MXPA05010616A - Un proceso para la preparacion de oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(haloacetil)-8-sustituidas. - Google Patents

Un proceso para la preparacion de oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(haloacetil)-8-sustituidas.

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Abstract

La invencion se refiere a un proceso par preparar oxi-(1H)-quinolin-2-onas 5-(a-haloacetil)-8-sustituidas. El proceso involucra: (i) hacer reaccionar (a) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilacion y un acido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (b) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilacion para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un acido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (ii) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en le Paso (i) con un compuesto que tiene la Formula RL en la presencia de una base y un solvente para formar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente, y (iii) hacer reaccionar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenacion en la presencia de un solvente, para formar una oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida.

Description

UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE OXI-MH)- QUINOLIN-2-ONAS 5- ( H AL O AC E TI L) - 8 -S U S TI T U 1 D AS La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 5-(a-haloacetil)-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-onas, tales como 5-(a-cloroacetil)-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-ona, que son intermediarios útiles a partir de los cuales se preparan las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-( 1 H)-q uinolin-2-ona son agonistas del adrenoceptor selectivo-ß con una potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, el maleato de 5-[( R)-2-(5 , 6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona es especialmente útil para el tratamiento de asma y de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En adición, se ha demostrado que la sal de maleato tiene una duración de acción muy larga in vitro e in vivo. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de o x i - ( 1 H ) -quinolin-2-onas 5-(ct-haloacetil)-8-sustituidas, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-h i d roxi-( 1 H )-q u i nol i ?-2-? na con un agente de acilación y un ácido de Lewis, para formar la 5- acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (¡i) 8-h id rox¡-( 1 H )-q u ¡ no li n -2-o n a con un agente de acilación para formar la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona, y tratar, ¡n situ, la 8-acetoxi-(1 H ) - q u i n o I i n -2- o n a con un ácido de Lewis para formar la 5 -a ce t i I-8- h i d ro xi- ( 1 H )-quinolin-2-ona; o (íi¡) 8-a ce toxi - ( 1 H )-q u i n o I i ?-2-? n a con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5 -a ce t i I-8- h id ro xi- ( 1 H )-quinolin-2-ona preparada en el Paso (a) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un solvente, para formar la ox¡-( 1 H )-q u ¡n o I i ?-2-ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y (c) hacer reaccionar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5 -acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente, para formar una oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida. Este proceso proporciona la 5-(a-cloroacetil)-8-ben ci lox¡-( 1 H )-q u i n o I i ?-2-? na en una alta selectividad y rendimiento, y minimiza o elimina la formación de regio-isómeros, tales como 7-acetil-8-bencilox¡-(1 H)-quinolin-2-ona-(1 H). En una modalidad de la invención, el Paso (a) de preferencia involucra hacer reaccionar la 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido de Lewis para formar la 5-a ceti I -8 - h i d rox¡-( 1 H )-q u i n oí i ?-2-? n a . En otra modalidad de la invención, el Paso (a) de preferencia involucra hacer reaccionar la 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. En una modalidad adicional de la invención, el Paso (a) de preferencia involucra hacer reaccionar la 8-acetox¡-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5 - a ce t i I - 8-h i d roxi - ( 1 H )-q u i n o I i n-2 -o n a . Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente el grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia, halo o halógeno es cloro, bromo, o yodo. "Grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo alifático que tiene de 1 a 18 átomos de carbono. De preferencia, el grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono es etilo, propilo, o butilo.
"Grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 4 a 18 átomos de carbono. "Alquilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, is o propilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, nonilo de cadena recta o ramificada, o decilo de cadena recta o ramificada. De preferencia, alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. " A r i I o " , como se utiliza en la presente, denota arilo de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y puede estar, por ejemplo, sustituido por cuando menos un grupo seleccionado a partir de mercapto, dialquil-amino, nitro, alcoxilo, halógeno, ceto, ciano, o una combinación. De preferencia, arilo es fenilo. "Alcoxilo", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada, y puede ser, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxi, butoxilo secundario, butoxilo terciario, o pentoxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo, o deciloxilo de cadena recta o ramificada. De preferencia, alcoxilo es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo", como se utiliza en la presente, denota alquenilo de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, o decenilo de cadena recta o ramificada. El alquenilo preferido es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ci el o p e n ti I o , c i c I o h exi I o , cicloheptilo, o ciclo-octi lo , cualquiera de los cuales puede estar sustituido por 1, 2, o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular grupos metilo. De preferencia, cicloalquilo es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. "Benzocicloalquilo", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo, por ejemplo uno de los grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, unido en dos átomos de carbono adyacentes a un anillo de benceno. De preferencia, benzocicloalquilo benzo-cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, en especial benzociclo-hexi lo ( te t ra h i d ro - n af ti I o ) .
"Cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 10 átomos de c a r bo n o -a I q u i I o de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, en particular uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por uno de los grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente. De preferencia, cicloalquilalquilo es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Aralquilo", como se utiliza en la presente, denota arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, en particular uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por fenilo, tolilo, xililo, o naftilo. De preferencia, aralquilo es fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo ó 2-fenil-etilo. "Heterocíclico", como se utiliza en la presente, denota un grupo heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono, y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo el grupo opcionalmente un grupo alquilo, alquil-carbonilo, hidroxi-alquilo, alcoxi-alquilo, o aralquilo unido a un átomo de carbono o de nitrógeno del anillo, y estando enlazado con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, un grupo, de preferencia un grupo monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, tal como pirrilo, piridilo, piperidilo, furilo, tetrahidrofurilo, o tienilo, o un grupo, de preferencia un grupo monocíclico, con dos heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo, o ti o m o rf o I i n i I o . De preferencia, heterocíclico es un grupo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y está opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Heteroaralquilo", como se utiliza en la presente, denota heteroaralquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido por uno o más grupos heterocíclicos. "Haloalquilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido por uno o más, por 5 ejemplo uno, dos, ó tres átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor o cloro. De una manera preferible, haloalquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno, dos, ó tres átomos de flúor o cloro. "Grupo sililo sustituido", como se utiliza en la ¦¡O presente, denota de preferencia un grupo sililo sustituido con cuando menos un grupo alquilo como se define en la presente. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo 15 requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderá que implica la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. 20 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de sales de 5- [(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi- (1H)-quinolin-2-ona, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-h i d roxi-( 1 H )-q u i no I i n -2-o n a con un agente de acilación y un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidrox¡-(1H)-qu¡nolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidrox¡-( 1 H )-quinolin-2-ona; o (iii) 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-( 1 H)-quino!in-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidrox¡-( 1 H )-quinolin-2-ona preparada en el Paso (i) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; (c) hacer reaccionar la oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente, para formar una oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida; (d) hacer reaccionar una ox¡-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un catalizador quiral, para formar la o x i - 5 - ( ( R ) -2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida; (e) tratar la o xi - 5- ( ( R)-2- h a I o - 1 - h i d roxi - et i I )-( 1 H ) - q y ¡nol in-2-ona 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida; (f) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-q uinolin-2-ona 8-sustituida que tiene la Fórmula (I): con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas (II), (III), y (IV): (li) en donde R es un grupo protector; (g) tratar la mezcla de reacción preparada en Paso (f) con un ácido en la presencia de un solvente, pa formar una sal correspondiente; (h) aislar y cristalizar una sal que tiene Fórmula (V): en donde R es un grupo protector, y A" es un anión; (i) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula (V) en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula (VI): en donde A" es un anión; y (j) tratar la sal que tiene la Fórmula (VI) con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidrox¡-et¡l]-8-hidroxi-( 1 H )-q u i no I i n -2-o n a que tiene la Fórmula (VII): en donde X" es un anión. La 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona tiene la Fórmula (VIII) La 5-acetil-8-hidrox¡-(1 H )-q u i n o I i n - 2 -o n a tiene Fórmula (IX): De preferencia, el agente de acilación es anhídrido acético o cloruro de acetilo. De una manera preferible, el agente de acilación está presente en una cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 1.5 equivalentes molares, de una manera más preferible en aproximadamente 1.05 equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-hidroxi-(1 H )-q u i n o I i n -2- o n a . El ácido de Lewis de preferencia se selecciona a partir de trifluoruro de boro (BF3), cloruro de aluminio ( A I C 13 ) , y tetracloruro de titanio (TiCI4). De una manera más preferible, el ácido de Lewis es cloruro de aluminio. También se puede utilizar una combinación de ácidos de Lewis. El ácido de Lewis está presente en una cantidad de más de dos equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-h id roxi -( 1 H )-q u i no I i ?-2-? na , o en los equivalentes molares de la 8 -a ce tox i-( 1 H )-q u i n o i i n -2-ona. De preferencia, el ácido de Lewis está presente en una cantidad de aproximadamente 3 equivalentes molares a aproximadamente 5 equivalentes molares, más preferiblemente de aproximadamente 3.2 equivalentes molares a aproximadamente 4 equivalentes molares. En una modalidad de la invención, el Paso (a) se conduce en la presencia de un solvente. En otra modalidad de la invención, el Paso (a) se conduce en ausencia de un solvente y en la presencia de un compuesto iónico. El compuesto iónico es un líquido iónico o un haluro alcalino. De preferencia, se utiliza un solvente en el Paso (a). El solvente es de preferencia un solvente compatible con las condiciones de Friedel-Craft. Estos solventes son bien conocidos por los expertos en la materia, e incluyen cloruro de metileno, dicloruro de 1,2-etileno, clorobenceno, o-diclorobenceno, hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano, y combinaciones de los mismos. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (a) es el o-diclorobenceno. El Paso (a) se puede conducir en ausencia de un solvente y en la presencia de un compuesto iónico seleccionado a partir de un haluro alcalino y un líquido iónico. El haluro alcalino de preferencia se selecciona a partir de cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de litio, y bromuro de litio. De una manera más preferible, el haluro alcalino es cloruro de sodio. También se puede utilizar una combinación de haluros alcalinos. Los líquidos iónicos se caracterizan por un catión positivamente cargado y un anión negativamente cargado. En general, cualquier sal fundida o mezcla de sales fundidas se considera como un líquido iónico. Los líquidos iónicos, típicamente no tienen esencialmente ninguna presión de vapor, tienen buenas características de transferencia de calor, son estables sobre un amplio intervalo de temperatura, y son capaces de disolver un amplio intervalo de materiales en altas concentraciones. Como se utiliza en la presente, "esencialmente ninguna presión de vapor" significa que el líquido iónico exhibe una presión de vapor menor a aproximadamente 1 mm/Hg a 25°C, de preferencia menor a aproximadamente 0.1 mm/Hg a 25°C. Con respecto al tipo de líquido iónico, existe una amplia variedad de posibilidades. Sin embargo, los líquidos iónicos preferidos son líquidos a temperaturas relativamente bajas. De preferencia, el líquido iónico tiene un punto de fusión menor a 250°C, más preferiblemente menor a 100°C. De una forma más preferible, el líquido iónico tiene un punto de fusión menor a 30°C, y es líquido a temperatura ambiente. De preferencia, el líquido iónico tiene una viscosidad menor a 500 centipoise (cP), más preferiblemente menor a 300 cP, y de una manera muy preferible menor a 100 cP, como se determina a 25°C. El catión presente en el líquido iónico puede ser una sola especie o una pluralidad de diferentes especies. Ambas modalidades pretenden ser abarcadas, a menos que se especifique de otra manera, por el uso de la expresión singular "catión". Los cationes del líquido iónico incluyen cationes orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de los cationes incluyen cationes que contienen nitrógeno cuaternario, cationes de fosfonio, y cationes de sulfonio. Los cationes que contienen nitrógeno cuaternario no están particularmente limitados, y abarcan cationes que contienen nitrógeno cuaternario cíclicos, aiifáticos y aromáticos. De preferencia, el catión que contiene nitrógeno cuaternario es un N-alquil-piridinio, un dialquil - i midazolio, o un alquil-amonio de la fórmula R'4xNHx, en donde x es de 0 a 3, y cada R" es independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono. Se cree que los cationes asimétricos pueden proporcionar temperaturas de fusión más bajas. Los cationes de fosfonio no están particularmente limitados, y abarcan los cationes de fosfonio cíclicos, alifáticos y aromáticos. De preferencia, los cationes de fosfonio incluyen aquéllos de la fórmula R"4xPHx, en donde x es de 0 a 3, y cada R "' es un grupo alquilo o arilo, tal como un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Los cationes de sulfonio no están particularmente limitados, y abarcan cationes de sulfonio cíclicos, alifáticos y aromáticos. De preferencia, los cationes de sulfonio incluyen aquéllos de la Fórmula R"'3-XSHX, en donde x es de 0 a 2 , y cada R es un grupo alquilo o arilo, tal como un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un grupo fenilo. Los cationes preferidos incluyen 1-hexil-piridinio, amonio, imidazolio, 1-etil-3-metil-imidazolio, 1 - b u t i I -3 - m e ti I- i m i d azo I i o , fosfonio, y N-butil-piridinio. El anión utilizado en el líquido iónico no está particularmente limitado, e incluye aniones orgánicos e inorgánicos. En general, el anión se deriva a partir de un ácido, en especial un ácido de Lewis. Los aniones son normalmente haluros de metales, como se describen con mayor detalle más adelante, fluoruros de boro o de fósforo, a I q u i I -s u If o n a t o s , incluyendo a I q u i I -s u If o n a to s fluorados, tales como nonafluoro-butan-sulfonato; y aniones de ácidos carboxílicos, tales como trif luoro-acetato y heptafluoro-butanoato. El anión es de preferencia CI", Br", N02", N03", AICU", BF4", PFe", CFsCOCr, CF3SO3", (CF3S02)2N-, OAc', CuCI3", GaBr4", GaCI4-, y SbF6". Los ejemplos de los líquidos iónicos incluyen pero no se limitan a, sales de imidazolio, sales de piridinio, sales de amonio, sales de fosfonio, y sales de sulfonio. Las sales de imidazolio preferidas tienen la Fórmula (X): en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A" es un anión. Las sales de amonio preferidas tienen la Fórmula (XI): en donde: R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A" es un anión. De preferencia, R3, R4, R5, y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en etilo, propilo, y butilo. Las sales de fosfonio preferidas tienen la Fórmula (XII): l. A- (xii) R. en donde: R7, R8, R9, y R 0 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono, y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A" es un anión. De preferencia, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en etilo y butilo.
Las sales de piridinio preferidas tienen la Fórmula (XIII): (xiii) I A en donde: R11 se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo alifático de 1 a 18 átomos de carbono, y un grupo aromático de 4 a 18 átomos de carbono; y A" es un anión. De preferencia, R11 es etilo o butilo. Los ejemplos específicos de los líquidos iónicos incluyen, pero no se limitan a, hexaf luoro-fosfato de 1-butil-3-metil-imldazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -hexil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -octil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -decil-3-metil-i imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -dodecil-3-metil-imidazo!io, bis((trifluoro-metil)-s u If o n i I )- i m i d ato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, bis((trif luoro-metil)-sulfonil)-amida de 1 -hexil-3-metil-imidazolio, tetrafluoro-borato de 1-hexil-piridinio, tetrafluoro-borato de 1 -octil-piridinio, tetrafluoro-borato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-etil-imidazolio, cloruro de 1-etil-3-butil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-butil-imidazolio, bromuro de 1 -metil-3-butil-imidazolio, cloruro de 1-metil-3-propil-imidazolio, cloruro de 1-metil-3-hexil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-octil-imidazolio, cloruro de 1-metil-3-decil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-dodecil-imidazolio, cloruro de 1 -met¡l-3-hexadecil-¡midazolio, cloruro de 1-metil-3-octadecil-imidazolio, cloruro de 1 -metil-3-octadecil-imidazolio, bromuro de etil-piridinio, cloruro de etil-piridinio, dibromuro de etilen-piridinio, dicloruro de etilen-piridinio, cloruro de butil-piridinio, y bromuro de bencil-piridinio. Los líquidos iónicos preferidos son trif I uo ro-acetato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, trifluoro-acetato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, trifluoro-acetato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -butil-3-metil-imidazolio, h exaf I u o ro-f o s f a t o de 1 -o cti l-3-m eti l-i m i d azo I i o , hexafluoro-fosfato de 1 -h ex¡ l-3-m eti l-¡ m id azo I i o , hexafluoro-fosfato de 1-butil-3-metil-imidazol¡o, t e t raf I u o ro- b o rat o de 1 - b u t i I -3- m eti I -imidazolio, tetraf I uoro-borato de 1 -et i l-3-m et i l-i m i dazol io , bromuro de 1 -octil-3-metil-imidazolio, trif luoro-sulfonato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, trifluoro-sulfonato de 1 -butii-3-metil-imldazolio, trifluorometan-sulfonato de 1-butil-3-metil-imidazolio, trifluorometan-sulfonato de 1 -etil-3-metil-imidazolio, y bis-(trifluorometan-sulfonil)-imidato de 1 - e t i I - 3 -metil-imidazolio. De una manera más preferible, el líquido iónico se selecciona a partir de trifluoro-sulfonato de 1-etil-3-metil-imidazolio, cloruro de 1 -butil-3-metil-imidazolio, hexafluoro-fosfato de 1 -octil-3-metil-imidazolio, y hexafluoro-fosfato de 1 - h ex i I - 3- m e t i l-i m i d a zo I i o . También se puede utilizar una combinación de líquidos iónicos. Las mezclas de los compuestos iónicos y los ácidos de Lewis pueden formar líquidos reactivos a baja temperatura (ver Wasserscheid y colaboradores, Angew. Chem. Int. Ed., Volumen 39, páginas 3772-3789 (2000)). De preferencia, la proporción en peso del ácido de Lewis al compuesto iónico es de aproximadamente 10 a aproximadamente 0.1, respectivamente. De una manera más preferible, la proporción del ácido de Lewis al compuesto iónico es de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 , respectivamente. temperatura utilizad en el Paso (a) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 120°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 15°C a aproximadamente 100°C. El producto de 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinol¡n-2-ona preparado en el Paso (a) también puede estar presente con 7-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona que tiene la Fórmula (XIV): (XIV) La 5-a cet i l-8-h id roxi - ( 1 H )-q u ¡ n o I i ?-2-? n a se puede recuperar de la mezcla de reacción, y se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, tal como mediante cristalización o formación de una pasta en un solvente. Un solvente preferido para la formación de una pasta es el ácido acético. En el segundo paso, Paso (b), la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona que se prepara en el Paso (a), se hace reaccionar con un compuesto que tiene la Fórmula RL, en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector, y L es un grupo saliente. La oxi-( 1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida tiene la Fórmula (XV): en donde R es un grupo protector. Cuando se hace referencia en la presente a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Tercera Edición, 1999, cuya referencia también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de grupos protectores por hidrógeno. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de fenol, los cuales son conocidos por los expertos en la materia. De una manera más preferible, el grupo protector se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, arilo, ( ci el oa I q u i I )-alq u i lo , aril-alquilo, cicloalquilo, y un grupo sililo sustituido. El grupo alquilo o arilo tiene de 1 a 24 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono. El grupo sililo sustituido de preferencia está sustituido con cuando menos un grupo alquilo. De una manera más preferible, el grupo protector es bencilo ó t-butil-dimetil-sililo. De preferencia, el grupo que tiene la Fórmula RL es un haluro de alquilo, o un haluro de alquilo sustituido, tal como bromuro de a-metil-bencilo, cloruro de metilo, cloruro de bencilo, y bromuro de bencilo. Las bases preferidas incluyen etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, piridina, y t ri a I q u i l-a m i n a s , tales como trietil-amina, tributil-amina, y ?,?-di-isopropil-etil-amina. También se puede utilizar una combinación de bases. Las bases preferidas son hidróxido de potasio, carbonato de potasio, y carbonato ácido de potasio. De una manera más preferible, la base es N,N-di-isopropil-et¡l-am¡na. El solvente del Paso (b) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alcoholes alquílicos inferiores, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; d i m eti I -f o r m a m i d a ; d ¡a Iq u i l-ceto n a s , tales como acetona y metil-isobutil-cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; d ia I q u i I -é te res , por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (b), es una mezcla de acetona/agua. Una proporción por volumen preferida de la acetona al agua es de 10:90 a 90:10, respectivamente. De una manera más preferible, la proporción por volumen de la acetona al agua es de 20:80 a 80 : 20, respectivamente. De una forma muy preferible, la proporción por volumen de la acetona al agua es de aproximadamente 75:25. La temperatura empleada en el Paso (b) de preferencia es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C; y muy preferiblemente es de aproximadamente 50°C a aproximadamente 70°C. La oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida es de preferencia 5-a ceti I -8 -benci I oxi-( 1 H )-q u i n ol i ?-2-?? a . O p ci o n a I m e n te , el producto de ox i - ( 1 H )- q u i n o I i n-2-ona 5-acetil-8-sustituida se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, tal como mediante cristalización. En el tercer paso, Paso (c), la oxi - ( 1 H )-q u i n o I i n-2 -ona 5-acetil-8-sustituida que se prepara en el Paso (b), se hace reaccionar con un agente de halogenación en la presencia de un solvente, para formar la oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida. La oxi-( 1 H )-q u i n o I i n-2 -o na 5-(a-haloacetil)-8-sustituida tiene la Fórmula (XVI): en donde: R es un grupo protector; y X es halógeno.
El agente de haiogenacion puede ser cualquier compuesto o combinación de compuestos que proporcionen un átomo de halógeno in situ. Los agentes de haiogenacion preferidos incluyen bromato de sodio y ácido bromhídrico, bromo, N- b ro m o-s u cci n i m i d a , N-cloro-succinimida, yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio, cloruro de cobre, tribromuro de piridinio, tribromuro de tetra-alquil-amonio, cloruro de yodo, ácido clorhídrico, y un agente oxidante, tal como oxono, peróxido de hidrógeno, y ácido monoperiftálico. También se puede utilizar una combinación de agentes de haiogenacion. De una manera más preferible, el agente de haiogenacion es dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio . Está dentro del alcance de la invención utilizar cloruro de sulfurilo con metanol. El solvente utilizado en el Paso (c) de preferencia se selecciona a partir de un ácido, por ejemplo ácidos ca r b ox í I i co s , tales como ácido acético, ácido trifluoro-acético, y ácido propiónico; un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; d i m e t i I -f o rm a m i d a ; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-m etoxi-etil-éter, y d i e t i I e n -éte r ; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno.
También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (c) es el ácido acético. La temperatura empleada en el Paso (c), de preferencia es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 60°C a aproximadamente 75°C. El producto de oxi - ( 1 H )-q u i n o I i n -2 -o n a 5-(a-haloacetil)-8-sustituida, de preferencia es 5-(a-cloroacetil)-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-ona. De una manera opcional, el producto de oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida puede purificarse mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en la materia, tal como mediante cristalización. Como se mencionó en lo anterior, la 5-(a-haloacetil)-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-onas, por ejemplo la 5-(a-cloroacetil)-8-benciloxi-(1 H)-quinolin-2-ona, son intermediarios útiles a partir de los cuales se preparan las sales de 5- [( R )-2 - ( 5 , 6 -d i e t i I- i n d a n - 2- i I a m i no )- 1 - h id ro xi -eti I] -8- idroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. De hecho, las 5-(a-haloacetil = -8- b e n c i I oxi - ( 1 H )- q u i n o I i n -2 -o n a s son intermediarios útiles a partir de los cuales se preparan las oxi- 5-( R )-o x¡ ra n i l-( 1 H )-q u i n o I i n -2-o n a s 8-s u stitu i d as , las cuales a su vez son intermediarios útiles a partir de las cuales se preparan las sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona. La oxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, se puede preparar mediante la reacción de una oxi-5-h aloa ceti l-( 1 H )-q u i nol i ?-2-ona 8-sustituida formada en el Paso (c), con un agente reductor, en la presencia de un catalizador quiral de acuerdo con el Paso (d), para formar la oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida; y luego se traza la o xi - 5 -( ( R )-2- h a I o- 1 - h i d roxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida formada en el Paso (d) con una base en la presencia de un solvente de acuerdo con el Paso (e), para formar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinol¡n-2-ona 8-sustituida. Por ejemplo, en el Paso (d), la oxi-5-haloacetil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida se hace reaccionar con un agente reductor en la presencia de un catalizador quiral, para formar una oxi-5-( ( R)-2-h a lo- 1 -h id roxi-eti I ]-( 1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de la Fórmula (XVII): en donde R es un grupo protector; y X es halógeno.
El halógeno se selecciona a partir de bromo, cloro, flúor, y yodo. De preferencia, el halógeno es cloro. De preferencia, el catalizador quiral es un compuesto de oxazaborolidina de la Fórmula (XVIII): en donde Ra y Rb se seleccionan inde endientemente a partir de un residuo alifático, ci el o a I i f á t i co , c i c I o a I if á t i co -a I if á t i co , arilo ó aril-alifático . De preferencia, Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir de fenilo, 4-metilfenilo, y 3,5-dimetil-fenilo. De una manera más preferible, Ra y Rb son fenilo, y R° se selecciona a partir de un residuo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arilo, ó aril-alifático, el cual, en cada caso, puede estar enlazado a un polímero. De una manera más preferible, Rc es metilo. Ra, R , y Rc de preferencia están i n s u s ti t u i d o s , pero pueden estar sustituidos, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo 2 ó 3 residuos, por ejemplo aquéllos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, -0-CH2-0-, -CHO, oxilo sustituido por 1 a 7 átomos de carbono, a I ca n o i loxi lo de 2 a 8 átomos de carbono, halógeno, por ejemplo cloro o flúor, nitro, ciano, y CF3.
Los residuos de hidrocarburo alifático incluyen alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, o secundariamente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono es en particular alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, 2-propenilo, ó 1-, 2-, ó 3-butenilo. Se prefiere alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono. Alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono es en particular alquinilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es de preferencia propinilo. Los residuos cicloalifáticos incluyen cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o secundariamente cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono es de preferencia ciclopentilo o ciclohexilo. Cicloalquenilo de 3 a 8 átomos de carbono es cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es de preferencia ciclopent-2-enilo y ciclopent-3-enilo, o ciclohex-2-enilo, y ciclohex-3-e n i I o . Los residuos cicloalifáticos-alifáticos incluyen cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia cicloalquilo de 3 a 6 átomos de c a r b o no -a l q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono, pero en especial ciclopropil-metilo. El residuo de arilo puede ser, por ejemplo, un residuo aromático carbocíclico o heterocíclico, en particular fenilo, o en particular un residuo mono- ó multi-cíclico apropiado de 5 ó 6 miembros que tenga hasta 4 heteroátomos idénticos o diferentes, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, de preferencia 1, 2, 3, ó 4 átomos de nitrógeno, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre. Los residuos de heteroarilo de 5 miembros adecuados incluyen los radicales de arilo monoaza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, mono-oxa-, ó m o n o- 1 i a - c íc I i eos , tales como pirrolilo, pirazoiilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, y tienilo, mientras que los residuos de 6 miembros apropiados y adecuados son, en particular, piridilo. Los residuos multi-cíclicos apropiados son antracenilo, fenantrilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, o pirenilo. Un residuo de arilo puede estar mono-sustituido, por ejemplo, por NH2, OH, S03H, CHO, ó puede estar di-sustituido por OH ó CHO y S03H. Los residuos aril-alifáticos incluyen fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, f e n i l-a I q u e n i lo de 2 a 7 átomos de carbono, y f e n i I - a I q u i n i I o de 2 a 7 átomos de carbono. Los polímeros adecuados incluyen poliestireno (PS), PS reticulado (J), polietilenglicol (PEG), o un residuo de gel de sílice (Si). Los ejemplos son NH-Rd, en donde Rd es C(0)(CH2)n-PS ó C(0)NH(CH2)n-PS; y -0-Si(Re)2(CH2)nRf, en donde n es de 1 a 7, R° es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilo, y Rf es un residuo de poliestireno, poliestireno reticulado, polietilenglicol, o un residuo de gel de sílice.
El agente reductor que se utiliza para reducir la o i-5-haloacetil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, es de preferencia un reactivo de borano, tal como un complejo de borano-tetrahidrofurano, un complejo de borano-N, N-dietil-anilina, ó un complejo de borano-sulf uro de metilo. Se prefiere en especial un complejo de borano-tetrahidrofurano. El catalizador quiral de oxaza b o ro I i d i n a es de preferencia (R)-tetrahidro-l - m e t i I - 3 , 3 - d if e n i I - ( 1 H ,3H)-pirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]-oxazaborol, también conocido como (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina ( e-CBS). De preferencia se utiliza un solvente en el Paso (d). Los solventes preferidos incluyen: acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alquil-aminas, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-aminas; alcoholes alquílicos inferiores, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo i so-octano, heptano; dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; a ceto n ¡t r¡ lo ; h e te ro c¡ c I o s , tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. El solvente preferido para utilizarse en el Paso (d) es tetrahidrofurano. La temperatura empleada en el Paso (d) es de preferencia de aproximadamente -10°C a aproximadamente 80°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida de preferencia es 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona. De una manera opcional, el producto de oxi-5-((R)-2-halo-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida, se puede purificar mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en este campo, tal como mediante cristalización, y de manera opcional se puede conducir en la presencia de carbón. En el Paso (e), la oxi-5- ( ( R )-2 - h a I o- 1 - h i d roxi - et i I )-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida se trata con una base en la presencia de un solvente, para formar la oxi-5-(R)-oxira nil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida. La oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona 8-sustituida tiene la Fórmula (XIX): (XIX) en donde R es un grupo protector. Las bases preferidas incluyen etóxido de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio, y carbonato de cesio. También se puede utilizar una combinación de bases. La base es más preferiblemente carbonato de potasio. El solvente utilizado en el Paso (e) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos a lif áticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano; dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; dialquil-cetonas, por ejemplo acetona, metil-isobutil-cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo d i-is o p ro p i l-éte r , 2-metoxi-etil-éter, y d i eti I e n -éte r; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. Un solvente preferido para utilizarse en el Paso (e) es una combinación de acetona y agua. La temperatura utilizada en el Paso (e) de preferencia es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C. La oxi-5-( )-oxiranil-(1 H )-q u i n o I i n- 2-o n a 8-sustituida de preferencia es 8-fenil-metox¡-5-(R)-oxiranil- (1 H)-quinolin-2-ona. De una manera opcional, el producto de oxi-5-(R)-oxira n i I - ( 1 H )-q u i no I i ?-2-? na 8-sustituida, se purifica mediante cualquiera de las diferentes técnicas conocidas en la materia, tal como mediante cristalización. Se prefiere en especial la cristalización a partir de tolueno o acetona, y opcionalmente se puede conducir en la presencia de carbón. Las oxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-qu¡nolin-2-onas 8 -sustituidas son intermediarios útiles a partir de los cuales se preparan las sales de 5-[ ( R )-2 - ( 5 , 6 -d i eti I - i n d a n -2- i la m in o )- 1 - idroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H )-q u i n o I i n -2-o n a . Esto se logra llevando a cabo los Pasos (f) a (j). En el Paso (f), la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida que tiene la Fórmula (I): se hace reaccionar con 2-am¡no-(5,6-d¡etil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas (II), (III), y (IV): en donde R es un grupo protector. Los grupos protectores preferidos son los grupos protectores de fenol, los cuales son conocidos por los expertos en la técnica. De una manera más preferible, el grupo protector se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo alquilo, arilo, alcoxilo, alquenilo, cicloalquilo, b e nzo c¡ el oa Iq u i lo , cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, h e t e ro a ra I q u i I o , haloalquilo, y un grupo s i I i I o sustituido. De una manera más preferible, el grupo protector es bencilo o t e r b u t i I - d i m e t i I - s i I i I o . De preferencia, el Paso (f) se conduce en la presencia de un solvente. Los solventes preferidos incluyen: alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ¡so-octano, heptano; dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetra h i d rof u ra n o ; d ia I q u i I -é te res , por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; sulfóxido de dimetilo; 1 , 1 -dióxido de tet ra h i d ro t i of e n o , también conocido como tetrametilen-sulfona o como tet ra m e t i I e n- s u I f o I a n o ; carbonato de dialquilo, por ejemplo carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es 2-metoxi-etil-éter o butanol. La temperatura utilizada en el Paso (f) es de preferencia de aproximadamente 10°C a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 90°C a aproximadamente 120°C.
De preferencia, el Paso (f) se conduce con un exceso molar del 2 - a m i n o - ( 5 , 6-d i e t i I )-i n d a n o con respecto a la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida.
Preferiblemente, se utilizan 1.05 equivalentes molares para tres equivalentes molares de 2-a m i n o - ( 5 , 6 - d i eti I ) - i n d a n o con respecto a la oxi -5 -( R)-o x i ra n i I -( 1 H )-q u i n o I i n-2 -o n a 8-sustituida. De una manera más preferible, se utilizan de 1.1 equivalentes molares a 1.5 equivalentes molares de 2-amino-(5,6-dietil)-indano con respecto a la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-q uinolin-2-ona 8-sustituida. La oxi-5- ( R)-oxi ra n i l-( 1 H )-q u i no I i ?-2-? na 8-sustituida de preferencia es 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiran¡l-(1 H)-quinolin-2-ona. La oxi - ( 1 H )-q u i n o I i n- 2- o na 5-[( R)- 2-(5 ,6-d¡et¡l-¡ndan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-sustituida, de preferencia es 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-fenil-metoxi-(1 H)-quinolin-2-ona. En el Paso (g), la mezcla de reacción preparada en el Paso (f) se trata con un ácido en la presencia de un solvente, para formar una sal correspondiente. Los solventes preferidos para utilizarse en el Paso (g) incluyen: alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano; dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; acetonitrilo; heterociclos , tales como tetra h i d rof u ra n o ; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil- éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; sulfóxido de dimetilo; 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, también conocido como tetrametilen-sulfona o como tetrametilen-sulfolano; carbonato de dialquilo, por ejemplo carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es etanol. La temperatura utilizada en el Paso (g) de preferencia es de aproximadamente -10DC a aproximadamente 160°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C; y muy preferi lemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75°C. En el Paso (h), se aisla y se cristaliza una sal que tiene la Fórmula (V): en donde R es un grupo protector, y A" es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en el Paso (g). El ácido utilizado en el Paso (g) de preferencia es un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico; o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. De una manera más preferible, el ácido utilizado en el Paso (g) es ácido benzoico. La sal que tiene la Fórmula (V) es de preferencia una sal de En donde R es un grupo protector. De una manera más preferible, la sal de benzoato que tiene la Fórmula (XX) es una sal de benzoato que tiene la Fórmula (XXI): En el Paso (i), el grupo protector sobre la sal que tiene la Fórmula (V) se remueve en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula (VI): en donde A" es un anión. La sal que tiene la Fórmula (VI) de preferencia es una sal de benzoato que tiene la Fórmula (XXII): La remoción de un grupo protector es conocida por los expertos en la materia, y depende del tipo de grupo protector. En una modalidad, en donde el grupo protector es bencilo, un método preferido para remover el grupo bencilo sobre la sal que tiene la Fórmula (V), es mediante el tratamiento de la sal con hidrógeno en la presencia de un catalizador. Los catalizadores preferidos incluyen paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, paladio sobre polvo de carbón, platino, platino sobre carbón activado, y níquel de RaneyMR. También se puede utilizar una combinación de catalizadores. De una manera más preferible, el catalizador es paladio sobre carbón activado. En una modalidad, en donde el grupo protector es terb u til -d i m eti 1-sili 1 o , un método preferido para remover el grupo terbutil-dimetil-sililo sobre la sal que tiene la Fórmula (V), es mediante el tratamiento de la sal con fluoruro de te rb u t i I - a m o n i o o fluoruro de potasio. El solvente utilizado en el Paso (i) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alquilo inferior-aminas, por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-aminas; alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, y pentanol; hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo iso-octano, heptano, dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; a ceto n i tri I o ; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y d ietilen-éter; un ácido, por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es ácido acético o 2-propanol.
La temperatura utilizada en el Paso (i) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 50°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 10°C a aproximadamente 30°C. La sal que tiene la Fórmula (VI) es de preferencia benzoato de 5 -[( R)-2-(5 , 6-d ¡e til-i n da n-2- i la m ino )- 1 -h id roxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. En el Paso (j), la sal que tiene la Fórmula (VI) se trata con un ácido en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula (VII): en donde X es un anión. El anión corresponde al ácido utilizado en el Paso (j). El ácido utilizado en el Paso (j) de preferencia es un ácido carboxílico, tal como ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, o ácido tartárico. De una manera más preferible, el ácido utilizado en el Paso (j) es ácido maleico. La sal que tiene la Fórmula (VII) es de preferencia maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-¡lamino)-1-hidroxi- eti l]-8-h id roxi-( 1 H )-q u i no I i n -2-0 n a que tiene la Fórmula (XXIII): El solvente utilizado en el Paso (j) de preferencia se selecciona a partir de un acetato de alquilo, por ejemplo acetatos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y acetato de butilo; alcoholes, por ejemplo alcoholes alquílicos de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, y pentanol; dimetil-formamida; hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y benceno; dialquil-cetonas, por ejemplo acetona y metil-isobutil-cetona; acetonitrilo; heterociclos, tales como tetrahidrofurano; dialquil-éteres, por ejemplo di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, y dietilen-éter; un ácido, tal como ácido acético y ácido propiónico; solventes acuosos, tales como agua; líquidos iónicos; y solventes clorados, tales como cloruro de metileno. También se puede utilizar una combinación de solventes. De una manera más preferible, el solvente es etanol. La temperatura utilizada en el Paso (j) de preferencia es de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C. De una manera más preferible, la temperatura es de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C; y muy preferiblemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de 5-a cet i I - 8- h i d r oxi - ( 1 H ) -q u i n o I i n -2 - o n a Se suspende cloruro de aluminio (93.3 gramos, 700 milimoles, 3.5 equivalentes) en 1 ,2-diclorobenceno (320 mililitros). La suspensión se mantiene a 20-25°C, y se agrega 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona (32.24 gramos, 200 milimoles, 1.0 equivalentes) en cinco porciones (40 minutos, IT máxima 25°C). Se agrega lentamente anhídrido acético (21.4 gramos, 210 milimoles, 1.05 equi alentes) (30 minutos, IT máxima 20°C), y se enjuaga el embudo de adición con una pequeña cantidad de 1 ,2-diclorobenceno. La suspensión se agita durante 30 minutos a 20-25°C. El control de HPLC revela una conversión completa hasta la 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a una IT = 80°C mientras se purga el espacio superior con una corriente de nitrógeno. El desprendimiento de HCI se nota al alcanzar una IT = 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a la IT = 80°C. El control de HPLC revela una conversión casi completa hasta la 5-a ceti I-8 -h id roxi-( 1 H )-q u i nol i ?-2-? na (3.1 por ciento de intermediario de O-acetilo, 10.8 por ciento del isómero-orto). La mezcla de reacción se vierte caliente (80°C) sobre agua (800 mililitros). Se agrega agua (100 mililitros) al recipiente de reacción, y se lleva hasta la temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene durante 15 minutos a una IT = 80°C, y luego se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (200 mililitros, 2 veces, 50°C), se enjuaga con acetona (50 mililitros), y luego se seca durante la noche al vacío a 70°C. Rendimiento: 33.32 gramos (82.0 por ciento). Pureza: 95-97 por ciento.
Ejemplo 2 Preparación y purificación de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona La 8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona (32.24 gramos, 200 milimoles, 1.0 equivalentes) se suspende en 1 ,2-dicloro-benceno (300 mililitros). La suspensión se mantiene a 20-25°C, y se agrega en porciones cloruro de aluminio (93.3 gramos, 700 milimoles, 3.5 equivalentes) (30 minutos, IT máxima 25°C). Se agrega lentamente anhídrido acético (21.4 gramos, 210 milimoles, 1.05 equivalentes) (30 minutos, IT máxima 20°C), y se enjuaga el embudo de adición con una pequeña cantidad de 1 , 2-d i c I o ro- b e n ce n o . La suspensión se agita durante 30 minutos a 20-25°C. El control de HPLC revela una conversión completa hasta la 8-acetox¡-( 1 H )-quinolin-2-ona. La mezcla se calienta a una IT = 80°C, mientras que se purga el espacio superior con una corriente de nitrógeno. El desprendimiento de HCI se nota al alcanzar una IT = 40°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a una IT = 80°C. El control de HPLC revela una conversión casi completa hasta la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (1.8 por ciento del intermediario de O-acetilo, 7.2 por ciento del i s ó m e ro - o rto ) . La mezcla de reacción se calienta a una IT = 90°C, y se vierte caliente (90°C) sobre agua (645 mililitros). Se agrega agua (100 mililitros) al recipiente de reacción, y se lleva hasta la temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene durante 15 minutos a una IT = 80°C, y se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (200 mililitros, 2 veces, 50°C). El producto crudo (70.1 gramos) se suspende en ácido acético (495 mililitros), y la suspensión se calienta a la temperatura de reflujo durante 30 minutos. La suspensión se enfría hasta una IT = 20°C, y luego se filtra. El producto se lava con ácido acético/agua, 1/1 (60 mililitros), y se lava con agua (100 mililitros, 5 veces) antes de secarse a 70°C al vacío, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 75 por ciento (31.48 gramos), y con una pureza del 99.9 por ciento.
Ejemplo 3 Preparación de 5-a cet i I -8- h i d r ox i -( 1 H ) - q u i n o I i n -2- o n a La 5-acetil-8-hidroxi-(1 H )-q u i n o I ¡ n -2-on a se prepara de acuerdo con el procedimiento estipulado en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizan tres equivalentes de cloruro de aluminio en lugar de 3.5 equivalentes de cloruro de aluminio. El rendimiento del compuesto del título es de aproximadamente el 84 por ciento.
Ejemplo 4 Preparación de 5- a cet i I - 8 - h i d r ox i - (1 H ) - q u i n o I i ?-2-? n a a partir de 8-acetoxi-(1 H)-quinolin-2-ona La 8-a cetoxi-( 1 H )-q u i n o I i n -2-o na (6.1 gramos, 30 milimoles, 1.0 equivalentes) se suspende en 1,2-dicloro-benceno (80 mililitros). La suspensión se calienta a 80°C, y se agrega en porciones cloruro de aluminio (12.0 gramos, 90 milimoles, 3.0 equivalentes). La reacción se agita durante 1 hora a una IT = 80°C. El control de HPLC revela una conversión casi completa hasta la 5-a cet i l-8-h i d roxi-( 1 H )-quinolin-2-ona. La mezcla de reacción se vierte caliente (80°C) sobre agua (100 mililitros). Se agrega agua (30 mililitros) al recipiente de reacción, y luego se lleva a la temperatura de reflujo. Después de 15 minutos a la temperatura de reflujo, la suspensión se agrega a la suspensión de apagado anterior. La mezcla se mantiene 5 durante 15 minutos a una IT = 80°C, y luego se filtra caliente. El producto amarillo se enjuaga con agua (50 mililitros, 2 veces, 50°C), y luego se seca durante la noche al vacío a 80°C. Rendimiento: 4.32 gramos (79.0 por ciento). Pureza: 95 por ciento. 10 Ejemplo 5 Preparación de 5-a c et i I - 8 - be n c i I ox i - ( 1 H ) - q u i n o I i ?-2-? n a La 5-acetil-8-hidroxi-(1 H )-q u i n o I i n -2-o n a cruda (8.13 gramos, 40 milimoles, 1.0 equivalentes) se agrega a la 15 N , N-d i-iso pro p i l-eti l-am i na (6.46 gramos, 50 milimoles, 1.25 equivalentes) y acetona (64 mililitros). La suspensión se calienta a la temperatura de reflujo, y se agrega agua (8.2 mililitros). Se agrega por goteo bromuro de bencilo (7.52 gramos, 44 milimoles, 1.10 e ui alentes), y la reacción se 2o mantiene durante 6 a 7 horas a la temperatura de reflujo, hasta que haya reaccionado todo el material de partida. Se agrega agua (20 mililitros) a una IT = 58°C, y la mezcla se enfría a 20-25°C. El producto se filtra, se lava con acetona/agua (1/1, 8.5 mililitros, 2 veces), y luego con agua „ (8 mililitros, 4 veces). El producto crudo se seca durante la noche al vacío ( 600 C ) . Rendimiento: 10.77 gramos (91.7 por ciento). Pureza del producto crudo: 99.5 por ciento. El producto se puede recristalizar a partir de acetona/agua.
Ejemplo 6 Preparación de 5 - ( a-c I o r o-acet i I ) -8- (f e n i I -met ox i ) - ( 1 H ) -quinolin-2-ona Un matraz de 3 litros, de cuatro cuellos, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 40 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-acetil-(1 H)-quinolin-2-ona, y 800 mililitros de ácido acético, bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución amarilla se le agregan 94.93 gramos de d i el o ro -y o d a to de bencil-trimetil-amonio, y 400 mililitros de ácido acético. La suspensión resultante se calienta con agitación hasta una temperatura interna de 65-70°C. La mezcla se agita a esta temperatura interna hasta que un control en el proceso muestre una conversión completa hasta la 5-cloro-acetil-8-fenil-metoxi-(1 H)-quinolin-2-ona. Luego la mezcla se enfría a una temperatura interna de 40-45°C. Dentro de 30 a 60 minutos, se agregan 600 mililitros de agua. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 a 60 minutos, y luego se filtra. El residuo sólido se lava con 200 mililitros de agua en varias porciones, y luego se agrega a 2,000 mililitros de acetato de etilo en un matraz de cuatro cuellos, de 3 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, y condensador de reflujo. Esta mezcla se calienta a reflujo, y se pone a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-2°C, y se agita a esta temperatura interna durante 2 horas. La mezcla se filtra y se lava con 250 mililitros de agua en varias porciones, y se seca durante la noche en una secadora al vacío a 60°C, para dar el compuesto del título con un rendimiento de 39.64 gramos.
Ejemplo 7 Preparación de 8- í f e n i I- m et oxi )- 5-(( R) -2-c I oro- 1 - h id roxi -etil)-(1 H)-quinoIin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos, de 3 litros, seco, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 50 gramos de 8-(fenil-metox¡)-5-(a-cloro-acetil)-(1 H)-quinolin-2-ona, y 600 mililitros de tetrahidrofurano seco bajo N2. Luego se agregan 15 mililitros de una solución 1 molar de ( R)-tetra h id ro- 1 -metil-3,3-difenil-(1H,3H)-pirrolo-[1 ,2-c][1 ,3,2]-oxazaborol en tolueno. La mezcla se enfría a una temperatura interna de 0-2°C, y mientras se mantiene una temperatura interna de 0-2°C, se agregan 153 mililitros de una solución 1 molar de BH3 en tetrahidrofurano durante 1 a 2 horas. La reacción se agita durante otra hora a una temperatura interna de 0-2°C, y luego se apaga mediante la adición de 65 mililitros de metanol. La solución resultante se calienta a 25°C, y se concentra hasta un volumen de 250 mililitros (50°C/200 mbar). A este concentrado se le agrega una mezcla de 713 mililitros de agua y 37 gramos de HCI al 37 por ciento. Durante la adición, se precipita la 8-(feniI-metoxi)-5-((R)-2-cl o ro - 1 -h i d ro xi - e t i I )-( 1 H )-q u i n o I i n - 2-o n a como una preci itación casi incolora. La suspensión resultante se agita durante 30 minutos a 25°C, se filtra, y se lava con 220 mililitros de agua en varias porciones. El secado en una secadora al vacío a 50°C durante 12 horas, da como resultado 47.41 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona como un polvo ligeramente amarillento.
Ejemplo 8 Preparación de 8-(fen¡l-metoxi)-5-(R)-ox¡ranil-(1H)-quinolin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos, de 3 litros, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 50 gramos de 8-(fenil-metoxi)-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, 52.42 gramos de carbonato de potasio, 2,500 mililitros de acetona, y 25 mililitros de agua. La mezcla se calienta con agitación a reflujo. El reflujo se mantiene durante 5 a 10 horas, hasta que un control en el proceso muestre una conversión completa de la 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-1 -hidroxi-etil)-( 1 H)-quinolin-2-ona hasta la 8-fenil-metox¡-5-(R)-oxiranil-(l H)-quinolin-2-ona. Cuando se termina la reacción, la mezcla de reacción caliente (45-50°C) se filtra para remover las sales inorgánicas. El residuo se lava con varias porciones de acetona, y los lavados combinados de licor madre y acetona se concentran hasta un volumen de 450 mililitros. A la suspensión resultante se le agregan 235 mililitros de heptano a 25°C, y luego la suspensión se enfría a una temperatura interna de 0-2°C, y se agita a esta temperatura durante 2 a 3 horas. La filtración y el lavado dan como resultado la 8-f enil-metoxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H)-quinolin-2-ona cruda, la cual se recristaliza a partir de tolueno. Esto da como resultado 36.7 gramos de la 8-(fenil-metoxi)-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona como un sólido casi incoloro.
Ejemplo 9 Preparación de benzoato de 5-r(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hldroxi-etill-8-fenM-metoxi-(1H)-quinolin-2-ona Un matraz de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietil-indano y dimetil-éter de dietilenglicol. A esta solución se le agregan 36.4 gramos de 8-fenil-metoxi-5-(R)- oxira n ¡ l-( 1 H )-q u i nol i n -2-on a . La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110°C, y se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución color café resultante se enfría a 70°C. A 70°C, se agregan 210 mililitros de etanol, seguidos por una solución de 30.3 gramos de ácido benzoico en 140 mililitros de etanol. La solución se enfría a 45-50°C, y se siembra. La suspensión se enfría a 0-5°C. El benzoato de 8-fenil-metoxl-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona crudo se aisla mediante filtración, y se lava con 150 mililitros de etanol en tres porciones. La torta del filtro húmeda se purifica mediante recristalización a partir de 1 ,400 mililitros de etanol, lo cual da 50.08 gramos del benzoato de 8-fenil-metoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxl-etil]- H-q u i n o I i n - 2 -o n a puro como un polvo cristalino blanco.
Ejemplo 10 Preparación de maleato de 5-f(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-et¡n-8-hidroxi-1H-quínolin-2-ona Un recipiente de hidrogenación de 1 litro se carga con 40 gramos de benzoato de 8-fenil-metoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-quinolin-2-ona y 400 mililitros de ácido acético. Se agrega paladio sobre carbón al 5 por ciento (5.44 gramos), y la masa de reacción se hidrogena durante 2 a 8 horas, hasta tener una conversión completa hasta la 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona. La mezcla se filtra sobre un cojín de auxiliar de filtro. El filtrado se concentra a 50-60°C al vacío (100 mbar), hasta un volumen de 70 a 90 mililitros. Este residuo se disuelve en 400 mililitros de etanol, y se calienta a 50-60°C. Se agrega una solución de 11.6 gramos de ácido maleico en 24 mililitros de etanol, y la solución transparente resultante se siembra a una temperatura interna de 50°C con una suspensión de 350 miligramos de 5-[( R)-2-(5 , 6-d ietil-i ndan-2-i la m i no )- 1 -hid roxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona micronizada en 20 mililitros de isopropanol. El producto se cristaliza mediante enfriamiento lento a 0-5°C. La filtración y el lavado con 50 mililitros de etanol, seguidos por 25 mililitros de isopropanol, proporcionan 65 gramos del maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona crudo, el cual se purifica a d ¡ c i o n a I m e n t e mediante cristalización a partir de 1.36 litros de etanol. Esto da 24.3 gramos del maleato de 5-[(R)-2-(5,6-diet¡l-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-h¡droxi-1H-qu¡nolin-2-ona puro como un polvo cristalino blanco.
Ejemplo 11 Pureza y rendimiento de diferentes sales de oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5-r(R)-2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etin-8-sustituida Una matraz de cuatro cuellos, de 1 litro, equipado con un agitador mecánico, termómetro, embudo de adición, y condensador de reflujo, se carga con 30.89 gramos de 2-amino-5,6-dietil-indano y dimetil-éter de dietilenglicol. A esta solución se le agregan 36.4 gramos de 8 -f e n i I -m etoxi -5 - ( R )-oxiranil-1 H-quinolin-2-ona. La suspensión resultante se calienta a una temperatura de 110°C, y se agita a esta temperatura durante 15 horas. La solución color café resultante se enfría a 70°C. La reacción se conduce como sigue: Como se determinó mediante HPLC, la mezcla de reacción contiene el 68.7 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula (II), el 7.8 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula (III), y el 12.4 por ciento de un compuesto que tiene la Fórmula (IV). La mezcla de reacción se divide en porciones iguales, y cada porción se trata individualmente con un ácido seleccionado a partir de ácido benzoico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, y ácido clorhídrico. Los resultados se resumen en la Tabla 1 como sigue: TABLA 1 Como se estipula en la Tabla 1, el porcentaje de rendimiento se basa en la cantidad de oxi-5-(R)-oxiranil-( 1 H )-quinolin-2-ona 8-sustituida, y la pureza se basa en la sal que tiene la Fórmula (II), y es determinada mediante HPLC.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de o x i - ( 1 H ) -quinolin-2-onas 5-(a-haloacetil)-8-sustitu¡das, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-hidroxi-(1 H )-q u i n o I i n-2 - o n a con un agente de acilación y un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidrox¡-(1 H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar la 8-acetox¡-(1 H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinol¡n-2-ona con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; o (iii) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidrox¡-(1 H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-q u i n o I i n-2- ona preparada e n el Paso (a) con un com puesto q ue tiene la Fórmula RL e n la presencia de una base y un solvente , para formar la oxi -(1 H)-quinolin-2 -ona 5-acetil-8-sustituida, en donde R es u n grupo protector y L es un grupo saliente; y (c) hacer reaccionar la ox¡-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente, para formar una oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente de acilación, el cual de preferencia es anhídrido acético o cloruro de acetilo, está presente en una cantidad de 1 equivalente molar a 1.5 equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-hidrox¡-(1 H)-quinolin-2-ona.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el ácido de Lewis, que de preferencia es trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, o tetracloruro de titanio, está presente en una cantidad de 3 equivalentes molares a 5 equivalentes molares, basándose en los equivalentes molares de la 8-hid roxi-( 1 H )-q u i n o I i ?-2-? na , o en los equivalentes molares de la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-o n a .
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el Paso (a) se conduce en la presencia de un compuesto iónico, en donde el compuesto iónico es un haluro alcalino seleccionado a partir del grupo que consiste en cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de litio y bromuro de litio, o bien un líquido iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en una sal de imidazolio, sal de piridinio, sal de amonio, sal de fosfonio, y sal de sulfonio.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 4, en donde el compuesto que tiene la Fórmula RL, se selecciona a partir del grupo que consiste en bromuro de a-metil-bencilo, cloruro de metilo, cloruro de bencilo, y bromuro de bencilo.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la oxi-(1H)-quinolin-2-ona 5 -acetil-8-sustituida es 5-acetil-8-benciloxi-(1 H )-q u i n o i i n -2-o n a .
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente de halogenación se selecciona a partir del grupo que consiste en bromato de sodio y ácido bromhídrico, bromo, N-bromo-succinimida, N -cloro-succinimida, yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, dicloro-yodato de be n ci I - tri m e t i I -a m o n io , cloruro de cobre, tribromuro de piridinio, tribromuro de tetra-alq uil-amonio, cloruro de yodo, ácido clorhídrico, y un agente oxidante, y combinaciones de los mismos.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente de halogenación es dicloro-yodato de bencil-trimetil-amonio.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida es 5-(a-cloro-acetil)-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque, en el Paso (a), el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste en cloruro de metileno, dicloruro de 1,2-etileno, clorobenceno, o-dicloro-benceno, hidrocarburos alifáticos de 6 a 12 átomos de carbono, y combinaciones de los mismos; en el Paso (b), el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste en acetona, metil-isobutil-cetona, tetrahidrofurano, di-isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, dietilen-éter, cloruro de metileno, agua, y combinaciones de los mismos; y en el Paso (c), el solvente se selecciona a partir del grupo que consiste en ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico; acetato de etilo, acetato de isopropi lo, acetato de butilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, di- isopropil-éter, 2-metoxi-etil-éter, dietilen-éter, cloruro de metileno, y combinaciones de los mismos.
11. Un proceso de acuerdo co n cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde, e n el Paso (a), la temperatura es de 0°C a 160°C; e n el Paso (b), la temperatura es de 20°C a 90°C; y e n el Paso (c), la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 160°C.
12. Un proceso para la preparación de sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8- idroxi-(1 H)-q uinolin-2-ona, el cual comprende: (a) hacer reaccionar: (i) 8-h¡drox¡-(1 H)-qu¡nolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; o (iü) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido de Lewis, para formar la 5-acetil-8-hidroxi-(1 H)-quinolin-2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-q u i n o I i n -2-o n a preparada en el Paso (i) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un solvente, para formar la oxi-( 1 H )-q u i n o I i n -2-o n a 5-acetil-8-sustituida, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; (c) hacer reaccionar la oxi-(1 H)-quinolin-2-ona 5-acetil-8-sustituida con un agente de halogenación en la presencia de un solvente, para formar una oxi-( 1 H)-q uinolin-2-o na 5-(a-haloacetil)-8-sustituida; (d) hacer reaccionar una ox¡-(1 H)-quinolin-2-ona 5-(a-haloacetil)-8-sustituida con un agente reductor en la presencia de un catalizador quiral, para formar la oxi-5-((R)- 2-halo-1-hidroxi-etil)-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida; (e) tratar la oxi-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-q u ¡ n o I i ?-2-? n a 8-sustituida con una base en la presencia de un solvente, para formar la ox i-5-( R )-oxi ra n i l-( 1 H )-q u ¡ n o I i n -2-ona 8-sustituida; (f) hacer reaccionar la oxi-5-(R)-oxiranil-(1 H)-quinolin-2-ona 8-sustituida que tiene la Fórmula (I): con 2-amino-(5,6-dietil)-indano, para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas (II), (lll), y (IV): en donde R es un grupo protector; (g) tratar la mezcla de reacción preparada en Paso (f) con un ácido en la presencia de un solvente, pa formar una sal correspondiente; (h) aislar y cristalizar una sal que tiene Fórmula (V): en donde R es un grupo protector, y A" es un anión; (i) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula (V) en la presencia de un solvente, para formar una sal que tiene la Fórmula (VI): en donde A" es un anión; y (j) tratar la sal que tiene la Fórmula (VI) con un ácido en la presencia de un solvente, para formar la sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1 H)-qu¡nolin-2-ona que tiene la Fórmula (VII): ??
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