KR20040066908A - 벤즈하이드릴 유도체 - Google Patents

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KR20040066908A
KR20040066908A KR10-2004-7009310A KR20047009310A KR20040066908A KR 20040066908 A KR20040066908 A KR 20040066908A KR 20047009310 A KR20047009310 A KR 20047009310A KR 20040066908 A KR20040066908 A KR 20040066908A
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다케가주히코
가사하라치요시
시게나가신지
에이큐요시테루
도조다카시
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염:
상기 식에서,
는
,이고,
여기에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 목적 화합물은 타키키닌 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약물학적 활성을 갖고, 타키키닌-매개 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 유용하다.

Description

벤즈하이드릴 유도체{Benzhydryl derivatives}
일부 벤즈하이드릴 유도체는 예를 들면, WO 02/00631 및 WO 02/055518에 기술된 바와 같이 공지되어 있다.
발명의 개시
본 발명의 목적 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
는
,이고,
여기에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
R7은 수소, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴(저급)알킬이고,
R8은 수소 또는 저급 알카노일아미노이고,
R9는 수소; 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시(저급)알킬, 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일; 디(저급)알킬카바모일; 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일; 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카바모일 및 옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 임의로 치환된 헤테로사이클릭카보닐이고,
R3, R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알킬; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알콕시; 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬이다.
목적 화합물(I)은 비대칭성 탄소 원자에 의한 하나 이상의 입체이성질체를 포함할 수 있고, 이 같은 모든 이성질체 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다는 것에 주목하여야 한다.
목적 화합물(I)은 광선, 산성, 염기 등의 효과에 기인하여 이성화 또는 재배열될 수 있고, 이성화 또는 재배열의 결과로서 수득한 화합물 또한 본 발명의 범주내 포함됨을 주목한다.
화합물(I)의 용매화물(예: 수화물) 및 화합물(I)의 어느 결정 형태도 본 발명의 범주내 포함된다는 것에 주목한다.
본 발명에 따라, 목적 화합물(I) 또는 그의 염은 하기 도식에 의해 도시화된 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
상기 식에서,
, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R9는 상기 정의된 바와 같고,
W1및 W2는 각각 이탈 그룹이고,
Y는이거나, 이미노 그룹에서의 그의 반응 유도체이고[여기에서, R8및 R9는 각각 상기 정의된 바와 같다],
이다
[여기에서 R1, R2, R8및 R9는 상기 정의된 바와 같다].
출발 화합물(II),(III),(IV) 및(V)과 관하여, 그중 일부는 신규하고 이후 언급되는 제조예 및 실시예에 기술한 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
출발 및 목적 화합물의 적절한 염은 통상의 비-독성 및 약제학적으로 허용가능한 염이고, 산 부가 염, 이를테면, 유기산염(예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등), 또는 아미노산(예컨대, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과 같은 염기와의 염, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 및 알칼리 토금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기염(예컨대, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등)등을 포함한다.
본 발명의 상기 및 차후 설명에서 본 발명이 그의 범주내 포함하고자 하는 다양한 정의의 적절한 예 및 설명은 하기에 상세히 설명한다.
용어 "저급" 은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 의미한다.
적절한 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함할 수 있다.
적절한 "저급 알킬" 및 용어 "피라졸릴(저급)알킬", "하이드록시(저급)알킬" 등에서 "저급 알킬" 부위는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함할 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있고, 바람직한 것은 C1-C4알킬이고 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
적절한 "사이클로(저급)알킬" 및 용어 "사이클로(저급)알킬옥시" 및 "사이클로(저급)알킬" 부위는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함할 수 있고, 가장 바람직한 것은 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이다.
적절한 "저급 알콕시" 및 용어 "저급 알콕시카보닐"에서 "저급 알콕시" 부위는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있고, 바람직한 것은 C1-C4알콕시이고, 가장 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 또는 부톡시이다.
적절한 "저급 알카노일" 및 용어 "저급 알카노일아미노"에서 "저급 알카노일" 부위는 포르밀페닐, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등이고 바람직한 것은 C1-C4알카노일이고 가장 바람직한 것은 아세틸 또는 프로파노일이다.
용어 "헤테로사이클릭카보닐"에서 적절한 "헤테로사이클릭" 부위는 산소, 황 및 질소중으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹일 수 있다.
헤테로사이클릭 부위의 특히 바람직한 예는 1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 불포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 4H-1, 2,4-트리아졸릴, 1H-1, 2,3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 다하이드로트리아지닐(예: 4, 5-디하이드로-1, 2,4-트리아지닐, 2,5-디하이드로-1, 2,4-트리아지닐 등) 등;
1 내지 4개의 질소원자를 포함하는 포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜(예: 피페리디노 등), 피페라지닐 등;
1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐(예: 테트라졸로 [1, 5-b]피리다지닐 등), 디하이드로트리아졸로피리다지닐 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등) 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 모르폴리닐, 옥사졸리디닐(예: 1,3-옥사디아졸릴 등) 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 1, 3-티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐(예: 1,2,4-티아디아졸리닐, 1,3,4-티아디아졸리닐, 1,2,5-티아디아졸리닐, 1,2, 3-티아디아졸리닐) 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서, 티아졸리디닐 등;
1개의 황 원자를 포함하는 불포화 3-내지 8-원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서, 티에닐 등;
1 또는 2개의 황 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸리닐 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들)를 포함하는 불포화 3-내지 8-원의 불포화 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 푸릴, 피라닐, 디옥사졸릴 등;
1 또는 2개의 산소 원자(들)를 포함하는 포화 3-내지 8-원의 불포화 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 옥세타닐, 옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐(예: 테트라하이드로-2H-피란-4-일 등), 디옥솔라닐, 디옥사닐(예: 1, 4-디옥산-2-일, 1, 3-디옥산-5-일 등) 등; 및
1 또는 2개의 산소 원자(들)를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예로서 이소벤조푸라닐, 크로메닐(예: 2H-크로멘-3-일 등), 디하이드로크로메닐(예: 3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 등) 등
적절한 "N-포함 헤테로사이클릭 그룹"은 상기 언급한 "헤테로사이클릭 그룹"일 수 있고, 여기에서, 상기 그룹은 그의 환 원중 적어도 하나의 N 원자를 포함한다.
더욱 바람직한 것은 1 또는 2개의 헤테로 원자(들)을 포함하는 5-내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로서 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 모르폴리노이다.
적절한 "이탈 그룹"은 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등), 아릴옥시(예: 페녹시, 나프톡시 등), 산 잔기 등을 포함할 수 있다.
적절한 "산 잔기"는 할로겐(예: 염소, 브롬, 요오드 등), 설포닐옥시(예: 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등) 등을 포함할 수 있다.
목적 화합물(I)의 바람직한 일례는 하기와 같다:
는
,
여기에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐(더욱 바람직하게 플루오로) 또는 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸)이고,
R7은 수소, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴(저급)알킬이고,
R8은 수소 또는 저급 알카노일아미노이고,
R9는 수소; 하이드록시, 할로겐(더욱 바람직하게 플루오로), 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게 메톡시), 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게 하이드록시-(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게 하이드록시메틸), 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게 모노(또는 디)(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게 디메틸아미노) 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일(더욱 바람직하게 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴); 디(저급)알킬카바모일(더욱 바람직하게 디(C1-C4)알킬카바모일, 가장 바람직하게 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 또는 디이소프로필카바모일); 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일(더욱 바람직하게 비스(하이드록시(C1-C4)알킬) 카바모일, 가장 바람직하게 비스(하이드록시메틸) 카바모일); 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는 피롤릴카보닐, 이미다졸릴카보닐, 피라졸릴카보닐, 피리딜카보닐, 피리미딜카보닐, 피라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 피페리딜카보닐, 피페라지닐카보닐, 이소옥사졸릴카보닐, 모르폴리닐카보닐, 푸릴카보닐, 옥세타닐카보닐, 옥솔라닐카보닐, 테트라하이드로피라닐카보닐 또는 디옥사닐카보닐이고(이들 각각은 하이드록시, 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸 또는 에틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게 메톡시 또는 에톡시), 카바모일, 아미노 및 N-옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있다),
R3, R4및 R5은 독립적으로 수소; 할로겐(더욱 바람직하게 클로로); 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸); 사이클로(저급)알킬(더욱 바람직하게 사이클(C3-C6)알킬, 가장 바람직하게 사이클로프로필); 사이클로(저급)알킬옥시(더욱 바람직하게 사이클(C3-C6)알킬옥시, 가장 바람직하게 사이클로부틸옥시); 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)(더욱 바람직하게 플루오로(들))로 임의로 치환된 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시); 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)(더욱 바람직하게 플루오로(들))로 임의로 치환된 저급 알카노일(더욱 바람직하게 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게 프로피오닐)이고,
R6은 수소 또는 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸)이다.
목적 화합물(I)의 더욱 바람직한 예는 하기와 같다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 수소이고,
R9는 수소; 하이드록시, 할로겐(더욱 바람직하게 플루오로), 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게 메톡시), 하이드록시(저급)알킬(더욱바람직하게 하이드록시-(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게 하이드록시메틸), 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게 모노(또는 디)(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게 디메틸아미노) 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일(더욱 바람직하게 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴); 디(저급)알킬카바모일(더욱 바람직하게 디(C1-C4)알킬카바모일, 가장 바람직하게 디메틸카바모일, 디에틸카바모일 또는 디이소프로필카바모일); 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일(더욱 바람직하게 비스(하이드록시(C1-C4)알킬) 카바모일, 가장 바람직하게 비스(하이드록시메틸) 카바모일); 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는 피롤릴카보닐, 이미다졸릴카보닐, 피라졸릴카보닐, 피리딜카보닐, 피리미딜카보닐, 피라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 피페리딜카보닐, 피페라지닐카보닐, 이소옥사졸릴카보닐, 모르폴리닐카보닐, 푸릴카보닐, 옥세타닐카보닐, 옥솔라닐카보닐, 테트라하이드로피라닐카보닐 또는 디옥사닐카보닐이고(이들 각각은 하이드록시, 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸 또는 에틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4 알콕시, 가장 바람직하게 메톡시 또는 에톡시), 카바모일, 아미노 및 N-옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있다),
R3, R4및 R5은 독립적으로 수소; 할로겐(더욱 바람직하게 클로로); 저급 알킬(더욱 바람직하게 C1-C4알킬, 가장 바람직하게 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸); 사이클로(저급)알킬(더욱 바람직하게 사이클(C3-C6)알킬, 가장 바람직하게 사이클로프로필); 사이클로(저급)알킬옥시(더욱 바람직하게 사이클(C3-C6)알킬옥시, 가장 바람직하게 사이클로부틸옥시); 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)(더욱 바람직하게 플루오로(들))로 임의로 치환된 저급 알콕시(더욱 바람직하게 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시); 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)(더욱 바람직하게 플루오로(들))로 임의로 치환된 저급 알카노일(더욱 바람직하게 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게 프로피오닐)이고,
R6은 수소이다.
본 발명의 목적 화합물(I)의 제조 방법 1, 2 및 3을 하기에 상세히 설명한다.
방법 1
목적 화합물(I) 또는 그의 염은 화합물(II) 또는 그의 이미노 그룹에서의 반응 유도체 또는 그의 염과 화합물(III)을 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(II)의 이미노 그룹에서의 적절한 반응 유도체는 화합물(II)과 카보닐 화합물 예로서 알데히드, 케톤 등과 반응시켜 형성된 Schiff's 염기 형 이미노 또는 그의 타우토머 엔아민 형 이성체; 화합물(II)와 실릴 화합물 예로서 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 모노(트리메틸실릴) 아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과 반응시켜 형성된 실릴 유도체; 화합물(II)와 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스겐 등과 반응시켜 형성된 유도체를 포함할 수 있다.
반응은 통상의 용매, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 이들의 혼합물 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 유기 용매에서 수행된다.
반응은 또한 환원제, 예로서, 수소화물(예: 황화수소, 황화수소, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 등) 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
반응 온도는 중대한 것은 아니지만, 상기 반응은 냉각에서 가열하면서 수행될 수 있다.
방법 2
목적 화합물(Ib) 또는 그의 염은 화합물(Ia) 또는 그의 염을 화합물(IV) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 통상의 용매, 예를 들면, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 이들의 혼합물 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 다른 유기 용매에서 수행된다. 이들 통상의 용매는 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응은 무기 또는 유기 염기 예로서 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산칼륨 등),알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬-모르폴린, N, N-디(저급)알킬에틸아민(예: N, N-디이소프로필에틸아민 등), N, N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응 온도는 중대한 것은 아니지만, 상기 반응은 냉각에서 가열하면서 수행될 수 있다.
방법 3
목적 화합물(Ic) 또는 그의 염은 화합물(V) 또는 이미노 그룹에서의 그의 반응 유도체 또는 그의 염을 폐환화에 의해 제조될 수 있다.
이 반응은 실질적으로 제조예 7와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 타키키닌 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약물학적 활성을 갖고, 타키키닌-매개 질환, 특히 물질 P-매개 질환, 예를 들면, 호흡기 질환 예로서 천식, 기관지염(예: 만성 기관지염, 급성 기관지염 및 미만성 범세기관지염 등), 비염, 기침, 담객출 등; 안과 질환 예로서 결막염, 봄철 결막염 등; 피부 질환 예로서 접촉피부염, 아토피피부염, 두드러기, 및 다른 습진모양피부염 등; 염증성 질환 예로서 류마티스 관절염, 골관절염 등; 통증 또는 아픔(예: 편두통, 두통, 군집성 두통, 치통, 암성 통증, 요통, 신경통 등); 등을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
추가로, 본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 안과 질환 예로서 녹내장, 포도막염 등; 위장관 질환 예로서 궤양, 궤양성 결장염,과민대장증후군, 음식알레르기 등; 염증성 질환 예로서 신장염 등; 순환계 질환 예로서 고혈압, 협심증, 심장부전, 혈전증, 레이노병 등; 간질; 경직마비; 빈뇨(증); 방광염; 방광배뇨근과다반사; 요실금; 파킨슨병; 치매; AIDS 관련 치매; 알츠하이머병; 다운증후군; 헌팅톤 무도병; 카르시노이드증후군; 면역 증강 또는 억제와 관련된 질환; 헬리코박터 세균(Helicobacter p일ori) 또는 또다른 나선형 우레아제-양성 그램-음성 세균에 의해 유발된 질환; 선번; 혈관신생 또는 혈관신생에 의해 유발된 질환 등을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 예상된다.
추가로 본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 만성폐쇄폐질환, 특히 만성 폐기종; 홍채염; 증식유리체망막병증; 건선,; 염증성 장 질환, 특히 크론병; 간염; 동상, 화상, 대상포진 또는 당뇨병성 신경병증상의 표재성 동통; 고지질혈증에 동반되는 모세혈관확장증; 수술, 특히 유방절제술후신경종; 음문 전정염; 혈액투석-관련 가려움증; 편평태선; 후두인두염; 기관지확장증; 진폐증; 백일해 기침; 폐결핵; 낭성섬유증; 구토(예: 구역, 구역질, 구토, 급성 구토, 지연 구토, 예기불안 구토, 수술후 구역 및 구토질(PONV), 약물 예로서 암 화학치료제 등에 의해 유발된 급성 및/또는 지연 구토); 정신 질환, 특히 불안장애, 스트레스 관련 질환, 심리발달 질환 및 정신분열병; 중추 신경계 질환 예로서 불안증, 우울증, 정신병 및 정신분열병; 말이집탈락병 예로서 다발경화증 및 근위축성 측삭 경화증; 모르폴린 금단의 약독화; 부종, 예로서 열 상해에 의해 유발된 부종; 소세포암종, 특히 소세포폐암종(SCLC); 과민질환 예로서 옻 과민반응; 섬유화결핵 및 콜라겐 질환 예로서 피부경화증 및 호산성 간질증; 반사교감신경 예로서 어깨손증후군; 중독 질환 예로서 알코올 중독; 스트레스 관련 신체장애; 류마티스 질환 예로서 섬유염; 임의로 항정신체 복용시의 공격성 행동; 임의로 항정신체 복용시의 조병 또는 경조병; 월경전증후군(PMS)과 관련되는 증상(PMS는 월경후증후군(LLS)으로도 언급되고 있다); 정신신체병; 정신면역학질환; 주의력결핍 과다활동장애(병) 또는 주의력결핍 장애(병)(ADD)등의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중추 신경계(CNS) 침투제이다.
치료용으로, 본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구, 외부 예로서 국소, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강, 관절내,척추관내, 경기관내 또는 안구 경유 투여에 적절한 유기 또는 무기 고체 또는 액상 부형제와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 상기 화합물들중 하나를 활성 성분으로서 포함하는 약제의 형태로 사용될 수 있다. 약제는 고형, 반고형, 액제 캡슐제, 정제, 펠릿, 당의정, 분말제, 과립제, 좌제, 연고, 크림제, 로션, 흡입제, 주사제, 찜질약, 겔제, 테이프, 점안제, 액제, 시럽, 에어로졸, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 원하는 경우, 이들 제제재 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 통상 사용되는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 화합물의 투여량은 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있지만, 정맥내 투여하는 경우, 화합물(I)의 평균 단위 투여량은 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1000 mg으로 타키키닌-매개 질환 예로서 천식 등의 치료에 유효할 수 있다. 일반적으로 0.1 mg/체중/일 내지 약 1,000 mg/체중/일의 양이 투여될 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유용성을 보기 위하여, 본 발명의 몇몇 대표적인 화합물에 대한 약물학적 시험 데이타를 하기에 나타낸다.
본 발명은 신규한 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 타키키닌(Tachykinin) 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약물학적 활성을 갖는 신규한 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 타키키닌 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등과 같은 약물학적 활성을 갖는 신규하고 유용한 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 인간 또는 동물에서 타키키닌-매개 질환, 예를 들면, 호흡기 질환 예로서 천식, 기관지염, 비염, 기침, 담객출 등; 안과 질환 예로서, 결막염, 봄철 결막염 등; 피부 질환 예로서 접촉피부염, 아토피피부염, 두드러기, 및 다른 습진모양피부염 등; 염증성 질환 예로서 류마티스 관절염, 골관절염등; 동통 또는 통증(예: 편두통, 두통, 치통, 암성 통증, 요통 등) 등을 치료 또는 예방하는데 유용한 타키키닌 길항작용, 특히 물질 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용과 같은 벤즈하이드릴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
개의 구토
[I]시험 방법
각자 하우징된 암캐 성체(8 내지 15 kg)에 시험 화합물을 포함하는 액제를 정맥내 주사하였다. 5분후 아포모르폴린(0.1 mg/0.5 ml/kg)을 피하 주사하여 구토 반응(구역질 및 구토)을 유도한 후 60분간 관찰하였다. 관찰된 구역질 및 구토의 시간 및 횟수를 각 동물에 대하여 기록하였다. 각개 동물은 시험 기간을 적어도 10일 간격을 두고 시험하였다.
[II]시험 결과
하기 시험 화합물은 투여량 1.0 mg/kg에서 개의 구토를 100% 율로 억제시켰다
시험화합물: 실시예 1의 목적 화합물
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공된다.
제조예 1
디클로로메탄중 t-부틸(2R)-2-벤즈하이드릴-1-피페라진카복실레이트(214 mg) 및 트리에틸아민(0.127 ml)의 빙냉 용액에 벤질 클로로포르메이트(0.104 ml)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 10분동안 교반한 후, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용액을 수성 중탄산나트륨(50 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 무색 오일 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-벤즈하이드릴-1, 4-피페라진디카복실레이트(0.246 g)를 수득하였다.
제조예 2
디클로로메탄(1 ml)중 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-벤즈하이드릴-1, 4-피페라진디카복실레이트 빙냉 용액에 에틸 아세테이트(10 ml)중 4N 염화수소를 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다.
생성된 침전물을 디이소프로필 에테르로 연마하고, 여과하여 수거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하여 고체 벤질(3R)-3-벤즈하이드릴-1-피페라진카복실레이트 하이드로클로라이드(0.2 g)를 수득하였다.
제조예 3
디클로로메탄(10 ml)중 벤질(3R)-3-벤즈하이드릴-1-피페라진카복실레이트 하이드로클로라이드(0.2 g) 및 1-메틸-1H-피라졸e-4-카바알데히드(260 mg) 빙냉 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(802 mg)를 실온에서 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매(4: 1)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 시럽 벤질(3R)-3-벤즈하이드릴-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸]-1-피페라진카복실레이트를 수득하였다.
MASS(API-ES): 481(M+H)+, 503(M+Na)+
시럽을 메탄올에 용해시키고 용액을 10 시간동안 대기압하에서 10% 팔라듐-목탄(50% wet, 20 mg)상에서 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시켜 시럽으로서 목적 화합물을 수득하였다. 시럽을 실온에서 에틸 아세테이트중 4N 염화수소(10 ml)에 용해시켰다. 4시간동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켜(2R)-2-벤즈하이드릴-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-피페라진 디하이드로클로라이드(160 mg) 분말을 수득하였다.
제조예 4
하기 화합물을 제조예 84의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
N-[(4R, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로피롤로 [1, 2-a]피리딘-7-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
제조예 5
테트라하이드로푸란(13 ml) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.9 ml)중 3-브롬-1, 1-비스(4-플루오로페닐) 아세톤(1.21 g), 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[(2-메톡시벤질)-아미노]메틸]-1, 4-피페라진디카복실레이트(1.05 g) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물에 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[(2-메톡시벤질) 아미노]메틸]-1, 4-피페라진디카복실레이트(0. 42 g) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.9 ml)을 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(200 ml)로 퀸칭하고, 염수를 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 추출물을 물(x2) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(3: 1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 무색 오일로서 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[N-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필]-N-(2-메톡시벤질) 아미노]메틸]-1, 4-피페라진디카복실레이트(1.12 g)를 수득하였다.
제조예 6
하기 화합물을 제조예 5의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[N-[3, 3-비스(4-메틸페닐)-2-옥소프로필]-N-(2-메톡시벤질) 아미노]메틸]-1,4-피페라진디카복실레이트
제조예 7
디클로로메탄(6 ml)중 4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[N-[3, 3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소프로필]-N-(2-메톡시벤질) 아미노]-메틸-1, 4-피페라진디카복실레이트 (1.1 g) 용액에 에틸 아세테이트(4.6 ml)중 4N 염화수소를 0℃에서 가하였다. 2 시간동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 0℃에서 디클로로메탄(10 ml)중 잔류물 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(980 mg)를 가하고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨을 퀸칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(x3). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매(9: 1 내지 7: 3)를 사용하여 실리카겔(50 ml)상에서 크로마토그래피하여 정제하여 벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(628 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 8
하기 화합물을 제조예 7의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-메틸페닐) 메틸]-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 9
실온에서 1,2-디클로로에탄(6 ml)중 벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(608 mg) 용액에 클로로포름산 1-클로로에틸 에스테르(0.165 ml)를 가하였다. 80℃에서 40분동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(6 ml)에 용해시키고 40분동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 오일에 메탄올(0.5 ml) 및 디이소프로필 에테르(30 ml) 혼합물을 가하고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 생성된 분말을 여과하여 수거하고 감압하에 건조시켜 벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드(574 mg)를 분말로서 수득하였다.
제조예 10
하기 화합물을 제조예 9의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-메틸페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드
제조예 11
테트라하이드로푸란(6 ml)중 벤질(6R, 9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드(548 mg) 용액에 트리에틸아민(0.465 ml) 및 디-t-부틸 디카보네이트(250 mg)를 가하고 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 퀸칭하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 1N 염산, 수성 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(50 m1, 에틸 아세테이트/헥산(1: 20 내지 4: 6))상에서 크로마토그래피하여 정제하여 8-벤질 2-t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]헥사하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2, 8(1H)-디카복실레이트(354 mg)를 오일로서 수득하였다.
제조예 12
하기 화합물을 제조예 11의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
8-벤질 2-t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-메틸페닐)-메틸]헥사하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2,8(1H)-디카복실레이트
제조예 13
메탄올(4 ml)중 8-벤질 2-t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]헥사하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2,8(1H)-디카복실레이트(354 mg) 및 탄소상의 팔라듐(70 mg) 혼합물을 실온에서 수소화에 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(280 mg)를 오일로서 수득하였다.
제조예 14
하기 화합물을 제조예 13의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-메틸페닐) 메틸-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 15
디클로로메탄(1 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(279.5 mg), 하이드록시아세트산(120 mg), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(93.7 mg) 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드(242 mg)를 실온에서 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(12 ml) 및 1N 수산화나트륨 용액(4 ml) 용해시킨 후 혼합물을 3.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 염화암모늄으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(1 mm x 2, 메탄올/클로로포름 = 1/9)로 정제하여 t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-8-글리콜오일옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(204 mg) 오일로서 수득하였다.
제조예 16
하기 화합물을 제조예 15의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-메틸페닐) 메틸-8-글리콜오일옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 17
t-부틸(4R, 9aS)-4-[비스(4-플루오로페닐) 메틸-8-글리콜오일옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(200 mg)를 에틸 아세테이트(4N, 2 ml)중 염화수소 용액에 용해시키고 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 퀸칭하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-[(6R,9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올(149 mg) 오일로서 수득하였다.
제조예 18
하기 화합물을 제조예 17의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-[(6R, 9aR)-6-[비스(4-메틸페닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올
제조예 19
-78℃에서 5분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(100 ml) 중 이소프로필아민(8.62 ml) 용액에 부틸리튬(헥산중 1.45 M, 38.6 ml)을 적가하였다.-78℃에서 10분동안 교반한 후,-60 ~-70℃에서 30분동안 혼합물을 테트라하이드로푸란(36 ml)중 에틸 비스(4-메틸페닐) 아세테이트(2. 0 g) 및 클로로요오도메탄(3.26 ml) 용액에 가하였다. 혼합물을-75℃에서 2.5 시간동안 교반한 후 15분동안 테트라하이드로푸란(30 ml)중 아세트산(15 ml) 용액에 적가하였다. 10분동안-78℃에서 교반한 후, 용액을 물 및 에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(x2)로추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 중탄산나트륨(x2) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해(실리카겔 200 ml) 정제하고 에틸 아세테이트 및 헥산(2: 98,500 ml) 혼합물로 용출시켜 3-클로로-1,1-비스(4-메틸페닐) 아세톤(1. 805 g) 오일로서 수득하였다.
제조예 20
질소 대기하에 디클로로메탄(5 ml)중 2,4, 6-트리메톡시-5-피리미딘카바알데히드(303 mg) 용액에 얼음 냉각하에 디클로로메탄(0.96 ml)중 2 M 보론 트리브로마이드를 가하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, 디클로로메탄(0.80 ml) 2 M 보론 트리브로마이드를 용액에 동일한 온도에서 다시 가한 후 전체를 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 수성 중탄산나트륨으로 수층의 pH를 4로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(10: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(10 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 감압하에 증발시켜 수거하고 4-하이드록시-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(258 mg)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 21
하기 화합물을 제조예 20의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-에톡시-4-하이드록시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 22
N, N-디메틸포름아미드(2 ml)중 4-하이드록시-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(90 mg) 용액에 2-요오도프로판(249 mg) 및 세슘 플루오라이드(223 mg) 실온에서 가하였다. 혼합 용액을 40℃에서 14 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4: 1) 혼합물로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 4-이소프로폭시-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(30 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 23
하기 화합물을 제조예 22의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(1) 4-에톡시-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(2) 2-이소프로폭시-4, 6-디메톡시피리미딘
(3) 2-에톡시-4, 6-디메톡시피리미딘
(4) 2,4-디에톡시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(5) 2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드 mp: 53-54 C
(6) 4-(사이클로부틸옥시)-2, 6-디메톡시피리미딘
(7) 4, 6-디에톡시-2-메톡시피리미딘 mp: 52 C
제조예 24
반응 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 아세트산(10 ml)중 4, 6-디메톡시-2-피리미딘아민(1.04 g) 용액에 질산나트륨(925 mg)에 소량씩 가한 후 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄 및 물을 교반시키면서 잔류물에 가하고 수층의 pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올(15: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔(30 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성된 잔류물을 정제하였다. . 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 4, 6-디메톡시-2(1H)-피리미딘디논(800 mg) 회색 분말로서로서 수득하였다.
제조예 25
하기 화합물을 제조예 24의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2,6-디메톡시-4-피리미디놀
제조예 26
N, N-디메틸포름아미드(3 ml)중 2-이소프로폭시-4,6-디메톡시피리미딘(370 mg)의 빙냉 용액에 질소 대기하에서 포스포러스 옥시클로라이드(458 mg)를 소량씩 가하였다. 혼합 용액을 실온에서 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 퀸칭하고, 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(2: 1) 생성된 잔류물을 실리카겔(10 g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 2-이소프로폭시-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(350 mg)를 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 27
하기 화합물을 제조예 26의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(1) 2-에톡시-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(2) 4-(사이클로부틸옥시)-2, 6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(3) 4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(4) 4,6-디에톡시-5-포름일-2-메톡시피리미딘 mp: 71 C
제조예 28
질소 대기하에,-50℃이하에서 10분동안 테트라하이드로푸란(15 ml)중 디이소프로필아민(169 mg) 용액에 헥산(1.03 ml)중 1.56 M 부틸리튬을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하였다.-50℃이하에서 15분동안 테트라하이드로푸란(2ml)중 2,4, 6-트리에톡시피리미딘(273 mg) 용액을 혼합물에 적가하고 전체를 90분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이소프로필 포르메이트(227 mg)를 신속하게 혼합물에 가하고 전체를-25℃이하에서 1시간동안 교반하였다. 반응을 1N 염산(3.3 ml)으로 퀸칭하고 전체를 빙냉하에 10분동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(2: 1) 실리카겔(8 g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다 . 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 2,4, 6-트리에톡시-5-피리미딘카바알데히드(64 mg) 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 29
하기 화합물을 제조예 28의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-클로로-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 30
질소 대기하에, 테트라하이드로푸란(9 ml)중 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(500 mg) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(232 mg) 및 헥산(3.51 ml)중 0.98 M 트리메틸알루미늄을 연속하여 실온에서 가한 후 전체 혼합물을 5 시간동안 교반하면서 환류시켰다. 얼음으로 냉각시킨 후, 물로 퀸칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(10: 1) 실리카겔(10 g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 4, 6-디메톡시-2-메틸피리미딘(320 mg)을 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 31
아세트산(3 ml)중 4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(312 mg) 용액에 N-브로모숙신이미드(414 mg)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하면서 70℃에서 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 물에분배하였다. 수층의 pH를 수성 중탄산나트륨을 사용하여 7로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4: 1)을 사용하여 실리카겔(15g)상에서크로마토그래피하여 정제하였다(15 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 5-브로모-4,6-디메톡시-2-메틸피리미딘(370 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 32
하기 화합물을 제조예 31의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
5-브로모-4-이소부틸-2,6-디메톡시피리미딘
제조예 33
질소 대기하에,-70℃이하에서 10분동안 디에틸 에테르(10 ml)중 5-브로모-4, 6-디메톡시-2-메틸피리미딘(232 mg) 용액에 헥산(0.72 ml)중 1.56 M 부틸리튬을 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 60분동안 교반한 후, 이소프로필 포르메이트(219 mg)을 1분량으로 혼합물에 가하고 전체를 동일한 온도에서 20분동안 교반하였다. 반응을 1N 염산을 퀸칭하고 전체를 10분동안 빙냉하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(6: 1) 실리카겔(10g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 4,6-디메톡시-2-메틸-5-피리미딘카바알데히드(120 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조예 34
하기 화합물을 제조예 33의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-이소부틸-2,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 35
0℃에서 5분동안 크실렌(30 ml)중 수소화나트륨(2.61 g,광유중) 용액에 크실렌(40 ml)중 사이클로부탄올(4.56 g) 용액을 5분동안 0℃에서 가하고 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 혼합물에 크실렌(40 ml)중 4-클로로-6-메톡시-2-피리미딘아민(10.1 g) 용액을 가하고 혼합물을 150℃에서 3 시간동안 교반하였다.. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(400 ml) 및 에틸 아세테이트(400 ml) 혼합물에 부었다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(200 ml) 이어서 디클로로메탄(200 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 16 g 원유를 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산(5: 95 내지 20: 80) 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해(실리카겔 1000 ml)정제하여 4-(사이클로부틸옥시)-6-메톡시-2-피리미딘아민(7.04 g) 오일로서 수득하였다.
제조예 36
아세트산(68 ml)중 4-(사이클로부틸옥시)-6-메톡시-2-피리미딘아민(6.758 g) 용액에 질산나트륨(4.78 g)을 실온에서 소량씩 가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 40℃에서 30분동안 증발시켰다. 물(300 ml)을 잔류물에 가하고 혼합물을 메탄올 및 디클로로메탄(1: 10,300 m1, 250 ml x 2) 혼합물로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 6.3 g 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올 및 디클로로메탄(3: 97,2000 ml) 혼합물로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해(실리카겔 400 ml) 정제하여 4-(사이클로부틸옥시)-6-메톡시-2-피리미디놀(5.03 g)을 고체로서 수득하였다.
제조예 37
-78℃에서 테트라하이드로푸란(2 ml)중 2,4, 6-트리클로로피리미딘(184 mg)용액에 에틸 에테르(2 ml)중 이소부틸마그네슘 브로마이드 2 M 용액을 가하고 혼합물을 2시간동안 실온으로 가온시킨 후 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응을 1N 염산으로 퀸칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트-헥산(1: 30)으로 용출시키면서 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 2,4-디클로로-6-이소부틸피리미딘(59 mg)을 수득하였다.
제조예 38
메탄올(1 ml)중 2,4-디클로로-6-이소부틸피리미딘(56 mg) 용액에 메탄올(1 48ml)중 28% 소듐 메톡시드를 가하고 혼합물을 환류하에 0.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N 염산에 분배하였다. 수성 상을 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 4-이소부틸-2,6-디메톡시피리미딘(42.7 mg)을 수득하였다.
제조예 39
N, N-디메틸포름아미드(5 ml)중 4-하이드록시-2,6-디메톡시피리미딘(374 mg) 용액에 실온에서 2-브롬-1, 1-디플루오로에탄(1.04 g), 세슘 플루오라이드(1.09 g) 및 요오드화칼륨(79.5 mg) 을 가하였다. 혼합 용액을 40℃에서 14 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(1: 1) 실리카겔(10g)상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2,6-디메톡시피리미딘(165 mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 40
하기 화합물을 제조예 39의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-아미노-4,6-디에톡시피리미딘
제조예 41
하기 화합물을 제조예 36의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4,6-디에톡시-2-하이드록시피리미딘
제조예 42
테트라하이드로푸란(43 ml)중 디이소프로필아민(1.77 g) 용액에-65℃이하에서 헥산(10.2 ml)중 부틸리튜민 1.56 M 용액을 가하고 혼합물을-78℃에서 20분동안 교반하였다. 이 용액에 테트라하이드로푸란(10 ml)중 2,4, 6-트리메톡시피리미딘(0.9 g)을-78℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 20분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 아세트알데히드(2.33 g) 를 가하고 반응 혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시켰다. 반응을 물로 퀸칭하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1: 4-1: 2)로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 1-(2,4, 6-트리메톡시-5-피리미디닐) 에탄올(840 mg)을 수득하였다.
제조예 43
디클로로메탄(0.5 ml)중 1-(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐)-에탄올(21.4 mg) 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(35.7 mg)을 가하고 혼합물을 0.5시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀸칭하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 5-(1-클로로에틸)-2, 4, 6-트리메톡시피리딘(18 mg)을 수득하였다.
제조예 44
2-이소프로필-4,6-피리미딘디올(1.04 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(6.04 ml) 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드를 증발에 의해 제거한 후, 생성된 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-이소프로필-4,6-디클로로피리미딘 오일을 수득하였다. 메탄올(10 ml)중 2-이소프로필-4,6-디클로로피리미딘 빙냉 용액에 메탄올중 28% 소듐 메톡시드를 45분동안 서서히 적가하였다. 10분동안 교반한 후, 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 1N 염산 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(9: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 2-이소프로필-4,6-디메톡시피리미딘(0.55 g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 45
하기 화합물을 제조예 44의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘
제조예 46
테트라하이드로푸란(2 ml)중 2-이소프로필-4,6-디메톡시피리미딘(100 mg)건성 빙-메탄올 냉 현탁액에 헥산 중 1.5 M 부틸리튬을-30 내지-40사이에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 전체를 30분동안 동일한 온도, 이어서-20℃ 내지-10℃에서 교반하였다. 용액에 N, N-디메틸포름아미드(85 pi)를 1회 가한 후, 전체를 10℃에서 10분동안 교반하였다. 용액에 1N 염산(2 ml)(pH 약 5-6)을 가하고 전체를 에틸 아세테이트(100 ml x 3)로 추출하였다. 혼합 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 2-이소프로필-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(54 mg) 결정을 수득하였다.
제조예 47
하기 화합물을 제조예 46의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
2-사이클로프로필-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 48
디클로로메탄(3 ml)중 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드(0.297 g) 빙낸 용액에 디클로로메탄중 1 M 보론 트리브로마이드을 30분동안 적가하였다. 혼합물을 추가로 실온에서 30분동안 교반하고 얼음 및 물(20 ml) 혼합물에 부었다. 혼합물의 pH를 수성 중탄산나트륨을 사용하여 6으로 조정하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고 세슘 플루오라이드(650 mg) 및 2-요오도프로판(0.42 ml)을 가하고 전체를 42℃에서 10 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(10: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드(100 mg) 결정으로서 수득하였다.
제조예 49
2-사이클로프로필-4, 6-피리미딘디올(0.9 g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(5.29 ml) 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하였다. 증발에 의해 포스포러스 옥시클로라이드를 제거한 후, 생성된 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-사이클로프로필-4,6-디클로로피리미딘 오일을 수득하였다. 메탄올(10 ml)중 2-사이클로프로필-4,6-디클로로피리미딘 빙냉 용액에 소듐 에톡시드(1. 41 g)를 45분동안 서서히 적가하였다. 10분동안 교반한 후, 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 백체 고체를 수득하였다. 고체를 1N 염산 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(9: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 3개의 성분 2-사이클로프로필-4,6-디에톡시피리미딘, 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘 및 2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시피리미딘을 포함하는 시럽을 수득하였다. NMR(CDCl3, δ), 5.74, 5.77, 5.79(1: 1.5 : 3)에서 3개의 방향족 시그날을 각각 2-사이클로프로필-4, 6-디에톡시피리미딘, 2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시피리미딘 및 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시피리미딘의 것으로 지정하였다.
테트라하이드로푸란(10 ml)중 상기 3개의 성분을 포함하는 시럽(1.6g) 냉각된 현탁액에-30℃ 내지-40℃에서 10분동안 헥산(6.5 ml)중 1.5 M 부틸리튬을 적가하였다. 전체를 30분동안 동일한 온도, 이어서-20℃ 내지-20℃에서 30분동안 교반하였다. 용액에 N, N-디메틸포름아미드(1.19 ml)를 1회 가하고, 전체를 10℃에서 10분동안 교반하였다. 용액에 1N 염산(10 ml)(pH 약 5-6)을 가하고 전체를에틸 아세테이트로 추출하였다(100 ml x 3). 혼합 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4: 1) 혼합 용액으로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하였다.
(1) 첫번째 용출물을 감압하에 농축시켜 2-사이클로프로필-4,6-디에톡시-5-피리미딘카바알데히드(0.30 g) 결정을 수득하였다.
(2) 두번째 용출물을 감압하에 농축시켜 2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드(0.45 g) 결정을 수득하였다.
(3) 마지막 용출물을 감압하에 농축시켜 2-사이클로프로필-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드를 수득하였다.
제조예 50
디클로로메탄(10 ml) 및 3-메톡시프로파논산(0.139 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(550 mg) 빙냉 용액에 트리에틸아민(200㎕), 1-하이드록시벤조트리아졸(201 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(285 mg)를 가하고 전체를 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(20: 1) 혼합 용액을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(1 ml)중 4N 염화수소으로 처리하고, 생성된 침전물을 디이소프로필 에테르로 여과하여 수거하고 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켜(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(0.36 g) 분말을 수득하였다.
제조예 51
디클로로메탄(10 ml) 및 트리에틸아민(0.156 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(305 mg) 빙냉 용액에 메톡시아세틸 클로라이드(89.3 mg)를 10분동안 적가하고 전체를 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(20: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2.5 ml)중 4N 염화수소로 처리하고, 생성된 침전물을 디이소프로필 에테르로 여과하여 수거하고, 진공에서 건조시켜(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(메톡시아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(328 mg) 분말을 수득하였다.
제조예 52
테트라하이드로푸란(20 ml)중 1, 1'-카보닐디이미다졸(3.07 g) 현탁액에 모르폴린(1.5 g)을 실온에서 가한 후 혼합물을 8시간동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 교반하면서 디클로로메탄 및 물을 잔류물에 가하였다. 수층의 pH를 1N 염산을 사용하여 8로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐) 모르폴린(1.64 g) 백색 분말을 수득하였다.
제조예 53
아세토니트릴(3 ml)중 4-(1H-이미다졸-1-일카보닐) 모르폴린(256 mg) 용액에 메틸 요오다이드(784 mg)를 실온에서 가한 후 전체를 동일한 온도에서 1시간동안, 이어서 42℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(8 ml)에 용해시켰다. 용액에 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(500 mg) 및 트리에틸아민(124 mg)을 실온에서 가하고 전체를 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수층을 1N 염산으로 사용하여 pH 6로 조정하였다. 유기층을 물로 2회 추출하고 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(1: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(15 g) . 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(모르폴리노카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(585 mg) 백색 기포로 수득하였다.
제조예 54
디옥산 용액(2.3 ml)중 4N 염화수소을 빙냉하에 디클로로메탄(3 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(모르폴리노카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(532 mg) 용액에 적가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(모르폴리노카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(492 mg) 무색 기포로 수득하였다.
제조예 55
디클로로메탄(10 ml)중 이옥사졸-5-카복실산(126 mg) 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(169 mg), t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(455 mg)를 가하였다. 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(428 mg)를 동일한 온도에서 용액에 가한 후, 전체를 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨에 가하고 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(1: 1) 실리카겔(14 g)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(5-이소옥사졸릴카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(105 mg) 무색 시럽을 수득하였다.
제조예 56
하기 화합물을 제조예 54의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(5-이소옥사졸릴카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
MASS(API-ES): 403(M+H)+(프리)
제조예 57
3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드(200 mg)를 수성 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올(145 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MASS(API-ES): 781(2M+Na)+, 402(M+Na)+, 380(M+H)+
제조예 58
하기 화합물을 제조예 57의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(메톡시아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
MASS(API-ES): 781(2M+Na)+, 402(M+Na)+, 380(M+H)+
제조예 59
1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.11 g)을 5분동안 디클로로메탄(40 ml)중 N, O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.17 g),(2S)-피페라진-1, 2,4-트리카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(3.64 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.49 g) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(2.1 ml) 혼합물에 가하였다. 18 시간동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(3: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 2-(N-메톡시-N-메틸카바모일) 피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(3.61 g) 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 60
수소화알루미늄 리튬(38 mg)을 5℃이하에서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(5 ml)중 2-(N-메톡시-N-메틸카바모일) 피페라진-1, 4-디카복실산-4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(407 mg) 빙냉 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 2.5 시간동안 동일한 온도에서 교반한 후 2N 수산화나트륨(0.2 ml)을 혼합물에 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로푸란로 세척하였다. 여액 및 세척액을 혼합하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(424 mg)를 상기 방법에서 수득한 잔류물 및 디클로로메탄(4 ml)중 2-메톡시벤질아민(151 mg)의 교반된 혼합물에 소량씩 가하였다. 실온에서 4 시간동안 교반한 후, N, N-디메틸포름아미드(5 ml) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(0.35 ml)중 3-브롬-1, 1-디페닐-2-프로파논(347 mg)을 연속하여 5℃에서 반응 혼합물에 가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 36 시간동안 교반한 후 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여(2R)-2-[[N-(2-메톡시벤질)-N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필) 아미노]메틸]-피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(170 mg) 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 61
에틸 아세테이트 용액(3 ml)중 4N 염화수소를 에틸 아세테이트(3 ml)중(2R)-2-[[N-(2-메톡시벤질)-N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필) 아미노]메틸]피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(160 mg) 용액에 실온에서 가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(4 ml)에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(150 mg)를 교반된 혼합물에 가하고 전체를 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 2N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(3: 4) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실산벤질 에스테르(108 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 62
테트라하이드로푸란(3 ml)중(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실산벤질 에스테르(100 mg) 및 트리에틸아민(0.049 ml) 용액을 실온에서 2시간동안 대기압하에 10% 팔라듐-탄소(50% wet, 20 mg)상에서 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하여 디클로로메탄 및 메탄올(4: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중 4N 염화수소로 처리하여(6R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질)-옥타하이드로피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드(58 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 63
하기 화합물을 제조예 62의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
제조예 64
아세틸 클로라이드(3 드롭)을 디클로로메탄(1 ml)중(6R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로피라지노-[1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드(20 mg) and N, N-디이소프로필에틸아민(6 드롭) 혼합물에 빙냉하에 가하였다. 2 시간동안 동일한 온도에서 교반하고, 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 원유를 수득하였다. 오일을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올(50: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중 4N 염화수소로 처리하여 1-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]에타논 디하이드로클로라이드(9.8 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 65
하기 화합물을 제조예 64의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
제조예 66
디클로로에탄(60 ml)중(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질)옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(5.9 g) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.3 ml)를 실온에서 가하고 교반하면서 반응 혼합물을 70℃에서 30분동안 가열하였다. 증발에 의해 용해를 제거한 후, 생성된 잔류물에 메탄올(45 ml)을 가하고, 용액을 40분동안 환류시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 5시간동안 40℃에서 감압하에 건조시켜(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(3.1 g)를 무색 기포로서 수득하였다.
제조예 67
질소 대기하에,(2S)-2-에톡시카보닐피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(9.35 g) 용액에 리튬보로하이드라이드(1.82 g)를 소량씩 가하고, 반응 혼합물을 90분동안 교반하였다. 메탄올(2. 32 ml)을 빙냉하에 용액에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다. 1N 염산(80 ml)를 빙냉하에 적가하고 에틸 아세테이트(100 ml) 염화나트륨(6 g)을 그에 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(3: 2) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(90 g) . 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜(2S)-2-(하이드록시메틸) 피페라진-1,4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(8.40 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 68
하기 화합물을 제조예 67의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-벤질 1-t-부틸(2S)-2-(하이드록시메틸-1, 4-피페라진디카복실레이트
제조예 69
질소 대기하에,-65℃에서 디클로로메탄(34 ml)중 옥살릴 클로라이드(1.64 ml) 용액에 디클로로메탄(15 ml)중 디메틸 설폭시드(2.0 ml) 용액에 적가하고 동일한 온도에서 10분동안 교반하였다. 디클로로메탄(24 ml)중(2S)-2-(하이드록시메틸)-피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(3.29 g) 용액을 상기 용액에 5분동안-65℃이하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분동안 교반한 후-45℃에서 90분동안 교반하였다. 트리에틸아민(7.85 ml) 을-40℃이하에서 상기 용액에 가하고 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100 ml)에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜(2R)-2-포름일피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(3.33 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 70
하기 화합물을 제조예 69의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-벤질 1-t-부틸(2S)-2-포름일-1, 4-피페라진디카복실레이트
MASS(ESI, 음성): 347(M-H)
제조예 71
질소 대기하에, 디클로로메탄(30 ml)중(2R)-2-포름일피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(2.64 g) 및 3-(2-메톡시벤질아미노)-1, 1-디페닐프로판-2-온(3.66 g) 용액에 아세트산(0.607 ml) 및 소듐 트리트아세톡시보로하이드라이드(4.82 g)를 빙냉하에 가한 후 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨(100 ml)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(3: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(82 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜(2S)-2-[[N-(2-메톡시벤질)-N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필) 아미노]메틸]피페라진-1, 4-디카복실산4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르(3.24 g)를시럽으로서 수득하였다.
제조예 72
하기 화합물을 제조예 71의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
4-벤질 1-t-부틸(2R)-2-[[N-(2-메톡시벤질)-N-(2-옥소-3,3-디페닐프로필) 아미노]메틸]-1, 4-피페라진디카복실레이트
제조예 73
에틸 아세테이트(15 ml)중(2S)-2-[[N-(2-메톡시벤질)-N-(2-옥소-3,3-디페닐프로필) 아미노]메틸]피페라진-1, 4-디카복실산4-N-벤질 에스테르 1-N-t-부틸 에스테르(3.15 g) 용액에 에틸 아세테이트(29.6 ml)중 4N 염화수소 용액을 빙냉하에 가하였다. 3 시간동안 동일한 온도에서 교반한 후 , 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄(30 ml)중 잔류물 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.95 g)를 빙냉하에 적가한 후 동일한 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(2: 1)실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(5.2 g) . 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜(4S, 9aS)-8-(벤질옥시카보닐)-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(2.0 g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 74
하기 화합물을 제조예 73의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
벤질(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-(2-메톡시벤질)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 75
디클로로에탄(60 ml)중(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-(2-메톡시벤질) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(5.9 g) 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.3 ml)을 실온에서 가하고 반응 혼합물을 교반하면서 70℃에서 30분동안 가열하였다. 증발에 의해 용해를 제거한 후, 생성된 잔류물에 메탄올(45 ml)을 가하고 용액을 40분동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 5시간동안 40℃에서 감압하에 건조시켜(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(3.1 g)를 무색 기포로서 수득하였다.
제조예 76
하기 화합물을 제조예 75의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드
제조예 77
디클로로메탄(50 ml)중 벤질(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트 디하이드로클로라이드(10.01 g) 및 트리에틸아민(4.13 g) 용액에 디-t-부틸디카보네이트(4.46 g)를 실온에서 가하고 1.5 시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 수층의 pH를 1N 염산을 사용하여 5로 조정하고. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(1: 3) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여정제하였다(120 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 8-벤질 2-t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴헥사하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2, 8(1H)-디카복실레이트(10.6 g)를 수득하였다.
제조예 78
메탄올(110 ml)중 8-벤질 2-t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴헥사하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2,8(1H)-디카복실레이트(11.0 g) 용액을 실온에서 대기압하에 4 시간동안 활성탄(50% wet, 2.8 g) 상의 10% 팔라듐상에서 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(8.0 g)를 오일로서 수득하였다.
MASS(API-ES): 408(M+H)+
제조예 79
하기 화합물을 제조예 64의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(벤질옥시)-아세틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 80
디클로로메탄(2.5 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(벤질옥시) 아세틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(499.6 mg) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 가하였다. 이어서 혼합물을 교반하고 실온에서 1.5 시간동안 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 수성 포화 중탄산나트륨(20 ml)에 가하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(벤질옥시) 아세틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(467.6 mg)을 오일로서 수득하였다.
제조예 81
메탄올(10 ml)중(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(벤질옥시)-아세틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(450 mg), 탄소(120mg)상의 20% 팔라듐 하이드록시드 및 진한 염산(0.146 ml) 혼합물을 3 대기 수소로 실온에서 2 시간동안 수소화시켰다. 혼합물에 추가의 탄소(120mg)상의 20% 팔라듐 하이드록시드를 가하고 혼합물을 동일한 조건하에서 18시간동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드(372.8 mg)를 고체로서 수득하였다.
제조예 82
2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드(200 mg)를 수성 포화 중탄산나트륨 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올(170 mg)을 오일로서 수득하였다.
MASS(APCI): 366(M+H)+
제조예 83
디클로로메탄(20 ml)중(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이들-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(407 mg), 트리에틸아민(0.21 ml) 및 니코틴산(123 mg) 빙냉 혼합물에 2-클로로-1-메틸피리듐 요오다이드(255 mg)를 가하고 전체를 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속하여 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(3-피리딜카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(300 mg) 시럽을 수득하였다.
제조예 84
1,4-디옥산(44 ml)중 4N 염화수소를 30분동안 빙냉하에 에탄올(33 ml)중 4-t-부톡시카보닐-2-벤즈하이드릴-1-, 메틸피페라진(6.5 g) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하고 생성된 고체를 여과하여 수거하여 2-벤즈하이드릴피페라진 디하이드로클로라이드(6.02 g)를 분말로서 수득하였다.
제조예 85
하기 화합물을 제조예 84의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(3-피리딜카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
MASS(ES): 413(M+H)+(프리)
제조예 86
디클로로메탄(3 ml)중 1-아세틸아미노-1-사이클로프로판카복실산(31.7 mg)현탁액에 트리에틸아민(46. 4 ㎕) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(85 mg) 실온에서 가하였다. 30분동안 교반한 후,(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]벤질]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(125 mg)을 동일한 온도에서 상기 용액에 가하고 전체를 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 증발에 의해 용해를 제거한 후, 생성된 잔류물에 N, N-디메틸포름아미드(3.5 ml) 및 트리에틸아민(15㎕)를 가하고, 전체 혼합물을 교반하면서 90℃에서 3 시간동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하고, 수층을 수성 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 purified by 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(6 g) 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매를 사용하여(35: 1). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 시럽을 수득하였다. 디클로로메탄(3 ml)중 시럽 용액에 에틸 아세테이트(50 ㎕)중 4N 염화수소를 가하고 디이소프로필 에테르로 연마하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 5 시간동안 40℃에서 감압하에 건조시켜(4R, 9aR)-8-(1-아세틸아미노-1-사이클로프로판카보닐)-4-벤즈하이드릴-2-[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-1H-테트라졸-1-일]벤질]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(47 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 87
표제 화합물을 제조예 86 이어서 제조예 84의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(2-피리딜카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
제조예 88
테트라하이드로푸란(10 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨 혼합물중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(0.5 g) 빙냉 혼합물에 테트라하이드로푸란(2 ml)중 3-클로로-3-옥소프로필 아세테이트(0.35 ml)를 10분동안 가하였다. 30분동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ml)에 용해시키고 그에 1N 수산화나트륨(1.2 ml)을 가하고 전체를 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올(40: 1) 혼합 용매를 사용하여 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 t-부틸(4R, 9aS)-8-(3-아세톡시프로피오닐)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트의 중간체를 수득하였다.
상기 중간체를 디옥산(5 ml)중 4N 염화수소으로 처리하고 생성된 침전물을 디이소프로필 에테르로 여과하여 수거하고 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드(0.47 g) 분말을 수득하였다.
MASS(API-ES): 402(M+Na)+, 380(M+H)+
제조예 89
1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.15 g)를 5분동안 디클로로메탄(40 ml)중 N-(2-메톡시벤질) 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.72 g), N-(t-부톡시카보닐)-3, 3-디페닐-1-알라닌(1.71 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.81 g) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.22 ml) 혼합물에 가하였다. 3 시간동안 실온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여 N-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3, 3-디페닐프로피오닐]-N-(2-메톡시벤질) 글리신 메틸 에스테르(2.34 g)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 90
하기 화합물을 제조예 89의 것과 유사하게 수득하였다.
N-벤질 N-[(2R)-2-t-부톡시카보닐아미노-3, 3-디페닐프로피오닐]글리신 에틸 에스테르
제조예 91
에틸 아세테이트 용액(10 ml)중 4N 염화수소를 에틸 아세테이트(5 ml)중 N-[(2S)-2-(t-부톡시카보닐아미노)-3, 3-디페닐프로피오닐]-N-(2-메톡시벤질) 글리신 메틸 에스테르(1. 34 g) 용액에 실온에서 가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이소프로필 알코올(8 ml)에 용해시키고 용액을 3 시간동안 환류하에 교반하였다. 얼음으로 냉각시킨 후, 잔류물을디이소프로필 에테르(50 ml)로 연마하고 생성된 고체를 여과하여 수거하여(3S)-3-벤즈하이드릴-1-(2-메톡시벤질) 피페라진-2,5-디온(785 mg)을 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 92
하기 화합물을 제조예 91의 것과 유사하게 수득하였다.
(3R)-3-벤즈하이드릴-1-벤질피페라진-2, 5-디온
제조예 93
질소 대기하에 수소화알루미늄리튬 (198 mg)을 테트라하이드로푸란(8 ml)중 1, 4-디벤질 3벤즈하이드릴-2,5-피페라진디온(800 mg)의 빙냉 용액에 소량씩 가하고 혼합물을 5 시간동안 환류하에 교반하였다. 얼음으로 냉각시킨 후, 2N 수산화나트륨(1 ml)을 질소 대기하에 혼합물에 가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 테트라하이드로푸란으로 세척하고 여액 및 세척액을 혼합하고 감압하에 증발시켜 원유를 수득하였다. 오일을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(9: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고, 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트 용액중 4N 염화수소로 처리하여 1, 4-디벤질 2벤즈하이드릴피페라진 디하이드로클로라이드(846 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 94
하기 화합물을 제조예 93의 것과 유사하게 수득하였다.
(R)-2-벤즈하이드릴-4-벤질피페라진
제조예 95
아세톤(25 ml) 및 테트라하이드로푸란(40 ml) 혼합물중(R)-2-벤즈하이드릴-4-벤질피페라진(4.57 g) 용액에 트리에틸아민(2.42 ml) 및 물(30 ml)을 가하였다. 물 배쓰 냉각하면서 디-t-부틸 디카보네이트(3.49 g)을 반응 혼합물에 가하고 전체를 밤새도록 교반하였다. 염화나트륨 및 이소프로필 에테르를 혼합물에 가하고 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 연마하여(R)-2-벤즈하이드릴-4-벤질피페라진-1-카복실산t-부틸 에스테르(4.545 g)를 분말로서 수득하였다. 여액을 감압하에 농축시키고잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하여(용리제로서 헥산: 에틸 아세테이트 1: 0 내지 10: 1) 두번째 산물(0.837 g)을 수득하였다.
제조예 96
테트라하이드로푸란(53 ml) 및 메탄올(53 ml) 혼합물중(R)-2-벤즈하이드릴-4-벤질피페라진-1-카복실산t-부틸 에스테르(5.30 g) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 하이드록시드(0.53 g)를 가하고 혼합물을 3 대기 수소로 40℃에서 20 시간동안 수소화하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜(R)-2-벤즈하이드릴피페라진-1-카복실산-t-부틸 에스테르(4.49 g).
제조예 97
건성 빙-아세톤으로-60℃이하에서 냉각시키면서 디클로로메탄(1.1 ml)중 디메틸 설폭시드(0.219 ml) 용액을 디클로로메탄(2.7 ml)중 옥살릴 클로라이드(0.133 ml) 용액에 가하였다. 5분후, 혼합물을-10℃으로 하고 디클로로메탄(1.6 ml)중(2S)-1-벤질 2-(하이드록시메틸) 피페리딘(156.5 mg) 용액을 혼합물에 가하였다. 이어서 전체 혼합물을-60℃이하로 냉각시키고 20분동안 동일한 온도에서 교반하였다. 트리에틸아민(0.64 ml)을 가하고 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 1, 2-디클로로에탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 시럽을 수득하였다. 벤질아민(0.33 ml)을 얼음 냉각시키면서 1,2-디클로로에탄(2.5 ml)중 상기 과정에서 수득한 시럽 용액에 가하였다. 전체를 동일한 온도에서 30분동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.323 g)를 이 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하고 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올(20 : 1)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 N-벤질 [(2S)-1-벤질피페리딘-2-일메틸]아민(168.5 mg)을 수득하였다.
제조예 98
하기 화합물을 제조예 97의 것과 유사하게 수득하였다.
벤질(2S, 4R)-2-[(벤질아미노) 메틸]-4-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]-1-피롤리딘카복실레이트
제조예 99
3-브로모-1,1-디페닐-2-프로파논(12.7 g) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (15.7 ml)을 테트라하이드로푸란(156 ml)중 0℃에서(2S)-2-[(2-메톡시벤질아미노) 메틸]-피롤리딘-1-카복실산벤질 에스테르(15.6 g)에 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 빙수에 붓고(100 ml) 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 ml x 2). 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(3: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜(2S)-2-[[N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필)-N-(2-메톡시벤질) 아미노]메틸]피롤리딘-1-카복실산벤질 에스테르(1.51 g)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
제조예 100
하기 화합물을 제조예 99의 것과 유사하게 수득하였다.
벤질(2S, 4R)-2-[[N-벤질-N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필) 아미노]메틸]-4-[[t-부틸(디메틸) 실릴]옥시]-1-피롤리딘카복실레이트
제조예 101
메탄올(100 ml)중(2S, 4R)-2-[[N-벤질-N-(2-옥소-3, 3-디페닐프로필) 아미노]메틸]-4-[(t-부틸디메틸실릴)-옥시]-1-피롤리딘카복실레이트(4.82 g) 및 아세트산(0.87 g) 용액을 10% 팔라듐-목탄(50% wet, 1.0 g)상에서 실온에서 2-3 기압하에 15 시간동안 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 여액을 감압하에 증발시켜(7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-[(t-부틸디메틸실릴) 옥시]옥타하이드로피롤로-[1, 2-a]피라진(4.05 g)의 비스(아세트산) 염을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 102
디-t-부틸 디카보네이트(4.4 g)를 디클로로메탄(200 ml)중(7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-[(t-부틸디메틸실릴) 옥시]옥타하이드로피롤로-[1, 2-a]피라진 비스(아세트산) 염(7.6 g) 및 트리에틸아민(4.9 ml) 빙냉 혼합물에 가하였다. 동일한 온도에서 3 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.용출 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 무색 오일 t-부틸(7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-[(t-부틸디메틸실릴) 옥시]-헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(6.9 g)를 수득하였다. 이 화합물(6.88 g)을 테트라하이드로푸란(65 ml)중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 용해시켰다. 3 시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다, 전체를에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 시럽을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 나중의 용출 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(1. 3 g)를 수득하였다.
초기의 용출 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 t-부틸(4S, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(1. 5. g)를 수득하였다.
제조예 103
트리페닐포스핀(860 mg), 아세트산(159 mg) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트를 연속하여 테트라하이드로푸란(10 ml)중 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(670 mg) 용액에 가하였다. 1시간동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨에 부었다. 전체를에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(2: 1-3: 2)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸(4R, 7S, 8aS)-7-아세톡시-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로 [1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트를 수득하였다.
제조예 104
메탄올(5M, 27㎕)중 소듐 메톡시드를 메탄올(10 ml)중 t-부틸(4R, 7S, 8aS)-7-아세톡시-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트 (628 mg) 용액에 실온에서 가하였다. 1시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다(10 ml). 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1: 1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸(4R, 7S, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1, 2-a]-피라진-2(1H)-카복실레이트(521 mg)를 수득하였다.
제조예 105
메탄설포닐 클로라이드(0.18 ml)를 디클로로메탄중 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(0.78 g) 및 트리에틸아민(0.53 ml) 빙냉 용액에 가하였다. 3 시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 과정에서 수득한 시럽 및 소듐 아지드(126 mg)를 디메틸설폭시드(5 ml)에 용해시켰다. 전체를 75℃에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 시럽을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(30: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하여(4R, 7S, 8aS)-4-벤즈하이드릴-2-(t-부톡시카보닐) 옥타하이드로피롤로 [1, 2-a]피라진-7-아지드(0.70 mg)를 수득하였다.
제조예 106
10% 팔라듐-목탄(50% wet, 40 mg) 및 O. 1N 염산(0.1 ml)을 메탄올(2.5 ml)중 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-7-아지도-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로-[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(200 mg) 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 대기압하에 4 시간동안 수소화하였다. 팔라듐을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 혼합하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(15: 1) 혼합물을 용리제로서 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하여 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-7-아미노-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(193 mg)를 수득하였다.
제조예 107
하기 화합물을 제조예 105의 것과 유사하게 수득하였다.
t-부틸(4R, 7R, 8aS)-7-azido-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
제조예 108
하기 화합물을 t-부틸(4R, 7R, 8aS)-7-아미노-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트. t-부틸(4R, 7R, 8aS)-7-(아세틸아미노)-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트로부터 제조예 109의 것과 유사하게 수득하였다.
제조예 109
무수 아세트산(25. 3㎕)을 디클로로메탄(1 ml)중 t-부틸(4R, 7S, 8aS)-7-아미노-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(0.1 g) 및 피리딘(0.096 ml) 빙냉 용액에 가하였다. 2 시간동안 동일한 온도에서 교반한 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 시럽을 실리카겔상에서 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하여 t-부틸(4R, 7S, 8aS)-7-(아세틸아미노)-4-벤즈하이드릴헥사하이드로피롤로-[1, 2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트(110 mg) 시럽으로서 수득하였다.
MASS(APCI): 450(M+H)+
실시예 1
디클로로메탄(3 ml)중 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올(74 mg) 및 2,4, 6-트리메톡시-5-피리미딘카바알데히드(40.1 mg) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(85.8 mg)를 실온에서 가한 후, 전체를 15 시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀸칭하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(12: 1) 혼합물로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 88 mg의 산물을 수득하였다. 산물을 에틸 아세테이트(0.081 ml)중 4N 염화수소로 처리하였다. 감압하에 증발시켜 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드(87 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-이소프로폭시-4, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(2) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4, 6-디메톡시-2-메틸-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(3) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2, 4,6-트리에톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(4) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(5) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4-클로로-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(6) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-에톡시-4, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(7) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-클로로-4, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올. 디하이드로클로라이드
(8) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(9) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2, 4-디메톡시-6-메틸-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(10) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4-이소부틸-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(11) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4-에톡시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(12) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(사이클로부틸옥시)-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(13) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(4, 6-디에톡시-2-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(14)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(5-이소옥사졸릴카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(15)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(메톡시아세틸)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(16) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필 -4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(17)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(메톡시아세틸)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(18) 2-[(6R, 9aR)-6-[비스(4-플루오로페닐) 메틸]-8-[(4-이소프로폭시-2,6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(19) 2-[(6R, 9aR)-6-[비스(4-메틸페닐) 메틸1-8-[(4-이소프로폭시-2,6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
실시예 3
디클로로메탄(2 ml)중(6R, 9aR)-2-아세틸-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(65 mg) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(49.7 mg) 용액에 2,4, 6-트리메톡시-5-피리미딘카바알데히드(30.5 mg) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(65.2 mg)를 연속하여 실온에서 가한 후 전체를 15시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀸칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(12: 1) 혼합물로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 64 mg 산물을 수득하였다. 산물을 에틸 아세테이트(0.061 ml)중 4N 염화수소로 처리하였다. 감압하에 증발시켜(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-[(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드(64 mg)를 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 4
하기 화합물을 실시예 3의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2, 4-디에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(2) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(3)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(메톡시아세틸)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(4) N-[(4R, 7R, 8aS)-4-벤즈하이드릴-2-[(4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로피롤로-[1, 2-a]피라진-7-일]아세트아미드 디하이드로클로라이드
(5)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-피리딜카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(6)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(2-피리딜카보닐)-2-[(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(7) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(8)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(3-피리딜카보닐)-2-[(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(9)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로파노일)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(10)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(모르폴리노카보닐)-2-[(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(11)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-모르폴리노카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(12) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-이소프로필-4, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(13) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4, 6-디에톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(14) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4, 6-디메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(15)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(16) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(17) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(18) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[ (2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(19)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로파노일)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(20) 5-[[(3R)-3-벤즈하이드릴-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸]-1-피페라지닐]메틸]-2, 4,6-트리메톡시피리미딘 디하이드로클로라이드
(21) 5-[[(3R)-3-벤즈하이드릴-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일) 메틸]-1-피페라지닐]메틸]-4-이소프로폭시-2, 6-디메톡시피리미딘 디하이드로클로라이드
실시예 5
N, N-디메틸포름아미드(6 ml)중 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올(197 mg), 요오드화칼륨(358 mg), 및 N, N-디이소프로필에틸아민(348 mg) 용액에 디클로로메탄(4.5 ml)중 5-(1-클로로에틸)-2, 4,6-트리메톡시피리미딘(376 mg) 용액을 0℃에서 가하고 혼합물을 16 시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고감압하에 농축시켰다. 잔류물을실리카겔상에서 1차로 에틸 아세테이트-헥산(1: 2), 이어서 디클로로메탄-메탄올(20: 1)로 크로마토그래피하여 정제하여 218 mg의 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(1R)-1-(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 에틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1,2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 및 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(1S)-(2, 4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 에틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 디에틸 에테르-메탄올(10: 1)로 용출시키면서 분취용 TLC로 정제하여 71.4 mg(23. 6%)의 다소 덜 극성인 이성체 및 70.5 mg(23. 3%)의 더욱 극성인 이성체를 수득하였다.
다소 덜 극성인 이성체; Mass(API-ES) 562(M+H)+
더욱 극성인 이성체; Mass(API-ES) 562(M+H)+
다소 덜 극성인 이성체 및 더욱 극성인 이성체를 에틸 아세테이트(1 ml)중 4N 염화수소로 처리하고 휘발성 물질은 감압하에 증발시켜 각각 상기 아민 유도체에 상응하는 하이드로클로라이드 59.6 mg 및 29.6 mg를 수득하였다.
실시예 6
디클로로메탄(3 ml)중 t-부틸(2R)-2-벤즈하이드릴-1-피페라진카복실레이트 (150 mg) 및 2,4, 6-트리메톡시-5-피리미딘카바알데히드(84 mg) 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(135 mg)를 실온에서 가한 후 전체를 15 시간동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 퀸칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(20: 1) 혼합 용액을 사용하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 t-부틸(2R)-2-벤즈하이드릴-4-[(2, 4,6-트리메톡시피리미딘-5-일) 메틸]-1-피페라진카복실레이트를 오일로서 수득하였다.
오일을 에틸 아세테이트(2.5 ml)중 4N 염화수소로 처리하고 전체를 감압하에 증발시켜 5-[[(3R)-3-벤즈하이드릴-1-피페라지닐]메틸]-2, 4, 6-트리메톡시피리미딘 디하이드로클로라이드(246 mg) 기포를 수득하였다.
제조예 110
디클로로메탄(10 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(600 mg) 및 2-피라진카복실산(201 mg) 빙냉 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(199 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(423 mg)를 가하고 전체를 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(15 ml)에 붓고 유기층을 수성 탄산수소나트륨, 염수로 연속하여 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(35: 1 내지 25: 1) 혼합 용매에 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(20 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트를 시럽으로서 수득하였다(860 mg).
제조예 111
하기 화합물을 제조예 110의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-카복실레이트
(2) t-부틸(4R, 9aS)-8-[2-(아세틸아미노)-3-하이드록시프로파노일]-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(3) t-부틸(4R, 9aS)-8-[2-(아세틸아미노)-3-하이드록시부타노일]-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(4) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-카복실레이트
(5) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(1, 4-디옥산-2-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(6) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(7) t-부틸(4R, 9aS)-8-[(3-아미노-2-피라지닐) 카보닐]-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(8) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(9) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(10) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(11) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(3-에틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(12) t-부틸(4R,9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(트리플루오로아세틸)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
(13) t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(1, 3-디옥산-5-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
제조예 112
디클로로메탄(10 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(780 mg) 빙냉 용액에 에틸 아세테이트(3.43 ml)중 4N 염화수소를 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 탄산수소나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 무색 기포로서 수득하였다(535 mg).
제조예 113
하기 화합물을 제조예 112의 것과 유사하게 수득하였다.
(1)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(2) N-[2-(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-일]-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]아세트아미드
(3) N-[1-[[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-하이드록시프로필]아세트아미드
(4)(6R, 9aS)-6-벤즈하이드릴-2-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(5)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(1, 4-디옥산-2-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(6)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(7) 3-[[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-일]카보닐]-2-피라진아민
(8)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(9)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(10)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(11)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[(3-에틸-3-옥세타닐)-카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(12)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(트리플루오로아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(13)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드
(14)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(1, 3-디옥산-5-일카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
제조예 114
디클로로메탄(10 ml)중 t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트(350 mg) 및 N, N-디메틸글리신(73.5 mg) 빙냉 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸(139 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(198 mg)를 가하고 전체를 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨, 염수로 연속하여 세척하고. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산(3 ml)중 4N 염화수소로 처리하고, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 분말로서 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-일]-N, N-디메틸-2-옥소에탄아민 트리하이드로클로라이드(38 mg)를 수득하였다.
제조예 115
반응 온도를-30℃이하로 유지시키면서 아세트산(14 ml)중 4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리미딘아민(2.1 g) 용액에 소듐니트릴(1.3 g)을 소량씩 가한 후, 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 및 물을 교반하면서 잔류물에 가하고, 수층의 pH를 포화 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트(20: 1) 혼합 용매로 연마하여 황색 분말로서 4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리미디놀(1.31 g)을 수득하였다.
제조예 116
N, N-디메틸포름아미드(15 ml)중 4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-2-피리미디놀(700 mg), 및 에틸 요오다이드(1.46 g) 및 세슘 플루오라이드(1.42 g) 혼합물을 43℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(70ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(70 ml). 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(15 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘을 오일로서 수득하였다(680 mg).
제조예 117
하기 화합물을 제조예 116의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 4-이소프로폭시-6-메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드
(2) 2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(3) 2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(4) 2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시피리미딘
(5) 2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시피리미딘
제조예 118
N, N-디메틸포름아미드(10 ml)중 2-에톡시-4-하이드록시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드(500 mg) 용액에 2-브롬-1, 1-디플루오로에탄(1.83 g), 세슘 플루오라이드(1.15 g) 및 요오드화칼륨(419 mg)를 실온에서 가하였다. 혼합 용액을 43℃에서 6 시간동안 교반하였다. 2-브로모-1,1-디플루오로에탄(1.0 g)을 용액에 실온에서 다시 가한 후전체를 61℃에서 2일동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부었다(50 ml). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 ml). 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(1: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(20 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 조 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고 디이소프로필 에테르로 연마하고 무색 고체로서 4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2-에톡시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드(55 mg)를 수득하였다.
제조예 119
하기 화합물을 제조예 118의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4,6-디메톡시피리미딘
(2) 2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시피리미딘
(3) 2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시피리미딘
(4) 4-(2-플루오로에톡시)-2, 6-디메톡시피리미딘
(5) 2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘
제조예 120
테트라하이드로푸란(5 ml)중 2,2, 2-트리플루오로에탄올(292 mg) 빙냉 용액에 오일중 60% 수소화나트륨(129 mg)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 5℃이하에서 30분동안 교반한 후 실온에서 10분동안 교반하였다. 빙냉 용액에 테트라하이드로푸란(3 ml)중 2-클로로-4, 6-디메톡시피리미딘(510 mg) 용액에 가하고 혼합물을 5℃이하에서 10분동안, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 ml) 및 에틸 아세테이트(10ml) 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고감압하에 증발시켜 원유를 수득하였다. 오일을 칼럼 크로마토그래피에 의해(실리카겔 20 g, 에틸 아세테이트/헥산(1/6)) 정제하여 4, 6-디메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘을 분말로서(420 mg) 수득하였다.
제조예 121
하기 화합물을 제조예 120의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘
(2) 4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리미딘아민
제조예 122
N, N-디메틸포름아미드(5 ml)중 4, 6-디메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘(410 mg) 빙냉 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(660 mg)를 질소 대기하에서 적가하였다. 혼합 용액을 실온에서 2일동안 교반한 후 46℃에서 3 시간동안 교반하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(200 mg)를 용액에 다시 가하고 52℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20 ml)로 퀸칭하고 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고(20 ml), 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1 내지 1: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(11 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 4, 6-디메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드(190 mg)를 수득하였다.
제조예 123
하기 화합물을 제조예 122의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드
(2) 2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드
(3) 2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4,6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(4) 2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시피리미딘카바알데히드
(5) 2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 124
질소 대기하에, 디클로로메탄(3 ml)중 4, 6-디메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드(178 mg) 빙냉 용액에 디클로로메탄(0.84 ml)중 1.0M 보론 트리브로마이드를 가하였다. 실온에서 10분동안 교반한 후, 1.0M 보론 트리브로마이드(0. 67 ml)를 동일한 온도에서 상기 용액에 다시 가한 후 전체를 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수층의 pH를 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(10: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(6 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 농축시켜 4-하이드록시-6-메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드를 옅은 적색 고체(150 mg)로서 수득하였다.
제조예 125
하기 화합물을 제조예 124의 것과 유사하게 수득하였다.
2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-하이드록시-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
제조예 126
N, N-디메틸포름아미드(8 ml)중 2-사이클로프로필-6-메톡시-4-피리미디놀(420 mg), 2,2, 2-트리플루오로에틸-p-톨루엔설포네이트(1.76 g) 및 세슘 플루오라이드(1.15 g) 혼합물을 60℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4: 1) 혼합 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다(15 g). 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 오일로서 2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘(435 mg)을 수득하였다.
제조예 127
아세트산(0.577 ml)중 2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플우로에톡시) 피리미딘(250 mg) 및 N-브로모숙신이미드(359 mg) 혼합물을 60℃에서 3.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합 용매를 사용하여(4: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 오일로서 5-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-피리미딘(250 mg)을 수득하였다.
제조예 128
하기 화합물을 제조예 127의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(1) 5-브로모-2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시피리미딘
(2) 5-브로모-2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시피리미딘
제조예 129
테트라하이드로푸란중 5-브로모-2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘(290 mg)의 건성 빙-아세톤 냉각 용액에 헥산 중 1.5M 부틸 리튬(0.89 ml)을-65℃이하에서 적가하였다.-70℃이하에서 0.5시간동안 교반한 후, N, N-디메틸포름아미드(0.686 ml)을 혼합물에 가하고 전체를-70℃이하에서 교반한 후-5℃으로 10분동안 가온시켰다. 혼합물에 묽은 염산을 가하고 전체를에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매를 사용하여(50: 1) 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 수거하고 감압하에 증발시켜 오일로서 2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드(50 mg)를 수득하였다.
제조예 130
하기 화합물을 제조예 129의 것과 유사하게 수득하였다.
(1) 2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(2) 2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(3) 4-(2-플루오로에톡시)-2, 6-디메톡시-5-피리미딘카바알데히드
(4) 2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드
제조예 131
헥산중 1.6M 부틸 리튬 용액(3.51 ml)을 냉각(-10℃) 테트라하이드로푸란(40 ml)에 가하였다. 용액에 2,2, 6,6-테트라메틸피페리딘(832 mg)을-70℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃으로 가온시키고 0℃에서 30분동안 유지시켰다.-70℃으로 냉각시킨 후 2-에톡시피라진(484 mg)를 가하고-70℃에서 혼합물을 30분동안 교반하였다. 이산화탄소 흐름(고체 이산화탄소를 증발시켜 공급됨)을 30분동안 용액에 통과시켰다. 35% 수성 염산(2 ml), 에탄올(2 ml), 및 테트라하이드로푸란(8 ml) 혼합물을 사용하여-70℃에서 가수분해시켰다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고 포화 수성 탄산수소나트륨(10 ml)으로 중화시키고 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다(50 ml x 3). 혼합된 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(100 ml x 2)과 함께 공비등증류시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올(60 m1-40 ml) 혼합물에 용해시키고 용해되지 않은 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과된 용액을 증발시키고 수거한 침전물을 디클로로메탄로 세척하여 3-메톡시-2-피라진카복실산(160 mg)을 수득하였다.
제조예 132
2,6-디-t-부틸피리딘(10.8 g)중 3-(벤질옥시)-1, 2-프로판디올(2.56 g) 및 1, 2-비스(4-메틸벤젠설포닐옥시) 에탄(5.2 g) 혼합물을 180℃에서 4 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(1: 20)로 1차 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 디-t-부틸피리딘을 제거한 후 고, 에틸 아세테이트-헥산(1: 10)로 용출시켜 2-[(벤질옥시) 메틸]-1, 4-디옥산(1.47 g)를 수득하였다.
제조예 133
메탄올(15 ml)중 2-[(벤질옥시) 메틸]-1, 4-디옥산(1.54 g) 용액을 6시간동안 탄소상의 10% 팔라듐(50% wet, 200 mg)에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후 여액을 진공에서 증발시켜 1, 4-디옥산-2-일메탄올(736 mg)을 수득하였다.
제조예 134
아세토니트릴(6 ml) 및 물(6 ml) 혼합물중 1, 4-디옥산-2-일메탄올(650 mg)에 요오도벤젠 디아세테이트(3.9 g) 및 2,2, 6, 6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시(172 mg)을 연속하여 가하고 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 생성된 용액을 물로 세척하였다. 유기상을 1N 수성 수산화나트륨으로 추출하였다. 수성상을 혼합하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 1N 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 1, 4-디옥산-2-카복실산(259 mg)을 수득하였다.
제조예 135
메틸 6-메톡시-2-피라진카복실레이트(350 mg) 용액에 1N 수성 수산화나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 수성 염산에 분배하고 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 6-메톡시-2-피라진카복실산(173 mg)을 수득하였다.
제조예 136
하기 화합물을 제조예 51의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
t-부틸(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-8-[(디메틸아미노.)-카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복실레이트
실시예 7
디클로로메탄중(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-(트리플루오로아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 용액에 2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미딘카바알데히드를 0℃에서 가하고 15분동안 동일한 온도에서 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고 3 시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액에 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다(5 ml x 3). 유기층을 이산화규소상에서 감압하에 건조시키고 증발시켜 원유를 수득하였다. 분취용 TLC(0.5 mm 실리카겔, 디클로로메탄: 메탄올= 10: 04)에 의해 정제하여(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(트리플루오로아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 무색 오일로서 수득하였다(117.9 mg).
실시예 8
하기 화합물을 실시예 7의 것과 유사한 방식으로 수득하였다.
(1)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(트리플루오로아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(2)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(트리플루오로아세틸)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(3)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(4)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(5)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(6)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(7)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(8)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(9)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(10)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(11)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(12)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(13)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(14)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(15)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(3-에틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(16)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(17)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(18) 3-[[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-피라진아민 트리하이드로클로라이드
(19)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(20)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(21)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(22)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(23)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(1, 4-디옥산-2-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(24)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(1, 4-디옥산-2-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(25)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(1, 4-디옥산-2-일카보닐)-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(26)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(1, 4-디옥산-2-일카보닐)-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(27)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(28)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(29)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(30)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(6-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(31)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(32)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(33) N-[2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-1-(하이드록시메틸)-2-옥소에틸]아세트아미드 디하이드로클로라이드
(34) N-[1-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-하이드록시프로필]아세트아미드 디하이드로클로라이드
(35) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-N, N-디메틸-2-옥소에탄아민 트리하이드로클로라이드
(36) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진-2-일]-N, N-디메틸-2-옥소에탄아민 트리하이드로클로라이드
(37) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4, 6-디메톡시-2-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(38) 2-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(39) 2-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-이소프로폭시-6-메톡시-2-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(40) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(41) 2-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2,4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(42) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(2-플루오로에톡시)-2,6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(43) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]-메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(44) 2-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-
(45) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(46) 2-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올 디하이드로클로라이드
(47)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(메톡시아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(48)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(메톡시아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(49) 3-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-(2,2-디플루오로에톡시)-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(50) 3-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(51) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(52) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(53) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(54) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(55) 3-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(2,2-디플루오로메톡시)-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(56) 3-[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[4-(2-플루오로에톡시)-2, 6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(57) 3-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]-메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-3-옥소-1-프로판올 디하이드로클로라이드
(58) 2-[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]-2-옥소에탄올
(59)(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(60)(4R, 9aR)-8-아세틸-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(61)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(62)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-이소프로폭시-6-메톡시-2-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(63)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(64)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2,6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(65)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(66)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(67)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(68)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(69)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(70)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로파노일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(71)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(2-피라지닐카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(72)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(2-피라지닐카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(73)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2,6-디메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(74)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(75)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(76)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-(2, 2-디플루오로에톡시)-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(77)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(78)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(2-피라지닐카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(79)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2, 4-디에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(2-피라지닐카보닐)-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(80)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-(2, 2-디플루오로에톡시)-2-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(81)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(82)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2, 2-디플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(83)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-(2-플루오로에톡시)-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(84)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-플루오로에톡시)-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(85)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[4-(2-플루오로에톡시)-2, 6-디methxy-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라지닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(86)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-에틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(87)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-에틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(88)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1,2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(89)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(90)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(1, 3-디옥산-5-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
실시예 9
2.3 ml의 메탄올중(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(트리플루오로아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 용액에 1.1 ml의 10% 탄산칼륨 수용액을 0℃에서 가한 후 6 시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고5 ml의 염소를 가하고, 디클로로메탄으로 추출하고(10 ml x 3), 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진을 옅은 황색 기포(94.0 mg)로서 수득하였다.
실시예 10
하기 화합물을 실시예 9의 것과 유사하게 제조하였다.
(1)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진
(2)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진
실시예 11
디클로로메탄(0.4 ml)중(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진(46.9 mg) 용액에 피콜린산(11.1 mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(11.1 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(23.6 mg)을 가한 후 2 시간동안 주변온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml의 탄산수소나트륨 포화 수용액에 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다(5 ml x 3). 유기층을 이산화규소상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 원유를 수득하였다. 분취용 TLC(0.5 mm 실리카겔, 디클로로메탄: 메탄올= 10: 1)에 의해 정제하여 옅은 황색 오일을 수득하였다. 2 ml의 에틸 아세테이트중 오일 용액에 에틸 아세테이트중 0.5 ml의 4N 염화수소를 0℃에서 가한 후 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피리디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드 백색 고체로서 수득하였다(57.3 mg).
실시예 12
하기 화합물을 실시예 11의 것과 유사하게 수득하였다.
(1)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-피리디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(2)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-이소티코티노일옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(3) 3-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]옥타하이드로-
(4)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]-8-(피리딘-3-일아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(5)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]-8-(1H-pyrro1-2-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(6)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]-8-[(1-메틸-1H-pyrro1-2-일) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(7)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]-8-(1H-피라졸-4-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(8)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시) 피리미딘-5-일]메틸]-8-(1H-이미다졸-4-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(9)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시) 피리미디닐]메틸]-8-[(2R)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(10)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2S)-테트라하이드로-2-푸란일카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(11)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(테트라하이드로-3-푸란일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(12)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2-메톡시-3-피리디닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(13)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(2-에톡시-3-피리디닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(14)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-[(2, 6-디메톡시-3-피리디닐) 카보닐]-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 트리하이드로클로라이드
(15) 3-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-피라진아민 트리하이드로클로라이드
(16) 3-[[(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-피라진카복스아미드 디하이드로클로라이드
(17)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(5-메틸-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(18) 3-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-피리딘아민 트리하이드로클로라이드
(19)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(20)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-벤조일-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(21)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(5-피리미디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(22)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(4-피리미디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(23)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피리미디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(24)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(25)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(26)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-8-(1, 3-디옥산-5-일카보닐)-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(27) 2-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-1, 3-프로판디올 디하이드로클로라이드
(28)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-플로일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(29)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-푸로일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(30) 2-[[(6R,9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-일]카보닐]-2-메틸-1, 3-프로판디ol 디하이드로클로라이드
(31)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-에틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(32)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-메톡시-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(33)(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(34)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(5-메틸-4-옥시도-2-피라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노-[1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(35)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(36)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(3-메틸-3-옥세타닐)-카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(37)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-[(3-에틸-3-옥세타닐)-카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(38)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2, 4-디메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(1, 3-디옥산-5-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
(39)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(1, 3-디옥산-5-일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드
실시예 13
0.5 ml의 디클로로메탄중(4R, 9aS)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민 및 모르폴린-4-카보닐 클로라이드를 가하고 2 시간동안 주변온도 교반하였다. 반응 혼합물을 2 ml의 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한 후 디클로로메탄으로 추출하였다(5 ml x 3). 유기층을 이산화규소상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 원유를 수득하였다. 분취용 TLC(0.5 mm 실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 옅은 황색 오일을 수득하였다. 2 ml의 에틸 아세테이트 오일 용액에 0℃에서 0.5 ml의 4N 염화수소/에틸 아세테이트를 가한 후 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(4-모르폴리닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진 디하이드로클로라이드를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
하기 화합물을 실시예 13의 것과 유사하게 수득하였다.
(1)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-N, N-디메틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(2)(4R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-[(4-메틸-1-피페라지닐) 카보닐]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 트리하이드로클로라이드
(3)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-N, N-디에틸옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(4)(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-N, N-디이소프로필옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진-2-카복스아미드 디하이드로클로라이드
(5)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(1-피롤리디닐카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드
(6)(4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2, 2,2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(1-피페리딘일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진 디하이드로클로라이드

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그의 염:
    상기 식에서,
    는
    ,이고,
    여기에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
    R7은 수소, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴(저급)알킬이고,
    R8은 수소 또는 저급 알카노일아미노이고,
    R9는 수소; 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시(저급)알킬, 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일; 디(저급)알킬카바모일; 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일; 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 카바모일 및 옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 임의로 치환된 헤테로사이클릭카보닐이고,
    R3, R4및 R5는 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알킬; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알콕시; 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일이고,
    R6은 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    는
    ,인 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
    R7은 수소, 저급 알콕시카보닐 또는 저급 알킬로 임의로 치환된 피라졸릴(저급)알킬이고,
    R8은 수소 또는 저급 알카노일아미노이고,
    R9는 수소; 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일; 디(저급)알킬카바모일; 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일; 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는 피롤릴카보닐, 이미다졸릴카보닐, 피라졸릴카보닐, 피리딜카보닐, 피리미딜카보닐, 피라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 피페리딜카보닐, 피페라지닐카보닐, 이소옥사졸릴카보닐, 모르폴리닐카보닐, 푸릴카보닐, 옥세타닐카보닐, 옥솔라닐카보닐, 테트라하이드로피라닐카보닐 또는 디옥사닐카보닐이고(이들 각각은 하이드록시, 저급알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 아미노 및 N-옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있다),
    R3, R4및 R5은 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알킬; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알콕시; 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일이고,
    R6은 수소 또는 저급 알킬이다.
  3. 제 2항에 있어서,
    인 화합물:
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 수소이고,
    R9는 수소; 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 하이드록시(저급)알킬, 아세틸아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일; 디(저급)알킬카바모일; 비스(하이드록시(저급)알킬) 카바모일; 벤질옥시카보닐; 벤조일; 또는피롤릴카보닐, 이미다졸릴카보닐, 피라졸릴카보닐, 피리딜카보닐, 피리미딜카보닐, 피라지닐카보닐, 피롤리디닐카보닐, 피페리딜카보닐, 피페라지닐카보닐, 이소옥사졸릴카보닐, 모르폴리닐카보닐, 푸릴카보닐, 옥세타닐카보닐, 옥솔라닐카보닐, 테트라하이드로피라닐카보닐 또는 디옥사닐카보닐이고(이들 각각은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카바모일, 아미노 및 N-옥시도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있다),
    R3, R4및 R5은 독립적으로 수소; 할로겐; 저급 알킬; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알콕시; 또는 1, 2, 또는 3개의 할로겐(들)로 임의로 치환된 저급 알카노일이고,
    R6은 수소이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    (1) 2-(6R, 9aR)-6-벤즈하이드릴-8-[(2,4,6-트리메톡시-5-피리미디닐) 메틸]옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진-2-일]-2-옥소에탄올,
    (2) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(메톡시아세틸) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]피라진,
    (3) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로판오일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진,
    (4) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로판오일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진,
    (5) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-사이클로프로필-4-에톡시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(3-메톡시프로판오일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진,
    (6) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-에톡시-4-메톡시-6-(2,2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(3-메톡시프로판오일) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진,
    (7) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[(2-에톡시-4-이소프로폭시-6-메톡시-5-피리미디닐) 메틸]-8-(2-피라진일카보닐) 옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진,
    (8) (4R, 9aR)-4-벤즈하이드릴-2-[[2-사이클로프로필-4-메톡시-6-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시)-5-피리미디닐]메틸]-8-(2-피라진일카보닐)옥타하이드로-2H-피라지노 [1, 2-a]-피라진으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. a) 화학식(II)의 화합물 또는 그의 이미노 그룹에서의 반응 유도체 또는 그의 염을 화학식(III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(I)의 화합물 또는그의 염을 수득하거나;
    b) 화학식(Ia)의 화합물 또는 그의 염을 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식(Ib)의 화합물 또는 그의 염은 화합물을 수득하거나;
    c) 화학식(V)의 화합물 또는 이미노 그룹에서의 그의 반응 유도체 또는 그의 염을 폐환화하여 화학식(Ic)의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는, 제 1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    , R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8및 R9는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    W1및 W2는 각각 이탈 그룹이고,
    Y는이다.
  6. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로서 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 의약용으로서의 화합물.
  8. 유효량의 제 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 타키키닌-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 타키키닌 길항제용으로서 화합물.
  10. 타키키닌-매개 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1항의 화합물의 용도.
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