NO331980B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 5 (¿-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(1H)-kinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(2,5-dietylindan-2-ylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(1H)-kinolon-2-on-salter - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 5 (¿-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(1H)-kinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(2,5-dietylindan-2-ylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(1H)-kinolon-2-on-salter Download PDFInfo
- Publication number
- NO331980B1 NO331980B1 NO20055099A NO20055099A NO331980B1 NO 331980 B1 NO331980 B1 NO 331980B1 NO 20055099 A NO20055099 A NO 20055099A NO 20055099 A NO20055099 A NO 20055099A NO 331980 B1 NO331980 B1 NO 331980B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- quinolin
- hydroxy
- acetyl
- substituted oxy
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 32
- -1 2,5-Diethylindan-2-ylamino Chemical group 0.000 title abstract description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 73
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical class NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJVZAXRWCFBQFH-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(=O)C PJVZAXRWCFBQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- UTMRKCQYCLEKDL-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1h-quinolin-8-yl) acetate Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2OC(=O)C UTMRKCQYCLEKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-diol Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C=CC=C2O ZXZKYYHTWHJHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, Natural products O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCN1C=C[N+](C)=C1 NJMWOUFKYKNWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-methylimidazolium Chemical compound CCCCN1C=C[N+](C)=C1 IQQRAVYLUAZUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOKVYNJKBRLDAT-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CC[N+]=1C=CN(C)C=1 JOKVYNJKBRLDAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCXGSWXECDJESI-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-octadecylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 LCXGSWXECDJESI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N benzyltrimethylammonium dichloroiodate Chemical compound Cl[I-]Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNJGWTIQYUPOAF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-oxazaborole Chemical compound O1B=NC=C1 XNJGWTIQYUPOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 1-benzylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMVOVWCXVZHIQO-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-ethylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+]=1C=CN(CC)C=1 BMVOVWCXVZHIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPDGLRRWSBZCHP-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 QPDGLRRWSBZCHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 KYCQOKLOSUBEJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CCCC[N+]=1C=CN(C)C=1 FRZPYEHDSAQGAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POKOASTYJWUQJG-UHFFFAOYSA-M 1-butylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+]1=CC=CC=C1 POKOASTYJWUQJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTZVLLVRJHAJJF-UHFFFAOYSA-M 1-decyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 HTZVLLVRJHAJJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[N+]=1C=CN(C)C=1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZPTRYWVRCNOTAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 1-ethyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCN1C=C[N+](C)=C1 BMQZYMYBQZGEEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 1-ethylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CC=CC=C1 ABFDKXBSQCTIKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMFMJCAPWCXUEI-UHFFFAOYSA-M 1-ethylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC=C1 AMFMJCAPWCXUEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCPPLZJPPBIWRU-UHFFFAOYSA-M 1-hexadecyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 ZCPPLZJPPBIWRU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKRASMXHSQKLHA-UHFFFAOYSA-M 1-hexyl-3-methylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 NKRASMXHSQKLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyridin-1-ium Chemical compound CCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVSXZLUUCVGQM-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-octylimidazol-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 URVSXZLUUCVGQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOLFMOZUQSZTML-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-3-propylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCN1C=C[N+](C)=C1 JOLFMOZUQSZTML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- OXFBEEDAZHXDHB-UHFFFAOYSA-M 3-methyl-1-octylimidazolium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCN1C=C[N+](C)=C1 OXFBEEDAZHXDHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N boron;n,n-diethylaniline Chemical compound [B].CCN(CC)C1=CC=CC=C1 KHYAFFAGZNCWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N carbostyril Natural products C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QZVBLYIMZCLHCO-UHFFFAOYSA-N ethene;pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=C.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 QZVBLYIMZCLHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXNIJYKZDUDTN-UHFFFAOYSA-N ethene;pyridin-1-ium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C=C.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 VLXNIJYKZDUDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical group [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N phosphorus trifluoride Chemical class FP(F)F WKFBZNUBXWCCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQNAQXGHIIRKLV-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-one Chemical compound C1=C[CH]C2=NC(=O)C=CC2=C1 PQNAQXGHIIRKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrøer en fremgangsmåte for fremstilling av 5-((-haloacetyl)-8-substitu-erte oks-(1H)-kinolin-2-oner. Fremgangsmåten omfatter (i) å reagere (a) 8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8- hydroksy-(1H)-kinoli-2-on; eller (b) 8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-actoksy- (1H)-kinolin-2-on, og å behandle, in situ, 8-acetoksy-(1H)-kinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on; eller (c) 8-acetoksy-(1H)-kinolin-2-on med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on; (ii) å reagere 5-acetyl-8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on fremstilt i trinn (i) med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et løsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(1H)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L er utgående gruppe; og (iii) å reagere det 5-acetyl-8-substituerte oksy-(1H)-kinolin-2-onet med et halogeneringsmiddel i nærvær av et løsningsmiddel for å danne et 5-((-haloacetyl)-8-substituert oksy-(1H)-kinolin-2-on.
Description
Foreliggende opprinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 5-(a-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(7//)-kinolin-2-oner, slik som 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(777)-kinolin-2-on, som er nyttige mellomprodukter hvorfra man kan fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(7//)-kinolinon-2-on-salter.
5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(i/0-'cinolinon-2-on-salter er Ø-selektive adrenoseptoragonister med potent bronkodilatoraktivitet. For eksempel er 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-1 -hydroksyetyl]-8-hydroksy-(7//)-kino-linon-2-on-maleat spesielt brukbar for behandling av astma og kronisk obstruktiv pul-monær sykdom (COPD). I tillegg har maleatsaltet vist seg å ha en meget lang virk-ningsvarighet in vitro og in vivo.
I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av 5-(a-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(7/7)-kinolin-2-oner omfattende:
(a) å omsette
(i) 8-hydroksy-(777)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on; eller (ii) 8-hydroksy-(777)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(7//)-kinolin-2-on, og behandling in situ av dette 8-acetoksy-(7//)-kinolin-2-onet med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7i7)-kinolin-2-on; (b) å omsette 5-acetyl-8-hydroksy-(7if)-kinolin-2-on fremstilt i trinn (a) med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe; og (c) å omsette dette 5-acetyl-8-substituerte oksy-(7/7)-kinolin-2-onet med et halogeneringsmiddel i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne et 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7i/)-kinolin-2-on.
Denne prosess tilveiebringer dette 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(7/7)-kinolin-2-on i høy selektivitet og høyt utbytte og minimaliserer eller eliminerer dannelsen av regioiso-merer som 7-acetyl-8-benzyloksy-(7/7)-kinolin-2-on-(7/7).
I én utførelsesform av oppfinnelsen involverer trinn (a) fortrinnsvis omsetning av 8-hydroksy-(777)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre under dannelse av 5-acetyl-8-hydroksy-(777)-kinolin-2-on.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen involverer trinn (a) fortrinnsvis omsetning av 8-hydroksy-(7Æ)-kinolin-2-on mea< et acyleringsmiddel under dannelse av 8-acetoksy-(777)-kinolin-2-on, og behandling in situ av dette 8-acetoksy-(777)-kinolin-2-on med en Lewis-syre under dannelse av 5-acetyl-8-hydroksy-(77<:>7)-kinolin-2-on.
Uttrykk som benyttes i beskrivelsen har den følgende betydning:
"Halo" eller "halogen" som benyttet her angir et element som hører til gruppe 17 (tidligere gruppe VII) i elementenes periodiske system og kan for eksempel være fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er halo eller halogen klor, brom eller jod.
"Ci-Ci8-alifatisk gruppe" slik uttrykket her benyttes, angir en alifatisk gruppe med 1 til 18 karbonatomer. Fortrinnsvis er denne Ci-C|g-alifatisk gruppe etyl, propyl eller butyl.
"C4-Ci8-aromatisk gruppe" som anvendt heri angir en aromatisk gruppe med 4 til 18 karbonatomer.
"Alkyl", slik uttrykket her benyttes, angir en rettkjedet eller forgrenet alkyl som for eksempel kan være Ci-Cio-alkyl som metyl, etyl, «-propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl, ,se&-butyl, ter/-butyl, rett eller forgrenet pentyl, rett eller forgrenet heksyl, rett eller forgrenet heptyl, rett eller forgrenet nonyl eller rett eller forgrenet decyl. Fortrinnsvis er alkyl Ci-C4-alkyl.
"Aryl", som angitt her, angir Ce-Cu-aryl og særlig Cé-Cio-aryl, og kan for eksempel være substituert med minst én gruppe valgt blant merkapto, dialkylamino, nitro, alkoksy, halogen, keto, cyano eller en kombinasjon derav. Fenyl er foretrukket som aryl.
"Alkoksy" som benyttet her, angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksy og kan for eksempel være Ci-Cio-alkoksy som metoksy, etoksy, w-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sefc-butoksy, terf-butoksy eller rett eller forgrenet pentoksy,
heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy, nonyloksy eller decyloksy. Foretrukket alkoksy er Ci-C4-alkoksy.
"Alkenyl" som benyttet her, angir rettkjedet eller forgrenet alkenyl, som for eksempel kan være C2-Cio-alkenyl, for eksempel vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl eller rett eller forgrenet pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl eller decenyl. Foretrukket alkenyl er C2-C4-alkenyl.
"Cykloalkyl" som benyttet her, angir C3-Cio-cykloalkyl med 3- til 8-ringkarbonatomer og kan for eksempel være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, der alle eventuelt kan være substituert med én, to eller flere Ci-C4-alkyl-grupper og særlig metylgrupper. C3-C6-cykloalkyl er foretrukket som cykloalkyl.
"Benzocykloalkyl" som benyttet her, angir cykloalkyl, for eksempel én av C3-C10-cykloalkylgruppene som er nevnt ovenfor, bundet til to nabokarbonatomer på en ben-zenring. Fortrinnsvis er benzocykloalkyl benzo-Cs-Cecykloalkyl, og særlig benzocyklo-heksyl (tetrahydronaftyl).
"Cykloalkylalkyl" som benyttet her, angir C3-Cio-cykloalkyl-Ci-Cio-alkyl, der C3-C10-cykloalkylgruppen har 3- til 8-ringkarbonatomer og for eksempel kan være én av Ci-Cio-alkylgruppene som er nevnt ovenfor, særlig én av Ci-C4-alkylgruppene, substituert med én av C3-Ciocykloalkylgruppene som er nevnt ovenfor. Foretrukket som cykloalkylalkyl er C3-C6-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl.
"Aralkyl" som benyttet her, angir rettkjedet eller forgrenet C6-Cio-aryl-Ci-Cio-alkyl og kan for eksempel være én av de Q-Cio-alkylgrupper som er nevnt ovenfor, særlig én av Ci-C4-alkylgruppene, substituert med fenyl, tolyl, xylyl eller naftyl. Fortrinnsvis er aralkyl fenyl-Ci-C4-alkyl, og særlig benzyl eller 2-fenyletyl.
"Heterosyklisk" som benyttet her, angir en enverdig, heterosyklisk gruppe med opptil 20 karbonatomer og ett, to, tre eller fire heteroatomer valgt blant nitroen, oksygen og svovel, der gruppen eventuelt har en alkyl-, alkylkarbonyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyal-kyl- eller aralkylgruppe festet til et ringkarbonatom eller nitrogenatom og er linket til resten av molekylet via et ringkarbonatom, og som for eksempel kan være en gruppe, fortrinnsvis monosyklisk gruppe, med ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom som pyrryl, pyridyl, piperidyl, furyl, tetrahydrofuryl eller tienyl, eller en gruppe, fortrinnsvis
en monosyklisk gruppe, med to heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, som imidazolyl, pyrimidinyl, piperazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, morfolinyl
eller tiomorfolinyl. Fortrinnsvis er en hetercykel en monosyklisk gruppe med 5- eller 6-ringatomer og ett eller to nitrogenatomer eller et nitrogenatom og et oksygenatom i rin-gen, og eventuelt substituert på et ringnitrogenatom med Ci-C4-alkyl, hydroksy-Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl.
"Heteroaralkyl" som benyttet her, angir en rettkjedet eller forgrenet heteroaralkyl, for eksempel én av de Ci-Cio-alkylgrupper som er nevnt ovenfor, substituert med én eller flere heterosykliske grupper.
"Haloalkyl" som benyttet her, angir rettkjedet eller forgrenet alkyl, for eksempel C\-Cio-alkyl, som én av de Ci-Cio-alkylgrupper som er nevnt ovenfor, substituert med ett eller flere, for eksempel ett, to eller tre halogenatomer, og særlig fluor- eller kloratomer. Fortrinnsvis er haloalkyl Ci-C4-alkyl som er substituert med ett, to eller tre fluor- eller kloratomer.
"Substituert silylgruppe" som benyttet her, er fortrinnsvis en silylgruppe som er substituert med minst én alkylgruppe som definert her.
Selv om, i foreliggende beskrivelse og de vedlagte krav, og hvis ikke den gitte kontekst krever annet, skal uttrykk som "omfatter" eller "omfattende eller lignende forstås til å implisere inklusjon av et bestemt heltall eller et trinn eller en gruppe av heltall eller trinn, men ikke utelukkelse av hvilke som helst andre heltall eller trinn eller grupper av heltall eller trinn.
I et andre aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(i//)-lcinolinon-2-on-salter omfattende:
(a) å omsette
(i) 8-hydroksy-(i/0"kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7/^)-kinolin-2-on; eller (ii) 8-hydroksy-(i//)-'cmolm"2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(7//)-kinolin-2-on, og behandling in situ av dette 8-acetoksy- (7//)-lrinoun"2-onet med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on; (b) å omsette det i trinn (i) fremstilte 5-acetyl-8-hydroksy-(7i7)-kinolin-2-on med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(7#)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe; og (c) å omsette 5-acetyl-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on med et halogeneringsmiddel i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7/f)-kinolin-2-on; (d) å omsette 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(i//)-kinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av en kiral katalysator for å danne 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-1 -hydroksyetyl)-(i//)-kinolin-2-on; (e) behandling av 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(i/f)-kinolin-2-on- med en base i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 8-(substituert oksy)-5-(R)-oksiranyl-(i//)"lcinoun_2-on; (f) å omsette dette 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on med
formel (I)
med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding inneholdende forbin-delsene med formlene (II), (III) og (IV)
der R er en beskyttende gruppe;
(g) å omsette reaksjonsblandingen som fremstilt i trinn (f) med en syre i nærvær av
et oppløsningsmiddel for å danne et tilsvarende salt;
(h) å isolere og å krystallisere et salt med formel (V)
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (i) å fjerne den beskyttende gruppe fra saltet med formel (V) i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne et salt med formel (VI):
der A" er et anion; og
0) å behandle saltet med formel (VI) med en syre i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-onsalt med formel (VII)
der X" er et anion. 8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on har formel (VIII) 5-acetyl-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on har formel (IX)
Fortrinnsvis er acyleringsmiddelet eddiksyreanhydrid eller acetylklorid.
Fortrinnsvis er acyleringsmiddelet til stede i en mengde fra rundt 1 molarekvivalent til rundt 1,5 molarekvivalenter, helst rundt 1,05 molarekvivalenter, basert på de molare ekvivalenter av 8-hydroksy-(/#)-kinolin-2-on.
Lewis-syren er fortrinnsvis valgt blant bortrifluorid (BF3), aluminiumklorid (AICI3) og titantetraklorid (TiCU). Mest foretrukket er Lewis-syren aluminiumklorid. En kombinasjon av Lewis-syrer kan også benyttes.
Lewis-syren er til stede i en mengde mer enn 2 molarekvivalenter, beregnet på de molare ekvivalenter av 8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on, eller molare ekvivalenter av 8-acetoksy-(ifl)-kinolin-2-on. Fortrinnsvis er Lewis-syren til stede i en mengde rundt 3 molarekvivalenter til rundt 5 molarekvivalenter og helst fra rundt 3,2 molarekvivalenter til rundt 4 molarekvivalenter.
I én utførelsesform av oppfinnelsen gjennomføres trinn (a) i nærvær av et oppløsnings-middel. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen gjennomføres trinn (a) i fravær av et oppløsningsmiddel og i nærvær av en ionisk forbindelse. Den ioniske forbindelse er en ionisk væske eller et alkalimetallhalogenid.
Fortrinnsvis benyttes det et oppløsningsmiddel i trinn (a). Oppløsningsmiddelet er fortrinnsvis et oppløsningsmiddel som er kompatibelt med Friedel-Craft-betingelser. Slike oppløsningsmidler er velkjente for fagfolk på området og inkluderer metylenklorid, 1,2-etylendiklorid, klorbenzen, o-diklorbenzen, alifatiske C6-Ci2hydrokarboner, for eksempel isooktan, heptan eller kombinasjoner derav. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Et foretrukket oppløsningsmiddel for anvendelse i trinn (a) er o-diklorbenzen.
Trinn (a) kan gjennomføres i fravær av et oppløsningsmiddel og i nærvær av en ionisk forbindelse valgt blant alkalimetallhalogenider og en ionisk væske. Alkalimetallhalogenidet er fortrinnsvis valgt blant natriumklorid, natriumbromid, litiumklorid og litiumbromid. Helst er alkalimetallhalogenidet natriumklorid. En kombinasjon av alkalimetallhalogenider kan også benyttes.
Ioniske væsker karakteriseres ved et positivt ladet kation og et negativt ladet anion. Generelt anses et hvilket som helst smeltet salt eller blanding av smeltede salter som en ionisk væske. Ioniske væsker har typisk i det vesentlige intet damptrykk, gode varme-overføringsegenskaper, er stabile over vide temperaturområder og er i stand til å opp-løse et vidt spekter av materialer ved høy konsentrasjon. Som benyttet her betyr "i det vesentlige intet damptrykk" at den ioniske væske viser et damptrykk på mindre enn rundt 1 mm/Hg ved 25 °C og fortrinnsvis mindre enn 0,1 mm/Hg ved 25 °C.
Når det gjelder typen ionisk væske, eksisterer det et bredt spekter av muligheter. Imid-lertid er de foretrukne, ioniske væsker flytende ved relativt lave temperaturer. Fortrinnsvis har den ioniske væske et smeltepunkt på mindre enn 250 °C og særlig mindre enn rundt 100 °C. Helst har den ioniske væske et smeltepunkt på mindre enn 30 °C og er flytende ved romtemperatur. Helst har den ioniske væske en viskositet mindre enn 500 centipoise (cP), helst mindre enn 300 cP og aller helst mindre enn 100 cP, bestemt ved 25 °C.
Kationer som er til stede i den ioniske væske kan være av en enkelt spesie eller et antall forskjellige spesier. Begge disse utførelsesformer er ansett, hvis ikke annet er angitt, å være omfattet ved bruken av entallsutrykket "kation". Kationer i den ioniske væsken inkluderer organiske og uorganiske kationer. Eksempler på kationer inkluderer kvaternære, nitrogenholdige kationer, fosfoniumkationer og sulfoniumkationer.
De kvaternære, nitrogenholdige kationer er ikke spesielt begrenset og omfatter sykliske, alifatiske og aromatiske kvaternære nitrogenholdige kationer. Fortrinnsvis er det kvaternære nitrogenholdige kation et n-alkylpyirdinium, et dialkylimidazolium eller et alkyl-ammonium med formelen RVxNHx, der x er 0 - 3 og der hver R' uavhengig er en alkylgruppe med 1-18 karbonatomer. Det er antatt at usymmetriske kationer kan gi lavere smeltetemperaturer. Fosfoniumkationene er ikke spesielt begrenset og omfatter sykliske, alifatiske og aromatiske fosfoniumkationer. Fortrinnsvis inkluderer fosfoniumkationene de med formel R"4-x PHx, der x er 0 - 3 og hver R" er en alkyl- eller aryl gruppe som alkyl med 1-18 karbonatomer, eller en fenylgruppe. Sulfoniumkationene er ikke spesielt begrenset og omfatter sykliske, alifatiske eller aromatiske sulfoniumkationer. Fortrinnsvis inkluderer sulfoniumkationene de med formelen R"'3.xSHx, der x er 0 - 2 og hver R"' er en alkyl- eller arylgruppe, for eksempel en alkylgruppe med 1 - 18 karbonatomer eller en fenylgruppe. Foretrukne kationer inkluderer 1-heksylpyridinium, ammonium, imidazolium, l-etyl-3-metylimidazolium, l-butyl-3-metylimidazolium, fosfonium og iV-butylpyridinium.
Anionet som benyttes i den ioniske væske er ikke spesielt begrenset, og inkluderer organiske og uorganiske anioner. Generelt er anionet avledet fra en syre og særlig en Lewis-syre. Anionene er typisk metallhalogenider som beskrevet i større detalj nedenfor, bor eller fosforfluorider, alkylsulfonater inkludert fluorerte alkylsulfonater som nonafluor-butansulfonat, og karboksylsyreanioner som trifluoracetat og heptafluorbutanonat. Anionet er fortrinnsvis Cl", Br", N02", N03", A1C14", BR4", PF6", CF3COO", CF3SO3", (CF3S02)2N", OAc", CuCl3", GaBr4", GaCl4" og SbF6".
Eksempler på ioniske væsker inkluderer, men er ikke begrenset til imidazoliumsalter, pyridiumsalter, ammoniumsalter, fosfoniumsalter og sulfoniumsalter. Foretrukne imidazoliumsalter har formel (X)
der
R<1>og R<2>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av en Ci-Ci8-alifatisk gruppe og en C4-Cis-aromatisk gruppe; og
A" er et anion.
Foretrukne ammoniumsalter har formel (XI)
der
R<3>,R4, R<5>og R6 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av en Ci-Cig-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og
A" er et anion.
Fortrinnsvis erR<3>,R4, R<5>og R<6>uavhengig valgt fra gruppen bestående av etyl, propyl og butyl.
Foretrukne fosfoniumsalter har formel (XII)
der
R<7>, R<8>, R<9>og R<10>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av en Ci-Cig-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og
A" er et anion.
Fortrinnsvis er R<7>, R<8>, R<9>og R<10>uavhengig valgt fra gruppen bestående av etyl og butyl.
Foretrukne pyridiniumsalter har formel (XIII)
der
R<11>er valgt fra gruppen bestående av en Ci-Ci8-alifatisk gruppe og en C4-Ci8-aromatisk gruppe; og
A" er et anion.
Fortrinnsvis er R<11>etyl eller butyl.
Spesifikke eksempler på ioniske væsker inkluderer, men er ikke begrenset til l-butyl-3-metylimidazolium-heksafluorfosfat, 1 -heksyl-3 -metylimidazolium-heksafluorfosfat, 1 - okty-3 -metylimidazolium-heksafluorfosfat, 1 -decyl-3 -metylimidazolium-heksafluorfosfat, 1 -dodecyl-3-metylimidazolium-heksafluorfosfat, 1 -etyl-3-metylimidazolium-éM-((trifluormetyl)sulfonyl)-imidat, 1 -heksyl-3 -metylimidazolium-6w((trifluonnetyl)sulfo-nyl)amid, 1-heksylpyridinium-tetrafluorborat, 1-oktylpyridinium-tetrafluorborat, 1-butyl-3-metylimidazolium-tetrafluorborat, 1 -mety-3-etyl-imidazoliumklorid, 1 -etyl-3-bu-tylimidazoliumklorid, 1 -mety-3 -butyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3 -butyl-imidazolium-bromid, 1-mety-3-propyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3 -heksyl-imidazoliumklorid, 1-mety-3 -oktyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3 -decyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3 -do-decyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3-heksadecyl-imidazoliumklorid, 1 -mety-3-oktadecyl-imidazoliumklorid, 1-mety-3-oktadecyl-imidazoliumklorid, etylpyridiniumbromid, etyl-pyridiniumklorid, etylenpyridiniumdibromid, etylenpyridiniumdiklorid, butylpyridi-niumklorid og benzylpyridiniumbromid.
Foretrukne ioniske væsker er l-etyl-3-metyl-imidazoliumtrifluoracetat, 1-butyl-3-metyl-imidazoliumtirfluoracetat, 1 -etyl-3-metyl-imidazoliumtrifluoracetat, 1 -butyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat, 1 -oktyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat, 1 -heksyl-3-mety-imidazoliumheksafluorfosfat, 1 -butyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat, 1 - butyl-3 -metyl-imidazoliumtetrafluorborat, 1 -etyl-3 -metyl-imidazoliumtetrafluorborat, 1 - oktyl-3 -metyl-imidazoliumbromid, 1 -etyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3 -metyl-imidazoliumtrifluormetansulfo-nat, 1-etyl-3-metyl-imidazoliumtrifluormetansulfonat og 1-etyl-3-metyl-imidazolium-6w-(trifluormetansulfonyl)-imidat. Aller helst er den ioniske væske valgt blant 1-etyl-3-metyl-imidazoliumtrifluorsulfonat, 1 -butyl-3-metylimidazoliumklorid, 1 -oktyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat og 1-heksyl-3-metyl-imidazoliumheksafluorfosfat. Det kan også benyttes en kombinasjon av ioniske væsker.
Blandinger av ioniske forbindelser og Lewis-syrer kan danne reaktive væsker ved lav temperatur (se Wasserscheid m.fl., Angew. Chem. Int. Ed., bind. 39, s. 3772 - 3789
(2000)).
Fortrinnsvis er vektforholdet mellom Lewis-syre og ionisk forbindelse fra rundt 10 til rundt 0,1, respektivt. Mer foretrukket er forholdet Lewis-syre:ionisk forbindelse fra rundt 3 til rundt 1.
Temperaturen som benyttes i trinn (a) er fortrinnsvis fra rundt 0 °C til rundt 160 °C. Mer spesielt er temperaturen fra rundt 10 °C til rundt 120 °C, og aller helst fra rundt 15 °C til rundt 100 °C.
5-acetyl-8-hydroksy-(7#)-kinolin-2-on-produktet som fremstilles i trinn (a) kan også være til stede med 7-acetyl-8-hydroksy-(///)-kinolin-2-on med formel (XIV)
5-acetyl-8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on kan gjenvinnes fra reaksjonsblandingen og renses ved en hvilken som helst av de i og for seg kjente teknikker som krystallisering eller å danne en oppslemming i et oppløsningsmiddel. Et foretrukket oppløsningsmiddel for å danne en oppslemming er eddiksyre.
I det andre trinnet, trinn (b), blir 5-acetyl-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-onet som fremstilles i trinn (a) omsatt med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(///)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L en avspaltbar gruppe.
5-acetyl-8-substituert oksy-(7#)-kinolin-2-onet har formel (XV)
der R er en beskyttende gruppe.
Der det her henvises til beskyttede, funksjonelle grupper eller til beskyttende grupper, kan de beskyttende grupper velges i henhold til arten av den funksjonelle gruppe, for eksempel som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 3. utgave, 1999, som også beskriver prosedyrer som er egnet for å erstatte de beskyttende grupper med hydrogen.
Foretrukne, beskyttende grupper er fenolbeskyttende grupper som er velkjente for fagmannen. Mer spesielt blir den beskyttende gruppe valgt blant alkyl-, alkenyl-, aryl-, (cykloalkyl)alkyl-, arylalkyl-, cykloalkyl- og en substituerte silylgrupper. Alkyl- eller arylgruppen har fra 1 - 24 karbonatomer og helst fra 6 til 12 karbonatomer. Den substituerte silylgruppe er fortrinnsvis substituert med minst én alkylgruppe. Helst er den beskyttende gruppe benzyl eller t-butyldimetylsilyl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med RL et alkylhalogenid eller et substituert alkylhalogenid som a-metylbenzylbromid, metylklorid, benzylklorid og benzylbromid. Foretrukne baser er natriumetoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumfosfat, kaliumper-manganat, kaliurnhydrogenkarbonat, cesiumkarbonat, pyridin og trialkylaminer som tri-etylamin, tributylamin og N,N-diisopropyletylamin. En kombinasjon av baser kan også benyttes. Foretrukne baser er kaliumhydroksid, kaliumkarbonat og kaliurnhydrogenkarbonat. Mest foretrukket er basen N,N-diisopropyletylamin.
Oppløsningsmiddelet i trinn (b) er fortrinnsvis valgt blant alkylacetat, som Ci-C6-alkyl-acetater, for eksempel etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; lavere alkylalkoholer, som Ci-C6-alkylalkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; dimetylformamid; dialkylketoner, som aceton og metylisobutylketon; acetonitril; heterocykler som tetrahydrofuran; dialkyletere, som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. Det kan også benyttes en kombinasjon av oppløsningsmidler.
Et foretrukket oppløsningsmiddel for bruk i trinn (b) er en aceton/vann blanding. Et foretrukket volumforhold for aceton:vann er fra henholdsvis 10:90 til 90:10. Helst er volumforholdet aceton:vann fra henholdsvis 20:80 til 80:20. Aller helst er volumforholdet aceton:vann rundt 75:25.
Temperaturen som benyttes i trinn (b) er fortrinnsvis fra rundt 20 °C til rundt 90 °C. Helst er temperaturen fra rundt 30 °C til rundt 80 °C, og aller helst fra rundt 50 °C til rundt 70 °C.
5-acetyl-8-substituert oksy-(7i/)-kinolin-2-onet er fortrinnsvis 5-acetyl-8-benzyloksy-(7#)-kinolin-2-on.
Eventuelt kan 5-acetyl-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on-produktet renses på en hvilken som helst kjent måte, for eksempel ved krystallisering.
I det tredje trinn, trinn (c), blir 5-acetyl-8-substituert oksy-(i//)-kinolin-2-onet som ble fremstilt i trinn (b) omsatt med et halogeneirngsmiddel i nærvær av et oppløsningsmid-del for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(///)-kinolin-2-on.
Dette 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(i//)-kinolin-2-onet har formel (XVI)
der
R er en beskyttende gruppe; og
X er et halogen.
Halogeneringsmiddelet kan være en hvilken som helst forbindelse eller kombinasjon av forbindelser som gir et halogenatom in situ. Foretrukne halogeneirngsmidler er natriumbromat og hydrobromsyre, brom, N-bromsuksinimid, N-klorsuksinimid, jod, klor, sulfurylklorid, benzyltrimetylammoniumdiklorjodat, kobberklorid, pyridiniumtribromid, tetraalkylarnmonium-tribromid, jodklorid, saltsyre og et oksidasjonsmiddel som okson, hydrogenperoksid og monoperoksyftalsyre. En kombinasjon av halogeneringsmidler kan også benyttes. Fortrinnsvis er halogeneringsmiddelet benzyltrimetylammoniumdiklorjodat. Det ligger innenfor oppfinnelsens ramme å benytte sulfurylklorid med metanol.
Oppløsningsmiddelet som benyttes i trinn (c) er fortrinnsvis valgt fra en syre, for eksempel karboksylsyrer, slik som eddik-, trifluoreddik- og propionsyre; et alkylacetat som Ci-C6-alkylacetater, for eksempel etyl-, isopropyl- og butylacetat; dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; acetonitril; heterocykler som tetrahyclrofuran; dialkyletere som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Et foretrukket oppløsningsmiddel for bruk i trinn (c) er eddiksyre.
Temperaturen som benyttes i trinn (c) er fortrinnsvis fra rundt 10 °C til rundt 160 °C. Helst er temperaturen fra rundt 20 °C til rundt 120 °C og aller helst fra rundt 60 °C til rundt 75 °C.
5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(ii7)-kinolin-2-on-produktet er fortrinnsvis 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(i/^)-kinolin-2-on.
Eventuelt kan 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on-produktet være renset ved en hvilken som helst av i og for seg kjente teknikker, slik som ved krystallisering.
Som nevnt ovenfor er 5-(a-haloacetyl)-8-berizyloksy-(ii7)-kinolin-2-oner for eksempel 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(i//)-kinolin-2-on, brukbare mellomprodukter hvorfra det er mulig å fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(i//)-kinolinon-2-on-salter. Således er 5-(a-haloacetyl)-8-benzyloksy-(7/^)-kinolin-2-oner brukbare mellomprodukter hvorfra man kan fremstille 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7i/)-kinolin-2-oner som i sin tur er brukbare mellomprodukter hvorfra man kan fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(.///)-kinolin-2-on-salter.
Det 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7fl)-kinolin-2-onet kan fremstilles ved å omsette et 8-(substituert oksy)-5-haloacetyl-(ii7)-kinolin-2-on, dannet i trinn (c) med et reduksjonsmiddel i nærvær av en kiral katalysator i henhold til trinn (d) for å danne et 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(i//)-kinolin-2-on; og så å omsette dette 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(///)-kinolin-2-on fra trinn (d) med en base i nærvær av et oppløsningsmiddel i henhold til trinn (e) for å danne 8-(substituert oksy)-5-(R)-oksiranyl-(i/f)-kinolin-2-on.
For eksempel blir i trinn (d) det 8-substituerte oksy-5-haloacetyl-(7/:/)-kinolin-2-onet omsatt med et reduksjonsmiddel i nærvær av en kiral katalysator for å danne et 8-substituert oksy-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(i/i)-kinolin-2-on med formel (XVII):
der R er en beskyttende gruppe; og X er halogen. Halogenet er valgt blant brom, klor, fluor og jod. Fortrinnsvis er halogenet klor.
Fortrinnsvis er den kirale katalysator en oksazaborolidinforbindelse med formel
(XVIII):
der Ra og R<b>uavhengig er valgt blant en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, aryl- eller arylalifatisk rest. Fortrinnsvis er Ra og Rb uavhengig valgt blant fenyl, 4-me-tylfenyl og 3,5-dimetylfenyl. Fortrinnsvis er Ra og R<b>fenyl, og R<c>valgt blant alifatiske, cykloalifatiske, cyloalifatisk-alifatiske, aryl- eller arylalifatiske rester som i hvert tilfelle kan være linket til en polymer. Aller helst er R<c>metyl.
Ra, R<b>og R<c>er fortrinnsvis usubstituerte, men kan være substituert, for eksempel med én eller flere, for eksempel to eller tre, rester, for eksempel de som er valgt blant C1-C7-alkyl, hydroksy, -O-CH2-O-, -CHO, Ci-C7-substituert oksy, C2-Cg-alkanoyl-oksy, halogen, for eksempel klor eller fluor, nitro, cyano og CF3.
Alifatiske hydrokarbonrester inkluderer Ci-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl eller sekundært C2-C7-alkynyl. C2-C7-alkenyl er særlig C3-C7-alkenyl og er for eksempel 2-propenyl eller 1-, 2- eller 3-butenyl. C3-Cs-alkenyl er foretrukket. C2-C7-alkynyl er særlig C3-C7-alky-nyl og er fortrinnsvis propylnyl.
Cykloalifatiske rester inkluderer C3-C8-cykloalkyl eller, sekundært, C3-Cg-cykloalkenyl. C3-C8-cykloalkyl er fortrinnsvis cyklopentyl eller cykloheksyl. C3-C7-cykloalkenyl er fortrinnsvis cyklopent-2-en-yl og cyklopent-3-en-yl, eller cykloheks-2-en-yl og cyklo-heks-3-en-yl.
Cykloalifatisk-alifatiske rester inkluderer C3-Cg-cykloalkyl-Ci-C7-alkyl, og særlig C3-C6-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, men spesielt cyklopropylmetyl.
Arylresten kan for eksempel være en karbosyklisk eller heterosyklisk aromatisk rest, særlig fenyl eller særlig en egnet 5- eller 6-leddet og mono- eller multisyklisk rest som har opptil fire identiske eller forskjellige heteroatomer som nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer, og særlig ett, to, tre eller fire nitrogenatomer, et oksygenatom eller et svovelatom. Egnede 5-leddede heteroarylrester inkluderer monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooksa- eller monotia-sykliske arylrester som pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl og tienyl, mens egnede 6-leddede rester særlig er pyridyl. Egnede multisykliske rester er antracenyl, fenantryl, benzo-[l,3]-dioksol eller pyrenyl. En arylrest kan være monosubstituert, for eksempel med Ntfe, OH, SO3H, CHO eller di-substituert med OH, CHO eller S03H.
Arylalifatiske rester inkluderer fenyl-Ci-C7-alkyl, fenyl-C2-C7-alkenyl og fenyl-C2-C7-alkynyl.
Egnede polymerer inkluderer polystyren (PS), fomettet PS (J), polyetylenglykol (PEG) eller en silikagelrest (Si). Eksempler er NH-Rd, der Rd er C(0)(CH2)n-PS eller C(0)NH(CH2)n-PS; og -0-Si(R<e>)2(CH2)nR<f>, der n er 1 - 7, Re er CrC6alkyl, for eksempel etyl, og R er et polystyren, et fornettet polystyren, polyetylenglykol eller en silikagelrest.
Reduksjonsmiddelet som benyttes for å redusere det 8-(substituert oksy)-5-haloacetyl-(777)-kinolin-2-on er fortrinnsvis en boranreagens som boran-tetrahydrofurankompleks, et boran-N,N-dietylanilinkompleks eller et boran-metylsulfittkompleks. Et boran-tetrahydrofurankompleks er spesielt foretrukket. Oksazaborolidin-kiralkatalysatoren er fortrinnsvis (R)-tetrahydro-1 -metyl-3,3-difenyl-(7/f, 377)-pyrrolo[ 1,2-c] [ 1,3,2]-oksazaborol, også kjent som (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin (Me-CBS).
Fortrinnsvis benyttes det et oppløsningsmiddel i trinn (d). Foretrukne oppløsningsmidler inkluderer: et alkylacetat, som Ci-Cé-alkylacetater, for eksempel etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; alkylaminer, som Ct-C6-alkylaminer; lavere alkylalkoholer som Ci-C6-alkylalkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-Ci2-hydrokarboner som isooktan, heptan; dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; acetonitril; heterosykler som tetrahydrofuran; dialkyletere, for eksempel diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Det foretrukne oppløsningsmiddel for trinn (d) er tetrahydrofuran.
Temperaturen som benyttes i trinn (d) er fortrinnsvis fra -10 °C til rundt +80 °C. Fortrinnsvis er temperaturen fra rundt 0 °C til rundt 50 °C.
Det 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(77^-kinolin-2-on er fortrinnsvis 8-fenylemtoksy-5-((R)-2-klor-1 -hydroksyetyl)-(777)-kinolin-2-on.
Eventuelt kan det 8-substituerte oksy-5((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(7//)-kinolin-2-on-produkt renses ved en hvilken som helst av de i og for seg kjente teknikker som ved krystallisering, og som eventuelt kan gjennomføres i nærvær av trekull.
I trinn (e) blir det 8-substituerte oksy-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(i//)-kinolin-2-on behandlet med en base i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on. Det 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on har formel (XIX):
der R er en beskyttende gruppe.
Foretrukne baser er natriumetoksid, natriumhydroksid, kaliumfosfat, kaliumkarbonat, kaliurnhydrogenkarbonat og cesiumkarbonat. En kombinasjon av baser kan også benyttes. Basen er helst kaliumkarbonat.
Oppløsningsmiddelet i trinn (e) er fortrinnsvis valgt blant et alkylacetat som Ci-C6-al-kylacetater, for eksempel etyl-, isopropyl- eller butylacetat; alkoholer som Ci-C6-alkylalkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-Ci2-hydrokarboner som isooktan, heptan; dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; dialkylketoner som aceton eller metylisobutylketon; acetonitril; heterosykler som tetrahydrofuran; dialkyletere som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Et foretrukket oppløsningsmiddel for bruk i trinn (e) er en kombinasjon av aceton og vann.
Temperaturen som benyttes i trinn (e) er fortrinnsvis fra rundt 10 °C til rundt 160 °C. Mer spesielt er temperaturen fra rundt 30 °C til rundt 80 °C og helst er den fra rundt 50 °C til rundt 60 °C.
Det 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(i//)-kinolin-2-on er fortrinnsvis 8-fenyl-metoksy-5-(R)-oksiranyl-(///)-kinolin-2-on.
Eventuelt kan det 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7/?)-kinolin-2-on-produktet renses ved en i og for seg kjent teknikk, slik som ved krystallisering.
Krystallisering fra toluen eller aceton er spesielt foretrukket og kan eventuelt gjennom-føres i nærvær av trekull.
8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(iif)-lcinolin-2-oner er brukbare mellomprodukter hvorfra man kan fremstille 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(///)-kinolin-2-on-salter. Dette oppnås ved å gjennomføre trinnene (f) til og med (j).
I trinn (f) blir 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(i//)-kinolin-2-on med formel (I)
omsatt med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding inneholdende forbindelser med formlene (II), (III) og (IV):
der R er en beskyttende gruppe.
Foretrukne beskyttende grupper er fenolbeskyttende grupper som er velkjente for fagmannen. Mer spesielt blir den beskyttende gruppe valgt fra gruppen bestående av en alkyl-, aryl-, alkoksy-, alkenyl-, cykloalkyl-, benzocykloalkyl-, cykloalkylalkyl-, aralkyl-, heterocyklisk- heteroaralkyl-, haloalkyl- eller en substituert silylgruppe. Aller helst er den beskyttende gruppe benzyl eller f-butyldimetylsilyl.
Fortrinnsvis gjennomføres trinn (f) i nærvær av et oppløsningsmiddel. Foretrukne opp-løsningsmidler inkluderer alkoholer som Ci-Ce-alkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-Ci2-hydrokarboner, for eksempel isooktan, heptan; dimetylformamid, aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; acetonitril; heterosykler som tefrahydrofuran; dialkyletere som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; dimetylsulfoksid; tetrahydrotiofen-l,l-dioiksid, også kjent som tetrametylensulfon eller som tetrametylensulfolan; dialkylkarbonat, for eksempel dimetylkarbo-nat og dietylkarbonat; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Fortrinnsvis er oppløsningsmiddelet 2-metoksyetyleter eller butanol. Temperaturen som benyttes i trinn (f) er fortrinnsvis fra rundt 10 °C til rundt 160 °C. Helst er temperaturen fra rundt 30 °C til rundt 120 °C, og aller helst er den fra rundt 90 °C til rundt 120 °C.
Fortrinnsvis gjennomføres trinn (f) med et molart overskudd av 2-amino-(5-6-dietyl)-indan i forhold til det 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(i/f)-kinolin-2-on. Fortrinnsvis benyttes 1,05 molekvivalenter til 3 molekvivalenter 2-amino-(5-6-dietyl)-indan i forhold til 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(/^/)-kinolin-2-on. Aller helst benyttes det 1,1 molekvivalenter til 1,5 molekvivalenter 2-amino-(5-6-dietyl)-indan i forhold til 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(i//)-kinolin-2-on.
Det 8-substituert oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on er fortrinnsvis 8-fenylmet-oksy-5-(R)-oksiranyl-(7#)-kinolin-2-on. Det 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-substituerte oksy-(i//)-kinolin-2-on er fortrinnsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-fenylmetoksy-(i//)"lcinolin-2-on.
I trinn (g) blir reaksjonsblandingen fra trinn (f) behandlet med en syre i nærvær av et oppløsningsmiddel for å gi et tilsvarende salt.
Foretrukne oppløsningsmidler for bruk i trinn (g) inkluderer alkoholer, for eksempel Ci-C6-alkylalkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-Ci2-hydrokarboner som isooktan, heptan; dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; acetonitril; heterosykler som tefrahydrofuran; dialkyletere som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; dimetylsulfoksid; tetrahydrotiofen-1,1-dioksid, også kjent som tetrametylensulfon eller som tetrametylensulfolan; dialkylkarbonat som dimetyl- og dietylkarbonat; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker; og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Fortrinnsvis er oppløsningsmiddelet etanol.
Temperaturen som benyttes i trinn (g) er fortrinnsvis fra rundt -10 °C til rundt +160 °C. Helst er temperaturen fra rundt 0 °C til rundt 120 °C og aller helst fra rundt 0 °C til rundt 75 °C.
I trinn (h) blir et salt med formel (V)
isolert og krystallisert, der R er en beskyttende gruppe; og A' er et anion. Anionet tilsvarer syren som benyttes i trinn (g). Syren som benyttes i trinn (g) er fortrinnsvis en karboksylsyre som benzo-, malein-, rav-, fumar- eller vinsyre, eller en mineralsyre som saltsyre. Aller helst er syren som benyttes i trinn (g) benzosyre.
Saltet med formel (V) er fortrinnsvis et benzoatsalt med formel (XX)
der R er en beskyttende gruppe.
Aller helst er benzoatsaltet med formel (XX) et benzoatsalt med formel (XXI)
I trinn (i) blir den beskyttende gruppe på saltet med formel (V) fjernet i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne et salt med formel (VI)
der A" er et anion.
Saltet med formel (VI) er fortrinnsvis et benzoatsalt med formel (XXII)
Fjerningen av en beskyttende gruppe er velkjent for fagmannen på området og avhengig av typen beskyttende gruppe. I én utførelsesform der den beskyttende gruppe er benzyl er en foretrukken metode for å fjerne benzylgruppen på saltet med formel (V), omsetning av saltet med hydrogen i nærvær av en katalysator. Foretrukne katalysatorer er palladium, palladiumhydroksid, palladium på aktivert karbon, palladium på alumina, palladium på karbonpulver, platina, platina på aktivt karbon og Raney™-nikkel. En kombinasjon av katalysatorer kan også benyttes. Helst er katalysatoren palladium på aktivt karbon.
I én utførelsesform der den beskyttende gruppe er f-butyldimetylsilyl, er en foretrukken metode for å fjerne /-butyldimetylsilylgruppen på saltet med formel (V), omsetning av saltet med^-butylammoniumfluorid eller kaliumfluorid.
Oppløsningsmiddelet som benyttes i trinn (i) er fortrinnsvis valgt blant et alkylacetat som Ci-C6-alkylacetater, for eksempel etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; lavere alkylaminer som Ci-C6-alkylaminer; alkoholer, for eksempel Ci-C6-alkylalkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol og pentanol; alifatiske C6-C12-hydrokarboner som isooktan, heptan, dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; acetonitril; heterosykler som tetrahydrofuran; dialkyletere som diisopropyl-, 2-metoksy-etyl- og dietyleneter; en syre som eddik-, trifluoreddik- eller propionsyre; vandige opp-løsningsmidler som vann; ioniske væsker; klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Mer spesielt er oppløs-ningsmiddelet eddiksyre eller 2-propanol.
Temperaturen som benyttes i trinn (i) er fortrinnsvis fra rundt 0 °C til rundt 70 °C. Helst er temperaturen fra rundt 10 °C til rundt 50 °C og aller helst fra rundt 10 °C til rundt 30
Saltet med formel (VI) er fortrinnsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino]-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(///)-kinolin-2-on-benzoat.
I trinn (j) blir saltet med formel (VI) behandlet med en syre i nærvær av et oppløsnings-middel for å danne et salt med formel (VII)
der X" er et anion. Anionet tilsvarer syren som ble benyttet i trinn (j). Syren som ble benyttet i trinn (j) er fortrinnsvis en karboksylsyre som benzo-, malein-, rav-, fumar- eller vinsyre. Helst er syren i trinn (j) maleinsyre.
Saltet med formel (VII) er fortrinnsvis 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydrok-syetyl]-8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on-maleat med formel (XXIII):
Oppløsningsmiddelet som benyttes i trinn (j) er fortrinnsvis valgt blant et alkylacetat, for eksempel Ci-C6-alkylacetat som etylacetat, isopropylacetat og butylacetat; alkoholer, for eksempel Ci-C6-alkylalkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og pentanol; dimetylformamid; aromatiske hydrokarboner som toluen og benzen; dialkylketoner som aceton og metylisobutylketon; acetonitril; heterosykler som tetrahydrofuran; dialkyletere som diisopropyleter, 2-metoksyetyleter og dietyleneter; en syre som eddiksyre og propionsyre; vandige oppløsningsmidler som vann; ioniske væsker og klorerte oppløsningsmidler som metylenklorid. En kombinasjon av oppløsningsmidler kan også benyttes. Fortrinnsvis er oppløsningsmiddelet etanol.
Temperaturen som benyttes i trinn (j) er fortrinnsvis fra rundt 0 °C til rundt 70 °C, helst fra rundt 10 °C til rundt 60 °C, og aller helst fra rundt 20 °C til rundt 50 °C.
Oppfinnelsen skal illustreres ved de følgende eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 5- acetvl- 8- hvdroksy-( i. ffl- kinolin- 2- on
Aluminiumklorid (93,3 g, 700 mmol, 3,5 ekv.) suspenderes i 320 ml 1,2-diklorbenzen. Suspensjonen holdes ved 20 - 25 °C og 8-hydroksy-(i#)-kinolin-2-on (32,24 g, 200 mmol, 1,0 ekv.) tilsettes i 5 porsjoner i løpet av 40 minutter med en indre temperatur på maksimalt 25 °C. Eddiksyreanhydrid (21,4 g, 210 mmol, 1,05 ekv.) tilsettes langsomt i løpet av 30 minutter med en indre temperatur på maksimalt 20 °C, hvoretter tilsetnings-trakten skylles med en liten mengde 1,2-diklorbenzen. Suspensjonen omrøres i 30 minutter ved 20 til 25 °C. HPLC-kontroll viser fullstendig konvertering til 8-acetoksy-(7i/)-kinolin-2-on. Blandingen oppvarmes til en indre temperatur lik 80 °C under spyling av topprommet med nitrogen. HCl-utvikling observeres når den indre temperatur er lik 40 °C. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved en indre temperatur lik 80 °C. HPLC-kontrollen viser så å si fullstendig konvertering til 5-acetyl-8-hydroksy-(i/0-'cinolin-2-on (3,1% O-acetylmellomprodukt, 10,8% ortoisomer). Reaksjonsblandingen helles i varm (80 °C) over 800 ml vann. 100 ml vann settes til i reaksjonsbeholderen og det hele bringes til tilbakeløpstemperatur. Etter 15 minutter under tilbakeløpstemperatur blir suspensjonen satt til den tidligere quenchsuspensjonen. Blandingen holdes i 15 minutter ved en indre temperatur lik 80 °C og varmfiltreres så. Det gule produktet skylles med 2 x 200 ml vann ved 50 °C, vaskes med 50 ml aceton og tørkes så over natten under vakuum ved 70 °C.
Utbytte var 33,32 g tilsvarende 82,0% og renheten var 95 - 97%.
Eksempel 2
Fremstilling og rensing av 5- acetyl- 8- hvdroksv-( i//)- kinolin- 2- on
8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on (32,24 g, 200 mmol, 1,0 ekv.) suspenderes i 300 ml 1,2-diklorbenzen. Suspensjonen holdes ved 20 - 25 °C og aluminiumklorid (93,3 g, 700 mmol, 3,5 ekv.) tilsettes i porsjoner i løpet av 30 minutter mens den indre temperaturen holdes på maksimalt 25 °C. Eddiksyreanhydrid (21,4 g, 210 mmol, 1,05 ekv.) tilsettes langsomt i løpet av 30 minutter med en indre temperatur på maksimalt 20 °C og tilset-
ningstrakten skylles med en liten mengde 1,2-diklorbenzen. Suspensjonen omrøres i 30 minutter ved 20 °C - 25 °C. HPLC-kontroll viser fullstendig konvertering til 8-acetoksy-(7#)-kinolin-2-on. Blandingen oppvarmes til en indre temperatur på 80 °C under spyling av topprommet med en nitrogenstrøm. HCl-utvikling observeres når en indre temperatur på 40 °C er nådd. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved en indre temperatur på 80 °C. HPLC-kontroll viser så å si fullstendig konvertering til 5-acetyl-8-hydroksy-(///)-kinolin-2-on (1,8% O-acetylmellomprodukt, 7,2% orto-isomer). Reaksjonsblandingen oppvarmes til indre temperatur lik 90 °C og helles varm (90 °C) over 645 ml vann. 100 ml vann tilsettes i reaksjonsbeholderen og bringes til tilbakeløpstemperatur. Etter 15 minutter under tilbakeløpstemperatur settes suspensjonen til den tidligere quenchsuspensjon. Blandingen holdes i 15 minutter ved indre temperatur lik 80 °C og varmfiltreres. Det gule produkt skylles med 2 x 200 ml vann av 50 °C. Råproduktet på 70,1 g suspenderes i 495 ml eddiksyre og suspensjonen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Suspensjonen kjøles ned til en indre temperatur på 20 °C og filtreres deretter. Produktet vaskes med 60 ml eddiksyre/vann 1/1 og vaskes med 5 x 100 ml vann før det hele tørkes ved 70 °C under vakuum, og man oppnår tittelforbindelsen i et utbytte på 75% (31,48 g) og med en renhet på 99,9%.
Eksempel 3
Fremstilling av 5- acetvl- 8- hvdroksy-( V//)- kino1in- 2- on
5-acetyl-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on fremstilles i henhold til den prosedyre som er vist i eksempel 2, bortsett fra at 3 ekv. aluminiumklorid benyttes i stedet for 3,5 ekv. aluminiumklorid. Utbyttet av tittelforbindelsen er rundt 84%.
Eksempel 4
Fremstilling av 5- acetyl- 8- hvdroksy-( 7//)- kinolin- 2- on fra 8- acetoksy-( 7//)- kinolin- 2-on
8-acetoksy-(i//)-kinolin-2-on (6,1 g, 30 mmol, 1,0 ekv.) suspenderes i 80 ml 1,2-diklorbenzen. Suspensjonen oppvarmes til 80 °C og aluminiumklorid (12,0 g, 90 mmol, 3,0 ekv.) tilsettes i porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved indre temperatur lik 80 °C. HPLC-kontroller viser så å si fullstendig konvertering til 5-acetyl-8-hydroksy-(7/7)-kinolin-2-on. Reaksjonsblandingen helles varm (80 °C) over 100 ml vann. 30 ml
vann settes til reaksjonsbeholderen og det hele bringes så til tilbakeløpstemperatur. Etter 15 minutter ved tilbakeløpstemperatur settes suspensjonen til den tidligere quenchsuspensjonen. Blandingen holdes i 15 minutter ved indre temperatur lik 80 °C og varmfiltreres deretter. Det gule produkt skylles med 2 x 50 ml 50 °C varmt vann og tørkes så over natten under vakuum ved 80 °C.
Utbytte er 4,32 g tilsvarende 79,0%, renheten er 95%.
Eksempel 5
Fremstilling av 5- acetvl- 8- benzvloksv-( 7//)- kinolin- 2- on
Råprodukt 5-acetyl-8-hydroksy-(i/7)-kinolin-2-on (8,13 g, 40 mmol, 1,0 ekv.) settes til N,N-diisopropyletylamin (6,46 g, 50 mmol, 1,25 ekv.) og 64 ml aceton. Suspensjonen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og det tilsettes 8,2 ml vann. Benzylbromid (7,52 g, 44 mmol, 1,10 ekv.) tilsettes dråpevis og reaksjonsblandingen holdes ved tilbakeløpstemperatur i 6 til 7 timer inntil alt utgangsmateriale er omsatt. 20 ml vann tilsettes ved indre temperatur lik 58 °C og blandingen avkjøles til 20 °C til 25 °C. Produktet filtreres, vaskes med 2 x 8,5 ml aceton/vann 1/1 og så med 4 x 8 ml vann. Råprodukt tørkes over natten under vakuum ved 60 °C.
Utbytte er 10,77 g tilsvarende 91,7%. Renheten for råproduktet er 99,5%. Produktet kan rekrystalliseres fra aceton/vann.
Eksempel 6
Fremstilling av 5-( a- kloracetvO- 8-( fenvlmetoksv)-( 7ffl- kinolin- 2- on
En 3 liters 4-halset kolbe med mekanisk røreverk, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskondensator fylles med 40 g 8-(fenylmetoksy)-5-acetyl-(777)-kinolin-2-on og 800 ml eddiksyre under nitrogenatmosfære. Til denne gule oppløsning settes 94,93 g benzyl-tirmetylammoniumdikloriodat og 400 ml eddiksyre. Den resulterende suspensjon oppvarmes under omrøring til en indre temperatur på 65 - 70 °C. Blandingen omrøres ved denne temperatur inntil en løpende prosesskontroll viser fullstendig konvertering til 5-kloracetyl-8-fenylmetoksy-(7//)-kinolin-2-on. Deretter avkjøles blandingen til en indre temperatur lik 40 - 45 °C. Innen 30 til 60 minutter tilsettes 600 ml vann. Den resulterende suspensjon omrøres ved romtemperatur i 30 til 60 minutter og filtreres. Den faste rest vaskes med 200 ml vann i flere porsjoner og settes så til 2000 ml etylacetat i en 3-liters 4-halset kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, termometer og tilbakeløpskondensator. Denne blanding oppvarmes til tilbakeløp og kokes under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen avkjøles til en indre temperatur lik 0 - 2 °C og omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Blandingen filtreres og vaskes med 250 ml vann i flere porsjoner og tørkes over natten i en vakuumtørker ved 60 °C for å gi tittelforbindelsen i et utbytte på 39,64 g.
Eksempel 7
Fremstilling av 8-( fenvlmetoksvV5-(( RV2- klor- l- hvdroksy- etv0-( 7lff- kinolin- 2- on
En tørr 3-liters 4-halset kolbe med mekanisk røreverk, termometer, tilsetningstrakt og
tilbakeløpskondensator fylles med 50 g 8-(fenylmetoksy)-5-(a-kloracetyl)-(///)-kinolin-2-on og 600 ml tørr THF under N2. Deretter tilsettes 15 ml av en 1 molar oppløsning av (R)-tetrahydro-1 -metyl-3,3-difenyl-(/#, 5//)-pyrrolo[ 1,2-c][ 1,3,2]-oksazaborol i toluen. Blandingen avkjøles til en indre temperatur lik 0 - 2 °C og mens denne temperatur holdes tilsettes 153 ml av en 1 molar oppløsning av BH3i THF i løpet av 1 til 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres i en ytterligere time ved en indre temperatur på 0 - 2 °C og quenches deretter ved tilsetning av 65 ml metanol. Den resulterende oppløsning oppvarmes til 25 °C og konsentreres til et volum på 250 ml (50 °C/200 mbar). Til dette konsentrat settes en blanding av 713 ml vann og 37 g 37% HC1. Under tilsetningen pre-sipiterer 8-(fenylmetoksy)-5-((R)-2-klor-l-hydroksyetyl)-(7//)-kinolin-2-on som et nær fargeløst presipitat. Den resulterende suspensjon omrøres i 30 minutter ved 25 °C, filtreres og vaskes med 220 ml vann i flere porsjoner. Tørking i en vakuumtørker ved 50 °C i 12 timer resulterer i 47,41 g 8-(fenylmetoksy)-5-((R)-2-klor-l-hydroksyetyl)-(7//)-kinolin-2-on som et lett gulaktig pulver.
Eksempel 8
Fremstilling av 8-( fenvlmetoksvV5-( RVoksiranyl-( 7//)- kinolin- 2- on
En 3-liters 4-halset kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskondensator fylles med 50 g 8-(fenylmetoksy)-5-((R)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-(i//)-kinolin-2-on, 52,42 g kaliumkarbonat, 2500 ml aceton og 25 ml vann. Blandingen oppvarmes og omrøres til tilbakeløp. Tilbakeløpet opprettholdes i 5 til 10 timer inntil en løpende prosesskontroll viser fullstendig konvertering av 8-fenylmetoksy-5-
(R)-oksiranyl-(777)-kinolin-2-on. Når reaksjonen er ferdig blir den 45 - 50 °C varme reaksjonsblanding filtrert for å fjerne de uorganiske salter. Resten vaskes med flere porsjoner aceton og den kombinerte moderlut- og aceton-vaskevæskene konsentreres til et volum på 450 ml. Til den resulterende suspensjon settes 235 ml heptan ved 25 °C og deretter avkjøles suspensjonen til en indre temperatur lik 0 - 2 °C og omrøres ved denne temperatur i 2 til 3 timer. Filtrering og vasking resulterer i et urent 8-fenylmetoksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on som rekrystalliseres fra toluen. Dette resulterer i 36,7 g 8-(fenylmetoksy)-5-(R)-oksiranyl-(7/7)-kinolin-2-on som et nært fargeløst faststoff.
Eksempel 9
Fremstilling av 5- r( RV2-(' 5. 6- dietvlindan- 2- vlamino')- 1 - hvdroksvetyll- 8- fenvlmetoksv-( 7//)- kinolin- 2- on- benzoat
En 1-liters 4-halset kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskondensator fylles med 30,89 g 2-amino-5,6-dietylindan og dietylenglykol-dimetyleter. Til denne oppløsning settes 36,4 g 8-fenylmetoksy-5-(R)-oksiranyl-777-kiolin-2-on. Den resulterende suspensjon oppvarmes til en temperatur på 110 °C og om-røres ved denne temperatur i 15 timer. Den resulterende, brune oppløsning avkjøles til 70 °C. Ved 70 °C tilsettes 210 ml etanol fulgt av en oppløsning av 30,3 g benzosyre i 140 ml etanol. Oppløsningen avkjøles til 45 til 50 °C og ympes. Suspensjonen avkjøles til 0 - 5 °C. Det urene 8-fenylmetoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-777-kinolin-2-on-benzoat isoleres ved filtrering og vaskes med 150 ml etanol i tre porsjoner. Den våte filterkake renses ved rekrystallisering fra 1400 ml etanol, noe som gir 30,08 g ren 8-fenylmetoksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-i//-kinolin-2on-benzoat som et hvitt, krystallinsk pulver.
Eksempel 10
Fremstilling av 5-[( R)- 2-( 5. 6- dietylindan- 2- vlamino)- 1 - hvdroksvetvl" l- 8- hydroksy- 7//kinolin- 2- on- maleat
En 1-liters hydrogeneringsbeholder fylles med 40 g 8-fenylmetyloksy-5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-77i/-kinolin-2-on-benzoat og 400 ml eddiksyre. 5,44 g 5% palladium på trekull tilsettes og reaksjonsmassen hydrogeneres i 2 til 8 timer inntil fullstendig konvertering til 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]- 8-hydroksy-7//-kinolin-2-on. Blandingen filtreres over en pute av filterhjelpemiddel. Filtratet konsentreres ved 50 - 60 °C under vakuum (100 mbar) til et volum på 70 - 90 ml. Resten oppløses i 400 ml etanol og oppvarmes til 50 - 60 °C. En oppløsning av 11,6 g maleinsyre i 24 ml etanol tilsettes og den resulterende, klare oppløsning ympes ved en indre temperatur lik 50 °C med en suspensjon av 350 mg mikronisert 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-7//-kinolin-2-on i 20 ml isopropanol. Produktet krystalliseres ved langsom avkjøling til 0 - 5 °C. Filtrering og vasking med 50 ml etanol fulgt av 25 ml isopropanol gir 65 g urent 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-yl-amino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-777-kinolin-2-on-maleat som renses videre ved krystallisering fra 1,361 etanol. Dette gir 24,3 g rent 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-7//-kinolin-2-on-maleat som et hvitt, krystallinsk pulver.
Eksempel 11
Renhet og utbytte for forskjellige salter av 5-|"( R)- 2- f5, 6- dietylindan- 2- vlamino)- l- hyd-roksvetvl" l- 8- substituert oksv-( 7//)- kinolin- 2- on
En 1-liters 4-halset kolbe utstyrt med mekanisk røreverk, termometer, tilsetningstrakt og tilbakeløpskondensator fylles med 30,89 g 2-amino-5,6-dietylindan og dietylenglykol-dimetyleter. Til denne oppløsning settes 36,4 g 8-fenylmetoksy-5-(R)-oksiranyl-777-kinolin-2-on. Den resulterende suspensjon oppvarmes til en temperatur på 110 °C og omrøres ved denne temperatur i 15 timer. Den resulterende, brune oppløsning avkjøles til 70 °C.
Reaksjonen gjennomføres som følger:
der R er Bn.
Som bestemt ved HPLC inneholder reaksjonsblandingen 68,7% av en forbindelse med formel (II), 7,8% av en forbindelse med formel (III) og 12,4% av en forbindelse med formel (IV). Reaksjonsblandingen splittes i like porsjoner og hver porsjon behandles in-dividuelt med en syre valgt blant benzosyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre og saltsyre. Resultatene er oppsummert i tabell 1 som følger:
Som angitt i tabell 1 er prosentutbyttet basert på mengden 8-substituert oksy-5-(R)-oksi-ranyl-(//f)-kinolin-2-on, og renheten er basert på saltet med formel (II) og er bestemt ved HPLC.
Claims (12)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 5-(a-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(i//)-kinolin-2-oner,karakterisert vedat den omfatter: (a) å omsette (i) 8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-f7//)-kinolin-2-on; eller (ii) 8-hydroksy-(7i^)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(7//)-kinolin-2-on, og behandling in situ av dette 8-acetoksy-(i//)-kinolin-2-onet med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7#)-kinolin-2-on; (b) å omsette 5-acetyl-8-hydroksy-(i//)-kin°lm-2-on fremstilt i trinn (a) med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(i//)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe; og (c) å omsette dette 5-acetyl-8-substituerte oksy-(i//)-kinolin-2-onet med et halogeneringsmiddel i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne et 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedacyleringsmiddelet som fortrinnsvis er eddiksyreanhydrid eller acetylklorid, er til stede i en mengde fra 1 molarekvivalent til 1,5 molarekvivalenter, basert på antall molarekvivalenter av 8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at Lewis-syren som fortrinnsvis er bortrifluorid, aluminiumklorid eller titantetraklorid, er til stede i en mengde fra 3 molarekvivalenter til 5 molarekvivalenter, beregnet på antallet molare ekvivalenter av 8-hydroksy-(///)-kinolin-2-on eller på antallet molare ekvivalenter av 8-acetoksy-(///)-kinolin-2-on.
4.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat trinn (a) gjennomføres i nærvær av en ionisk for bindelse der den ioniske forbindelse er enten et alkalimetallhalogenid valgt fra gruppen bestående av natriumklorid, natriumbromid, litiumklorid og litiumbromid eller en ionisk væske valgt fra gruppen bestående av et imidazoliumsalt, pyridiumsalt, ammoniumsalt, fosfoniumsalt og sulfoniumsalt.
5.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat forbindelsen med formel RL er valgt fra gruppen bestående av et a-metylbenzylbromid, metylklorid, benzylklorid og benzylbromid.
6.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat det 5-acetyl-8-substituerte oksy-(7//)-^moun-2-on er 5-acetyl-8-benzyloksy-(ii^-kinolin-2-on.
7.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat halogeneringsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av natriumbromat og hydrobromsyre, brom, N-bromsuksinimid, N-klorsuksinimid, jod, klor, sulfurylklorid, benzyltirmetylammoniumdiklorjodat, kobberklorid, pyridiniumtribromid, tetraalkylammonium-tribromid, jodklorid, saltsyre og et oksidasjonsmiddel og kombinasjoner derav.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat halogeneringsmiddelet er benzyltirmetylammoniumdiklorjodat.
9.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-onet er 5-(a-kloracetyl)-8-benzyloksy-(i//)-kinolin-2-on.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-9,karakterisert vedat oppløsningsmiddelet i trinn (a) er valgt fra gruppen bestående av metylenklorid, 1,2-etylendiklorid, klorbenzen, o-diklorbenzen, alifatiske C6-Ci2-hydrokarboner og kombinasjoner derav; oppløsningsmiddelet i trinn (b) er valgt fra gruppen bestående av aceton, metylisobutylketon, tetrahydrofuran, diisopropyleter, 2-metoksyetyleter, dietyleneter, metylenklorid, vann og kombinasjoner derav; og oppløsningsmiddelet i trinn (c) er valgt fra gruppen bestående av eddiksyre, trifluor-eddiksyre, propionsyre; etylacetat, isopropylacetat, butylacetat, toluen, benzen, tetrahydrofuran, diisopropyleter, 2-metoksyetyleter, dietyleneter, metylenklorid og kombinasjoner derav.
11.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 10,karakterisert vedat temperaturen i trinn (a) er fra 0°C til 160 °C, temperaturen i trinn (b) er fra 20 °C til 90 °C og temperaturen i trinn (c) er fra 10 °C til 160 °C.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on-salter,karakterisertved at den omfatter: (a) å omsette (i) 8-hydroksy-(7.#)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel og en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy-(7//)-kinolin-2-on; eller (ii) 8-hydroksy-(i//)-kinolin-2-on med et acyleringsmiddel for å danne 8-acetoksy-(i//)-kinolin-2-on, og behandling in situ av dette 8-acetoksy-(7//)-kinolin-2-onet med en Lewis-syre for å danne 5-acetyl-8-hydroksy(7/f)-kinolin-2-on. (b) å omsette det i trinn (i) fremstilte 5-acetyl-8-hydroksy-(7/f)-kinolin-2-on med en forbindelse med formel RL i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel for å danne 5-acetyl-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on, der R er en beskyttende gruppe og L er en avspaltbar gruppe; og (c) å omsette 5-acetyl-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on med et halogeneringsmiddel i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(ii/)-kinolin-2-on; (d) å omsette 5-(a-haloacetyl)-8-substituert oksy-(7//)-kinolin-2-on med et reduksjonsmiddel i nærvær av en kiral katalysator for å danne 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-1 -hydroksyetyl)-(/fl)-kinolin-2-on; (e) behandling av 8-(substituert oksy)-5-((R)-2-halo-l-hydroksyetyl)-(7//)-kinolin-2-on- med en base i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 8-(substituert oksy)-5-(R)-oksiranyl-(i//)-kinolin-2-on; (f) å omsette dette 8-substituerte oksy-5-(R)-oksiranyl-(7//)-kinolin-2-on med
formel (I)
med 2-amino-(5-6-dietyl)-indan for å danne en reaksjonsblanding inneholdende forbin-delsene med formlene (II), (III) og (IV)
der R er en beskyttende gruppe; (g) å omsette reaksjonsblandingen som fremstilt i trinn (f) med en syre i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne et tilsvarende salt; (h) å isolere og å krystallisere et salt med formel (V)
der R er en beskyttende gruppe og A" er et anion; (i) å fjerne den beskyttende gruppe fra saltet med formel (V) i nærvær av et
oppløsningsmiddel for å danne et salt med formel (VI):
der A" er et anion; og
0) å behandle saltet med formel (VI) med en syre i nærvær av et oppløsningsmiddel for å danne 5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(ii^-kinolin-2-onsalt med formel (VII)
der X" er et anion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45972403P | 2003-04-02 | 2003-04-02 | |
| PCT/EP2004/003479 WO2004087668A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-04-01 | A process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-(substituted oxy)-(1h)-quinolin-2-ones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20055099D0 NO20055099D0 (no) | 2005-11-01 |
| NO20055099L NO20055099L (no) | 2006-01-02 |
| NO331980B1 true NO331980B1 (no) | 2012-05-21 |
Family
ID=33131902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20055099A NO331980B1 (no) | 2003-04-02 | 2005-11-01 | Fremgangsmate for fremstilling av 5 (¿-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(1H)-kinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(2,5-dietylindan-2-ylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(1H)-kinolon-2-on-salter |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7605267B2 (no) |
| EP (1) | EP1613599B8 (no) |
| JP (1) | JP4726778B2 (no) |
| KR (1) | KR101073740B1 (no) |
| CN (1) | CN1774423A (no) |
| AR (2) | AR043825A1 (no) |
| AT (1) | ATE491690T1 (no) |
| AU (1) | AU2004226212B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0409154B1 (no) |
| CA (1) | CA2520990C (no) |
| CL (1) | CL2004000706A1 (no) |
| CO (1) | CO5700779A2 (no) |
| CY (1) | CY1111515T1 (no) |
| DE (1) | DE602004030553D1 (no) |
| DK (1) | DK1613599T3 (no) |
| EC (1) | ECSP056059A (no) |
| ES (1) | ES2358193T3 (no) |
| HK (1) | HK1086833A1 (no) |
| HR (1) | HRP20110184T1 (no) |
| IL (1) | IL171053A (no) |
| IS (1) | IS2800B (no) |
| MA (1) | MA27761A1 (no) |
| MX (1) | MXPA05010616A (no) |
| MY (1) | MY141871A (no) |
| NO (1) | NO331980B1 (no) |
| NZ (1) | NZ542623A (no) |
| PE (2) | PE20050211A1 (no) |
| PL (1) | PL1613599T3 (no) |
| PT (1) | PT1613599E (no) |
| RU (1) | RU2339621C2 (no) |
| SI (1) | SI1613599T1 (no) |
| TN (1) | TNSN05245A1 (no) |
| TW (1) | TWI324151B (no) |
| WO (1) | WO2004087668A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200507603B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0413960D0 (en) * | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2044025B1 (en) | 2006-06-30 | 2012-10-03 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
| WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
| CN102633717B (zh) * | 2012-03-30 | 2013-11-20 | 西南大学 | N-乙酰-喹啉-2(1h)酮类化合物及其制备方法和应用 |
| CN104379566B (zh) * | 2012-07-11 | 2016-08-24 | 上海威智医药科技有限公司 | 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法 |
| CZ306252B6 (cs) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
| WO2015104718A2 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Davuluri, Ramamohan Rao | A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN105693603B (zh) * | 2014-11-24 | 2019-11-29 | 上海医药工业研究院 | 改良的马来酸茚达特罗制备工艺 |
| CN107531636B (zh) * | 2015-04-09 | 2022-11-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 茚达特罗或其盐的制备方法 |
| CN107868045A (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种茚达特罗中间体的制备方法 |
| CN108264483A (zh) * | 2016-12-31 | 2018-07-10 | 天津金耀集团有限公司 | 一种马来酸茚达特罗的制备方法 |
| CN109721534B (zh) * | 2018-09-25 | 2022-05-20 | 四川海思科制药有限公司 | 一种马来酸茚达特罗中间体及其制备方法和用途 |
| CN114751857A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-15 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种茚达特罗杂质的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS539228B2 (no) * | 1974-01-31 | 1978-04-04 | ||
| CA1164459A (en) | 1980-11-11 | 1984-03-27 | Yung-Hsiung Yang | Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives |
| JPS5896022A (ja) * | 1981-11-30 | 1983-06-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 強心剤 |
| ES519384A0 (es) * | 1983-01-28 | 1984-03-16 | Espanola Farma Therapeut | Procedimiento para la obtencion de un compuesto derivado de la 2-quinolinona. |
| ES8605239A1 (es) | 1985-12-04 | 1986-03-16 | Astur Pharma | Un procedimiento para la preparacion de quinolonas sustitui-das |
| GB9405019D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0029562D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003042160A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
| TWI324150B (en) * | 2003-02-28 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt |
-
2004
- 2004-03-31 PE PE2004000341A patent/PE20050211A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 PE PE2010000225A patent/PE20100399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-31 TW TW093108942A patent/TWI324151B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-04-01 US US10/550,621 patent/US7605267B2/en active Active
- 2004-04-01 SI SI200431618T patent/SI1613599T1/sl unknown
- 2004-04-01 WO PCT/EP2004/003479 patent/WO2004087668A1/en active Application Filing
- 2004-04-01 NZ NZ542623A patent/NZ542623A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-01 EP EP04725035A patent/EP1613599B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 PL PL04725035T patent/PL1613599T3/pl unknown
- 2004-04-01 CA CA2520990A patent/CA2520990C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 PT PT04725035T patent/PT1613599E/pt unknown
- 2004-04-01 ES ES04725035T patent/ES2358193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 CL CL200400706A patent/CL2004000706A1/es unknown
- 2004-04-01 JP JP2006504953A patent/JP4726778B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 MY MYPI20041213A patent/MY141871A/en unknown
- 2004-04-01 BR BRPI0409154-0B1A patent/BRPI0409154B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-04-01 CN CNA2004800089560A patent/CN1774423A/zh active Pending
- 2004-04-01 AT AT04725035T patent/ATE491690T1/de active
- 2004-04-01 DE DE602004030553T patent/DE602004030553D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-01 RU RU2005133664/04A patent/RU2339621C2/ru active
- 2004-04-01 AR ARP040101105A patent/AR043825A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-01 DK DK04725035.2T patent/DK1613599T3/da active
- 2004-04-01 AU AU2004226212A patent/AU2004226212B2/en not_active Expired
- 2004-04-01 MX MXPA05010616A patent/MXPA05010616A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-09-20 ZA ZA200507603A patent/ZA200507603B/en unknown
- 2005-09-22 IL IL171053A patent/IL171053A/en active IP Right Grant
- 2005-09-29 EC EC2005006059A patent/ECSP056059A/es unknown
- 2005-09-30 TN TNP2005000245A patent/TNSN05245A1/en unknown
- 2005-09-30 KR KR1020057018750A patent/KR101073740B1/ko active IP Right Grant
- 2005-10-11 MA MA28545A patent/MA27761A1/fr unknown
- 2005-10-12 CO CO05104250A patent/CO5700779A2/es active IP Right Grant
- 2005-10-27 IS IS8095A patent/IS2800B/is unknown
- 2005-11-01 NO NO20055099A patent/NO331980B1/no unknown
-
2006
- 2006-06-16 HK HK06106919.9A patent/HK1086833A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 CY CY20111100284T patent/CY1111515T1/el unknown
- 2011-03-14 HR HR20110184T patent/HRP20110184T1/hr unknown
-
2016
- 2016-01-25 AR ARP160100188A patent/AR103508A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331980B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5 (¿-haloacetyl)-8-substituerte oksy-(1H)-kinolin-2-oner og 5-[(R)-2-(2,5-dietylindan-2-ylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(1H)-kinolon-2-on-salter | |
| KR101179302B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 거울이성질체 선택적 제조법 | |
| EP2736894B1 (en) | Method for producing benzo[b] thiophene compounds | |
| NO331985B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av 5-[(R)(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-(1H)-kinolin-2-on-salt som er nyttig som adrenoreseptoragonist, samt mellomprodukter | |
| AU2013359258B2 (en) | Processes for the preparation of 4-amino-3-halo-6- (substituted)picolinates and 4-amino-5-fluoro-3-halo-6- (substituted)picolinates | |
| DK170976B1 (da) | Fremgangsmåde til sulfenylering af et N-alkylcarbamat med et sulfenylhalogenid i et opløsningsmiddel i nærvær af en syreacceptor | |
| EP0944600B1 (en) | Process for converting hydroxy heteroaromatics to arylamines | |
| CN117886815A (zh) | 白叶藤碱盐衍生物及其在防治植物病毒和杀菌方面的应用 | |
| IL26795A (en) | Benzofuran derivatives and process for the manufacture thereof |