C (descomposición) . - . IR (KBr) : 3400, 1657, 1599, 1381, 1149cm_1 RMN ( C DC 13 , d) : 1.13-1.25 (6H,m) , 3, 89 (3H, s) , 2.20-4.70 ( 21H, m) , 5.16(lH,m) , ?.10 - 7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES) : 576 ( M+H ) + (libre ) . (5) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9 aR ) - 6 - be n z h i d r i 1 - 8 - [ ( 4 -cloro-2, 6-dimetoxi-5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . P de f: 98-101°C (descomposición) . IR (KBr) : 3402, 1662, 1577, 1375 cm"1 RMN ( C DC13 , d) : 3.94 (3H,s) , 2.20-4.80 (21H,rrv) , 7.10-7.60 ( 10H, m) . MASA (API-ES) : 552 (M)+(libre) . (6) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6- ben zh i dr i 1 - 8 - [ ( 2 -etoxi-4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinil ) me til] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . RMN ( C DC 13 , d) : 1.33 (3H,t,J =7.0Hz) , 3.79 (6H,s) , 4.36 (2H,q,J = 7.0 H z ) , 2.20-4.45 ( 18H, m) , 7.10-7.45 ( 10H, m) . MASA (API-ES) : 562 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (7) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6-be n zh i d i 1 - 8 - [ ( 2 -clore- 4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol . P de f : 150-155°C (descomposición) . IR (KBr) :3402, 1662, 1595, 1537, 1383, 1234 cm"1 RMN (DMSO-ds, d) : 3.83 (6H,s) , 2.10-4.90 (13H,m) , 7.10-7.60(10H,m) . MASA (APCI) : 552 ( ) + (libre) (8) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hidr i 1 - 8 - [ ( 4 - (2, 2-dif luoroetoxi) -2, 6-dimetoxi-5- irimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il ] -2-oxoetanol . P de f: 143-146°C IR (KBr) : 3435, 1658, 1608, 1576, 1383, 1232, 1080cm"1 RMN (DMOS-d6, d) : 3.92 (3H, s) , 2.10-4.60 . (21H,m) , 4.40-4.70 (2H,m) , 6.05-6.70 (lH,m) , 7.10-7.50 ( 10H, m) . MASA (APCI) : 598 ( M+H ) + ( 1 i b re ) . (9) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9 a R ) - 6 - ben z h i dr i 1 - 8 -[ ( 2 , 4 -dime t oxi - 6-met i 1 - 5 -pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-aj pirazin-2-il] -2-oxoetanol. P de f: 174-177°C IR (KBr) : 3402, 1651, 1454, 1375 cm"1 RMN (CDCI3, d) : 2.42 (3H,s) , 3.89 (3H,s) , 2.20- 4.60 (2lH,m),7.10-7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES) : 532 '( M+ H ) + ( 1 i b re ) . (10) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hi d r i 1- 8 - [ f - i sobut i 1 -2 , 6-dimetoxi-5-p i r imi d in i 1 ) me t i 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol . RMN (CDCI3, d) (forma libre) : 0.87 (3H,d,J =5.12Hz), 0.90 (3H,d,J =5.16Hz) , 1.71-3.35 ( 16H , m ) , 3.55 ( 1 H , b r q,J = 3.38 H z ) , 3.77 y 3.81 (3H total, cada una de s) , 3.94 (3H,s) , 4.03- .17 (4H,m) , 7.12-7.29 (10H,m) . MASA (API-ES) : 574 (M+H)+ (11) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hid r i 1 - 8 -[ ( 4 -etoxi-2 , 6-dimetoxi-5-p i r imi d i n i 1 ) met i 1 ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . P de f 150-152°C (descomposición) . IR (KBr) : 3402, 1658, 1601, 1576,' 1381, 1232, 1147cm"1 RMN (CDCI3, d) : 1.21(3H,t,J =7.1Hz), 3.90 (3H,s) , 4.25(2H,q,J =7.1Hz), 2.10 - 4.50 ( 21 H , m ) , 7.10- 7.50(10H,m) . NASA (API-ES) : 562 ( M+H ) + (libre) . (12) diclorhidrato de 2- [ ( 6R , 9aR) - 6-ben zhidri 1 -8 - [ (4- (ciclobutiloxi) -2, 6-dimetoxi-5-piri mi dinil) metil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . P de f: 141-145°C IR (KBr) : 3425, 2949, 1651 , 1597 , 1576, 1381, 1230, 1149cm"1 RLMN (DMSO-d6, d) : 3.88 (3H,s) , 1.50-4.40 (27H,m) , 5.01 (lH,m) , 7.10 - 7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES) : 588 ( M+H ) + (libre ) . (13) diclorhidrato de 2-[ (6R, 9aR)-6-benzhidril-8-[ (4, 6 -die tox i -2 -me t oxi - 5 -pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i r a z i n -2 - i 1 ] - 2 - oxoe t ano 1. IR (KBr) : 3276, 1645, 1568, 1146, 1084cm"1 RMN (DMSO-d6,+ D20,5) : 1.22 (6H,t,J =7.0Hz) , 1.85-4.55(30H,m) , 7.10-7.55 (10H,m) . MASA (ES) : 598.3 (M + Na) + ( libre ) , 576.4 (M+H) + (libre) . (14) clorhidrato de ( R, 9aR ) - -ben zhi dr i 1 - 2 - [ ( -isopropoxi-2, 6-dimetoxi-5-pirimidinil)metil] -8 - ( 5 -isoxazolilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.05-1.35 (6H,m) , 3.79 (3H,s) , 3.89 (3H,s) , 2.20-4.60 ( 15 H , m ) , 5.15 (lH,m) , 6.93 ( 1 H , d , J = 1.8 H z ) , 7.10-7.45 ( 10 H , m ) , 8.76 ( 1H, d, J =1.8Hz ) . MASA (API-ES) :613 (M+ H). + (libre) . (15 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hidr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (metoxiacetil) -octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina. RMM (DMSO-de, d) : 0.95-1.22 (10H,m), 1.99(lH,m), 2.15-4.50 ( 23H, m) , 5.14(lH,m) , 7.10 - 7.45 ( 10 H , m) NASA (API-ES) : 600 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (16) clorhidrato de 3 - [ ( 6 R , 9aR ) - 6-ben z hi dr i 1 - 8 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . RMM (DMSO-de, d) : 1 - 01 - 1.05 ( 4 H , m ) , 1.20(3H,t,J = 7.0Hz), 2.01 (lH,m) , 3.80(3H,s), 4.22(2H,q,J -7.0Hz), 2.10- .50 (20H, m) , 7.10 - 7.45 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 586 (M+H)+ (libre) . (17) diclorhidrato _ de ( R , 9aR ) - 4 -ben z hidr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil ) metil] -8-( metoxiacetil) -octahidro-2H-pirazino[l, 2-a]pirazina.
RMN (DMSO-d6, d) : 1.01(4H,m), 1.20(3H,t,J =7.0Hz) , 2.01(lH,m), 3.78(3H,s), 4.22(2H,q,J = 7.0 H z ) , 2.15-4.50(20H,m), 7.10-7.50(10H,m) MASA (API-ES) : 586 ( M+H ) + ( 1 ib re ) . (18) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R- 9aR ) - 6- [ bi s ( 4 - fluorofenil)metil] -8- [ (4-isopropoxi-2, 6-dimetoxi-5- irimidinil)metil] -octahidro-2H-pirazino[l, 2 - a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol. RMM (DMSO-ds, d) : 1.15-1.24 ( 3 H , m ) , 2.10- 4.45 (23H,m) , 5.10 - 5.25 ( 1 H , m ) , 7.09 - 7.40 ( 8 H , m ) . MASA (APCI) : 612.1 ( M+H ) + ( 1 ibre ) (19) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 - [ bi s ( 4 -metilfenil)metil] -8- [ (4-isopropoxi-2, 6-dimetoxi-5-pirimidinil) metil] -?ctahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . RMN (DMSO-d6, d) : 1.15-1.24 (6H,m) , 2.23(6H s), 2.20-4.20(23H,m), 5.10-5.20(lH,m), 7.07- 7.24 (8H,m) . MASA (ESI) : 604.35 ( M+H ) + ( 1 ibr e ) .
E j emplo 3. A una mezcla del diclorhidrato ( 6R , 9aR ) - 2 - ace t i 1 - 6 - enzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina (65mg ) y N, -diisopropiletilamina (49.7mg) en diclorometano (2ml) se adiciona 2 , 4 , 6 - 1 r ime t oxi - 5 -pírimidinocarbaldehido (30.5mg) y t ia ce t ox ibo roh idruro (65.2mg) sucesivamente a la temperatura ambiente, y luego el total se agita a la mism¿. temperatura por 15 horas. La mezcla de reacción se enfria con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, y se extrae con diclorometano. ;l extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante TLC preparativa eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (12:1) con lo cual se obtiene 64mg del producto. El producto se trata con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (0.061ml) . Se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene el diclorhidrato de (4R, 9aR) -8— acetil-4-benzhidril-2 [ (2, 4, 6 - 1 r ime t o x i - 5 -pirinidínil) metil] -octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina (64mg) como un polvo incoloro. IR (puro) : 3203, 1635, 1597, 1577 , 1458, 1381,. 1234, 1147cm"1 RMN (DMSO-d5, d) : 1.96 (3H,s) , 3.80 (6H,s) , 3.91 (3H,s) , 2.20-4.80 (15H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) . " MASA (API) : 531 (M)+(libre) E j emp lo 4. .JOS siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar al Ejemplo 3. ( 1 ) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -ben z h i dr i 1 - 8 - [ (2, 4-dietoxi-6-metoxi-5 pirir.iidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol RMN (DMSO-d6, d) : 1*.21 ( 3H , t , J =6.8Hz), 1.33(3H,t,J =7.0Hz), 2.30 - 4.20 ( 20 H , m ) , 4.23(2H,q,J =7.0Hz), 4.33(2H,q,J =6.8Hz) , 7.19- 7.41(10H,m) . MASA (API-ES) : 598 (M+Na)+. 576 (M+H)+ ( 2 ) diclorhidrato de 2 - [ ( 6 R , 9aR ) - 6 - ben z hi dr i 1 - 8 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-piriniidinil ) metil] octahidro-2H - [ 1, 2 - a ] pirazin-2-il] - 2-oxoetanol RMM (DMSO-dg, d) : 1.03 - 1.30 ( 10 H , m ) , 2.30-4.20 (19H,m), 4.33(2H,d,J =7.0Hz) , 5.14 ( 1 H , s ep t , J -6.0Hz) , 7.17-7.41 (10H,m) . MASA (API-ES) : 590 (M+H)+ (3) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) metil] -8-(metoxiacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina ??? (DMSO-d6, d) : 1.03 - 1.20 ( 6H , m ) , 1.33(3K,t,J =7.0??) , 2.30-4.20(23H,m), 4.33(2H,d,J =7.0Hz), 5.10-5.20(lH,m), 7.19-7.39(10H,m), 10.60-11.30 ( 2 H , m ) . MASA (API-ES) : 604 (M+H)+ ( 4 ) diclorhidrato de N- [ ( 4 R , 7 R , 8 a S ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 -f ( 4 - i s opropox i - 2 , 6-dime t ox i - 5 -p i r i mi d i ni 1 ) me t i 1 ] octahidropirrol- [1, 2-a] pirazin-7-i 1. ] acet amida RMN (DMSO-d5,5) : 1 ·.14 - 1.23 ( 6H , m ) , 1.68(3H,s), 3.74(3H,s), 3.89(3H,s), 1.60 - 4.80 ( 1 H , m ) , 5.15(1x4, m), 7.10-7.50 ( 10H, m) , 8.00(lH,br) MASA (API-ES) : 560 (M+H ) + ( libre ) . (· 5 ) t riclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dri 1 - 2 - [ ( 4 -isopropoxi-2, 6-dimetoxi-5-piriraidinil) me t i 1 ] - 8 - ( 3 -p i rxdilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina p de f: 147 °C IR (KBr) : 3433, 1647, 1595, 1576, 1232, 1147cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.13-1.2 (6H,m) , 3.80(3H,s), 3.90 ( 3 H , s ) , 2.25-4.70(15H,m) , 5.16 ( 1 H , m ) , 7.10- 7.45(10H,m), 7.77(lH,m), 8.14(lH,m), 8.80(2H,m) MASA (API-ES) : 623 ( +H ) + ( 1 ibre ) ( 6 ) triclorhidrato de ( R , 9aR ) - -ben zh i dr i 1 - 8 - ( 2 -piridilcarbonil) -2- [ (2, , 6-trimetoxi-5-pirimidiniDmetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina IR(KBr) : 3404, 1635, 1597, 1577, 1379, 1146cm"1 RMN ( C DC 13 , d) : 3.78 (6H,s), 3.92 (3H,s), 2.10- 4.50(15H,m), 7.10-7.45(10H,m), 7.50-7.65 ( 2 H , m ) , 7.95 (lH,m), 8.56 ( 1 H , m ) . MASA (API-ES) : 595 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (7) diclorhidrato de 3-[(6R,9aR)-6-benzhidril-8-[ (2- et ox i - 4 - i s opropoxi - 6-met oxi - 5-pi r imidi ni 1 ) me t i 1 ] octahídro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol. RMN (DMSO-d6, d) : 1-14-1.39 (6Hm,) , 1.32 (3H,t, J = 7.0Hz), 2.20-4.00 (24H,m), 4.33 (2H, q, J =7Hz), 5.10-5.16 (lH,m), 7.19-7.43 (10H,m) MASA (API-ES) : 626 (M+Na)+, 604 (M+H)+. Í8) triclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -b e n z h i dr i 1 - 8 - ( 3 -piridilcarbonil) -2- [ (2, 4, 6-trimetoxi-5-p i r i mi d i n i 1 ) me t i 1 ] octahidro-2H-pirazin [1, 2 -a ] pirazina RMN (DMS0-d6, d) : 3.79 (6?·, s), 3.91 (3H,s), 2.25-4.60 (15H,m), 7.10-7.50 (10H,m) , 7.82 (lH,m), 8.20 (lH,d, J = 7.6Hz), 8.82 ( 2 H , m ) MASA (API-ES) : 595 (M+H)+ (libre) (9) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z h i dr i 1 - 2 - [ ( 2 -et oxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil ) metil] -8-(3-metoxipropanoil) -octahidro-2H-pirazino [1, 2-a ] irazina RMN (DMSO-dg, d) : 1.16-1.23 (6H,m), 1.31-1.34 (3H,m), 2.30-4.60 (27H,m), 5.13-5.15 (lH,m), 7.19-7.42 ( 10H, m) , 11.00-12.00 (2H,m) MASA (API-ES) : 640 (M+Na)+, 618 (M+H)+ (libre) (10) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - -ben z h idr i 1 - 8 -(morfolinocarbonil-2- [ (2, 4, 6-1 r imet oxi - 5 - pirio. imidinil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. p.de f . : 139-143°C IR (KBr) : 3437 , 1645, 1603, 1576, 1464, 1379, 12340?G1 MN -(DMOS-de, d) : 3.79 (6H,s) , 3.91(3H,s) , 2.15- 4.60, (23H,m), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 603 (M+H)+ (libre) (11) diclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ ( 4 -isopropoxi-2,6-dimetoxi-5-pirimidinil) me t i 1 ] - 8 -niorf olmocarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina p. de f . : 136-139°C IR (KBr) : 3437 , 1645, 1697, 1576 , 1460 , 1425, 1379, 1232, 1149, 1109cm"1 RMN (DMOS-d6, d) : 1.10-1.30 (6H,m), 3.76 (3H,s), 3.89 (3H,s), 2.20-4.80 (23H,m) , 5.17 (??,p?), 7.10 -7.50 ( 1 OH . m) MASA (API-ES) : 631 (M+H)+ (libre) (12) diclorhidratOi de 2 - [ ( 6R , 9a R ) - 6-ben zhi dr i 1 - 8 -[ (2-isopropil-4,6-dimetoxi-5-pirimidin) metil] octahidro-2H-pirazino [1,2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. RMN ( C DC 13 , d) : 1.26 (6H,d, J = 6.6Hz) , 2.95 (1H, sept, J = 6.6Hz), 3.82 (6H,ds) , 2.20-4.60 ( 13H, m) , 7.10-7.75 ( 10H, m) MASA (API-ES) : 560 (M+H)+ (libre) (13) diclorhidrato 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6-ben zhidri 1 - 8 - [ ( 2 -ciclopropil-4,6-dietoxi-*5-pirimidin) me til] octahidro-2 H-p i ra z ino [1, 2-a] pirazin-2-il] - 2-oxoetanol . RMN (DM0S-d6, d): 0.80-1.30 (10H,m) , 1.91- 2.06 ( 1 H , m ) , 2.20-4.60 (21H,m), 7.19-7.41(10H,m) MASA (API-ES) : 608 (M+Na)+, 586 (M+H)+ (libre) (14) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi dr i 1 - 8 - [ ( 2 - ciclopropi 1-4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] irazin-2-oxoetanol . RMN (DMS0-d6, d) : 1.02-11.05 (4H,m), 1.91-2.15 (lH,m), 2.-24-4.50(24H,m) , 7.20-7-40(10H,m) MASA (API-ES) : 558 (M+H)+ (libre) (15) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro- 2H-pirazino [1, 2-a) pirazina RMN (DMOS-d6, d) : 0.85 - 1.30 ( 10 H , m ) , 2.01-2.06 (lH,m), 2.20-4.60(25H,m), 5.15-5.20(lH,m) , 7.19-7.41 (10H,m) MASA (API-ES) : 636 (M+Na), 614 (M+H)+ (libre) (16) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h i dr i 1 - 8 -[ (2-oiclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. RMN (DMOS-d6, d) : 1.03-1.30 (10H,m) , 2.01-2.06 (lH,m) , 2.30-5.20 (21H,m) , 7.20-7.41 (10H,m) , 10.00-13.00 (3H,m) MASA (API-ES) : 606 (M+Na)+, 586 (M+H)+ (libre) (17) diclorhidrato de 3- [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi'dril -8- [-(2-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidin)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2 - i 1 ) -3-oxo-l-propanol R N (DMOS-dg, d) : 1.01-1.25 (10H,m) , 2.00-2.10 (lH,m) , 2.20-4.60 ( 23 H , m ) , 5.10-5.16(lH,m) , "7.19-7.43 (10H,m) , 10.00-12.00 (1H, br, s) MASA (API-ES) : 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+ (libre) (18) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9 a R ) - 6 - be n z h i dr i 1 - 8 - [ (2-ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) me til] octahidro-2H-pirazino - [1, 2 -a] pirazin-2-il ] -2-oxoetanol RMN (DMOS-d6, d) : 0.90-1.30 (7H,m) , 1.95-2.10 ( 1 H , m ) , 2.20-4.40 (32H,m) , 7.18-7, 41 (10H,m) . MASA (API-ES) : 594 (M+Na) , 572 (M+H)+ (libre) (19) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8-( 3 -inetoxipropanoil) -octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] irazina. RMN (DMOS-d6, d) : 0.85-1.19 (4Hm) , 1.20 (3H,t,J = 7.0Hz) , 1.95-2.05 (lH,m) , 2.20 - 4.40 ( 25 H , m ) , 4.23 (2H, q, J =7.0Hz) , 7.19-7.42 (10H,m) MASA (API-ES) : 622 (M+Na)+, 600 (M+H)+ (libre) (20) diclorhidrato de 5 - [ [ ( 3R ) - 3 -ben z hidr i 1 - 4 - [ ( 1 -reíe t i 1 - 1 H - p i ra z o 1 - 4 - i 1 ) me t i 1 ] -1-piperazinil] metil] -2,4, ß-trimetoxipirimidina RMN ( C DC 13 d) : 2.00-4.20 (26H,m) , 7.20-7.50 (12H,m) 4ASA (API-ES) : 529 (M+H)+ (libre) (21) diclorhidrato de 5 - [ [ ( 3 R ) - 3 -ben z h i dr i 1 - - f ( me t i 1 - 1 H-p i r a z o 1 - - i 1 ) me t i 1 ] -l-piperazinil]metil]-4-isopropoxi-2 , 6-dime t ox ipi r imid ina . RMN (DM0S-d6, d) : 1.05-5.20 (30H,m) , 6.80- 7.50 ( 10 H , m ) MASA (ESI) : 557.4 (M+H)+ (libre) E emplo 5 A una solución de 2 - [ ( 6R, 9aR ) - 6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol (197mg) , yoduro de potasio (358mg) y , N-d i i s opr opi le t i 1 amina (348mg) en N , N -dimet i 1 f ormamida (6mi) se le adiciona una solución de 5 - ( 1 -c lo oet i 1 ) -2 , 4 , 6- 1 r ime t oxipir imi dina (376mg) en diclorometano (4.5ml) a 0°C. , y la mezcla se agita a la misma temperatura por 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo-hexano (1:2) y luego con di c lorome t ano -met ano 1 (20:1), con l-o cual se obtiene 218mg de una mezcla de 2- [ (6R,9aR)-6-benzhidril-8-[ (lR)-l-(2,4, 6-trimetoxi-5-pirimidinil) etil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazin-2-il ] -2-oxoetanol y 2 - [ ( 6R, 9aR) - 6-benzhidril-8- [ (1S) -1- (2, 4, 6-trimetoxi- 5-pirimidinil) etil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. La mezcla de reacción se purifica mediante TLC prep¿ rativa eluyendo con éter-metanol (10:1), con lo cual 71.4 . mg (23.6%) del isómero menos polar y 70.5mg (23.3%) del isómero más polar. El isómero menos polar; MASA (API-ES) : 562 (M+H)+ El isómero más polar: MASA (API-ES) : 562 (M+H)+ Los tratamientos de los isómeros menos y más polar con ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (Iml) y los materiales volátiles se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtienen 59.6mg y 29.5mg de sus correspondientes clorhidratos de los derivados de amina anteriores respecti amente .
E j em lo 6 A una mezcla de ( 2 ) - 2 -be n z hidr i 1 - 1 -p ipe r a z inoca rboxi 1 a t o de tert-butilo (150mg) , y 2 , 4 , 6 - 1 r ime t ox i - 5-p i r imidi nocar ba ldehí do (84mg) , en diclorometano ( 3m 1 ) se le adiciona t iacetoxiborohidruro de sodio ( 135mg ) a la temperatura ambiente, y el total se agita a la misma temperatura por 15 horas. La reacción se enfria con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con diclorometano. El extracto se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado ' de diclorometano y metanol (20:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite de ( 2 R ) —2 -benzhídril-4- [ (2, 4, 6-trimetoxipirimidin-5-il)metil] -1 -p i per a z i nocarbox i la t o de tert-butilo RL N C DC 13 , d) : 1.90-5.00 (10H,m) , 3.92 ,3.94, 3. 98 (cada una de 3H s) , 7.10-7.45 (10H,m) . MASA (API-ES) : 535 (M+H)+ El aceite se trata con ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo (2.5ml) y el total se evapora bajo presión reducida con lo -cual se forma una espuma del di clorhidrato de 5-[[ (3)-3-benzhidril-l-piperaziniljmetil] -2, 4, 6-trimetoxipirimidina (246mg) .
Preparación 110 ? una solución enfriada con hielo de (4R,9aS)-4-benzhidriloctahidro-2H-piraz no [l,2-a]pirazina-2-carboxilato (600mg) y ácido 2-pírazincarboxílico (201mg) en dicloromet ano (10ml) se le adiciona 1-h i droxibenzotriazol (lOOmg), clorhidrato de 1 - ( 3 -d ime t i 1 ami nop r op i 1 - 3 - e t i 1 carbodi imi da (423mg) y el total se agita a la temperatura ambiente por 5 horas;. La mezcla de reacción se vacía en hielo-agua (15mi) y la capa orgánica se lava con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y salmuera, sucesi amente, luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (20g), usando un disolvente mezclado de di c 1 o rorne t a n o y metanol 35:1 a 25:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene ( R,9aS)-4-benzhidril-8-(2-pirazinocarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pi ra z in-2 - ca rbox i 1 a t o de tert-butilo como un jarabe (860mg) . R N (CDC13, d) : 1.20-1.55 (9H,m), 1.90-4.60 ( 13 H , m ) , 7.10-7.40 (10H,m), 8.51 ( 1 H , d , J = 10.1Hz) , 8.62 (1H, d, J =8.1Hz)', 8.93 (lH,d, J =8.9Hz ) MASA (API-ES) : 536 (M+Na)+ Preparación 111 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la Preparación 110 (1) (4R, 9aS) -4-benzhidril-8- [ (4-óxido-2-p irazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a ] pira?in-2-carboxilato de tert-butilo RMN ( CDCI3 , d) : 1.14-1.29 (8H,m), 2.00-2.25 (lH,m), 2.50-3.19 (8H,m), 3.57-3.95 (3H,m), 4.10-4.30(3H,m), 7.19-7.30 (10H,m), 8.04-8.11 (lH,m), 8.33-8.40 (2H,m) MASA (ES positivo) : 552 (M+Na)+ (2) (4R, 9aS) -8- [2- (acetilamino) -3-hidroxipropanoil] -4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo.
R M (CDCI3, d) : 1.33 (9H,s), 2.10-2.04 (4H,ra) , 2.25- 2.55 (lH,m), 2.55-3.20 (6H,m), 3.25-3.85 (6H,m), 4.12-4.24 · (2H,m), 4.74-4.94 (lH,m) , 6.85-6.86 (lH,m), 7.18 - 7.29 (10H,m) . ASA (ES positivo) : 537 (M+Na)+ (3) (4R, 9aS)-8-(2-acetilamino)-3-hidroxibutanoil] -4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a ] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo. RMN (CDCI3, d) : 1.09-1.17 (3H,m) , 1.33 (9H,s), 1.90-2.11 (4H,m); 2.25-2.60 (lH,m), 2.60-3.25 (6H,m), 3.40-3.95 (3H,m) , 3.95-4.17 ( 4 H , m ) ,. 4.71 (lH,d, J = 9.34Hz), 6.26-6.34 (lH,m), 7.18-7.29 (10H,m) . SASA (ES positivo) : 551 (M+Na)+ (4) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-( 6-metoxi-2-pirazinil) carbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] p i ra z i n - 2 - c a rbox i 1 a t o de tert-butilo. RMN (CDCI3, d) : 1.14-1.39 (9H,m), 2.04-2.26 (lH,m), 2.55-3.12 (6H,m), 3.58-3.90 (3H,m); 3.84 y 3.97 (3 H total, cada una de s), 4.10- 4.23 (2H,m), 4.37-4.42 (lH,m) ,ra 7.16-7.29 (10H,m), 8.23 y 8.28 (1H total, cada una de s), 3.38 y 8.43 (1H total, cada una de s. MASA (ES positivo) : 566 (M+Na)+ (5) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-(l,dioxan-2- ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo. RMN (CDCI3, d) : 1.32 (9H,s), 1.95-2.10 (lH,m), 2.34 -3.07 .(7H,m), 3.49-3.95 (9H,m); 3.95-4.22 (3H,m), 7.21-7.29 ( 10 H , m ) MASA (ES positivo) : 544 (M+Na)+ (-6) (4R, 9aS)-4-benzhidril-8-[ (2R) -tetrahidro-2-fur anilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2 -carboxilato de tert-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.05-1.55 (9H,m), 1.80- 3.20 ( 12 H , m ) , 3.45-4.35(7H,m) , 4.40-4.65 ( 1 H , m ) ,. 7.10-7.40 ( 10H, m) MASA (API-ES, Positivo) : 556.2 (M+H)+, 528.3 (M+Na) + (7) (4R, aS) -8- [ (3-amino-2-pirazinil) carbonil] - 4-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo. R (CDCI3, d) : 1.10-1.55 (9H,m), 2.00-2.25 (??,p?), 2.45-4.45 (12H,m), 5.60-5.85 (2H,m), "/ .10-7.40 ( 10H, m) , 7.70-7.95 (lH,m) , 7.95- 8.10 ( 1H, m) . MASA (API-ES positivo) : 529.2 (M+NH)+, 551.2 ( M+ N a ) + (8) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-[ ( 2S) -tetrahidro-2-fu anilcarbonil] ) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin -2-carboxilato de tert-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.10-1.60 (9H,m), 1.80-2.15 (4H,m), 2.15-3.35 · ( 8 H , m ) ; 3.35-4.30 ( 7 H , m ) , 4.40-4.60 (lH,m), 7.10-7.40 (lOH,m) MASA (API-ES positivo) : 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na)+ (•9) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-(tetrahidro-3-furanilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazin-2 -carboxilato de tert-butilo. RMN (CDCI3, d) : 1.10-1.60 (9H,m), 1.8-3.30 (11H, ni), 3.45-4.40 ( 9 H , m ) , 7.10-7.40 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 506.2 (M+NH)+, 528.3 (M+Na) + (libre) (10) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-[ (3-metil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo. -¾MN (CDCI3, d) : 1.10-1.50 (9H,m), 1.50-1.70 (3H,m), 2.00 (1H, br s), 2.25-3.25 (8H,m), 3.40-3.90 (2H,m), 4.00-4.40 (4H,m), 4.80-5.00 (2H,m), 7.10-7.40 (10H,m) MASA (API-ES positivo) : 506.4 (M+H)+, 528.3 (M+Na ) + (11) (4R,9aS)-4-benzhidril-8-[ (3-etil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a ] pi raz in-2 -carboxilato de tert-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.85-1.05 (3H,m) ; 1.05-1.70 (9H,m) , 1.80-2.15 (3H,m) , 2.25-2.55 (lH,m) , 2.55-3.20(7H,m) , 3.40-3.90 (2H/m) , 4.05-4.40 (4H,m) , 4.80-5.00 (2H,m) , 7.10-7.40 (10H,m) AASA (API-ES positivo) : 520.3 (M+ H)+, 542..3 í M+ Na ) + (-12) (4R, 9aS ) - 4 -ben z hidr i 1 - 8 - ( trifluoroacetil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] piraz in-2-carboxilato de tert-butilo (13) (4R, 9aS)-4-benzhidril-8- (l,3-dioxan-5-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-carboxilato de tert-butilo RMN (CDCI3, d) : 1.15-1.60 (9H,m) , 1.80-2.10 ( 1 H , m ) , 2.25-3.30 ( 8 H , m ) , 3.45-4.35 (9H,m) , 4.60-4.75 (lH,m) , 4.95-5.19 ( 1 H , m ) , 7.10-7.40 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 522.2 (M+H)+, 544.3 (M+Na ) + Preparación 112 A una solución enfriada con hielo de (4R,9aS)-4-be zhidril-8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H- i r a 2 ino [ 1 , 2 -a ] pi r a z in - 2 -ca rboxi 1 a t o de tert-butilo (780mg) en diclor orne taño (10ml) se le adiciona en porciones ácido clorhídrico 4N, en acetato de etilo (3.43ml) . Después de que se agita a la temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra al vacio con lo cual se obtiene (4R,9aS)-6-benzhidril-2- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] i r a z in-2 - carboxi la to de tert-butilo, como una espuma incolora (535mg) . RMN ( C DC 13 , d) : 1.90-4.50 (14H,m) , 7.10-7.40 (10H,m) , 8.45-8.55 (lH,m) , 8.57-8.65 (lH,m) , 8.85-8.95 ( 1H, m) MASA (API-ES positivo) : 414 (M+H)+ Preparación 113 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la Preparación 112. (1) (6R,9aR)-6-benzhidril-2-[ (4-óxido-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -ajpirazina RMN (CDC13, d) : 1.90-2.10 (lH,m) , 2.47-2.70 ( 5 H , m ) , 2.82-3.20 (5H,m) , 3.65-3.83 (lH,m) , 4.17-4.26(2H,m) , 7.16-7.27 ( 10 H , m ) , 8.04-8.09 (lH,m), 8.33-8.39 (2H,m) MASA (ES positivo) : 430 (M+H)+ (2) N-[2-(6R,9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -1- ( hidroximet i 1 ) - 2 -oxoetil ] acetamida . ??? (CDC13-, d) : 1.93-2.17 (5H,m), 2.17-3.12 (10H,m), 3.56-3.90 (3H,m), 4.00 - 4.31 ( 2 H , m ) , 4.76-4.93 ( 1H, m) , 6.70-6.83 (lH,m) , 7.15-7.26 (10H,m) MASA (ES positivo) : 437 (M+H)+ (3) N- [ 1- [ [ (6R,9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] carbonil] -2 -hidroxipropil] acetamida. RMN ( C DC 13 , d) : 1.09-1.3 (3H,m), 1.84-2.03 ( 1 H , m ) , 2.03-2.05 (3H,m) , 2.08-3.09(llH,m), 3.65-4.24 ( H,m) , 4.68-4.82 (lH,m), 6.31-6.39 ( 1H, m) , 7.13-7.37 ( 10H , m) MASA (ES positivo) : 451 ( +H)+ (4) (6R,9aS)-6-benzhidril-2-[(6-metoxi-2-piraz. inil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN (CDC13, d) : 2.58-2.72 (5H,m), 2.82-3.27 (5H,m) , 3.61-3.83 (2H,m), 3.83 y 3.95 (3H total, cada una s), 4.10-4.36 (2H,m) , 7.10-7.28 (10H;m), 8.23 y 8.27 (H total, cada una de s), 8.39 y 8.41 (1H total, cada una de s) MASA (ES positivo) : 444 (M+H)+ (5) (6R,9aR)-6-benzhidril-2-(l,4-dioxan-2-ilcarboni-1) octahidro-2-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN ( C DC 13 , d) : 1.63 (9H,s) , 1.80-2.10 (lH,m), 2.22-3.25 (9H,m), 3.45-3.95 (8H,m), 3.95- .30 (3H,m) , 7.15 -7.27 (10H,m) MASA (ES positivo) : 4422 (M+H)+ (6) (6R,9aR)-6-benzhidril-2-[(2R) -tetrahidro-2-furanilcarbonil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina. RMN (CDC13, d) : 1.80-2.40 (6H,m), 2.45-3.15 (8H,m), 3.60-4.00 (3H,m), 4.05-4.30 (2H,m), 4.45-4.65 (lH,m), 7.10-7.40 (10H,m) MASA (API-ES positivo) : 40.3 (M+H)+, 428.2 (M+Na) + (7) 3-[[6R,9aR)-6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazin-2-il] carbonil] -2-pira zinamina RMN (CDC13 d) : 1.90-2.10 (lH,m), 2.35-4.05 ( 10 H , m ) , 4.15-4.40 (2H,m), 5.70 (2H,s), 7.05- 7.40 (10H, m) , 7.70-7.90 (lH,m) , 7.70-7.90 ( 1 H , m ) , 7.95-8.10 ( 1 H , m ) MASA (ES positivo) : 429.2 (M+H)+, 451.3 (M+Na)+ (8) (6R,9aR)-6-benzhidril-2-[ (2S) -tetrahidro-2- furanilcarbonil ] octahidro- 2H -pira z i no [1,2-a ] p i r a z i na . RMN (CDCI3, d) : 1.60-2.10 (3H,m) , 2.10-2.50 ( 2 H , m ) , 2.50.3.30 (8H,m) , 3.50-4.00 (4H,m) , 4.00- 4.30(2H,m) , 4.45-4.65 ( 1 H , m ) , 7.10-7.40 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 406.3 (M+H)+, 432.2 (M+ a ) + (9) (6R,9aR)-6-benzhidril-2-tetrahidro-3-f uranilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] irazina. RMN (CDCI3, d) : 1.80-2.35 ( H,m) , 2.45-3.25 (9H,m) , 3.40-4.05 (5H,m) , 4.10-4.30 ( 2 H , m ) , 7.10-7.40 ( 10H, m) MASA (API-ES positivo) : 406.3 (M+H)+, 482.2 (M+Na) * (10) (6R,9aR) - 6-benzhidr i 1 - 2 - [ ( 3-met il-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RL N (CDC13í d) : 1.40-2.10 (4H,m) , 2.20-3.20 (10H,m) , 4.00-4.40 (4H,m) ; 4.80-5.05 (2H,m) , 7.05- 7.45 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 406.3 (M+H)+, 482.2 (M+Na ) + (11) ( 6R, 9aR) - 6 -be n zh idr i 1 -2 - [ ( 3 - e t i 1 - 3 - oxe t an i 1 ) carbonil ] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a ] pirazina . RMN ( C DC 13 , d) : 0.94 (3H,t, J = 7.4Hz) , 12.80- 2.10 ( 3 H , m ) , 2.15-2.40 ( 1 H , m ) , 2.45-3.15 (9H,m) , 4.05-4.40 (4H,m) , 4.80-5.00 (2H,m) , 1.10-7.40 (10H,m) MASA (ES positivo) : 420.2 (M+H)+, 442.3 (M+Na)+ (12) ( 6R, 9aR) - 6 -ben z h id r i 1 -2 -(trifluoroacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pi ra z ina . RMN ( C DC 13 , d) : 1.95-2.10 (lH,m) , 2.35-2.50 ( 1 H , m ) , 2.50-2.75 ( 3 H , m ) , 2.75-3.30 ( 5 H , m ) , 3.55-3.80 ( 1 H , m ) , 4.00-4.30 (2H,m) , 7.10-7.40 ( 10H , m) . MASA -(API-ES positivo) : 402.2 (M+H)+, 426.2 (M +Na) + (13) (6R,9aR)-6-benzhidril-N,N-dimetiloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina-2-carboxamida RMN ( C DC 13 , d) : 1.85-2.06 (lH,m) , 2.28-3.45( HH,m) , 2.78 (6H,s) , 4.24 (1H, d, J = 6.9Hz) , 7.08-7.36 (10H,m) MASA (ES positivo) : 379 (M+H)+ (1 ) (6R, 9aR)-6-benzhidril-2- (l, 3-dioxan-5-ilcarbonil) -octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina. RM (CDCI3, d) : 1.80-2.00 (??,p?) , 2.20-2.40 (lH,m) , 2.45-3.25 (9H,m) , 3.55-3.70 (lH,m) , 3.75-4.30 (6H,m), 4.60-4.70 (lH,m) , 4.95-5.05 (lH,m), 7.10-7.35 (10H,m) Preparación 114. 5 A una mezcla enfriada con hielo de (4R,9aS)-4- benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina-2- carboxilato de tert-butilo (350mg) y N,N- dimet i 1 g 1 i ciña (73.5mg) en diclorometano (10ml) se le adiciona 1-hidroxibenzotria zol (139mg) y el !0 clorhidrato de 1 - ( 3 -dime t i 1 ami noprop i 1 ) - 3 - etilcarbodiimida ( 1 8mg ) y el total se agita durante la noche. La mezcla de reacción se lava con carbonato ácido de sodio acuosa, y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se separa, se seca [5 sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (40:1) . Las fracciones que contienen el compuesto 0 ob eto de la invención y se recoge y se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con ácido clorhídrico 4N, en dioxano (3ml), el precipitado resultante se recoge mediante filtración, se lava con éter de 5 diisopropilo, se seca al vacío con lo cual se obtiene un polvo del triclorhidrato de 2-[ (6R,9aR)- 6-benzhidriloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazin-2-i 1 ] - N , N -dime t il-2-oxoetamina. (38mg) . R N ¦( CDCI3 , d) : 1.20-1.45 (9H br s) , 1.80-4.20 (21H,m) , 7.18-7.30 ( 10H,m) MASA (API-ES positivo) : 493 (M+H)+ Prep .ración 115 A una solución de 4 -me t ox i - 6 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) -2-pirimidina ( 2.1 g ) en ácido acético (1 ni) se le adiciona en porciones nitrilo de sodio (1.3g) , con lo cual se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 30°C, y luego la mezcla se agita a la temperatura ambiente por 15 horas. Después la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, diclorometano y agua se le adicionan al residuo con agitación, el pH de la capa acuosa se ajusta a 3, con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene el sólido crudo. El sólido se disuelve en un mínimo de acetato de etilo, y se tritura con un disolvente mezclado- de éster de diisopropilo y acetato de etilo (20:1) , con lo cual se obtiene un polvo amarillento de 4 -me toxi- 6- ( 2 , 2 , 2 - trif luoroetoxi) -2 -pir imi di no 1 (1.31g) . RMN (DMSO-d6, d) : 3.86 (3H,s), 4.95 (2H, q, J = 9Hz)f. 5.74 (lH,s), 11.98 (1H, br) >.¡ASA {API-ES positivo) : 247 ( +Na) + Preparación 116 Una mezcla de 4 -me t o x i - 6 - ( 2 , 2 , 2 -trif luoroetoxi ) -2-pirimidinol (700mg) en yoduro de etilo ( 1.46 g ) y fluoruro de cesio ( 1.42 g ) en N , N -dimetilformamida ( 15m1 ) se agitan a 43°C, por 4 horas. Después de que se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua (70ml) , y se extrae con acetato de etilo (70ml) . El extracto se seca sobre sulfato de sodio y se evapora b jo presión reducida. El residuo resultante se. purifica mediante cromatografía en columna sobre sílice gel ( 15 g ) , usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se e aporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene 2 - et ox i - 4 -met ox i - 6 - ( 2 , 2 , 2 -trif J uoroetoxi) pirimidina como un aceite (680mg) . RMN ( C DC 13 , d) : 1.43 (3H,t, J = 7.1Hz) , 3.94 (3H,s), 4.40 (2H, q, J = 7Hz), 4.75 (2H, q, J = 8.5Hz) , 5.83 ( 1H, s ) MASA (API-ES) : 275 (M+Na)+ Preparación 117 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la Preparación 1-16 f 1 i 4 - isopropoxi -2 - ( 2 , 2 , 2 - 1 r i f luoroet oxi ) - 5 -pirimidinacarbaldehído (2) 2 - ( 2 , 2 - di f 1 uor oe t oxi - 4 - i s opr opoxi - 6 -me t ox i - 5 -pir i r.iidinacarbaldehido RMN ( C DC 13 , d) : 1.42 (6H, d, J = 6Hz) , 4.08 (3H, s) , 4.59 (2H, dt, J =4.1Hz) , 5.35-5.60 (lH,m) , 6.14 (1H, tt, J = 4.1 , 55HZ) , 10.21 (lH,s) MASA (API-ES ) : 299 (M+Na)+ (3) 2-(2,2-difluoroetoxi) -4-etoxi-6 -me t ox i - 5 -pirimidinacarbaldehído RMN ( C DC 13 , d) : 1.45 (3H, t, J = 7.1Hz) , 4.09 (3H, s) , 4.55 2H, q, J = 7.1Hz) , 4.60 (2H, dt, .7 = 4.1, 13Hz) , 6.14 (1H, tt. J = 4.1, 55Hz) , 10.23 ( 1H, s ) MASA (API-ES ) : 285 (M+Na)+ ( ) 2-ciclopropil-4-etoxi-6-metoxipirimidina RMN ( C DC 13 , d) : 0.92-1.00 (2H,m) , 1.07-1.14 (2H,m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1Hz) , 2.00-2.08 ( 1 H , m ) , 3.80 ( 3 H , s ) , 4.31 ( 2 H , q , J = 7.1Hz), 5.77 (1H, s) ( 5) 2-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxipirimidina RMN ( C DC 13 , d) : 0.90-0.99 (2H,m), 1.05-1.13 (2H,m), 1.31 (6H, d, J = 6.3Hz), 2.00-2.08 (lH,m) 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, sept, J = 6.3Hz), 5.74 (lH,s) Preparación 118 A una solución de 2 -e t oxi - 4 - h idrox i - 6-me t oxi - 5 -pirimidinacarbaldehído (500mg) en N , N-d ime t i 1 fo rmami da (10ml) se le adiciona 2 -bromo - 1 , 1 -dif luoroetano ( 1.83 g ) , fluoruro de cesio (419mg) a la temperatura ambiente. La solución mezclada se agita a 43°C, por 6 horas. El 2-bromo-l, 1-difluoroetano (l.Og) se le adiciona nuevamente a la solución a la temperatura ambiente, y luego el total se agita a 61°C por 2 días. Después de que se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua (50ml) . La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo ( 50m1 ) . El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida, el residuo se purifica mediante columna de c omatografía sobre gel de sílice (20g), usando un cliso]. ente mezclado de hexano y acetato de etilo (1:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene el sólido crudo. El sólido se disuelve en un mínimo de acetato da etilo, y se tritura con éter de diisopropilo con lo cual se obtiene el sólido incoloro de 4- (2,2-difluoroetoxi) - 2 - etoxi -6-metoxi-5-pi imidinacarbaldehído (55mg) RMN (CDCI3 , d) : 1.45 (3H, t, J =7Hz) , 4.09 (3H,s, 4.46 (2H, q, J = 7.1Hz) , 4.67 (2H, dt, J = 4.1, 13Hz), 6.15 (1H, tt, J = 4.1, 55Hz), 10.22 ( 1H, s) MASA (API-ES) : 285 (M+Na)+ P eparación 119 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la Preparación 118. (1) 2 - (2,2-difluoroetoxi) -4, 6-dimetoxipirimidina RMN (CDCI3, d) : 3.94 (6H,s) , 4.55 (2H, dt, J = 4.3 , 13Hz), 5.77 (lH,s), 6.15 (1H, tt, J = 4.3, 55Hz) MASA (API-ES) : 243 (M+Na)+ (2) 2-ciciopropil-4- (2, 2-difluoroetoxi) -6-me i: oxipirimidina RL N (CDCI3, d) : 0.97-1.01 (2H,m) , 1.07-1.11 (2H,m) , 2.02-2.07 ¦ (lH,m) ; 3.90 (3H,s) , 4.52 (2H, dt, J = 13.5, 4.24 Hz) , 5.87 (1H, s) , 6.07 ( 1 H , tt, J = 5.5, 4.24 Hz) (3) 2-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi) -6-met oxipirimidina IR (puro) :. 1577, 1568, 1466, 1425, 1390, 1350 , 1257, 1188, 1169, 1051cm"1 RMN (CDCI3, d) : 0.90-1.15 (4H,m) , 1.90-2.14 (lH,m) , 3.90 (3H,s) , 4.42-4.86 (4H,m) , 5.86 ( 1 H , s ) MASA (ES positivo) : 235 (M+Na)+, 213 (M+H) + (4 ) 4 - (2-fluoroetoxi) -2, 6-dimetoxipirimidina IR (puro) ; 1595, 1587, 1369, 1346, 1169, 1105cm" 1 RMN (CDCI3, d) : 3.93 (3H,s) , 3.96 (3H,s) , 4.45- 4 . 90 ( 4H, m) , 5.78 ( 1H, s) MASA (ES positivo) : 225 (M+Na)+, 203 (M+H)+ (5) 2 - (2-fluoroetoxi)-4-metoxi-6 - (2,2,2-t ifluoroetoxi) pirimidina IR (puro) : 1604, 1577, 1342, 1163, 1115, 1055cm" i RMN (CDCI3) 3.95 (3H,s) , 4.46-4.94 (6H,m) , 5.87 ( 1H , 3 ) MASA (ES positivo) : 293 (M+Na)+, 271 (M+H)+ Preparación 120 A una solución enfriada con hielo de 2,2,2-t rif luoroetanol (292mg) , en tetrahidrofurano 85ml) se le adiciona en porciones hidruro de sodio al 60% en aceite (129mg) . La mezcla se agita por debajo de 5°C. , por 30 minutos, luego a la temperatura ambiente por 10 minutos. A la solución enfriada con hielo se le adiciona una solución de 2-cloro-4,6-dimetoxipirimidina (510mg) en tetrahidrofurano ( 3mi ) , y la mezcla se agita por debajo de 5°C. , por 10 mi utos, a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se vacia en una mezcla de agua (15ml) y acetato de etilo (10ml) . La capa orgánica se seca y se s sea sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite crudo. El aceite se purifica mediante cromatografía en columna (sílice gel 20g, acetato de etilo/hexano (1/6) ) , con lo cual se obtiene 4, 6-dimetoxi-2- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) pirimidina como un pol o ( 420mg) . RMN ( CDCI3 , d) : 3.94 (6H,s) , 4.77 (2H, q, J = 8.4 Hz) , 5.79 (lH,s) HASA (API-ES) : 261 (M+Na)+ Preparación 121 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la Preparación 120. (1) 2, 4 -dímetoxi-6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) pirimidina .
RMN ( C DC 13 , d) :3.95 (3H,s) , 4.00 (3H,s) , 4.76 ( 2 H , q, J = 8.4Hz) , 5.85 (lH,s) MASA (API-ES) : 239 (M+H)+ (2) 4-metoxi-6- (2 , 2, 2-trif luoroetoxi ) -2-pirimidina RMN ( C DC 13 , d) : 3.86 (3H,s) , 4.68 (2H, q, J = 8.5Hz) , 4.89 (2H, br) , 5.58 (lH,s) MASA (API-ES) : 224 (M+H)+ Preparación 122 A una solución enfriada con hielo de 4, 6-dimeto i-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidina ( 410mg ) en N , -dime t i 1 f ormami da (5ml) se' le adiciona en porciones oxicloruro de fósforo (660mg) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución mezclada se agita a la temperatura ambiente por 2 días, luego a 46°C. , por 3 horas. El oxicloruro de fósforo (200mg) se le adiciona nuevamente a la solución, y se agita a 52 °C . , por 6horas. La mezcla de reacción se enfria con agua-hielo (20ml) , y el total se extrae con acetato de etilo ( 20m 1 ) , el extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica' mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (llg) , usando un disolvente mezclado de hexano y acetato , de etilo (4:1 a 1:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se c ncentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene un sólido amarillento de 4 , 6-dimetoxi-2- ( 2 , 2 , 2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehído ( 190mg) . RMN ( C DC13 , d) : 4.10 (6H,s) , 4.83 (2H, q, J = 8.2Hz) , 10.23 (lH,s) MASA (API-ES positivo) : 289 (M+Na)+ Preparación 123. Los siguientes compuestos se obtienen de una manera similar a la preparación 122. (1) 2,4-dimetoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehído. RMN ( CDCI3 , d) : 4.06(3H,s) , 4.12 (3H,s) , 4.89(2H,q,J =8.3Hz) , 10.23(lH,s) . MASA (API-ES) : 289 (M+Na)+ (2) 2-etoxi-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehído RMN (CDCI3, d) : 1.46 (3H,t,J =7.1Hz, 4.12(3H,s), 4.49 (2H,q,J = 7.1 H z ) , 4.88(2H,q,J = 8.3 H z ) , 10.23 ( 1 H , s ) . MASS (API-ES) : 303 (M+H)+ ( 3 ) 2 - ( 2 , 2 -dif luorometoxi ) -4 , 6-dimetoxi-5-pirimidinacarbaldehido RMN (CDCI3, d) : 4.10(6H,s), 4.62(2H,dt,J =4.3, 13Hz), .6.15(lH,tt,J =4.3, 55Hz), 10.22(lH,s) . MASS (API-ES) : 271 ( +Na)+ (4) 2-ciclopropil-4-etoxi-6-etoxipirimidinacarbaldehido RMN (CDCI3, d) : 1.07-l.ll(2H,m) , 1.71- 1.21 (2H, m) , 1.41 (3H, t, J =7.1Hz), 2.07- 2.11(lH,m), 4.03(3H,s), 4.51 ( 2 H , q , J = 7.1 H z ) , 10.28 ( 1 H , s ) . (5) 2-ciclopropil-4-isopropoxi- 6 -me toxi-5-pirimidinacarbaldehido. RMN (CDCI3, d) : 1.04-1.11 (2H,m) , 1.16- 1.23(2H,m), 1.38(6H,d,J =6.3Hz), 2.03- 2.11(lH,m) , 4.03(3H,s), 5.47 ( 1 H , sept , J =6.3Hz), 10.26 ( 1H, s ) .
P reparación 124. ajo atmósfera de nitrógeno, a una solución enfriada con hielo de 4 , 6-dimetoxi- 2- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehído ( 178 mg ) en diclorometano (3ml) se adiciona tribromur-o de boro 1. OM en diclorometano (0.84ml) . Después se agita a la temperatura ambiente por 10 minutos, tribromuro de boro 1. Om en diclorometano (0.67ml) se adiciona nuevamente a la solución a la misma temperatura, y luego el total se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se vacia en hielo-agua, el pH de la capa acuosa se ajusta a 3 con bicarbonato ácido de sodio acuoso. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra bajo presión reducida . El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (6g) usando un disolvente mezclado de diclorometano y metanol (10:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se-concentran bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4-hidroxi-6-metoxi-2- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehído como un sólido ligeramente r jo ( 150mg ) . AM ( C DC 13 , d) : 4.13 (3H,s) , 4.84 (2H,q, J =8.1Hz) , 10.05 (1H, s) , 13.10 ( lH,br) . MASA (API-ES) : 275 (M+Na)+ Preparación 125.
El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar al de la. reparación 124. 2- (2, 2-difluoroetoxi) -4-hidroxi-6-metoxi-5-p i r imi dina carbaldehí do . RMN ( C DC 13 , d) : 4.12 (3H,s) , 4.63 ( 2H, dt , J =4.1,13Hz) , 6.13(lH,tt,J =4.1,5.5Hz) , 10.04 (lH,s) , 13.15 ( 1H, br ) . MASA (API-ES) : 275 (M+Na)+ Preparación 126. Una mezcla de 2 -c i c lopr op i 1 - 6 -me t oxi - 4 -pirimidinol (420 mg) , 2,2,2-trifluoroetil-p-toluenosulfonato ( 1.76 g ) y fluoruro de cesio ( 1.15 g ) en , N-dimet i 1 formamida (8 mi) se agita a 60 °C por tres horas. Después se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua, y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15g) usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de e ilo (4:1) las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite de 2 -ciclopropil-4 -metoxi -6- (2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidina (435mg) . RMN ( C DC 13 , d) ! 0.98-1.12(4H,m), 2.00- 2.10(lH,m) , 3.91(3H,s), 4.75(1H,AB q,J =8.5Hz), 5.92 ( 1H, s) MASA (API-ES, Positivo) : 249 (M+H) P r eparación 127. Una mezcla de 2 -c i c 1 oprop i 1 - 4 -met ox i - 6 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) pirimidina (250mg) y N -bromosuccinimida (359mg) en ácido acético (0.577ml se agita a 60°C por 3.5 horas. Después se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se vacia en agua, y se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de hexano y acetato de etilo (4:1) . Las fracciones que contienen el compuesto objeto de la invención se recogen y se e aporan bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite de 5 -b rorno- 2 - c i c 1 opr op i 1 - 4 -me to i -6 - (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -pirimidina (250mg) . RMN (CDC13, d) : 0.98-1.13 (4H,m) , 2.00- 2.11 ( 1H, m) , 4.01(3H,s), 4.80(1H,AB q,J =8.6Hz) .
MASA (API-ES positivo) : 329 (M+Na)+ Preparación 128. Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la preparación 127. (-1) 5-bromo-2-ciclopropil-4- (2, 2-dif luoroetoxi) - 6 -meto ipirimidina. R N ( C DC 13 , d) : 0.97 - 1.09 ( 4 H , m ) , 1.98- 2.11(lH,m), 4.00(3H,s), 4.58(2H,dt,J =13.1, 4.12Hz) , 6.11(lH,tt,J =55.3, 4.18Hz) (2) 5-bromo-2-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)-6-metoxipirimidina. RMN ( C DC 13 , d) : 0.95 - 1.11 ( 4 H , m ) , 1.96- 2.09(lH,m), 3.99(3H,s), 4.55-4.64(2H,m), 4.68- 4.72(lH,m), 4.84-4.88 (lH,m) . MASA (ES positivo) : 291 (M+H)+ Preparación 129. una solución enfriada con acetona-hielo seco de 5 -bromo -2 -ciclopropil-4-metoxi-6 - (2,2,2-t rif luoroetoxi ) pirimidina (290mg) en tstrahidiofurano se le adiciona una solución de butillitio 1.5M en hexano (0.89ml) en porciones por debajo de -65°C. después de la agitación por debajo de -70°C por 0.5 horas, N , -dime t i 1 fo mamida (0.686ml) se adiciona a la mezcla, y el total se agita a -70°C, seguido por el calentamiento a -5°C durante 1.0 minutos. A la mezcla se le adiciona ácido clorhídrico diluido, y el total se extrae con acetato de etilo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un disolvente mezclado de tolueno y acetato de etilo (50:1) . La fracciones que contiene el compuesto objeto de la invención se recogen y se evaporan bajo presión reducida con lo c al se obtiene un aceite de 2-ciclopropil-4-metoxi-6 - (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5-pirimidinacarbaldehído ( 50mg) . P. (CDC13, d) : 1.08-1.26(4H,m), 2.06- 2.16(lH,m), 4.06(3H,s) , 4.87(1H,AB q,J =8.3Hz), 10.29 ( 1H, s ) MAS/? (API-ES positivo) : 299 (M+Na) Preparación 130 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar a la preparación 129. ( 1) 2-ciclopropil-4- (2, 2-difluoroetoxi ) -6-metoxi-5-pirimidinacarbaldehido. RMN (CDClj, d) : 1.07 - 1.25 ( 4 H , m ) , 2.05- 2.15 ( lH,m) , 4.06(3H,s), 4.65(lH,dt,J -13.1 , .1Hz) , 6.14(lH,tt,J =55.2, 4.08Hz), 10.28 ( 1H, s) . (-2) 2-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi) - 6-metoxi-5-pirimidinacarbaldehido. RMN ( CDCI3 , d) : 1.05-1.24 (4H,m) , 2.03- 2.13(lH,m) , 4.05 ( 3H, s) , .6 (2H, s) , 4.75- 4.80(lH,m) , .85-4.8 ( lH,m) , 10.30(lH,m) . MASA (ES positivo) : 263 (M+Na)+ (3) 4-(2-fluoroetoxi)-2,6-dimetoxi-5-pirinidinacarbaldehido . P de f: 127-129 IR (KBr) : 1691, 1595, 1562, 1155cm"1 RMN (CDCI3, d) : 4.04(3H,s), 4.10(3H,s) , 4.56- 4.95(4H,m), 10.25(lH,s) . MASA (ES positivo) : 231 (M+H)+ (4) 2-(2-fluoroetoxi)-4-metoxi-6-(2,2,2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinacarbaldehido . P de f: 63-65°C IR ( KBr ) : 1695, 1587, 1562, 1171, 1136cm"1 RMN (CDCI3, d) : 4.11(3H,s) , 4.65-4.98(6H,m), 10.23 (1H, s ) .
MASA (ES positivo) : 321 (M+Na)+, 299 (M+H)+ Preparación 131. Una solución de butillitio 1.6M en hexano (3.51ml) se adiciona a tetrahidrofurano frió (-10°C) (40mi) . A la solución se le adiciona 2,2,6,6- e t r ame t i lpi r idina (832mg) a -70°C. La mezcla se cambia a 0°C y se mantiene a 0°C por 30 minutos. Luego se enfria a -70°C y se le adiciona 2-etoxipí razina (484mg) , y la mezcla se agita por 30 minutos a -70°C. Una corriente de dióxido de carbono (suministrada por evaporación del dióxido de carbono sólido) se pasa a través de la solución por 30 minutos. La hidrólisis luego se lleva a acabo a -70°C usando una mezcla de ácido clorhídrico acuoso al 35% (2ml) , etanol (2ml) , y tetrahidrofurano' ( 8ml ) . La mezcla luego se enfría suavemente a la temperatura ambiente, se neutraliza con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio (10ml) y se evapora cercanamente a sequedad. El residuo se extrae con diclorometano (50ml x 3) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. El residuo se evapora a zeot rópicamente con tolueno (100ml x 2) . El residuo se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y metanol (60ml-40ml) y los precipitados sin disolver se eliminan mediante filtración. La solución del filtrado se evapora y el precipitado recogido se lava con diclorometano con lo cual se .obtiene el ácido 3-metoxi-2-pirazinocarboxí lico (160mg) . RMN (CDCI3, d) : 8.27(lH,d,J =2.5Hz), 8.40(lH,d,J =2.53Hz ) . MASA (ES positivo) : 153 (M-H)+ Pre aración 132. Una mezcla de 3 - ( benc i 1 o i ) - 1 , 2 -propanod io 1 (2.56g) y 1 , 2 -bi s ( 4 -met i lbenceno s ul fon i lox i ) et ano (5.2g) en 2 , 6-di-tert-but ilpiridina (10.8g) se calienta a 180°C por cuatro horas. Después se enfria a la temperatura ambiente, la mezcla se divide entre acetato de etilo' y agua. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío; el residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo-hexano (1:20) para eliminar la di - 1e r t -but i 1 p i r i d i na , y luego con acetato de etilo-hexano (1:10) con lo cual se obtiene 2- [ (benciloxi ) metil] -1, -dioxano ( 1.47g) .
RMM (CDCI3, d) : 3.37-4.06(7H,m), 4.54 (2H,s), 7.13-7.35 ( 5H, m) . MASA (ES positivo) :· 231 (M+Na)+ Pre aración 133. 2 - [ ( benciloxi ) me t i 1 ] - 1 , 4 -dioxano (1.54g) en metanol (15ml) se hidrogena sobre paladio en carbono al 10% (50% de humedad, 200mg) por seis horas. El catalizador se elimina mediante filtración y el filtrado se evapora al vacio con lo cual se obtiene 1, 4-dioxan-2-ilmetanol (736mg) . RMN (CDCI3, d) : 1.96(lH,t,J =5.78Hz) , 3.46- 3.81 ( 9 H , m ) .
Preparación 134. A una solución de 1 , 4 -dioxano-2-ilmetanol (650mg) en una mezcla de acetonitrilo (6ml) y agua ( 6ml ) se adiciona diacetato de yodobenceno (3.9g) y 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi ( 172mg ) s cesi amente y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por cuatro horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y la solución resultante se lava con agua. La fase orgánica se extrae con hidróxido de sodio acuoso 1N. Las fases acuosas se comb:'.nan y se lavan con acetato de etilo. La solución se cambia a pH 3 con ácido clorhídrico 1N, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío con lo cual se obtiene ácido l,4-dioxano-2-carboxílico ( 259mg) . RM (CDCI3 , d) : 3.65-3.78(2H,m) , 3.70- 3.80(2H,m), 3.96-4.03(lH,m), 4.06-4.32 (lH,m), 4.31(lH,dd,J =4.44 , 1.64Hz ) . MASA (ES negativo) : 131 (M-H)+ Preparación 135. ? una solución de 6-metoxi-2- i r a z i n o ca rb o i 1 at o de metilo (350mg) se adiciona una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y la mezcla se agita a la temperatura ambiente por tres horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1N y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se e apora al vacío con lo cual se obtiene el ácido 6 -metoxi-pirazinocarboxí lico (173mg) . RMN (CDCI3, d) : 3.96(3H, S) , 8.53(lH,s), 8.76 ( 1H, s) , 13.68 (1H, br s) MASA (ES positivo) : 153 (M-H)+ Preparación 136. El siguiente compuesto se obtiene de conformidad a una manera similar a la preparación 51. ( R, 9As ) -4-benzhidril-[ (dimetilamino)-carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina-2-carboxilato de tert-butilo RMN ( C DC 13 , d) : 1.61(9H,s) , 1.95-3.86(12H,m), 2.78(6H,s), 4.17(lH,d,J =7.3Hz), 7.10- 7.35 ( 10H, m) . MASA (ES positivo) : 479 ( +H)+ E emplo 7 A una solución de (6R, 9aR) -6-benzhidril-2- ( trif luoroacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina en dicloromet ano se le adiciona 2-etoxi- 4-metoxi-6- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi ) - 5 -p i rimidinacarbaldehido a 0°C, y se agita por 15 minutos a la temperatura ambiente , luego se adiciona triacetoxiborohidruro de sodio y se agita por 3 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le adiciona 2ml de la solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrae con d i c 1 o rorne t a no (5ml x 3) . La capa orgánica se seca sobre tierras •diatomáceas y se evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite crudo. La purificación mediante TLC preparativa (0.5mm de sílice gel, diclorometano : metanol: = 10:04) con lo cual se obtiene (4R, 9aR) - -ben z h i d i 1 - 2 - [ [ 2 - e t ox i - 4 -me t o x i -6 - (2,2, 2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinil]metil] -8- (trifluoroacetil) octahidro-2H-pirazino[l,2-ajpirazina como un aceite incoloro (117.9mg) . R N ( C DC 13 , 5) :1.42(3H,t,J =7.1Hz), 1.85- 2.05(3H,m) , 2.40 - 2.55 ( 2 H , m ) , 2.60 - 3.00 ( 3 H , m ) , 3.00-3.25 (lH,m), 3.25-3,35(lH,m), 3.35- 3.45 ( 2 H , m ) , 3.55-3.70(lH,m) , 3.70-3.85(3H,m), 3.90-4.20 ( 2H, m) , 4.37(2H,q,J =7.1Hz), 4.50- 4.80(2H,m) , 7.10-7.40(10H,m) . MASA (API-ES positivo) : 668.2 (M+H)+, 690.1 (M+Na)+.
E emplo 8 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar al Ejemplo 7. (1) (4R,9aR)-4-benzhidril-2-[ [2,4-dimetoxi-6-(2,2,2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinil]metil] - 8-( rifluoroacetil) octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-ajpirazina.
RMN (CDCI3, d) : 1, 85-2.05 (3H,m), 2.40-3.80 (13H,m),3,95 (3H,s), 4.05-4.15 ( 1 H , m), 4.50- $.80 (2H,m), 7.10-7'.35(10H,m) . MAS (API-ES positivo) : 654.3 (M+H)+, 676.2 (M+Na) + (2) (4R, 9aR)-4-benzhidril-2-[ [2-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-pirimidinil)metil]-8- ( t r ifluoroacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -ajpirazina. RMN (CDCI3, d) : 0.85-1.00 (2H,m) , 1.00- 1.10(2H,m) , 1.15-1.25 ( 6H,m) , 1.85 - 2.10 ( 4 H , m) , ¿ . 0-4.15 ( 15H, m) , 5.20 - 5.30 ( 1 H , m ) , 7.10- 7.30 ( 10H, m) . MASA (API-ES positivo) : 624.4 (M+H)+, 646.3 (M+Na)+ ( 3 ) diclorhidrato de (4R, 9aR) -4 -benzhidril-2-[ [2/ciclopropil-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -8- [ (2R) -tetrahidro-2-f ur anilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-ajpirazina. MN (DMSO-dg, d) : 0.95 - 1.20 ( 4 H , m ) , 1.5- 4.70(26H,m), 4.75 - 5.05 ( 2 H , m ) , 7.05 - 7.55 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES positivo) : 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na ) + (libre ) . ( 4 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -ben zh i d r i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 - dimetoxi-6- (2, 2,2-trifluoroetoxi) -5-pi rimidini 1 ] me t il ] -8- [ ( 2 R ) -tetrahidro-2-furanilcarbonil]octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a ] pirazina . RMN (DMSO-de, d) : 1.70-1.90 (2H,m) , 1.90 2.10 ( 2 H , m ) , 2.10-4.75(23H,m), 4.50-4.80(lH,m) .80-5.05 (2H,m) , 7.05 - 7.50 ( 10 H , m) MASA (API-ES positivo) : 656.2 (M+H ) 1 , 678. (M+ Na) + (libre) . ( 5 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ ( 2 ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- [ (2R) -tetrahidro-2-f uranilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1,2-a]pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.90 - 1. 0 ( 10H , m ) , 1.70 4.50(25H,m), 4.50 - 4.80 ( 1? , m ) , 5.05-5.20 (lH,m) 7.10-7.50 ( 10H, m) . HASA (API-ES positivo) : 626.3 (M+H)+, 648. ( +Na ) + (libre) .· (6) diclorhidrato de ( R, 9aR) -4 -ben zhidril-2- [ ( 2 ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) meti 1 ] - 8 [ ( 2 R ) -tetrahidro-2-furanilcarbonil] octahidro-2H-pj. razino [1, 2-a]pirazina. RMN ' (DMSO-d6, d) : 0.90 - 1.30 ( 7 H , m ) , 1.60 4.70(28H,m), 7.00-7.50(10H,m) .
MASA (API-ES positivo) : 612.3 (M+H)+, 634.2 (M+Na) + (libre) . ( 7 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4- (2, 2-difluoroetoxi) -6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- [ (2R) -tetrahidro-2-f uranilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -ajpirazina. RMN (D SO-dg, d) : 0.90-1.15 (4H,m) , 1.65- 4.70(28H,m) , 6.10 - 6.55 ( 1 H , m ) , 7.10 - 7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 648.3 (M+ H) +, 670.3 (M +Na) + ( libre) . (8) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 -2 - [ [ 2 - ( 2 -fluoroetoxi) - 4 -me t oxi - 6- (2,2,2, -trifluoroetoxi) - 5 -pirim.idinil]metil] - 8- [ (2R) -tetrahidro-2-f uranilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -al pirazina . RMN (DMSO-d6, d) : 1.65 - 5.05 ( 13 H , m ) , 1.70- 7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES ;positivo) : 688.3 (M+H)+ 710.2 (M+Na) + (libre ) . (9) cliclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) -5 -p i r i m i d i n i 1 ) me t i 1 ] -8- [ (2R) - tetrahidro-2-f uranilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina.
RMN (DMSO-de, d) : 1.70-4.40(27H,m) , 4.50- 4.70(lH,m), 4.80-5.10(2H,m), 7.10-7.50(10H,m) MASA (API-ES positivo) : 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+ Na) + (libre) . (10) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dri 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) me t i 1] -8- [ (2S) -tetrahidro-2-furanilcarbonil ] octahidro-2H-pirazino f 1 , 2-aj pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.95-1. 0 ( 10 H , m ) , 1.70- 4.70(26H,m), 5.10 - 5.25 ( 1 H , m ) , 7.10 - 7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 626.3 (M+H)+, 648.3 (M+Na) + (libre) . (11) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zh idr i 1 - 2 - [ ( 2 -c i c 1 opr o i 1 - 4 - e t oxi - 6 -me t oxi - 5 -p i r imi d i n i 1 ) me t i 1 ] - 8 - [ (2S) -tetrahidro-2-furanilcarbonil] octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.90 - 1.10 ( H , m ) , 1.10- 1.30(3H,m), l.;70-4.40(27H,m) , 4.50-4.65(lH,m) , 7.10-7.45 (10H,m) . MASA (API-ES positivo) : 612.4 (M+H)+, 634.4 (M+Na) + (libre) . (12) diclorhidrato de ( 4 R, 9 a R ) - 4 -benzh idr i 1 -2 - [ [ 2 , 4 -dimeto? i - 6 - (2, 2,2-trifluoroetoxi) -5-Oirimidinil]metil] -8- (tetrahidro-3- ruranilcarbonil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a¡ pirazina . RMN (DMSO-d6f d)': 1.75 - 4.50 ( 28 H , m ) , 4.80- 5.05 (2 H,m) , 7.10-7.45(10H,m) MASA (API-ES positivo) : 656.2 (M+H)+, 678.1 (M+ Na) + (libre) . ("13 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 -2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5- irimidinil)metil] -8- (tetrahidro-3-furanilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -aj pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.90 - 1.40 ( 10 H , m ) , 1.70- 4.55 (26H,m) , 5.05 -5.25 ( 1H, m) , 7.05 - 7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES positivo) : 626.2 (M+H)+, 648.4 (M+ Na ) + (libre ) . (14 ) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z h i d i 1 -2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-raetoxi-5-pirimidinil ) metil] - 8 -(tetrahidro-3-f uranilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.90 - 1.10 ( H , m ) , 1.10- 1.30 (3H,m) , 1.70-4.50 (28H, m) , 7.10 - 7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES positivo) : 612.4 (M+H)+, 634.5 (M+Na ) + (libre ) . (15) diciorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- [ (3-etil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pira.zina. RMN (DMSO-d6, d)': 0.70-0.90 ( 3 H , rti ) , 1.05- 1.30(6H m), 1.33(3H,t,J =7.0Hz) , 1.70- i.50(24H,m), 4.55-4.85 (2H,m), 5.05-5.25(lH,m), 7.10-7.45 ( 10H, m) MASA (API-ES positivo) : 644.3 (M+H)+, 666.2 (M+Na ) ' (libre ) . (16) diclorhidrato de ( 6R , a R ) - 6 -benzhid r i 1 - 8 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -N, N-dimetiloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-d6, d) : 2.00 - 4.55 ( 27 H , m ) , 4.80- 5.00 { 2 H , m ) , 7.10-7.40(10H,m) . MASA (API-ES positivo) : 629.3 (M+H)+, 651.1 (M+Na) + (libre) . (17) diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6-ben zhidr i 1 - 8 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) metil] -N , N-dimetiloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-d6, d) : 0.85-1.10 (4H,m) , 1.10- 1.30(6H,m), 1.95-5.00 (25H, m) , 5.16 ( 1H, quíntete, J =6.2Hz), 7.10-7.55 ( 10H,m) . MASA (API-ES positivo) : 599.3 (M+H)+, 621.1 (M+Na ) + (libre ) . (18) triclorhidrato de 3 - [ [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zh idr i 1 - 8 - [ [2-ciclopropil-4-metoxi-6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) - 5-pirimidinil] me t i 1] -octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pirazin-2-il] carbonil] -2-pirazinamina. RMN (DMSO-d6, d) : ' 0.95 - 1.25 ( 4 H , m ) , 1.90- 4.60(19H,m), 4.70 - 5.05 ( 2 H , m ) , 7.15 - 7.50 ( 10 H , m ) , 7.60-1.80 ( 1H, m) , 8.00 - 8.15 ( 1 H , m ) . MASA (API-ES positivo) : 689.3 (M+H)+, 711.2 (M+Na) + (libre) . (19) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -c i c 1 opr op i 1 - 4 -metox i - 6 - ( 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -8- [ (3-metil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina. RMN (CDC13, d) : 0.95-1.20 ( 4H,m) , 1.40- 1.60(3H,m),1.90-4.45(21H,m), 4.55-5.10(4H,m), 7.10-7.50 ( 10H, m) . MASA (API-ES positivo) : 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na)+ (20) diclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi- -isopropoxi-6-raetoxi-5-pirimidinil ) metil] - 8 - [ (3~metil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN (CDCI3, d) : 0.90-1.30 ( 6H, m) , 1.32 (3H,t,J -7.0Hz), 1.40-1.60(3H,m), 2.10-2.35(lH,m) , 2.55- 2.75 (2H,m) , 2.75 - 3.4 O ( 7 H , m ) , 3.65- .10 ( 6H, m) , 4.10-4.30 (4H,m) , 4.33(2H,q,J = 6.9Hz), 4.60- 4.35(2H,m) , 5.05-5.30 (lH,m), 7.10-7.60 ( 1 OH, m) .
MASA ' (API-ES positivo) : 630.4 (M+H)+, 652.2 (M+Na)+ (21) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben zhi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi- 5-pirimidinil) metil] - 8 - f (3-metil-3-oxetanil) carbondl] octahidro-2H-pirazino[l, 2-a] pírazina. RMN ( C DC 13 , d) : 0.90-1.35 (7H,m), 1.40-1.60 ( 3 H , m ) , 1.90-4.40 ( 23 H , m ) , 4.60-4.90(2H,m) „ 7.10-7.60 ( 10H, m) MASA (API-ES positivo) : 612.4 (M+H)+, 634.3 (M+Na)+. (22) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4- (2, 2-difluoroetoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) metil] -8- [ (3-metil-3-oxetan.il) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina. RMN (CDC13, d) : 0.95-1.10 (4H,m), 1.40-1.60 ( 3 H , m ) , 2.00-2.35 ( 2 H , m ) , 2.55-2.75 (2H,m), 2.75-3.30 (8H,m), 3.50-3.75 (lH,m) , 3.81 (3H, ), 3.90-4.40 (5H,m), 4.40-4.90 (4H,m), 6.10-6.50 ( 1 H , m ) , 7.10-7.55 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 648.2 (M+H)+, 670.3 ÍM+ a) +. (23) cliclorhidrato de ( 4 R , aR ) - 4 -ben z hidri 1 - 2 - [ ( 2 -ciclope opil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimdinil)metil] - 8- (1, 4-dioxan-2-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] irazina. RMN (CDC13, d) : 0.92-1.09 ( 4H,m); 1.21 (6H,d, J = 6.08Hz), 1.70-2.05 (4H,m) , 2.37-3.94 (19H,m), 3.95-4.22 (3H,m), 5.16-5.27 (lH,m), 7.16-7.26 ( 10H, m) MASA (ES positivo) : 642 (M+H)+. (24) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR) - 4 -ben z.hidr i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirinidinil)metil] -8- (1, 4-dioxan-2-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina . RMN (CDCI3, d) : 1.75-1.96 (3H,m), 2.44-2.69 ( H,m), 2.89-3.43 ( 5 H , m ) , 3.65-3.77 ( 10 H , m ) , 3.95 (3H, s), 4.10-4.19 (3H,m), 4.56-4.80 ( 2 H , m ) , 7.12-7.28 ( 10 H , m ) . MASA (ES positivo) : 686 (M+H)+. (25) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h idr i 1 - 8 - ( 1 , 4 -dioxan-2-ilcarbonil) -2- [ (2-etoxi-4 -me t oxi - 6 - ( 2 , 2 , 2 -trifiuoroetoxi) -5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [l,2-a]pirazina. RMN (CDCI3, d) : 1.42 (3H, t, J =7.12Hz) , 1.70- 2.01 (3H, m) , 2.26-3.50 (9H,m), 3.65-3.85 ( 10 H , m ) , 4.06- 4.17 ( 3 ? , m ) , 4.36 ( 2 ? , q , J 4.45-4.80 (2H,m), 7.13-7.28 (???,p?) . MASA (ES positivo) : 672 ( +?)+. (26) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben ? h idr i 1 - 8 - ( 1 , 4 -dioxan-2-ilcarbonil) -2- [ (2-etoxi-4-isopropoxi-6-ta& t o x i ·- 5 - p i r imi di n i 1 ) met i 1 ] o ct a h i d r o - 2 H -pirazino [ 1 , 2-a] pirazina . RMN ( C DC 13 , d) : 1.25 (6H,d, J = 7.10Hz) , 1.41 (3H, t. J = 7.06Hz) , 1.70-2.04 (4H,m) , 2.37- 3.37 (18H,m), 4.10-4.22 (3H,m), 4.35 ( 2 H , q , J = 7.08Hz), 5.22-5.30 (lH,m) , 7.13-7.28 (10H,m) . MASA (ES positivo) : 646 ( +H)+. (27) diclorhidrato de ( 4 R , 9a S ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4 -me t oxi- 6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi-5-pirimidinil)metil]-8-[(6-metoxi-2-pirazinil) carbonil] carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN ( C DC 13 , d) : 0.97-1.06 (4H,m), 1.88-2.08 (5H,m), 2.45-2.50 (2H,m), 2.68-3.44 (6H,m), 3.61-3.72 (lH,m) , 3.67 y 3.72 (H total, cada una de s), 3.77 y 3.91 (3H total, cada una de s), 4.04-4.15 (lH,m) , 4.25-4.71 (3H,m), 7.13- 7.28 (10H,m), 8.20 y 8.27 (H total, cada una de s), 8.36 y 8.41 (1H total, cada una de s) MASA (ES positivo) : 704 (M+H)+. (28) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) me til] - 8 - [ (6~metoxi-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazi'no [1, 2 -a ] pirazina. RMN (CDC13, d) : 1.16-1.29 (6H,m), 1.37-1.45 (3H,m), 1.85-2.11 (4H,m) ; 2.45-2.60 ( 2 H , m ) ; ...70-3.18 (3H,m); 3.20-3.70 (3H,m) , 3.68 . y 3.70 (3H total, cada una de s), 3.78 y 3.92 (3H total, cada una de s), 4.10-4.40 (4H,m) ; 5.20- 5.30 (lH,m), 7.13-7.31(10H,m) , 8.21 y 8.27 (1H total, cada una de s), 8.36 y 8.42 (1H total, cada una de s) MASA (ES positivo) : 668 (M+H)+. (29) diclorhidrato de ( R , 9 a S ) - 4 -ben zh idr i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -piriruidinil)metil] - 8 - [ (6-metoxi-2-pirazinil) carbonil ]octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pirazina. RMN (CDCI3, d;) : 1.88-2.04 (3H,m), 2.44-2.53 ( 3 H , m ) , 2.71-3.42 (7H,m), 3.65-3.77 ( 1 H , m ) ; 3.77-3.92 (6H,m), 3.92-3.95 (4H,m), 4.05-4.17 (lH,m>, 4-25-4.42 (lH,m), 4.57-4.75 ( 2 H , m ) , 7.16-7.29 (10H,m) , 8.21 y 8.27 (1H total, cada una de s), 8.37 y 8.41 (1H total, cada una de MASA (ES positivo) : 694 (M+H)+. (30) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ ( 2 -ciclopropil-4- i sopropoxi- 6-metox i - 5 -pirimidinil) metil] -8- [ (6-metoxi-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina . RMN (CDC13, d) : 0.85-1.29 (10H,m), 1.85-2.12 ( 4 H , m ) , 2.50-2.60 ( 2 H , m ) ; 2.68-3.20 ' ( 4 H , m ) , 3.25-4.40 (12H,m) , 5.15-5.31 (lH,m), 7.13-7.26 (10H,m) , 8.21 Y 8.27 (1H, total cada una de s), 8.36 y 8.43 (1H total, cada una de s) MASA (ES positivo) : 664 (M+H)+ (31) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) metil] - 8 - [ (4-óxido-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pira z i no [ 1 , 2 -a ] pirazina. RMN (CDCl3-d6, d) : 1.18-1.29 (6H,m), 1.36 -1.45 ( 3 H , m ) , 1.85-2.04 ( 3 H , m ) ; 2.45-2.58 (2H,m), 2.72-3.46 (7H,m) , 3.69-3.80 (4H,m), 4.10-4.37 (4H,m), 5.20-5.30 (lH,m), 7.17-7.28 (10H,m), 8.02-8.09 (lH,m), 8.32-8.39 (2H,m) MASA (ES positivo) : 654 (M+H)+. (32) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luroetoxi) - 5 -pirimidinil) me til] -8- [ (4-óxido-2-pira inil)carbonil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a ] pirazina . RMN (DMSO-d6, d) : 0.96-1.07 (4H, m) , 1.86-2.04 ( 3 H , m ) , 2.44-2.55 ( 2 H , m ) ; 2.71-3.43 (7H,m), 3.69 y 3.73 (3H total, cada una de s) , 3.73 - 3.84 ( 1 H , m ) , 4.10 ( 2 H , t , J = 7.18 H z ) , 4.20-4.33 (lH,m), 4.49 -4.75 (2H,m), 7.19-7.28 (10H,m), 8.02-8.09 ( 1 H , m ) , 8.31-8.39 (2H,m) MASA (ES positivo) : 690 (M+H)+. (33) diclorhidrato de N- [ 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h i dr i 1 - 8 -[ (2-ciclopropil-4- (2, 2idifluroetil) - 6 -me toxi-5-p i rimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazi -2-il]-l-(hidroximetil)-2-oxoetil ] acetamida . RMN (CDC13/ d) : 0.95-1.05 (4H,m) ; 1.72-2.04 (6H,m), 2.25-2.52 (2H,m); 2.52-2.81 (2H,m), 2.81-3.82 ( 13 H , m ) , 4.06-4.55(4H,m) , 4.79-4.89 (lH,m), 5.63-6.21 (lH,m), 6.66-6.76 (lH,m), 7.13 - 7.26 ( 10 H , m;) MASA (ES positivo) : 679 (M+H)+. (34) diclorhidrato de N- [ 1 - [ [ ( 6R , 9 aR ) - 6 -be n zh i dr i 1 -2 - [ [2-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi) -6-metoxi-5-pi rimidinil) metil] -octahidro-2H-pirazino [1 , 2 -a] pirazin-2-il] carbonil] - 2- hidroxipropil] acetamida RMN ( C DC 13 , d) : 0.95-1.13 (7H,m), 1.70-2.08 (6H,m), 2.22-3.53 (8H,m), 3.62-3.80 (4H,m), 3.85-4.51 (8H,m), 4.66-4.74 (lH,m), 5.63-6.23 (lH,m) . MASA (ES positivo) :' 693 (M+H)+. (35) . triclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi dr i 1 - 8 - [ (2-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-p ir imidinil ) metil] -octahidro-octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] pirazina-2-il] -N, N-dimetil-2-oxoetanamina . IR (KBr) : 3490 , 1656 , 1565 , 1448cm-1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.02-1.50 (9H,m), 2.00-4.60 (28H,m) , 5.10-5.18 (lH,m), 7.19-7.41 (10H,m), 9.78 ( 1H, br) MASA (ES positivo) : 613 (M+H)+. (36) triclorhidrato de [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zh i dr i 1 - 8 - [ ( 2 -e t o x j - 4 - i s op ropox i - 6 -met ox i - 5 -pirimidinil) me t i 1] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -N, N-dimetil-2-oxoet amina. IR (KBr) : 3432, 1666, 1598, 1571cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.02-1.24 (6H,m) , 1.33 (3H,t, J = 7.0Hz), 2.01-2.26 (lH,m), 2.60-4.60 (19H,m) , 3.73 (3H,s) , 3.78 (3H,s) , 4.42 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.10-5.18 ( 1 H , m ) ; 7.19-7.41 ( 10H,m) , 9.80 (1H, br) . MAS (API-ES positivo) : 617 (M+H)+. (37) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h i dr i 1 - 8 - [ [4, 6-dimetoxi-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol RMM (DMSO-d6, d) : 3.82 (6H,s), 2.10-4.90 ( 18 H , m ) ; 5.06 ( 2 H , q, J = 8.9 H z ) , 7.10- 7.50 ( 10H, m) MASA (API-ES) : 616 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (38) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R, 9aR ) - 6 -ben zhidr i 1 - 8 -[ [2~ciclopropil-4- (2, 2-dif luoroetoxi) - 6 -me t oxi - 5-pirimidinil]metil] -octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . MN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.20 (4H,m), 1.95-2.15 (lH,m), 4.51 (2H,dt, J =3.2, 14Hz) ; 2.20-4.90 (21H,m), 6.36 (1H, tt, J = 3.2, 55Hz) , 7.10- 7.50 ( 10H, m) MASA (API-ES) : 608 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (39) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zh idr i 1 - 8 -[ [4-isopropoxi-6-metoxi-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -5-pirimidiniljmetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol . rxMN (DMSO-d6, d) : 1.10-1.40 (6H,m) , 4.08 (3H,s), 5.04(2H, q, J =8.9Hz) , 5.11- 5.30 (lH,m), 2.30- 5.50 (18H,m), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES)': 644 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (40) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zh i dr i 1 - 8 - [ [2-ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) -5 ir imidinil] me til] -octahidro-2H-pirazino[l, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol RMM (DMSO-d6, d) : 1.00-1.20 ('4H,m) , 1.95-2.1 (lH,m) , 2.20-4.80 (21H,m) , 4.92 (2H, q, J 8.9Hz ) , 7.10-7.50 ( 10H, m) MASA (API-ES) : 626 ( M+ H ) + ( 1 i br e ) . (41) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi dr i 1 - 8 [ (2, <" - dimetoxi-6 - (2, 2 , 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol RMM (DMSO-d6, d) : 3.78 (3H,s) ; 3.94 (3H,s) , 4.9 (2H, q, J =8.9Hz) , 2.20-5.20 (18H,m) , 7.10-7.5 ( 10H , m) MASA (API-ES positivo) : 616 (M+H ) + ( libre ) . (42) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhidr i 1 - 8 [ [4 - (2-fluoroetoxi)-2, 6-dimetoxi-5-pirinidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol IR (KBr) : 3394, 2802-2015, 1153, 1088, 1053cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 2.15-4.80 (28H,m) , 7.16-7.4 (10H, m) MASA (ES positivo) : 580 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (43) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -ben zh i dr i 1 - 8 [ (2 (2-fluoroetoxi) -4 -met oxi- 6- (2,2,2- trifluoroetoxi) -5-pirimidinil]metil] ]octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazin-2-il] -2-oxoetanol . IR (KBr) : 3433, 2775-2027, 1149, 1092cm"1 RMN ( DMSO-ds-D20, d) : 2.12-4.34 (20H,m) , 4.54 5.05 (6H,m) , 7.14-7.48 (10H,m) MASA (ES positivo) : 648 (M+H)+. (44) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zh idr i 1 - 8 -[ [2-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi) - 6 -me t ox i - 5 -pirimidinil) metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. RMN ( C DC 13 , d) : 0.94-1.06 (4H,m), 1.92-2.04 ( 4H, m) .2.41-3.46 (HH,m) , 3.70 ( 3H , s ) , 4.06 - 4.13 (4H, m) , 4.45-4.72 (4H,m), 7.13-7.27 (10H,m) MASA (ES positivo) : 590 (M+H)+ (45) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h i d r i 1 - 8 -[ [4 - (2,-2-dif luoroetoxi) -2-etoxi-6-metoxi-5-p i r imi d in i 1 ) me t i 1 ] oct a h i dro- 2 H -p i ra z i no [ 1 , 2 -a ] p i r a z in - 2 - i 1 ] -2 -oxoe t anol IR (KBr) : 3430,. 1656, 1606, 1571cm"1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 7.0Hz) , 2.10- 4.60 (24H,m), 6.08-6.60 (lH,m), 7.22-7.41 (10H,m), 10.00-11.50 (lH,br) MASA (APCI, positivo) : 612 (M+H) . (46) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi dr i 1 - 8 -[ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) -5- pirimidinil)metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol IR(KBr) : 3459, 1644', 1608, 1430cm"1 RMN (DMSO-d5, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz) , 2.10- 4.50 (20H, m), 4.37 ( 2 H , q, J ¦ = 7.0Hz) , 4.88- 5.00 (2H,m), 7.22-7-41 (10H,m), 10.00-11.50 (1H, br) MASA (APCI, positivo) : 630 (M+H) . (47) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 -2 - [ [ 2 -ciclopropí 1-4- (2, 2-difluoroetoxi) -6-metoxi-5-p i r imidi ni 1 ] me t i 1 ] -8- (metoxiacet il ) oct ahidro- 2 H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina. MN (DMSO-d6, d) : 0.95-1.10 (4H,m), 1.95-2.12 ( 1 H , m ) , 3.24 (3H,s), 3.77 (3H,s), 4.51 (2H,t, J = 15Hz)', 2.15-4.70 (17H,m), 6.35 (1H, tt, J = 3.4, 55Hz) , 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 622 (M+H)+ (libre) . (48) diclorhidrato de ( 4 R, 9 a R ) - 4 -ben z h i dr i 1 -2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) - 5 -pirimidinil)metil] - 8- (me toxiacetil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. IR(KBr) : 3433, 2788.2002, 1147cm"1 . *MN (DMSO-d6-D20, d) : 2.15-5.05 (28H,m), 7.15- 7.46 ( 10H, m) MASA (ES positivo) : 630 (M+H ) + ( 1 ibre ) . (49) diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -ben zhidri 1 -8 - [ i 2- i2, 2-dif luoroetoxi) -4-isopropoxi-6 -metoxi- 5 -pirimidiniljmetil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol RM (DMSO-d6, d) : 1.15-1.30 (6H,m) , 4.60 (2H,dt, J =3.3, 15Hz) , 2.20-4.80 (23H,m) , 5.10-5.25 (lH,m) , 6.41 ( 1 H , tt, J =3.3, 55Hz) , 7 ; 10 - 7.50 ( 10H, m) MASA (API-ES) : 640 ( M+ H ) + ( 1 ibr e ) . (50) diclorhidrato de 3- [ ( 6R , 9aR ) - 6-ben zhidril -8 - [ [2- toxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J =7.0Hz) , 4.37 (2H, q, J = 7.0Hz) , 2.20-4.60 (23H,m) , 4.93 (2H, q, J = 8.8Hz) . 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 644 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (51) diclorhidrato de 3 -[ ( 6R , 9aR ) - 6-ben zhidri 1 - 8 -t [2-ciclopropil-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi) -5-piriniidinil] metil ]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.20 (4H,m) , 1.95-2.15 (lH,m) , 2.20-4.70 (23H,m) , 4.93 (2H, q, J = 8.9Hz) , 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 640 (M + H)+, (libre) . (52) diclorhidrato de 3- [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhidr i 1 - 8 - [ [2-ciclopropil-4- ( 2 , 2-dif luoroetoxi) - 6-metox i - 5 -pirimidinil]metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.20 (4H,m), 1.95-2.15 (lH,m), 4.52 (2H, dt, J =3.5, 14Hz), 2.20- 4.80 ( 23 H , m ) , 6.36 (1H, tt, J = 3.5, 55Hz) , 7.10- 7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 622 ( M+H ) ( 1 ibre ) . (53) diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhidr i 1 - 8 - [ |.2-ciclopropil-4- (2-f luoroetoxi ) -6-metoxi-5-pirimidinil] metil] -octahidro-2H-pirazino[ 1,2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . RMN ( C DC13 , d) : 0.94-1.06 (4H,m), 1.85-2.04 (4H,m), 2.31-3.11 (7H,m), 3.28-3.47 (6H,m), 3.96 (3H,s), 3.79-3.84 (2H,m), 4.06-4.72 (6H,m), 7.13-7.27 (10H,m) MASA (ES positivo) : 604 (M+H)+. (54) diclorhidrato, de 3 - [ ( 6R , 9 aR ) - 6 -ben zhidr i 1 - 8 -[ [2,4-dimetoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-pirimidinil]metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a ] pirazin-2-il ] -3-oxo-l-propanol . IR (KBr) : 3409, 2790-2046, 1147, 1086cm"1 RMN ( DMSO-de-D20, d) : 2.05-5.10 (27H,m), 7.06- 7.50 (10H, m) MASA (ES positivo) : 630 (M+H)+ (libre) . (55) diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -ben z h i dri 1 -8 - [ [4- (2, 2-difluoroetoxi)-2, 6-dimetox i- 5 -pirinidinil]metil] -octahidro-2H-pirazino[l, 2 -a] pirazin-2-il] -3 - oxo- 1 -propanol . IR(KBr) : 3409, 2789-2017, 1159, 1124, 1078cm"1 RMN ( DMSO-d6-D20, d) : 2.05-4.70 (28H,m) , 6.31 (pseudo triplete, J = 54.5Hz), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (ES positivo) : 612 (M+H)+ (libre) . (56) diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9a R.) - 6 -be n z hidr i 1 - 8 -[ [4- (2-f luoroetoxi) -2, 6-dimetoxi-5-pirinidinil]metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] -3-oxo-l-propanol . IR (KBr) : 3419, 2788-2015, 1153, 1115, 1086cm"1 RMN (DMSO-d6-D20, d) : 2.16-4.82 (30H,m), 7.18- 7.46 ( 10H, m) MASA (ES positivo) : 594 (M+H ) + ( libre ) . (57 diclorhidrato de 3 - [ ( 6R , 9aR ) - 6-ben zh i d r i 1 - 8 - [ [ 2 -(2-f luoroetoxi) -4-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pi] azin-2-il] -3-oxo-l-propanol. IR (KBr) : 3419, 2802-2015, 1149, 1091, 1047cm"1 RMN (DMSO-d6-D20, d) : 2.16-5.02 (28H,m) , 7.16- 7.46 ( 10H, m) ASA (ES positivo) : 662 (M+H ) + ( 1 ibre ) . (58) diclorhidrato de 2 - [ ( 6R , 9a R ) - 6 -be n zh i dr i 1 - 8 - [ (2-metoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2, - trifluoroetoxi) - 5-pirimidinil]metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazin-2-il] -2-oxoetanol. FTIR (KBr) : 3438. 1654, 1612, 1571cm_1 RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t,. J = 7.0Hz) , 2.10- 4.60 (26H, m) , 6.08-6.60 (lH,m) , 7.22-7.36 ( 10 H , m ) 10.00-11.50 (lH,br) '4ASA (APCI positivo) : 662 (M + H) . (59) diclorhidrato de ( 4 R , 9a R ) - 8 -a ce t i 1 - 4 -benzhidril-2- [ (2-etoxi-4-isopropoxi- 6 -me t o x i - 5 -pirimidinil) me t il ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina . RMN (DMSO-d6, d) : 1.10-1.25 (6H.m) , 1.33 (3H,t, J = 7Hz) , 1.95 (3H,s) , 4.33 (2H,q, J = 7.0Hz) , 2.20-4.80 (18H,m) , 5.05-5.25 (lH,m) , 7.10-7.50 (10H,m) (60) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 8 -acetil -4 -benzh idril-2- [ (2-ciclopropil-4-isopropoxi- 6-metoxi-5-pirimidinil) met i 1] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a ] pi ra z ina . RMN (DMSO-de, d) :0.95-1.25 (10H,m) , 1.95 (3H,s) , 1.90-2.10 (lH,m) , 2.20-4.80 (lH,m) , 5.05- 5.25 (lH,m) , 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 570 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (61) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 -2 - [ [ 2 - (2, 2-dif luoroetoxi ) -4-isopropoxi - 6-met oxi - 5 -pirimidinil]metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro- 2H-pirazino f 1 , 2-a] pirazina . ?? (DMS0-d6, d> :1.10-1.30 (6H,m), 4.60 (2H, dt , J = 3.3, 15Hz), 2.20-4.85 (25H,m) , 5.05-5.30 (lH,m), 6.42(1H, tt, J = 3.3, 54Hz), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 654 (M+H)+ (libre) . (62) diclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 4 -isopropoxi-6-metoxi-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro- 2H-pirazino [1, 2-a] irazina. M (DMSO-d6, d) : 1.10-1.30 (6H,m), 2.20-4.70 (25H,m), 5.03 (2H,q, J = 9.0Hz), 5.10-5.30 (lH,m), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 672 ( M+H ) + ( libre ) . (63) diclorhidrato de ( 4 R , aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -(2,2-difluoroetoxi)>-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil]metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina . RMN (DMSO, d) : 1.21 (3H,t, J = 6.9Hz) , 3.78 (3H,s), 4.23 (2H, q, J = 6.9Hz), 1.80-4.50 (22H,m) , 4.57 (2H, dt, J = 3.5Hz), 6.41 (1H, tt, J = 3.5 , 55Hz) 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 640 ( +H ) + ( 1 ibre ) . (64) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - - en z hi dr i 1 - 2 - [ [ 4 - (2. , 2-difluoroetoxi) - 2, 6-d ime tox i - 5 -pirimidiniljmetil] -8- ( 3-metoxipropanoi 1) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina . RMN (DMSO, d) : 3.93 (3H,s), 4.54 (2H, t, J = 14 H z ) , 2.10- 4.90 ( 25 H , m ) , 6.39 ( 1 H , t, J = 55 Hz), 7.10- 7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 626 ( M+ H ) + ( 1 ibre ) . (65) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- ( 3 -metoxip r opa no i 1) octahidro-2H-pirazino[l, 2-a] pirazina. RMN (DMSO, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.1Hz) , 4.38 (2H, q, J = 7Hz), 4.94 (2H, q, J = 8.6Hz), 2.20- 5.00 (25H, m) , 7.10-7.50 (10, m) MASA (API-ES) : 658 (M+H ) + ( libre ) . (66) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - -ben z hi d i 1 - 2 - [ [ 4 -(2 , 2-difluoroetoxi ) -2-etoxi - 6-metoxi - 5 -pirimidiniljmetil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN (DMSO, d) : 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 4.36 (2H, q, J 0 7.1Hz), 4.32 (2H, t, J = 15Hz), 2.20-5.00 (25H,m) , 6.38 (1H, t, J = 55Hz), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 640 ( +H ) + ( 1 ibre ) . (67) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -ben z h idr i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6 - (2, 2,2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro- 2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina. R N (DMSO, d) : 3.94 (3H,s) , 2.20-4.70 (25H,m), 4.95 (2H, q, J = 8.8Hz), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 644 ( M+ H ) + ( 1 ibre ) . (68) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4- (2, 2-difluoroetoxi ) -6-metoxi-5-pirimidinil]metil] -8- ( 3 -met oxipropa no i 1) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina. RMN (DMSO, d) : 0.95-1.10 (4H,m) , 1.95-2.15 (lH,m) , 4.52 (2H,dt, J = 3.6, 15Hz) , 2.0-4.80 (25,4, m) , 6.35 (1H, tt, J =3.6Hz, 55Hz), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) MASA (API-ES) : 636 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (69) diclorhidrato de ( 4 R , 9a R ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxd-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- ( 3-metoxipropanoil ) octahidro- 2 H- p i razino [1, 2-a]pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.20 (4H,m), 1.95-2.15 ( 1 H , m ) , 4.93 ( 2 H , q , J = 8.8Hz), 2.20-5.20 (25H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) MASA (APCI) : 654 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (70) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 - (2-fluoroetoxi) -4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pi r imidini 1 ] met il ] -8- ( 3 -metoxipropanol ) oct ahidro- 2H-p i ra z i no [1, 2-a]pirazina. RMN ( DMSO-d6-D20 , d) : 1.84-5.10 (31H,m) ; 7.10- 7.55 (10H,m) MASA (ES positivo) : 698 (M+Na)+ 676 ( M+H ) + (libre) . (71) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hidr i 1 - 2 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) met i 1 ] - 8 - (2-pirazinocarbonil) -octahidro-2H-pirazino [1, 2 -ajpirazi a. RMN (DMS0-d6, d) : 1.00-4.40 ( 9H,m), 3. ,77 ( 3 H , s ) , 2.20-4.80 (17H,m) , 5.00-5.20 ( 1 H , m ) , 7.10-7.50 (10H, m) , 8.60-8.90 (3H,m) MASA (API-ES) : 638 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (72) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) -octahidro-2H-pirazino [1, 2-ajpirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.95-1.25 (10H,m), 1.90-2.10 (lH,m), 3.78 (3H,s) ; 2.20-4.70 ( 15 H , m ) , 5.00- 5.25 (1H, m) , 7.10-7.50 (10H,m) ; 8.60-8.85 (3H,m) MASA (API-ES) : 634 ( M+H ) + ( 1 i bre ) . (73) . diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 -2 - [ [ 4 - ( 2 , 2-difluoroetoxi) -2, 6-dimetoxi-5-pirimidinil]metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 3.78 (3H,s) , 3.93 (3H,s), 2.20-4.80 ( 17 H , m ) , 6.00-6.70 ( 1 H , m ) ; 7.10-7.50 (10H,m), 8.60-8.90 (3H,m) MASA (API-ES) : 646 ( M+H) + ( libre ) . (74) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) -4 -ben zhidr i 1 -2 - [ [ 2 - (2 , 2-dif luoroetoxi ) -4-isopropoxi-6-metoxi-5-p i rimidinil]metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2H-pirazino[l, 2-a] irazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.05-1.30 (6H,m) , 3.80 (3H,s), 4.60 (2H,t, J = 15Hz), 2.20-4.80 (15H,m) , 5.00- 5.30 (1H, m), 6.42 (1H, t, J = 52Hz, 7.10-7.50 ( 1 H , m ) , 8.60-8.90 (3H,m) . MASA (API-ES) : 674 ( M+H ) + ( libre ) . (75) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -ben zhidr i 1 -2 - [ [ 2 , 4 -dime o i-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2H-pirazino [1, 2-a]pirazina. RMN (DMSO-de, d) : 3.80 (3H,s) ; 2.20-4.75 (18H,m) , 4.80-5.00 (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m), 3.63 ( 1 H , d , J = 11.3Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.0.1Hz) , 8.83 (1H, d, J = 8.0Hz) MASA (API-ES) : 664 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (76) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ [ 2 - (2, 2-dif luoroetoxi ) -4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidiniljmetil] - 8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN (D SO-de, d) : 1.10-1.25 (3H,m); 3.81 (3H,s), i.61(2H,t, J= 15Hz) , 2.20-4.80 (17H,m) ; 6.43 ( 1 H , t , J = 54Hz), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) , 8.60-8.90 ( 3 H , m ) MASA (API-ES) : 660 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (77) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 3.79 ( 3 H , s ) , 2.20-4.75 (17H,m) ; 4.80-5.05 (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m) , 8.60-8.90 (3H,m) MASA (API-ES) : 678 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (78) diclorhidrato; de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi) -5-pirimidinil)metil] - 8 - (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.00-1.25 (7H,m), 1.90-2.10 (lH,m), 3.78 (3H,s) ; 2.20-4.60 (17H,m), 7.10- 7.50 ( 10 H , m ) , 8.60-8.90 (3H,m) (79) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -ben zh idr i 1 - 2 - [ ( 2 , 4 -dietoxi- 6 -metox i -5-pirimidinil)metil]-8- ( 2 -pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a ] pi r z i na . RM (DMSO-d6, d) : 1.10-1.40 (6H,m), 3.78 (3H,s), 2.20-4.70 (19H,m); 7.10-7.50 (10H,m), 8.60-8.90 (3?,??) MASA (API-ES) : 624 ( M+H ) + (libre ) . (80) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 4 - (2,, 2-difiuoroetoxi) -2-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina.
RMN (DMS0-d6, d) : 1-30-1.40 (3H,m), 3.77 (3H,s), 2.20-4.80 (19H,m) , 6.00-6.70 (lH,m) ; 7.10-7.50 (10H,m), 8.60-8.90 (3H,m) MASA (API-ES) : 682 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (81) diclorhidrato, de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -5-p i r imi d i n i 1 ] me t i 1 ] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2 H-pi ra z ino [ 1 , 2 -a ] pira zina . RMN (DMSO-d5, d) : 1.00-1.20 (4H,m) , 1.95-2.15 ( lH,m) , 3.79 (3H,s), 2.20-4.60 (15H,m), 4.80 - 5.05 (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m), 8.60-8.90 ( 3H, m) MASA (API-ES) : 674 ( +H ) + ( 1 ibre ) . (82) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4- (2, 2-dif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. RMN (DMSO-dg, d) : 1.00-1.20 (4H,m); 1.95-2.15 (lH,m), 3.77 ( 3 H , s ) ; 2.20-4.70 ( 17 H , m ) , 5.95- 6.70 (1H, m ) ; 7.10-7.50 ( 10 H , m ) , 8.60-8.90 ( 3 H , m ) MASA (API-ES) : 656 ( M+H ) + ( 1 ibre ) . (83) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4- (2-f luoroetoxi ) -6-metoxi-5-p i r imi d i n i 1 ] me t i 1 ] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2H-pirazino [1, 2-a]pirazina. RMN ( C DC13 , d) : 0.95-1.07 (4H,m) ; 1.89-2.04 ( 4 H , m ) , 2.49-3.48 (9H,m); 3.60-3.80 (4H,m) , 4.07-4.71 (6H,m), 7.16-7.29 (10H,m), 8.45-8.63 (2H,m) , 8.86 -8;. 0 (lH,m) MASA (ES positivo) : 638 (M+H)+. (84) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z h i d r i 1 - 2 - [ [ 2 -f luoroetoxi) -4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) - 5 -p i r im i d i n i 1 ] me t i 1 ] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina . RMN (pMSO-d6-D20, d) : 1.82-5.10 (26H,m) ; 7.10- 7.50 (10H,m); 8.55 - 8.90 ( 3 H , m ) MASA (ES positivo) : 718 (M+Na)+, 696 ( +H ) + (libre) . (85) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 -2 - [ [ 4 - (2 - (f luoroetoxi) -2, 6-dimetoxi-5-pirimidinil]metil] - 8 - (2-'pirazinilcarbonil)octahidro-2H-pirazino[l, 2 -a] pirazina . MN ( DMSO-d6-D20, d) : 1.85-4.85 (25H,m) , 7.10- 7.58 (10H, m) , 8.55-8.90 (3H,m) MASA (ES positivo) : 628 (M+H) + (libre) . (86) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - 4 -be z h idr i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- [ (3-etil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 0.70-0.90 (3H,m); 1.7.5-4.35 ( 25 H , m ) , 4.55-5.05 ( 4 H , m ) ; 7.10-7.45 ( 10 H , m ) MASA (API-ES positivo) : 670 (M+H)+, 692.2 (M +Na) + (libre) . · (87) diclorhidrato de .( 4 R , 9aR ) - 4 -benzhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinil)metil] -8- [ (3-etil-2-c xetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] irazina. RMN (DMSO-d5, d) : 0.70-0.90 (3H,m) , 0.95-1.20 ( 4 H , m ) , 1.75-4.40 (23H,m) ; 4.55-5.05 ( H , m ) , 7.10-7.45 (10H,m) .4ASA (API-ES, positivo.) : 680.3 (M+H ) + ( libre ) . (88) diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h i dr i 1 - 8 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5-p i r i mi d in i 1 ] met i 1 ] — , N-dimetiloctahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-de, d) : 0.95-1.15 (4H,m) , 1.90-4.60 (25H,m) , 4.80-5.00 (2H,m); 7.10-7.45 ( 10 H , m ) MASA (API-ES, positivo) : 639 (M+H)+, 661.3 (M+Na)+(libre) . (89) diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z h idr i 1 - 8 - [ ( 2 -etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) metil] - M, N-dimetiloctahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina-2-carboxamida . RMN (DMS0-d6, d) : 1.17 (3H,d, J = 6.0Hz) , 1.2? ( 3 H , d , J =' 7.1Hz), 1.33 ( 3 H , t, J = 7.0Hz), 1.90-4.30 (24H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 5.16 (1H, qq,. J = 6.2, 6.2 Hz), 7.10-7-45 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 603.3 (M+H)+, 625 (M+Na) + (libre) . (90) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z h idr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinil) metil] -8- (1, 3-dioxan-5-ilcarbonil ) octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina. RMN (DMSO, d): 1.00-1.15 (4H,m); 1.90-4.40 (24H,m), 4.50-4.65 (lH,m), 4.80-5.05 (3H,m), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 682.2 ( +H)+, 704.3 ( M + Na ) + (libre) .
Ejemplo 9 A una solución de ( 4R, 9aR) - 4 -ben zhidr i 1 -2 - [ [2-e t o x i - 4 -me t ox i - 6 - (2,2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidinil] me til] -8- (trif luoroacetil) octahidro-2H-pi az.íno[l,2-a]pirazina en 2.3m1 de metanol, se adiciona l.lml de una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% , a 0°C. , luego se agita por 6 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora al vacio, se adiciona 5mi de salmuera se extrae en diclorometano (10ml x 3) , se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora con lo cual se obtiene ( 4 R 9 a S ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -e t ox i - 4 -metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-pirimidinil]metil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazina como una espuma de color amarillo pálido ( 9 . Omg) . RMN ( CDCI3 , d) : 1.42 (3H,t, J = 7.1Hz), 1.70- 2.00 (2H,m), 2.25-2.90 (8H,m) ; 3.20-3.30 ( 1 H , m ) ; 3.44 ( 2 H , s ) , 3.70 (3H,s), 4.11 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45-4.60 ( 1 H , m ) , 4.65-4.80 (lH,m) , 7.10-7.35 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES, positivo) : 572.3 ( M+ H ) * , 594.2 (M+Na) + .
E emplo 10 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar al Ejemplo 9. (1) (4R,9aS)-4-benzhidril-2-[[2, 4 -dimetoxi-6- (2,2,2-t rifluoroetoxi) -5-pirimidinil] metil ] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina. ( C DC 13 , d) : 1.8-2.0 (3H,m), 2.3-2.9 (8H,m), 3.2-3.35 (lH,m), 3.27 (2H,s), 3.72 ( 3 H , s ) , 3.94 (3H,s), 4.05-4.15 (lH,m) , 4.45-4.80 (2H,m); 7.05-7.35 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 583 (M+H)+. (2) ( 4R, 9aS) -4 -foenzhidri 1-2- [ (2,4-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil] metil] octahidro- 2 H-pirazino [1, 2-a] pirazina . RMN ( C DC 13 , d) : 0.90-1.00 (2H,m); 1.00-1.10 ( H,m), 1.15-1.25 (6H,m), 1.70-2.05 (4H,m) , 2.30-2.90 (8H,m), 3.20-3.35 (lH,m) , 3.41 (lH,d, J = 13.2Hz), 3.50 (lH,d, J = 13.2Hz) , 3.64 ( 3 H , s ) 4.13 (lH,d, J = 7.4 H z ) , 5.15-5.30 |lH,m); 7.05-7.35 ( 10 H , m ) MASA (API-ES, positivo) : 528.4 (M+H)+.
E emplo 11 A una solución de ( 4 R , 9aS ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -étoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-ajpirazina (46.9mg) en di cloróme taño (0.4ml) se adiciona ácido picolinico (ll.lmg), 1-hidroxibenzotriazol (ll.lmg) y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (23.6mg) , luego se agita por 2 horas a la temperatura ambiente. ? la mezcla de reacción se le adiciona 2ml de solución saturada de bicarbonato ácido de sodio, Luego se extrae con diclorometano ( 5mi x 3) . La capa orgánica se seca sobre tierra diatomácea y se e apora bajo presión reducida, con lo cual se obtiene un aceite crudo. .'_,a purificación mediante TLC preparativa ( 0.5mm de sílice ge, diclorometano: metanol = 10:1), con lo cual se obtiene un aceite amarillo pálido. A una solución del aceite en 2ml de acetato de etilo, se le adiciona 0.5m1 de ácido clorhídrico 4N en acetato de etilo a 0°C, luego los volátiles se evaporan al vacío, con lo cual se obtiene el triclorhidrato de ( R, 9aR) -4-benzhidril-2-[ [ 2 - et ox i - -me t ox i - 6- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinil]metil] -8 - (2-piridinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a j pirazina, como un sólido blanco (57.3mg) . Ri N (DMSO-d6, d) : 1.10-1.40 (3H,m) ; 1.80-4.50 (20H,m) , 4.75-5.05 (2H,m) , 7.10-7.65 (12H,m) , 7.35-8.00 (lH,m) ; 8.50-8.65 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 677.2 (M+H)+, 699.2 (M+Na) + (libre ) .
E j emp 1 o 2 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar al Ejemplo 11. (1) triclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi- -met oxi -6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 - i rimi d i i 1 ] me t i 1 ] -8- (3-piridini lcarbonil) octahidro - 2 H - i r a z i no [1, 2-a]pirazina. RMN (DMSO-dg, .5) : 1.20-1.40 (3H,m) , 2.10-4.50 (20H,m) , 4.80-5.05 (2H,m) , 7.10-7.45 (10H,m) , 7.50-7.70 (lH,m) , 7.80-8.00 (lH,m) , 8.55-8.80 (2H, m) MASA (API-ES, positivo) : 677.3 (M+H)+ 699.2 (M+Na) + (libre) . (2) triclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben zh i dr i 1 - 2 - [ [ 2 - eto i-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-pirimidinil] me t il ] -8-isonicotinoiloctahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.20-1.40 (3H, m) ; 1.90-4.50 .(20H,m) , 4.70-5.05 (2H,m) , 7.10 (10H,m) ; 7.62 ( 2 H , s ) , 8.70-8.90 (2H,m) MASA (API-ES, positivo) : 677.3 (M+H)+ 699.2 (M+Na)+ libre (3) diclorhidrato 3 - [ [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hidr i 1 - 8 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) pirimidin-5-il ] metil] octahidro-2H-pirazino{ 1 , 2 - a ] pirazin-2-i 1 ] carbonil] piridin-2-ol RMN (DMSO-d5, d) : 1.10-1.40 (3H,m) , 1.90-4.50 (20H,m) , 4.80-5.05 (2H,m) , 6.15-6.30 (lH,m) , 7.10-7.60 ( 12H, m) , 11.70-12.10 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 693.4 (M+H)+, 715.3 (M+Na)+ (libre) (4) tr iclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6 - ( 2 <f 2, 2-trif luoroetoxi ) pirimidin-5-iljmetil] -8- (piridin-3-ilacetil) ) octahidro-2H-pirazinofl, 2-a] pirazina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J= 7.0Hz) , 1.90- 4.60 (22H, m) , 4.80-5.05 (2H,m) ; 7.10-7.50 (10H,m) , 7.90-8.05 (lH,m) , 8.36 (lH,d, J = 8.2Hz) , 8.75 (lH,s) , 8.81 (1H, d, J = 5.5Hz) MASA (API-ES, positivo) : 691.3 (M+H)+, 713.3 (MfNa) + (libre) . (5) diclorhidrato de ' ( R , 9aR ) - -ben zh i dr i 1 -2- [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-i 1 ] me t i 1 ] -8- (lH-pirrol-2-ilcarbonil)octahidro-2H-pirazino[l, 2-a] pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 7.0Hz) , 1.90- 4.45 (20H, m) , 4.75-5.00 (2H,m) ; 6.0516.15 ( 1 H , m ) ; 6.48 (1H, s) , 6.89 (lH,s) , 7.15-7.55 ( 10 H , m ) ; 11.46 ( 1 H , s ) MASA (API-ES, positivo) : 665.3 (M+H)+ 687.2 ( M + Na ) + (libre) . (6) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 - ben zh idr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2 , 2-trif luoroetoxi) pirimidin-5-il]metil]-8-[ (l-metil-lH-pirrol-2-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (H,t, J = 7.0Hz) , 1.90- 4.50 (23H, m) , 4.80-5.05 (2H,m) ; 6.02 ( 1 H , s ) , 6.29 ( 1 H , s ) , 6.,91 (lH,s) ; 7.05-7.55 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 679.3 (M+H)+, 701.2 (M+Na ) + (libre ) . (7) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben zh i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) pirimidin-5-i 11 met i 1] - 8- (lH-pirazol-4-ilcarboni.l) octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 7.1Hz) , 1.90- 4.35 ( 18 H , m ) , 4.38 (2H,q, J = 7.0 H z ) , 4.80-5.05 ( 2 H , m ) , 7.10-7.45 ( 10 H , m ) , 7.88 ( 2 H , s ) MASA (API-ES, positivo) : 662.2 (M+H)+, 688.1 (M+Na) + (libre) . (8) tr.iclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 -2 - [ [ 2 -é t o x i - 4 -me t ox i - 6 - (2,2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-5-i 1 ] me t i 1 ] -8- (lH-imidazol-4-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino fl, 2 - a ] pirazina RMN (DMS0-d6, d) : 1,33 (3H,t, J = 7.0Hz) , 1.90- 4.35 (18H, m) , 4.37 (2H,q, J = 7.0Hz) , 4.70- 5.00 ( 2 H , m ) , 7.10-7.50 ( 10 H , m ) , 7.99 ( 1 H , m ) , 8.31 ( 1H, br s ) MASA (API-ES, positivo) : 666.3 (M+H)+, 688.3 (M+Na ) + (libre ) . (9) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -e t ox i - -me t oxi - 6- ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi) pirimidiniljmetil] -8 - [ ( 2 R ) -tetrahidro-2-furanilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz) , 1.70- 1.85 (2H, m) , 1.85-2.05 ( 2 H , m ) ; 2.10-4.35 (20H,m) , 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4.55-4.70 (l.H,m.) , 4.80-5.05 (2H, m) , 7.10-7.60 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 670.3 (M+H)+, 692.2 ( +Na) + (libre) . (10) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -e oxi-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-pirimidiriiljmetil] -8- [ ( 2 S ) -tetrahidro-2-fur anilcarbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 - a ] pirazina R N (DMS0-d6, d) : 1.37 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.70- 4.35 (24H, m); 4.38 ( 2 H , q, J = 7.0Hz) , 4.50- 4.65 (lH,m), 4.80-5.05 ( 2 h , m ) , 7.05-7.55 ( 10 H , m ) MASA (API-ES, positivo) : 670.3 (M+H)+ 692.3 ( +Na)+(libre) . (11) diclorhidrato de (4R,9aR)-4-benzhidril-2-[ [2-e to i - 4 -metoxi - 6- ( 2 , 2 , 2-tr i fluoroetoxi) pirimidinil] met i 1] 8- (tetrahidro-3-f uranilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (3H,t, J =7.0Hz) , 1.80- 4.50 (27H,m) , 4.80-5.05 (2H,m), 7.10-7.50 ( 10H, m) MASA (API-ES, . positivo) : 670.3 (M+H)+, 692.2 (MfNa) + (libre) . (12) triclorhidrato de ( R , 9aR ) - -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -atoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) - 5-pirimidinil]metil] -8- [ (2-metoxi-3-piridinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina.
RM (DMSO-ds, d) :' 1.25-1.45 (3H,m) , 1.90-4.50 ( 23 H , m ) , 4.75-5.05 ( 2 H , m ) ; 7.00-7.50 ( 11 H , m ) , 7.60-7.75 (lH,m) , 8.20-8.35 (lH,m) . MASA (API-ES, positivo) : 707.2 (M+H)+, 729.2 (M+Na) + (libre)- . (13) triclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 - ben zhidril-2 - [ [2-é t: o x i - 4 -me t o x i - 6 - (2,2,2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] -8- [ (2-etoxi-3-piridinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -ajpirazina. RMN (DMSO-de, d) : 1.10-1.45 (6H,m) , 1.90-4.95 (22H,m) , 4.96 (2H, q, J =8.7Hz) , 6.95-7.10 (lH,m) , 7.10-7.50 (10H,m) ; 7.60-7.75 ( 1 H , m ) ; 8.15-8.30 ( 1H, m) MASA (API-ES, positivo) : 721.3 (M+H)+, 734.2 (M+Na) + (libre) . (14) triclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - -ben z h i dr i 1 - 8 -[ [2, 6-dimetoxi-3-piridinil) carbonil] -2- [ [2-etoxi-4-metoxi-6 - (2, 2, 2-triiluoroetoxi) - 5-pirimidiniljmetil] -octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-ajpirazina. RMM (DMSO-d6, d) : 1.25-1.45 (3H,m) ; 1.90-4.60 (26H,m) , 4.75-5.10 (2H,m) , 6.35-6.55 (lH,m) ; 7.10-7.50 (10H,m) , 7.50-7.30 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 737.2 (M+H)+, 759.2 (? +Na) + (libre) . (15) triclorhidrato de 3 - [ [ ( 6R , 9 a R ) - 6 -be n z h idr i 1 - 8 - [ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil]octahidro-2H-pirazino[l,2-a] pirazin-2-il] carbonil] -2-pirazinamina . RMN (DMS0-d5, d) : 1.25-1.45 8(H,m), 1.90-4.50 (20H,m),4.75-5.05 (2H,m), 7.15-7.50 (10H,m), 7.65-7.80 (lH,m), 7.95-8.10 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 693.2 (M+H)+, 715.3 (M+Na ] + (libre) . (16) diclorhidrato de 3 - [ [ ( 6 R , 9aR ) - 4 -be n z idr i 1 - 8 - [ [2-etoxi-4-metoxi-6-(2,2,2-trif luoroetoxi ) pirimidiniljmetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-aJpirazin-2-il] carbonil] - 2 -pirazinocarboxamida. RMN (DMSO-d6, d) : 1.25-1.45 (3H,m), 1.90-4.50 (20H,m), 4.75 -5.10 (2H,m), 7.00-7.45 (10H,m), 7.50-7.90 (lH,m) , 8.20-8.45 (lH,m), 8.65-8.85 (2H,m) MASA (API-ES, positivo) : 721.3 (M+H)+ 743.2 ( M+Na ) + ( libre ) . (17) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5-pirimidinil]metil] -8- [ (5-metil-2-pi a zinil ) carbonil ] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2- ajpirazina. RMM (DMSO-de, d) : 1.25-1.40 (3H,m) , 1.90-4.50 (23H,m) , 4.75-5.05' (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m), 8.45-8.60 (lH,m), 8.65-8.80 (lH,m) , 8.65-8.80 (lH,m) (18) triclorhídrato de 3 - [ [ ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhi dr i 1 - 8 - [' [2-etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidiniljmetil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a]pirazin-2-il]carbonil-2-pirimidinamina. RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz) , 1.90- 4.35 ( 18 H , m ) , 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.75- 5.05 (2H,m), 6.85 -7.00 (lH,m) , 7.10-7.50 (HH,m), 7.60-8.00 ( 2 H , m ) 8.00-8.15 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 692.2 (M+H)+, (libre) . (19) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) 5 -pirimidiniljmetil] -8- [ (l-metil-lH-imidazol-2-i 1 ) carbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina RMN (D SO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J= 7.0Hz) , 1.90- 4.35 (21H, m) , 4.37 (2H,q, J =7.0Hz), 4.75 - 5.05 (2H, m) . MASA (API-ES, positivo) : 680.3 (M+H)+ 702.2 ( M+ Na ) + (libre ) . (20) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -be n z h idr i 1 - 8 -benzoil-2-[ [ 2 - e t oxi-4 -me t oxi - 6- (2,2,2- rifluoroetoxi)-5-pirimidinil] me til] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina . RMM (D SO-d6, d) : 1.25-1.45 (3H,m), 1.90-4.50 ( 20 H , m ) , 4.75-5.10 (2H,m) , 7.00-7.65 (15H,m) MASA (API-ES, positivo) : 676.3 (M+H)+, 698.2 (M+ Na) + (libre) . (21) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -p i r imidin i 1 ] me t il ] -8- (5-piririidinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a ] pirazina . RMN (DMS0-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 6.7Hz) , 1.90- 4.50 (20H, m) , 4.75-5.10 (2H,m), 7.05-7.55 ( 10 H , m ) , 8.70-9.00 (2H,m), 9.28 ( 1 H , s ) MASA (API-ES, positivo) : 678.3 (M+H) + (libre) . (22) diclorhidrato de ( R , 9aR ) - 4 -ben z h i d r i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) -5-p i r imi d i n i 1 ] me t i 1 ] -8 - ( 4 -pirir,iidinilcarbonil.)octahidro-2H-pirazino[l,2-ajpirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.25-1.45 (3H,m), 1.90-4.50 (20H,m), 4.75-5.05 (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m), 7.60-7.75 ( 1H, m) , 8.90 - 9 - 05 ( 1 H , m ) , 9.15-9.30 (lH,m) MASA (API-ES, positivo) : 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na) + (libre) . (23) diclorhidrato de ( 4 R , 9 R ) - 4 -ben zh idr i 1 -2 - [ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2, 2 , 2-trif luoroetoxi) - 5 - pirimidinil]metil]-8- ( 2 - pirimidinidilcarbonil ) octahidro-2H- pirazino [1, 2-a] pirazina . RMN (DMSO-d6, d) : 1.25-1.45 (3H,m), 1.90-4.50 (20H,m), 4.89-5.10 (2H,m), 7.05-7.50 (10H,m), 7.55-7.70 (lH,m), 8.70-9.00 (2H,m) MASA (API-ES, positivo): 678.3 (M+H)+, 700.3 (M+Na) + (libre) . (24) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 -2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidinil]metil] -8- (tetrahidro-2H-piran-4-i]. carbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a]pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.25-1.80 (7H,m), 1.90-4.60 (25H,m), 4.75-5.10 (2H,m), 7.05-7.60 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 684.2 (M+H)+, 760.2 (M+Na) + (libre) ., (25) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) -5-pinmidiniljmetil] -8 - [ ( 3 -me til - 3 -oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 7.1Hz), 1.40- 1.55 (3H, m) , 2.10-4.30 (20H,m), 4.38 (2H,q, J - 7.0Hz), 4.60-5.05 (4H,m), 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 670.2 (M+H)+ 692.2 ( +Na) + (libre) . (26) diclorhidrato de ( R , 9 aR ) - 4 -be n z h i dr i 1 - 8 - ( 1 , 3 -dioxan-5-ilcarbonil) -2- [ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2 , 2, 2 -trifluoroetoxi) -5-pirimidinil] me til ] octahidro-2H-pirazino [1, 2 - a ] pirazina RMN (DMS0-d6, d) : 1-33 (3H,t, J = 7.1Hz) , 2.05- 4.30 (23H, m) , 4.38 (2H, q, J = 6.9Hz) , 4.50- 4.65 (lH,m), 4.80-5.05 (3H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 686.3 (M+H)+ 708.0 (M+Na) (libre) . (27) diclorhidrato de 2 - [ [ ( 6R , 9 aR ) - 4 -be n zh i dr i 1 - 8 -[ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2,2,2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil] me t i 1] octahidro-2H-pirazino [ 1, 2 -a]pirazin-2-il] carbonil] -1, 3-propanodiol RMN (DMS0-d6, d,) : 1.34 (3H,t, J = 7.1Hz) , 1.90- 4.35 (25H, m) , 4.38 (2H,q, J= 7.0Hz), 4.80-5.10 (2H,m) , 7.05-7.55 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 674.3 (M+H)+ 696.2 (M+ Na) + (libre) . (28) diclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5- pirimidinil]metil]-8-(2-furoil)octahidro-2H-pirazino [1, 2-a ] pirazina . P.MN (DMSO-d6, d) : 1.33 (3H,t, J = 7.0Hz) , 2.20- 4.20 (17H,m), 4.30 (1H, br, s), 4.73 (2H,q, J = 7.0Hz), 4.80-5.00 (2H,m), 6.55-6.70 (lH,m), 6.95-7.05 (lH,m), 7.10-7.50 (10H,m) ; 7.83 (lH,s) . MASA (APCI-positivo) : 666.27 (M+ H) + (libre) . (29) diclorhidrato de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 - ir imidiniljmetil] -8- (3-furoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina R N (DMS0-d6, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz) , 2.20- 4.15 (17H,. m) , 4.31 (1H, br, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz) , 4.80-5.05 (2H,m), 6.63 (1H, s) , 7.10- 7.45 (10H,m) . MASA (APCI-positivo) : 666.20 (M+H)+ (libre) . (30) diclorhidrato de [ [ ( 6R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6 - (2,, 2 , 2-trif luoroetoxi ) - 5-pirimidinil]metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazin-2-il] carbonil] -2-metil-l, 3-propanodiol RMN (DMSO-d6, d) : 1.03 (3H,s) , 1.34 (3H,t, J= 7.0Hz), 2.10-4.35 (24H,m), (2H, q, J = 6.9Hz), 4.80-5.10 (2H,m)', 7.10-7.50 (10H,m) . MASA (API-ES, positivo) : 668.2 (M+H)+, 710.2 (M+Na) + (libre) (31) diclorhidrato de ' ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil ] metil ] - 8- [ (3-etil-3-oxetanil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 - ] pi ra z ina RMN (DMSO-d6, d) : 0.70-0.95 (3H,m) , 1.34 (3H,t, 7 = 7.0Hz) , 1.70-4.35 (22H,m) , 4.38 (2H,q, J = 7.0Hz) , 4.60-4.85 (2H,m) , 4.85-5.00 (2H,m) , 7.10-7.45 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 684.2 (M+H)+ 706.3 (M + Na ) + (libre ) . (32) diclorhidrato de ( R , 9aS ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil] metil] -8- [ (3-metoxi-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pi ra z i na RMN (CDC13, d.) : 1.37-1.46 (3H,m) , 1.80-2.04 (3H,m) , 2.40-2.63 (2H,m) ; 2.74-3.11 ( 5 H , m ) , 3.20-3.35 (lH,m) , 3.35 y 3.42 (H total, 3H, cada una de s) , 3.71 y 3.77 (3H total, cada una de s) , 3.93-3.99 (3H total, cada una de s) , 4.06-4.14 (lH,m) , 4.33-4.39 (2H,m) , 4.57-4.67 (2H,m) , 7.12-7.28 (10H,m) , 8.09 (1H, s) , 8.14 (1H, s) MASA (ES positivo) : 708 (M+H)+. (33) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-p i r i mi d i n i 1 ] me t i 1 ] -8- [ (óxido-2-? i a;; inil ) carbonil ) octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 -a ] p i ra z ina RMN (DMSO-d6, d) : 1.38-1.46 (3H,m) , 1.87- 2.04 (3H,m), 2.44-2.51 (2H,m) , 2.73-3.42 (7H,m), 3.65-3.85 (lH,m) , 3.73 y 3.76 (3H total, cada una de s), 4.08-4.13 (lH,m) , 4.30-4.39 (3H,m), 4.57 -4.68 ( 2H, m) , 7.13-7.28 (10H,m) , 8.02-8.09 ( 1H, m) , 8.31-8.39 (2H, m) MASA (ES positivo) : 694 (M+H)+. (34) diclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidinil] me t i 1 ] - 8 - [ ( 5 -met oxi - 4-óxido-2-pirazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina RMN ( C DC 13 , d) : 1.39-1.46 (3H,m); 1.86-2.04 (3H,m), 2.44-2.57 (5H,m) , 2.77-3.42 ( 7 H , m ) ; 3.73-3.90 (4H,m) , 4.07-4.39 (4H,m), 4.57-4.68 ( 2 H , m ) , 7.16-7.28 (10H,m), 8.31-8.44 ( 2 H , m ) MASA (ES positivo) : 708 (M+H)+. (35) diclorhidrato de ( 4 R , 9a R ) - 4 -benzh idr i 1 - 2 - [ [ 2 , -dirne t ox i - 6- (2, 2,2-trif luoroetoxi}- 5 -pirimidiniljmetil] -8- [ (3 -me t il -3 -oxe c'inil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 1-40-1.55 (3H,m), 2.10-4.40 (23H,m) , 4.60-5.05 (4H,m), 7.10-7.40 (10H,m) . MASA (API-ES, positivo) : 656.2 (M+H)+, 678.2 (M+Na) + (libre ) . (36) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi—5-piriraidinil) metil] -8- [ (3-metil-3-oxoetanil) -carbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2 - a ] pirazina RMN (DMSO-de, d) : 0.80-1.30 (10H,m) , 1.40-1.55 ( 3 H , m ) , 1.90-4.10 ( 17 H , m ) , 4.10-4.40 ( 4 H , m ) , 4.60-4.80 (2H,m), 5.10-5.20 (lH,m), 7.10-7.40 ( 10H , m) MASA (API-ES, positivo) : 626.3 (M+H)+, 648.2 (M+Na) + ( libre) . (37) diclorhidrato, de ( 4 R , 9 aR ) - 4 -ben z hi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pi r ir.ii din i 1 ] metil] - 8- [ (3-etil-3-oxoetanil) -carbonil] octahidro-2H-pirazino [ 1 , 2-a] pirazina RMN (DMSO-d6, d) : 0.60-1.35 (13H,m) , 1.70-4.10 (19H,m), 4.10-4.40 (4H,m); 4.60-4.85 (2Hfm), 5.05- 5.25 ( 1 H , m ) , 7.10-7.60 ( 10 H , m ) MASA (API-ES, positivo) : 610.4 ( M+ H ) + ( 1 ibre ) . (38) diclorhidrato de ( 4 R , 9 a R ) - - be n zh i dr i 1 - 2 - [ [ 2 , 4 -dimetoxi-6 - (2, 2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pi r imidinil ] metil ] -8- (1, 3-dioxan-5-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN ( C DC 13 , d) : 2.05-2.30 (lH,m), 2.30-4.15 (24H,m) , 4.15.4.35 (lH,m), 4.50-4.65 (lH,m), 4.35-5.10 ( 3 H , m ) , 7.15-7.55 ( 10 H , m ) .xIASA (API-ES, positivo) : 672.2 (M+ H)+, 694.4 (M+Na) + (libre) . (39) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben zhidr i 1 - 2 - [ ( 2 -ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (1, 3-dioxo-5-ilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] pirazina RMN (CDCI3, d) : 0.95-1.19 (4H,m), 1.10-1.30 (6H,m), 1.90-4.40 ( 24 H , m ) , 4.55-465 (lH,m), 4.90-5.00 (lH,m), 5.10-5.20 (lH,m), 7.10-7.45 ( 10H, m) MASA (API-ES) : ,642.3 (M+ H) + (libre) .
E j emplo 13 A una solución de ( 4 R , 9a S ) - 4 -ben zhi dr i 1 - 2 - [ [ 2 -e t o x i - 4 -me toxi-6- (2, 2, 2-trifluroetoxi) - 5 -pirimidinil]metil]-octahidro-2H-pirazino[l,2-a]pirazina en 0.5ml de diclorometano se le adiciona N , -diisopropileti lamina y cloruro de morfolino-4-carbonilo, y se agita por 32 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le adiciona 2mi de una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio, luego se extrae con diclorometano (5ml x 3) . La capa orgánica se seca sobre tierras diatomáceas, y s evapora bajo presión reducida con lo cual se obtiene un aceite crudo. La purificación mediante TLC preparativa (0.5 mm de sílice gel, acetato de etilo), da un aceite amarillo pálido. A una solución del aceite, en 2 mi de acetato de etilo se le adiciona 0.5m1 de ácido clo hídrico 4N/acetato de etilo a 0°C., luego los volátiles se evaporan al vacío con lo cual se obti ne ( R , 9aR) -6-benzhidril-2 - [ [2-etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 5-pirimidinil]metoxi] - 8- ( 4 -inorfolinilocarbonil) octahídro-2H-pirazino [1, 2 -a] pirazina como un sólido amarillo pálido. RMN (DMS0-d6, d) : 1.34 (3H,t, J =7.0Hz), 1.90- 4.35 (28H,m), 4.37 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.10- 7.55 ( 10H, m) MASA (API-ES, positivo) : 685.3 (M+H)+, 707.0 (M+Na) + (libre) .
Ejemplo 14 Los siguientes compuestos se obtienen de conformidad a una manera similar como la del Ejemplo 13. (1) diclorhidrato de ( 6R , 9aR) - 6-ben zhidr i 1 - 8 - [ [ 2 -etcxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) - 5 -pirimidinil]metil-N,N-dimetiloctahidro-2H-p'irazino [1, 2 - a ] -pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz) , 1.90- 4.35 ( 24 H , m ) ; 4.38 (2H, q , J = 7.0Hz), 4.80- 5.05 (2H,m) , 7.10-7.50 (10H,m) . MASA (API-ES, positivo) : 643.3 "(M+H)+, 666.3 ( M +Na ) + (libre ) . (2) triclorhidrato de ( 4 R, 9aR ) - 6-ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5 -pi imidinil]metil]-8- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazina. RMN (DMSO-de, d) : 1.34 (3H,t, J =7.0Hz), 1.90- 4.35 (29H, m), . 4.38 (2H,q, J = 7.0Hz) , 4.80 - 5.05 (2H,m), 7.10-7.50 (10H,m) iIASA (API-ES, positivo) : 698.3 (M+H ) + ( libre) . (3) diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6 -ben zhid r i 1 - 8 - [ [ 2 -e t o x i - 4 -met oxi - 6 - (2, 2, 2-trif luoroetoxi) - 5-pirimidinil] metil-N,N-dietiloctahidro-2H-p i ra z i no [ 1 , 2-a] -pirazina-2-carboxamida.
RMN (DMSO-d5, d) : 1.01 (6H,t, J = 6.7Hz) , 1.34 (3H,t, J = 6.9Hz), 1.90-4.60 (24H,m), 4.80-5.05 (2,4, 1X1) , 7.05-7.55 ( ? 0 H , m ) MASA (API-ES, positivo): 671.3 (M+H)+, 693.2 (M+Na) + (libre) . (4) diclorhidrato de ( 6R , 9aR ) - 6 -ben z hidr i 1 - 8 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) - 5 -pirimidinil]metil-N,N-diisopropiloctahidro-2H-pira ino [1, 2-a] -pirazina-2-carboxamida . RMN (DMSO-d6, d) : 1.15 (12H,d, J = 6.7Hz) , 1.34 (3H,t, J = 7.0Hz), 1.90-4.35 (20H,m) , 4.38 (2H,q, J= 7.0Hz) , 4.85 -5.05 (2H,m), 7.10-7.50 ( 10 H , m ) . MASA (API-ES, positivo) : 699.2 [M+H)+ (libre) . (5) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - 4 -ben z h i dr i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2, 2 , 2-trif luoroetoxi) - 5 -pirimidinil] -8- (1-pirrolidinilcarbonil) octahidro-2H--pirazino [1, 2-a] -pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-d6, ¾) : 1.34 (3H,t, J = 7.1Hz) , 1.72 (4H,s), 1.90-4.80 (24H,m), 4.85-5.05 (2H,m), 7.15-7.50 (10H,m) MASA (API-ES) : 669.2 (M+H)+, 691.3 (M +Na) + (libre) . (6) diclorhidrato de ( 4 R , 9aR ) - -ben zh id i 1 - 2 - [ [ 2 -etoxi-4-metoxi-6- (2,2, 2-trif luoroetoxi) -5-pirimidinil]metiL-8-(l-piperidinilcarbonil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazina-2-carboxamida. RMN (DMSO-d6, d) : 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz) , 1.35- 1.65 (6H, m), 1.90-4.70 (24H,m), 4.93 (2H, q, J ¦·= 8.8Hz), 7.10-7.45 (10H,m) MASA (API-ES, positivo) : 683.3 (M+H)+, 705.3 (M+ a) + (libre ) .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de 'la fórmula (I) en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno halógeno o alquilo inferior, R7 es hidrógeno alcoxicarbonilo inferior o pirazolil alquil inferior, opc i ona lme nt e substituido con alquilo inferior, R8 es hidrógeno o a 1 cano i 1 amino inferior, R9 es hidrógeno, alcahoilo inferior opcionalmente substituido, con uno, dos o tres sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, hidroxi alquilo -(inferior), acetilamino, mono (o di ) a 1 qu i 1 ami no (inferior) y piridilo; d i - a 1 qu i 1 ca rbamo i 1 o (inferior); b i s ( hi droxi a 1 qu i lo ) i n f e r i o r ) carbamoilo, beric i 1 oxi ca rbon i lo , bencilo; o he t e roc i el i ca rbon i lo , opcionalmente substituido con uno o dos sust ituye tes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, carbamoilo y óxido, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo (inferior); ciclo alquiloxi (inf rior) ; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o alcanoilo inferior opcionalmente substituido con uno, dos o tres o halógenos, y R6 es hidrógeno o alquilo inferior. 2. -El compuesto según la reivindicación 1, en en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, R7 es hidrógeno, alcoxicarbonilo inferior o pirazolil alquilo inferior, opcionalmente substituido con alquilo inferior, R8 es hidrógeno o alcanoi lamino inferior, R9 es hidrógeno, alcanoilo inferior opcionalmente substituido, con uno, dos o tres sus t ituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, , halógeno, alcoxi inferior, hidroxi alquilo (inferior), acetilamino , mono (o di) alquilamino (inferior) y piridilo; di-alquilcarbamoilo (inferior); bi s ( hi droxia 1 qu i lo ) infe r io r ) carbamoilo, benciloxicarbonilo , bencilo; o p i r r ol i 1 carbón i 1 o , imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, pirazinilcarbonil, pirrolidinilcarbonilo, piperidílcarbonilo, pipera z ini lcarboni lo , ' i soxa zo 1 i 1 car boni lo , morfonililcarbonilo, furilcarbonilo, oxet ani 1 ca rbonilo , oxol ani 1 carboni lo , tetrahidropiranilcarbonilo o di oxani lea rboni 1 o , cada üno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con u o o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoilo, amino y N-óxido, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo (inferior) ; ciclo alquiloxi (inferior) ; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o alcanoilo inferior opcionalmente substituido con uno, dos o tres o halógenos, y R° es hidrógeno o alquilo inferior. 3. -El compuesto según la reivindicación 2, en donde : En donde: R1 y R2 son cada uno hidrógeno, R9 es hidrógeno, alcanoiio inferior opcionalmente substituido, con uno, dos o tres sust ituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, hidroxi alquilo (inferior) , aceti lamino , mono (o di ) a 1 qu i 1 amino (inferior) y piridilo di - al qu i 1 car bamo i 1 o (inferior) ; b i s ( h idroxi a 1 qui lo ) i nf e r io r ) carbamoílo, benciloxicarbonilo, benzoilo; o pi rr ol i 1 carboni lo , imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirimidilcarbonilo, pirazinilcarbonil, pirrolidinilcarbonilo, piperidilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, morfonililcarbonilo, furilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, oxolanilcarbonilo, tetrahidropiranilcarbonilo o dioxani lcarbonilo , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente substituido con uno o dos s us t i t u yent e s seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carbamoilo, amino y N-óxido, R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo (inferior) ; ciclo alquiloxi (inferior) ; alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos o alcanoiio inferior opcionalmente substituido con uno, dos o tres o halógenos, y Rs es hidrógeno. 4. -Un compuesto según la reivindicación 3, el cual se selecciona de ún grupo que consiste de: 2- (6R,9aR)-6-benzhidril-8-[(2,4,6-trimetoxi-5-pirimidinil)metil] octahidro-2H-pirazino [1, 2 -a ] -pirazin-2-il ] -2-oxoetanol , ( 4 R , 9a R ) - -ben zh i dr i 1 - 2 - G (2-eiclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil) me t i 1] -8-metoxiacetil) octahidro-2H-pirazino [ 1, 2-a] -pirazina, ( 4 R, 9aR)-4-benzhidril-2- [ ( 2 - e t oxi - 4 - i s opropo i - 6 -me t oxi - 5 -pirimidinil) me t i 1] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazina, ( 4 R , 9aR) -4-benzhidril-2 - [ (2-ciclopropil-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a) .pirazina, ( 4 R, 9aR ) - 4 -benzhidr i 1-2 - [ (2-ciclopropil-4-etoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazina, ( 4 R , 9aR) -4-benzhidril-2 - [ [2-etoxi-4-metoxj.-6 - (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - 5 -pirimidinil ] metoxi ] -8- (3-metoxipropanoil) octahidro-2H-pirazino [1, 2-a] -pirazina, ( 4 R , 9aR) -4-benzhidril-2 - [ (2-etoxi-4-isopropoxi-6-metoxi-5-pirimidinil)metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro-2H-pirazin[l, 2-a] -pirazina, (4R, 9aR)-4-benzhidril-2-[ [2-ciclopropil-4-metoxi-6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi-5- pirimidinil]metil] -8- (2-pirazinilcarbonil) octahidro- 2 H-pi ra z ino [ 1 , 2 -a ] pira z i na , o una sal farmacéuticamente aceptáble. 5. -Un proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende: (1) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : 1, o su derivado reactivo al grupo imino, o una sal del mismo, con un cpmpuesto de la fórmula (III) : en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno según la reivindicación 1, y Wi es un grupo que se puede eliminar, o una sal del mismo, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula (I) : en donde R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno, según la reivindicación 1. o una sal del mismo, o (2) la reacción de un compuesto de la fórmula (la) : en donde R1, R2, R3 , R4, R5, y R6 son según la reivindicación 1, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (IV) : W2-R- (IV) En donde R9 es según la reivindicación 1, y W2 es un grupo que se puede eliminar, o una sal del mismo, con lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula ( Ib) : En donde R1, R2 , R3, R4, R5, R6 y R9 son cada uno según la reivindicación 1, o una sal del mismo, o (3) la ciclización de un compuesto de la fórmula (V) : En donde R1, R2 , R3, R4, R5 y R 6 son cada uno según la reivindicación 1, e Y es En donde R8 y R9 son cada uno según la reivindicación 1, o su derivado reactivo en el grupo i'mino o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula ( Ic ) : ??? en donde R1, R2, R8 y R9 son cada uno según la reivindicación 1, o un sal del mismo. 6. -Una composición farmacéutica la cual comprende, como un ingrediente activo, un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con los portadores farmacéuticamente aceptables. 7. -Un compuesto según la reivindicación 1, para usarse como un medicamento. 8. -Un método para el tratamiento de enfermedades reguladas por Taquiquinina , el cual comprende la administración de una cantidad efectiva, de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un humano o animal. 9. -Un compuesto según la reivindicación 1, para usarse como antagonista de Taquiquinina. 10. -El uso de . un compuesto según la reivindicación 1, , para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades reguladas por Taquiquinina.
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