JP2006522055A

JP2006522055A - ５−（ハロアセチル）−８−（置換オキシ）−（１ｈ）−キノリン−２−オン類の製造法

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Publication number: JP2006522055A
Application number: JP2006504953A
Authority: JP
Inventors: オリヴィエ・ロス; ゲルハルト・ペン; ハンスペーター・シリング
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2003-04-02
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2024-04-01
Also published as: ES2358193T3; DE602004030553D1; IL171053A; BRPI0409154A; CL2004000706A1; CA2520990A1; IS8095A; PL1613599T3; PT1613599E; PE20100399A1; EP1613599B8; MY141871A; AR043825A1; ATE491690T1; EP1613599A1; US20060189653A1; US7605267B2; RU2339621C2; TWI324151B; CO5700779A2

Abstract

本発明は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類の製造法に関する。該方法は、(ｉ)(ａ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または(ｂ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得るか；または(ｃ)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；(ii)工程(ｉ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして(iii)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ハロゲン化剤と溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することを含む。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩を製造するための中間体として有用な、５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのような、５−(α−ハロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類の製造法を提供する。

５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩は、強力な気管支拡張活性を有する、β−選択的アドレナリン受容体アゴニストである。例えば、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オンマレイン酸塩は、とりわけ喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に有用である。加えて、本マレイン酸塩は、インビトロおよびインビボで、非常に長時間の作用を有することが示されている。

第一の局面において、本発明は、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ハロゲン化剤と溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する
ことを含む、方法を提供する。

この方法は、５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを高い選択性および収率で提供し、７−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン−(１Ｈ)のような位置異性体の形成を最小にするかまたは無くす。

本発明の一つの態様において、工程(ａ)は好ましくは８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することを含む。

本発明の他の態様において、工程(ａ)は好ましくは８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理して、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することを含む。

本発明のさらなる態様において、工程(ａ)は、好ましくは８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成することを含む。

本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素である。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１８−脂肪族基”は、１から１８炭素原子を有する脂肪族基を意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_１８−脂肪族基はエチル、プロピルまたはブチルである。
本明細書で使用する“Ｃ_４−Ｃ_１８−芳香族性基”は、４から１８炭素原子を有する芳香族性基を意味する。

本明細書で使用する“アルキル”は、直鎖または分枝アルキルを意味し、それは、例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝−ペンチル、直鎖または分枝−ヘキシル、直鎖または分枝−ヘプチル、直鎖または分枝−ノニルまたは直鎖または分枝−デシルであり得る。好ましくはアルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書で使用する“アリール”は、Ｃ_６−Ｃ_１４−アリール、好ましくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールを意味し、例えば、メルカプト、ジアルキルアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲン、ケト、シアノまたは組み合わせからなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されていてよい。好ましくはアリールはフェニルである。

本明細書で使用する“アルコキシ”は、直鎖または分枝アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは直鎖または分枝−ペントキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−オクチルオキシ、−ノニルオキシまたは−デシルオキシのようなＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシであり得る。好ましくはアルコキシはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

本明細書で使用する“アルケニル”は、直鎖または分枝−アルケニルを意味し、それは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖または分枝−ペンテニル、ヘキセニル、−ヘプテニル、−オクテニル、−ノネニルまたは−デセニルのようなＣ_２−Ｃ_１０−アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ_２−Ｃ_４−アルケニルである。

本明細書で使用する“シクロアルキル”は、３−から８−環炭素原子を有するＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロヘプチルであってよく、これらのいずれも１個、２個またはそれ以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、特にメチル基で置換できる。好ましくは、シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルである。

本明細書で使用する“ベンゾシクロアルキル”は、２個の隣接炭素原子で、ベンゼン環に結合しているシクロアルキル、例えば、前記のＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル基の１個である。好ましくは、ベンゾシクロアルキルはベンゾ−Ｃ_５−Ｃ_６シクロアルキル、とりわけ、ベンゾシクロヘキシル(テトラヒドロナフチル)である。

本明細書で使用する“シクロアルキルアルキル”は、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル基が３−から８−環炭素原子を有し、例えば、前記のＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル基で置換されている、前記のＣ_１−Ｃ_１０−アルキル基の１個、特にＣ_１−Ｃ_４−アルキル基の１個であり得るＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルを意味する。好ましくはシクロアルキルアルキルはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書で使用する“アラルキル”は、直鎖または分枝−Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルを意味し、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換されている前記のＣ_１−Ｃ_１０−アルキル基の１個、特にＣ_１−Ｃ_４−アルキル基の１個であり得る。好ましくは、アラルキルはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。

本明細書で使用する“ヘテロ環式”は、２０個までの炭素原子と窒素、酸素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する１価ヘテロ環式基を意味し、該基は、所望により、環炭素または窒素原子に結合し、分子の残りの基に環炭素原子を介して結合しているアルキル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキル基を有し、例えば、ピリジル、ピペリジル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニルのような１個の窒素、酸素または硫黄原子を有する基、好ましくは単環式基、または、イミダゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、モルホリニルまたはチオモルホリニルのような２個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する基、好ましくは単環式基であってよい。好ましくは、ヘテロ環式は、５−または６−環原子および１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内に有する単環式基であり、所望により、環窒素原子を、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されている。

本明細書で使用する“ヘテロアラルキル”は、直鎖または分枝ヘテロアラルキルを意味し、例えば１個またはそれ以上のヘテロ環式基で置換されている、前記のＣ_１−Ｃ_１０−アルキル基の１個であってよい。

本明細書で使用する“ハロアルキル”は、直鎖または分枝−アルキル、例えば、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、例えば、１個またはそれ以上、例えば、１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素または塩素原子で置換されている、前記のＣ_１−Ｃ_１０−アルキル基を意味する。好ましくはハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で置換されているＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

本明細書で使用する“置換シリル基”は、好ましくは、本明細書で定義の少なくとも１個のアルキル基で置換されたシリル基を意味する。

本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈すべき場合以外は、“含む”、または“含み”、“包含する”などの変化形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意図するが、他のすべての整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除くものではないことは理解されよう。

第二の局面において、本発明は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ｉ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を、溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；

(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル触媒の存在下反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｅ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを塩基と、溶媒の存在下で反応させ、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｆ)式(Ｉ)

の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)

〔式中、Ｒは保護基である。〕
の化合物から成る反応混合物を形成し；

(ｇ)工程(ｆ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理し、対応する塩を形成し；
(ｈ)式(Ｖ)

〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ⁻はアニオンである。〕
の塩を単離および結晶化し；
(ｉ)式(Ｖ)の塩から、保護基を、溶媒の存在下で除去し、式(VI)：

〔式中、Ａ⁻はアニオンである。〕
の塩を形成し；そして
(ｊ)式(VI)の塩を、溶媒の存在下酸で処理し、式(VII)

〔式中、Ｘ⁻はアニオンである。〕
の５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法を提供する。

８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(VIII)

を有する。

５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(IX)

を有する。

好ましくは、アシル化剤は酢酸無水物または塩化アセチルである。
好ましくは、アシル化剤は、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、約１モル当量から約１.５モル当量、より好ましくは約１.０５モル当量の量で存在する。

ルイス酸は、好ましくは三フッ化ホウ素(ＢＦ_３)、塩化アルミニウム(ＡｌＣｌ_３)、および四塩化チタン(ＴｉＣｌ_４)から選択される。より好ましくは、ルイス酸は塩化アルミニウムである。ルイス酸の組み合わせも使用してよい。

ルイス酸は、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量または８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、２モル当量より多い量で存在する。好ましくは、ルイス酸は約３モル当量から約５モル当量、より好ましくは約３.２モル当量から約４モル当量の量で存在する。

本発明の一つの態様において、工程(ａ)は溶媒の存在下で行う。本発明の他の態様において、工程(ａ)は溶媒の非存在下かつイオン性化合物の存在下で行う。同イオン性化合物は、イオン性液体またはハロゲン化アルカリ金属である。

好ましくは溶媒を工程(ａ)で使用する。溶媒は、好ましくはは、フリーデル−クラフト条件に適合する溶媒である。このような溶媒は当業者に既知であり、塩化メチレン、１,２−エチレンジクロライド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタンおよびそれらの組み合わせを含む。溶媒の組み合わせも使用してよい。工程(ａ)での使用に好ましい溶媒は、ｏ−ジクロロベンゼンである。

工程(ａ)は、溶媒の非存在下かつハロゲン化アルカリ金属およびイオン性液体から選択されるイオン性化合物の存在下で行い得る。ハロゲン化アルカリ金属は、好ましくは塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化リチウムおよび臭化リチウムから選択される。より好ましくは、ハロゲン化アルカリ金属は塩化ナトリウムである。ハロゲン化アルカリ金属の組み合わせも使用してよい。

イオン性液体は、正に荷電したカチオンおよび負に荷電したアニオンにより特徴付けられる。一般に、すべての融解塩または融解塩の混合物は、イオン性液体とみなす。イオン性液体は、典型的に本質的に蒸気圧がなく、良好な熱伝導特性を有し、広い温度範囲で安定であり、かつ、広い範囲の物質に高濃度で溶解できる。本明細書で使用する“本質的に蒸気圧がない”は、イオン性液体が、２５℃で約１mm／Hgより低い、好ましくは２５℃で約０.１mm／Hgより低い蒸気圧を有することを意味する。

イオン性液体のタイプに関して、広い範囲の可能性が存在する。しかしながら、好ましいイオン性液体は、相対的に低い温度で液体である。好ましくは、イオン性液体は、２５０℃より低い、より好ましくは１００℃より低い融点を有する。最も好ましくは、イオン性液体は、３０℃より低い融点を有し、室温で液体である。好ましくは、イオン性液体は、２５℃で測定して、５００センチポアズ(ｃＰ)より低い、より好ましくは３００ｃＰより低い、および最も好ましくは１００ｃＰより低い粘性を有する。

イオン性液体に存在するカチオンは、一つの種または異なる複数の種であってよい。これらの態様の両方とも、特記しない限り、“カチオン”という一つの表現の使用により包含すべきであることが意図される。イオン性液体のカチオンは、有機および無機カチオンを含む。カチオンの例は、第四級窒素含有カチオン、ホスホニウムカチオンおよびスルホニウムカチオンを含む。

第四級窒素含有カチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性第四級窒素含有カチオンを含む。好ましくは、第四級窒素含有カチオンは、ｎ−アルキルピリジニウム、ジアルキルイミダゾリウムまたは式Ｒ'_４−ＸＮＨ_Ｘ(式中、ｘは０−３であり、各Ｒ'は独立して１−１８炭素原子を有するアルキル基である)のアルキル−アンモニウムである。非対称性カチオンは低い融点のために提供できると考えられている。ホスホニウムカチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性ホスホニウムカチオンを含む。好ましくは、ホスホニウムカチオンは、式Ｒ”_４−ＸＰＨ_Ｘ(式中、ｘは０−３であり、そして各Ｒ”はアルキルまたはアリール基、例えば１−１８炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基である)のものを含む。スルホニウムカチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性スルホニウムカチオンを含む。好ましくは、スルホニウムカチオンは、式Ｒ'''_３−ＸＳＨ_Ｘ(式中、ｘは０−２であり、そして各Ｒ'''はアルキルまたはアリール基、例えば１−１８炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基である)のものを含む。好ましいカチオンは、１−ヘキシルピリジニウム、アンモニウム、イミダゾリウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、ホスホニウムおよびＮ−ブチルピリジニウムである。

イオン性液体に使用するアニオンは、特に制限がなく、有機および無機アニオンを含む。一般に、アニオンは酸、とりわけルイス酸由来である。アニオンは典型的に下記に詳述するようなハロゲン化金属、ホウ素またはフッ化リン、フッ素化アルキルスルホン酸を含むアルキルスルホン酸、例えばノナフルオロブタン−スルホン酸；およびカルボン酸アニオン、例えばトリフルオロ酢酸およびヘプタフルオロ酪酸である。アニオンは好ましくはＣｌ⁻、Ｂｒ⁻、ＮＯ_２ ⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＡｌＣｌ_４ ⁻、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＣＦ_３ＣＯＯ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、(ＣＦ_３ＳＯ_２)_２Ｎ⁻、ＯＡｃ⁻、ＣｕＣｌ_３ ⁻、ＧａＢｒ_４ ⁻、ＧａＣｌ_４ ⁻およびＳｂＦ_６ ⁻である。

イオン性液体の例は、イミダゾリウム塩、ピリジウム塩、アンモニウム塩、ホスホニウム塩およびスルホニウム塩を含むが、これらに限定されない。好ましいイミダゾリウム塩は、式(Ｘ)

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_１８−脂肪族基およびＣ_４−Ｃ_１８−芳香族性基からなる群から選択され；そして
Ａ⁻はアニオンである。〕
を有する。

好ましいアンモニウム塩は、式(XI)

〔式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_１８−脂肪族基およびＣ_４−Ｃ_１８−芳香族性基からなる群から選択され；そして
Ａ⁻はアニオンである。〕
を有する。

好ましくは、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。

好ましいホスホニウム塩は、式(XII)

〔式中、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_１８−脂肪族基およびＣ_４−Ｃ_１８−芳香族性基からなる群から選択され；そして
Ａ⁻はアニオンである。〕
を有する。

好ましくは、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、エチルおよびブチルからなる群から選択される。

好ましいピリジニウム塩は、式(XIII)

〔式中、
Ｒ^１１はＣ_１−Ｃ_１８脂肪族基およびＣ_４−Ｃ_１８芳香族性基からなる群から選択され；そして
Ａ⁻はアニオンである。〕
を有する。
好ましくはＲ^１１はエチルまたはブチルである。

イオン性液体の具体例は、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−オクチル(octy)−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−デシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロ−ホスフェート、１−ドデシル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムビス((トリフルオロメチル)スルホニル)−イミデート、１−ヘキシル−３−メチルイミダゾリウムビス((トリフルオロ−メチル)スルホニル)アミド、１−ヘキシルピリジニウムテトラフルオロボレート、１−オクチルピリジニウムテトラ−フルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−メチル(methy)−３−エチルイミダゾリウムクロライド、１−エチル−３−ブチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−ブチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−ブチルイミダゾリウムブロミド、１−メチル(methy)−３−プロピルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−ヘキシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−オクチルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−デシル−イミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−ドデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−ヘキサデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−オクタデシルイミダゾリウムクロライド、１−メチル(methy)−３−オクタデシルイミダゾリウムクロライド、エチルピリジニウムブロミド、エチルピリジニウムクロライド、エチレンピリジニウムジブロミド、エチレンピリジニウムジクロライド、ブチルピリジニウムクロライドおよびベンジルピリジニウムブロミドを含むが、これらに限定されない。

好ましいイオン性液体は、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロアセテート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロ−ホスフェート、１−ヘキシル−３−メチル(methy)−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムブロミド、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネートおよび１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムビス−(トリフルオロメタンスルホニル)−イミデートである。最も好ましくは、イオン性液体は１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムトリフルオロスルホネート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムクロライド、１−オクチル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートおよび１−ヘキシル−３−メチル−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェートから選択される。イオン性液体の組み合わせも使用してよい。

イオン性化合物とルイス酸の混合物は、低温で反応性液体を形成し得る(Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789(2000)参照)。
好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の重量比は各々約１０対約０.１である。より好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の比は、各々約３対約１である。

工程(ａ)で使用する温度は、好ましくは約０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約１０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約１５℃から約１００℃である。

工程(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物はまた式(XIV)

の７−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと共存し得る。

５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、反応混合物から回収し、結晶化または溶媒中のスラリーの形成のような、当分野で既知の種々の方法のいずれかにより精製し得る。スラリーを形成するための好ましい溶媒は酢酸である。

第二工程、工程(ｂ)において、工程(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。

５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(XV)

〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する。

保護官能基または保護基に関して本明細書で言及するとき、保護基は、官能基の性質にしたがって、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のように選択してよく、この引用文献はまた保護基の水素での置換に適した方法も記載する。

好ましい保護基は、当業者に既知のフェノール保護基である。より好ましくは、保護基はアルキル、アルケニル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルおよび置換シリル基から選択される。アルキルまたはアリール基は、１−２４炭素原子、より好ましくは６−１２炭素原子を有する。置換シリル基は、好ましくは少なくとも１個のアルキル基で置換されている。最も好ましくは、保護基はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。

好ましくは、式ＲＬを有する化合物は、ハロゲン化アルキルまたは置換ハロゲン化アルキル、例えばα−メチルベンジルブロミド、塩化メチル、塩化ベンジルおよび臭化ベンジルである。

好ましい塩基は、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、ピリジンおよびトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。塩基の組み合わせも使用してよい。好ましい塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムである。最も好ましくは、塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

工程(ｂ)において、溶媒は好ましくはアルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；低級アルキルアルコール、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノール；ジメチル−ホルムアミド；ジアルキルケトン、例えば、アセトンおよびメチルイソブチルケトン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；水性溶媒溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンから選択する。溶媒の組み合わせも使用してよい。

工程(ｂ)において使用するのに好ましい溶媒は、アセトン／水混合物である。好ましいアセトン対水の容量比は、各々１０：９０から９０：１０である。より好ましくは、アセトン対水の容量比は各々２０：８０から８０：２０である。最も好ましくは、アセトン対水の容量比は約７５：２５である。

工程(ｂ)において使用する温度は、好ましくは約２０℃から約９０℃である。より好ましくは、温度は約３０℃から約８０℃；および最も好ましくは約５０℃から約７０℃である。

５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。

所望により、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の方法のいずれかを使用して精製してよい。

第三段階、工程(ｃ)において、工程(ｂ)において製造した５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ハロゲン化剤と溶媒の存在下反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。

５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(XVI)

〔式中、
Ｒは保護基であり；そして
Ｘはハロゲンである。〕
を有する。

ハロゲン化剤は、インサイチュでハロゲン原子を提供する任意の化合物または化合物の組み合わせであってよい。好ましいハロゲン化剤は、臭素酸ナトリウムおよび臭化水素酸、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、塩素、塩化スルフリル、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸、塩化銅、三臭化ピリジニウム、テトラアルキルアンモニウム三臭化物、塩化ヨウ素、塩酸および酸化剤、例えばオキソン、過酸化水素およびモノペルオキシフタル酸を含む。ハロゲン化剤の組み合わせも使用してよい。最も好ましくは、ハロゲン化剤は、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸である。塩化スルフリルとメタノールを使用するのは本発明の範囲内である。

工程(ｃ)において使用する溶媒は、好ましくは酸、例えば、カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸およびプロピオン酸；アルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンからなる群から選択される。溶媒の組み合わせも使用してよい。工程(ｃ)において使用する好ましい溶媒は、酢酸である。

工程(ｃ)において使用する温度は、好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約２０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約６０℃から約７５℃である。

５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物は、好ましくは５(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。

所望により、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の方法のいずれかを使用して精製してよい。

上記のように、５−(α−ハロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類、例えば５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩を製造するための中間体として有用である。実際、５−(α−ハロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類は、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類を製造するための中間体として使用され、それは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩を製造するための中間体として有用である。

８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、工程(ｃ)で形成した８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、還元剤を、キラル触媒の存在下工程(ｄ)にしたがい反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する；次いで、工程(ｄ)で形成した８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、塩基と、溶媒の存在下工程(ｅ)にしたがい反応させ、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。

例えば、工程(ｄ)において、８−置換オキシ−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル触媒の存在下反応させ、式(XVII)：

〔式中、Ｒは保護基であり；そしてＸはハロゲンである。〕
の８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択される。好ましくは、ハロゲンは塩素である。

好ましくは、キラル触媒は、式(XVIII)：

〔式中、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択される。好ましくは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立して、フェニル、４−メチルフェニル、および３,５−ジメチルフェニルから選択される。より好ましくは、Ｒ^ａおよびＲ^ｂはフェニルであり、そして
Ｒ^ｃは脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、アリールまたはアリール−脂肪族残基から選択され、いずれの場合も、それは、ポリマーに結合し得る。より好ましくは、Ｒ^ｃはメチルである。〕
のオキサザボロリジン化合物である。

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは好ましくは非置換であるが、例えば、１個またはそれ以上、例えば、２個または３個の、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨＯ、Ｃ_１−Ｃ_７−置換オキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、例えば、塩素またはフッ素、ニトロ、シアノおよびＣＦ_３からなる群から選択される残基で置換されていてよい。

脂肪族炭化水素残基は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニルまたは二次的にはＣ_２−Ｃ_７−アルキニルを含む。Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニルは、特に、Ｃ_３−Ｃ_７−アルケニルであり、例えば、２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ_３−Ｃ_５−アルケニルが好ましい。Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニルは、特に、Ｃ_３−Ｃ_７−アルキニルであり、好ましくはプロピニルである。

環状脂肪族残基は、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたは、二次的に、Ｃ_３−Ｃ_８−環状アルケニルを含む。Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｃ_３−Ｃ_８−環状アルケニルはＣ_３−Ｃ_７−環状アルケニルであり、好ましくはシクロペント−２−エン−イルおよびシクロペント−３−エニル、またはシクロヘキサ−２−エン−イルおよびシクロヘキサ−３−エン−イルである。

環状脂肪族−脂肪族残基は、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、好ましくはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを含むが、とりわけシクロプロピルメチルである。

アリール残基は、例えば、炭素環式またはヘテロ環式芳香族性残基、特に、フェニルまたは、特に、４個までの同一または異なるヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子、好ましくは１個、２個、３個、または４個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する、適当な５−または６−員および単または多環状残基であってよい。適当な５−員ヘテロアリール残基は、モノアザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオキサ−またはモノチア−環状アリール基、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリルおよびチエニルを含み、一方、適当な６−員残基は、特に、ピリジルである。適当な多環状残基は、アントラセニル、フェナントリル、ベンゾ−[１,３]−ジオキソールまたはピレニルである。アリール残基は、例えば、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＨＯによりモノ置換されているか、またはＯＨまたはＣＨＯおよびＳＯ_３Ｈによりジ置換されていてよい。

アリール−脂肪族残基は、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、フェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルおよびフェニル−Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルを含む。

適当なポリマーは、ポリスチレン(ＰＳ)、架橋ＰＳ(Ｊ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)またはシリカゲル残基(Ｓｉ)を含む。例は、ＮＨ−Ｒ^ｄ(式中、Ｒ^ｄはＣ(Ｏ)(ＣＨ_２)_ｎ−ＰＳまたはＣ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ_２)_ｎ−ＰＳである)；および−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ^ｅ)_２(ＣＨ_２)_ｎＲ^ｆ(式中、ｎは１−７であり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、エチルであり、そしてＲ^ｆはポリスチレン、架橋ポリスチレン、ポリエチレングリコールまたはシリカゲル残基である)である。

８−(置換オキシ)−５−ハロアセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの還元に使用する還元剤は、好ましくはボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体またはボラン−メチルスルフィド錯体のようなボラン試薬である。ボラン−テトラヒドロフラン錯体がとりわけ好ましい。オキサザボロリジンキラル触媒は、好ましくは(Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン(Ｍｅ−ＣＢＳ)としても既知の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキシアザボロールである。

好ましくは、溶媒を工程(ｄ)で使用する。好ましい溶媒は：アルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルキルアミン、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミン；低級アルキルアルコール、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンを含む。溶媒の組み合わせも使用してよい。工程(ｄ)で使用するための好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。

工程(ｄ)で使用する温度は、好ましくは約−１０℃から約８０℃である。より好ましくは、温度は約０℃から約５０℃である。

８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。

所望により、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の方法のいずれかを使用して精製してよく、所望により、炭の存在下で行ってよい。

工程(ｅ)において、８−置換オキシ−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、溶媒の存在下塩基で処理し、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する。８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、式(XIX)：

〔式中、Ｒは保護基である。〕
を有する。

好ましい塩基は、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸セシウムを含む。塩基の組み合わせも使用してよい。塩基は最も好ましくは炭酸カリウムである。

工程(ｅ)で使用する溶媒は、好ましくはアルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルコール、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；ジアルキルケトン、例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンから選択する。溶媒の組み合わせも使用してよい。工程(ｅ)で使用するための好ましい溶媒は、アセトンと水の組み合わせである。

工程(ｅ)で使用する温度は、好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約３０℃から約８０℃；および最も好ましくは約５０℃から約６０℃である。
８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。

所望により、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン生成物を、結晶化のような当分野で既知の種々の方法のいずれかにより精製する。
トルエンまたはアセトンからの結晶化がとりわけ好ましく、所望により、炭の存在下で行ってよい。

８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類は、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造に有用な中間体である。これは、工程(ｆ)から(ｊ)を行うことにより達成される。

工程(ｆ)において、式(Ｉ)

の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンと反応させ、式(II)、(III)および(IV)：

〔式中、Ｒは保護基である。〕
の化合物を含む反応混合物を形成する。

好ましい保護基は、当業者に既知のフェノール保護基である。より好ましくは、保護基は、アルキル、アリール、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロ環式、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、および置換シリル基からなる群から選択される。最も好ましくは、保護基はベンジルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。

好ましくは、工程(ｆ)は溶媒の存在下行う。好ましい溶媒は：アルコール、例えば、Ｃ_１−６アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ_６−_１２炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルホネートとしても既知のテトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド；ジアルキルカーボネート、例えば、ジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネート；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンを含む。溶媒の組み合わせも使用してよい。より好ましくは、溶媒は２−メトキシエチルエーテルまたはブタノールである。

工程(ｆ)で使用する温度は、好ましくは約１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約３０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約９０℃から約１２０℃である。

好ましくは、工程(ｆ)は、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対して、モル過剰の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンで行う。好ましくは、１.０５モル当量から３モル当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対して使用する。最も好ましくは、１.１モル当量から１.５モル当量の２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを、８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンに対して使用する。

８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンは、好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである。

工程(ｇ)において、工程(ｆ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理し、対応する塩を形成する。

工程(ｇ)で使用するための好ましい溶媒は：アルコール、例えばＣ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびペンタノール；脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；ジメチルスルホキシド；テトラメチレンスルホンまたはテトラメチレンスルホネートとしても既知のテトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド；ジアルキルカーボネート、例えば、ジメチルカーボネートおよびジエチルカーボネート；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンを含む。溶媒の組み合わせも使用してよい。より好ましくは、溶媒はエタノールである。

工程(ｇ)で使用する温度は、好ましくは約−１０℃から約１６０℃である。より好ましくは、温度は約０℃から約１２０℃；および最も好ましくは約０℃から約７５℃である。

工程(ｈ)において、式(Ｖ)

〔式中、Ｒは保護基であり；そしてＡ⁻はアニオンである。〕
の塩を、単離し、結晶化する。アニオンは、工程(ｇ)で使用する酸に対応する。工程(ｇ)で使用する酸は、好ましくはカルボン酸、例えば安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸；または鉱酸、例えば塩酸である。最も好ましくは、工程(ｇ)で使用する酸は安息香酸である。

式(Ｖ)の塩は、好ましくは式(XX)

〔式中、Ｒは保護基である。〕
の安息香酸塩である。

より好ましくは、式(XX)の安息香酸塩は、式(XXI)

の安息香酸塩である。

工程(ｉ)において、式(Ｖ)の塩上の保護基を、溶媒の存在下除去し、式(VI)

〔式中、Ａ⁻はアニオンである。〕
の塩を形成する。

式(VI)の塩は、好ましくは式(XXII)

の安息香酸塩である。

保護基の除去は当業者に既知であり、保護基のタイプに依存する。保護基がベンジルである一つの態様において、式(Ｖ)の塩上のベンジル基を除去するための好ましい方法は、同塩を、触媒の存在下水素で処理することである。好ましい触媒は、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム／活性炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素粉末、白金、白金／活性炭素およびＲａｎｅｙ^TMニッケルを含む。触媒の組み合わせも使用してよい。最も好ましくは、触媒はパラジウム／活性炭素である。

保護基がｔ−ブチルジメチルシリルである一つの態様において、式(Ｖ)の塩上のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去するための好ましい方法は、同塩を、ｔ−ブチルアンモニウムフルオリドまたはフッ化カリウムで処理することである。

工程(ｉ)で使用する溶媒は、好ましくはアルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；低級アルキルアルキルアミン、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミン；アルコール、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびペンタノール；脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素、例えば、イソオクタン、ヘプタン、ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、およびジエチレンエーテル；酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびプロピオン酸；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンから選択する。溶媒の組み合わせも使用してよい。より好ましくは、溶媒は酢酸または２−プロパノールである。

工程(ｉ)で使用する温度は、好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、温度は約１０℃から約５０℃；および最も好ましくは約１０℃から約３０℃である。

式(VI)の塩は、好ましくは５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩である。

工程(ｊ)において、式(VI)の塩を、溶媒の存在下酸で処理し、式(VII)

〔式中、Ｘ⁻はアニオンである。〕
の塩を形成する。アニオンは、工程(ｊ)で使用する酸に対応する。工程(ｊ)で使用する酸は好ましくはカルボン酸、例えば安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、または酒石酸である。最も好ましくは、工程(ｊ)で使用する酸はマレイン酸である。

式(VII)の塩は、好ましくは式(XXIII)：

の５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンマレイン酸塩である。

工程(ｊ)で使用する溶媒は、好ましくはアルキルアセテート、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアセテート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル；アルコール、例えばＣ_１−Ｃ_６−アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびペンタノール；ジメチルホルムアミド；芳香族性炭化水素、例えばトルエンおよびベンゼン；ジアルキルケトン、例えばアセトンおよびメチルイソブチルケトン；アセトニトリル；ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン；ジアルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテルおよびジエチレンエーテル；酸、例えば酢酸およびプロピオン酸；水性溶媒、例えば水；イオン性液体；および塩素系溶媒、例えば塩化メチレンから選択する。溶媒の組み合わせも使用してよい。より好ましくは、溶媒はエタノールである。

工程(ｊ)で使用する温度は、好ましくは約０℃から約７０℃である。より好ましくは、温度は約１０℃から約６０℃；および最も好ましくは約２０℃から約５０℃である。

本発明を、下記実施例により説明する。

実施例
実施例１
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
塩化アルミニウム(９３.３ｇ、７００mmol、３.５当量)を、１,２−ジクロロベンゼン(３２０mL)に懸濁する。懸濁液を２０−２５℃に維持し、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(３２.２４ｇ、２００mmol、１.０当量)を５回添加する(４０分、ＩＴｍａｘ. ２５℃)。酢酸無水物(２１.４ｇ、２１０mmol、１.０５当量)をゆっくり添加し(３０分、ＩＴｍａｘ. ２０℃)、添加漏斗を少量の１,２−ジクロロベンゼンで濯ぐ。懸濁液を３０分、２０−２５℃で攪拌する。ＨＰＬＣコントロールは、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示す。混合物をＩＴ＝８０℃に加熱し、その間、頭隙を窒素流でパージする。ＨＣｌ発生が、ＩＴ＝４０℃に到達すると認められる。反応混合物を、１時間、ＩＴ＝８０℃で攪拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を示す(３.１％Ｏ−アセチル中間体、１０.８％オルト−異性体)。反応混合物を、熱い(８０℃)水(８００mL)に注ぐ。水(１００mL)を反応容器に添加し、還流温度にする。１５分、還流温度の後、懸濁液を予めクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分、ＩＴ＝８０℃に維持し、次いで熱濾過する。黄色生成物を水(２×２００mL、５０℃)で濯ぎ、アセトン(５０mL)で濯ぎ、次いで、一晩、真空下で７０℃で乾燥させる。収量：３３.３２ｇ(８２.０％)。純度：９５−９７％。

実施例２
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造および精製
８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(３２.２４ｇ、２００mmol、１.０当量)を、１,２−ジクロロ−ベンゼン(３００mL)に懸濁する。懸濁液を２０−２５℃に維持し、塩化アルミニウム(９３.３ｇ、７００mmol、３.５当量)を少しずつ添加する(３０分、ＩＴｍａｘ. ２５℃)。酢酸無水物(２１.４ｇ、２１０mmol、１.０５当量)をゆっくり添加し(３０分、ＩＴｍａｘ. ２０℃)、添加漏斗を少量の１,２−ジクロロベンゼンで濯ぐ。懸濁液を３０分、２０−２５℃で攪拌する。ＨＰＬＣコントロールは、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示す。混合物をＩＴ＝８０℃に加熱し、その間、頭隙を窒素流でパージする。ＨＣｌ発生が、ＩＴ＝４０℃に到達すると認められる。反応混合物を１時間、ＩＴ＝８０℃で攪拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を示す(１.８％Ｏ−アセチル中間体、７.２％オルト−異性体)。反応混合物をＩＴ＝９０℃に加熱し、熱い(９０℃)水(６４５mL)に注ぐ。水(１００mL)を反応容器に添加し、還流温度にする。１５分、還流温度の後、懸濁液を予めクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分、ＩＴ＝８０℃に維持し、熱濾過する。黄色生成物を水(２×２００mL、５０℃)で濯ぐ。粗生成物(７０.１ｇ)を酢酸(４９５mL)に懸濁し、懸濁液を３０分、還流温度で加熱する。懸濁液をＩＴ＝２０℃に冷却し、次いで濾過する。生成物を酢酸／水１／１(６０mL)で洗浄し、水(５×１００mL)で洗浄し、その後真空下７０℃で乾燥させて、表題化合物を７５％収率(３１.４８ｇ)および９９.９％純度で得る。

実施例３
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、３当量の塩化アルミニウムを３.５当量の塩化アルミニウムの代わりに使用する以外、実施例１に記載の方法に準じて製造する。表題化合物の収率は約８４％である。

実施例４
８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンからの５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(６.１ｇ、３０mmol、１.０当量)を、１,２−ジクロロベンゼン(８０mL)に懸濁する。懸濁液を８０℃に暖め、塩化アルミニウム(１２.０ｇ、９０mmol、３.０当量)を少しずつ添加する。反応物を１時間、ＩＴ＝８０℃で攪拌する。ＨＰＬＣコントロールは、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへのほとんど完全な変換を示す。反応混合物を熱い(８０℃)水(１００mL)に注ぐ。水(３０mL)を反応容器に添加し、次いで還流温度にする。１５分、還流温度の後、懸濁液を予めクエンチした懸濁液に添加する。混合物を１５分、ＩＴ＝８０℃に維持し、次いで熱濾過する。黄色生成物を水(２×５０mL、５０℃)で濯ぎ、次いで、一晩、真空下８０℃で乾燥させる。収量：４.３２ｇ(７９.０％)。純度：９５％。

実施例５
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
粗５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(８.１３ｇ、４０mmol、１.０当量)を、Ｎ−Ｎ,ジイソプロピルエチルアミン(６.４６ｇ、５０mmol、１.２５当量)およびアセトン(６４mL)に添加する。懸濁液を還流温度に加熱し、水(８.２mL)を添加する。臭化ベンジル(７.５２ｇ、４４mmol、１.１０当量)を滴下し、反応物を６−７時間、すべての出発物質が反応するまで還流温度に維持する。水(２０mL)をＩＴ＝５８℃で添加し、混合物を２０−２５℃に冷却する。生成物を濾過し、アセトン／水(１／１、２×８.５mL)、次いで水(４×８mL)で線上する。粗生成物を、一晩、真空下(６０℃)で乾燥させる。収量：１０.７７ｇ(９１.７％)。粗生成物の純度：９９.５％。生成物をアセトン／水から再結晶してよい。

実施例６
５−(α−クロロアセチル)−８−(フェニルメトキシ)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた３Ｌ、４首フラスコに４０ｇ８−(フェニルメトキシ)−５−アセチル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび８００mL 酢酸を、窒素雰囲気下入れる。この黄色溶液に、９４.９３ｇベンジル−トリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸および４００mL 酢酸を添加する。得られた懸濁液を攪拌下、内部温度６５−７０℃まで加熱する。混合物をその温度で、工程間コントロールが、５−クロロアセチル−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで攪拌する。次いで、混合物を４０−４５℃の内部温度に冷却する。３０−６０分以内に、６００mL 水を添加する。得られた懸濁液を室温で３０−６０分攪拌し、次いで濾過する。固体残渣を２００mL 水で数回洗浄し、次いで、メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた３Ｌ、４首フラスコ中の２０００Ｌ酢酸エチルに添加する。この混合物を還流温度に加熱し、１５分還流する。混合物を０−２℃の内部温度に冷却し、その内部温度で２時間攪拌する。混合物を濾過し、２５０mL 水で数回洗浄し、一晩、真空で、６０℃で乾燥させて、表題化合物を３９.６４ｇの収量で得る。

実施例７
８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた乾燥させた３Ｌ、４首フラスコに５０ｇ８−(フェニルメトキシ)−５−(α−クロロアセチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンおよび６００mL 乾燥ＴＨＦをＮ_２下で入れる。次いで、１５mLの(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−(１Ｈ,３Ｈ)−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]−オキシアザボロールのトルエン中の１モル溶液を添加する。混合物を０−２℃の内部温度に冷却し、０−２℃の内部温度を維持しながら、１５３mLのＢＨ_３のＴＨＦ中の１モル溶液を、１−２時間にわたり添加する。反応物をさらに１時間、内部温度０−２℃で攪拌し、次いで、６５mL メタノールの添加によりクエンチする。得られた溶液を２５℃に暖め、２５０mLの容量まで濃縮する(５０℃／２００mbar)。この濃縮物に、７１３mL 水および３７ｇＨＣｌ３７％の混合物を添加する。添加中に８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが、ほとんど無色の沈殿として沈殿する。得られた懸濁液を３０分、２５℃で攪拌し、濾過し、２２０mL 水で数回洗浄する。真空で、５０℃での１２時間の乾燥により、４７.４１ｇの８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、わずかに黄色がかった粉末として得る。

実施例８
８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた３Ｌ、４首フラスコに、５０ｇ８−(フェニルメトキシ)−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オン、５２.４２ｇ炭酸カリウム、２５００mLアセトンおよび２５mL 水を入れる。混合物を攪拌下に還流温度に加熱する。還流を、５−１０時間、工程間コントロールが８−フェニルメトキシ−５−((Ｒ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンへの完全な変換を示すまで維持する。反応が完了したら、熱い(４５−５０℃)反応混合物を濾過して、無機塩を除去する。残渣を数回アセトンで洗浄し、合わせた母液およびアセトン洗液を４５０mLの容量まで濃縮する。得られた懸濁液に、２３５mL ヘプタンを２５℃で添加し、懸濁液を０−２℃の内部温度に冷却し、その温度で２−３時間攪拌する。濾過および洗浄により、粗８−フェニルメトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを得て、それをトルエンから再結晶する。これにより、３６.７ｇ８−(フェニルメトキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ほとんど無色の固体として得る。

実施例９
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−フェニルメトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン安息香酸塩の製造
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた１Ｌ、４首フラスコに、３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルを入れる。この溶液に、３６.４ｇの８−フェニル−メトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加する。得られた懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、その温度で１５時間攪拌する。得られた褐色溶液を７０℃に冷却する。７０℃で、２１０mLのエタノールを添加し、続いて１４０mLのエタノール中の３０.３ｇの安息香酸の溶液を添加する。溶液を４５−５０℃に冷却し、種晶を添加する。懸濁液を０−５℃に冷却する。粗８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を濾過により単離し、１５０mLのエタノールで３回洗浄する。湿った濾過ケーキを、１４００mLのエタノールからの再結晶により精製し、それにより５０.０８ｇの純粋な８−フェニルメトキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩を白色結晶性粉末として得る。

実施例１０
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩の製造
１Ｌ水素化容器に、４０ｇの８−フェニルメチル(methl)オキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン安息香酸塩および４００mLの酢酸を入れる。パラジウム／炭素５％(５.４４ｇ)を添加し、反応塊を２−８時間、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンに完全に変換するまで水素化する。混合物を濾過助剤のパッドで濾過する。濾液を５０−６０℃で真空下(１００mbar)、７０−９０mLの容量まで濃縮する。この残渣を４００mLのエタノールに溶解し、５０−６０℃に加熱する。１１.６ｇマレイン酸の２４mL エタノール溶液を添加し、得られた透明溶液を、５０℃の内部温度で、３５０mg 粉砕５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの２０mL イソプロパノール溶液で種晶添加する。生成物を、０−５℃にゆっくり冷却させることにより結晶化する。濾過および５０mLのエタノール、続く２５mLのイソプロパノールでの洗浄により、６５ｇ粗５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を得、それをさらに１.３６Ｌのエタノールからの結晶化により精製する。これにより、２４.３ｇ純粋５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩を、白色結晶性粉末として得る。

実施例１１
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの異なる塩の純度および収量
メカニカルスターラー、温度計、添加漏斗および還流冷却器を備えた１Ｌ、４首フラスコに、３０.８９ｇの２−アミノ−５,６−ジエチルインダンおよびジエチレングリコールジメチルエーテルを入れる。この溶液に、各３６.４ｇの８−フェニル−メトキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加する。得られた懸濁液を１１０℃の温度に加熱し、その温度で１５時間攪拌する。得られた褐色溶液を７０℃に冷却する。

反応を下記の通り行う：
ＨＰＬＣで測定して、反応混合物は６８.７％の式(II)の化合物、７.８％の式(III)の化合物、および１２.４％の式(IV)の化合物を含む。反応混合物を等量に分け、各部分を個々に安息香酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸および塩酸で処理する。結果を、下記表１に要約する：

表１に示すように、収率は８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの量に基づき、純度は式(II)の塩に基づき、ＨＰＬＣで測定する。

Claims

５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ハロゲン化剤と溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する
ことを含む、方法。
好ましくは酢酸無水物または塩化アセチルであるアシル化剤が、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、１モル当量から１.５モル当量の量で存在する、請求項１記載の方法。
好ましくは三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンであるルイス酸が、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量または８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、３モル当量から５モル当量の量で存在する、請求項１または２記載の方法。
工程(ａ)をイオン性化合物の存在下で行い、ここで、該イオン性化合物が塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化リチウムおよび臭化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化アルカリ金属であるか、またはイミダゾリウム塩、ピリジウム塩、アンモニウム塩、ホスホニウム塩およびスルホニウム塩からなる群から選択されるイオン性液体のいずれかである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
式ＲＬを有する化合物が、α−メチルベンジルブロミド、塩化メチル、塩化ベンジルおよび臭化ベンジルからなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
ハロゲン化剤が、臭素酸ナトリウムおよび臭化水素酸、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、塩素、塩化スルフリル、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロ−ヨウ素酸、塩化銅、三臭化ピリジニウム、テトラアルキルアンモニウム三臭化物、塩化ヨウ素、塩酸および酸化剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
ハロゲン化剤がベンジルトリメチル−アンモニウムジクロロヨウ素酸である、請求項７記載の方法。
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
工程(ａ)において、溶媒が塩化メチレン、１,２−エチレンジクロライド、クロロベンゼン、ο−ジクロロ−ベンゼン、脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；工程(ｂ)において、溶媒がアセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレンエーテル、塩化メチレン、水およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして、工程(ｃ)において、溶媒が酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレンエーテル、塩化メチレンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
工程(ａ)において、温度が０℃から１６０℃であり；工程(ｂ)において、温度が２０℃から９０℃であり；そして工程(ｃ)において、温度が約１０℃から約１６０℃である、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ｉ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を、溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル触媒の存在下反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｅ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを塩基と、溶媒の存在下で反応させ、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｆ)式(Ｉ)

の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)

〔式中、Ｒは保護基である。〕
の化合物から成る反応混合物を形成し；
(ｇ)工程(ｆ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理し、対応する塩を形成し；
(ｈ)式(Ｖ)

〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ⁻はアニオンである。〕
の塩を単離および結晶化し；
(ｉ)式(Ｖ)の塩から、保護基を、溶媒の存在下で除去し、式(VI)：

〔式中、Ａ⁻はアニオンである。〕
の塩を形成し；そして
(ｊ)式(VI)の塩を、溶媒の存在下酸で処理し、式(VII)

〔式中、Ｘ⁻はアニオンである。〕
の５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。