BRPI0608844A2 - partìcula e preparação que contém a partìcula - Google Patents

Abstract

PARTìCULA E PREPARAçãO QUE CONTéM A PARTìCULA. Partículas de 0,01 a 20 <109>m de diâmetro médio compreendendo (4R)-4-{ [((1R)-2-[ (1-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{ [ (cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)aminolcarbonil}-1,3-tiazolidina-3-car boxilato. Preparações compreendendo as partículas sobressaem na transiçào nos pulmões através da inalação e sobressaem na dispersibilidade como partículas, para que o manuseio destas seja fácil para desse modo permitir o uso do composto como preparações transpulmonares.

Description

"PARTÍCULA E PREPARAÇÃO QUE CONTÉM A PARTÍCULA"

Campo Técnico

A presente invenção se refere a uma particula que tem um determinado tamanho de particula, compreendendo (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila.

Mais particularmente, a presente invenção se refere a:

(1) uma particula que tem um tamanho de particula médio de 0,01 a 20 um, compreendendo (4R)-4-{[((IR)-2-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-l-{ [ (cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila,

(2) um método para produzir o mesmo, e

(3) uma preparação empregando-se a particula.

Técnica Antecedente

(4R) -4-{ [ ( (IR) -2- [ (l-Ben-zilpiperidin-4-il) amino] -l-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (em seguida a-breviado em um composto 1) ou um sal destes é útil como um agente terapêutico e/ou um preventivo para dor (por exemplo, dor neuropática, dor cancerosa, dor intratável, dor pós-operatória ou similares) porque inibe um canal de cálcio tipo N (Documento de Patente 1) .

Entretanto, uma vez que o composto 1 é suscetível ao metabolismo no trato digestivo ou figado e similares, é impossível administrar oralmente o composto 1 em uma doseeficaz. Também, o composto 1 é pobremente solúvel em água e portanto foi difícil utilizar o composto 1 como uma injeção.

Desta maneira, os presentes inventores estudaram sobre administração nasal deste composto. Na administração nasal, uma biodisponibilidade pode ser melhorada formando-se o composto em uma formulação amorfa (Documento de Patente 2). Entretanto, uma vez que a mucosa nasal tem muitos tecidos nervosos desenvolvidos, na administração nasal, há uma irritação passageira devido ao composto 1 e uma limitação na área de superfície da mucosa nasal, e desta maneira foi difícil realizar a administração nasal em uma dose alta.

Também, o composto 1 teve um tal problema em que é difícil ser formado em um pó fino por causa de sua adesão e coerência.

Uma vez que um cristal obtido através de recristalização do composto 1 tem um tamanho de partícula médio de cerca de 120 pm, o uso de uma tal partícula causa problemas tal como -uma baixa biodisponibilidade na administração oral, solubilida.de pobre em água na administração intravenosa, e absorvência in vivo mais alta do que na administração oral, porém uma limitação em uma dose devido a uma propriedade irritante do composto 1 e área de superfície estreita na administração oral. Portanto, estas rotinas de administração não foram suficientes para utilizar o compostocomo um fármaco.

[Documento de Patente 1] folheto da Publicação Internacional No. 00/00470

[Documento de Patente 2] folheto da Publicação In-ternacional No. 2004/113332

Descrição da Invenção

Problemas a ser Resolvidos pela Invenção

Um objetivo da presente invenção é proporcionar uma partícula que contém o composto 1 e é excelente na absorção in vivo e também tem boa dispersibilidade, e uma preparação compreendendo o mesmo, que está conveniente em manuseio.

Meios para Resolver os Problemas

Devido aos problemas anteriores, os presentes inventores estudaram intensivamente e constataram que o controle do tamanho de partícula de uma partícula compreendendo o composto 1 dentro de uma faixa de cerca de 0,01 a cerca de 20 jam permite a obtenção de boa dispersibilidade e, surpreendentemente, uma melhora na absorvência através de administração por inalação pulmonar. Também, os presentes inventores constataram que uma excelente preparação compreendendo a partícula da presente invenção, pode ser obtida projetando-se para melhorar a absorvência no caso de inalar o composto 1 no pulmão.

Isto é, a presente invenção proporciona: [1]Uma partícula que tem um tamanho de partícula médio de 0,01 a 20 pm, compreendendo (4R) -4-{ [ ( (IR) -2- [ (1-benzilpiperidin-4-il) amino] -1- [ [ (cicloexilmetil) tio] metil} -2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila;

[2]A partícula de acordo com [1] que tem um tamanho de partícula médio de 0,03 a 5 pm;[3] A partícula de acordo com [1], compreendendo pelo menos um tipo selecionado de um polímero solúvel em á-gua e um fosfolipídio;

[4]A partícula de acordo com [3], em que o polímero solúvel em água é pelo menos um tipo selecionado a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose e me-til celulose e o fosfolipídio é pelo menos um tipo selecionado a partir de lecitina de soja e lecitina de soja hidro-genada;

[5]A partícula de acordo com [3] , que é produzido através de fragmentação em água;

[6]A partícula de acordo com [1], também compreendendo um açúcar;

[7] A partícula de acordo com [6], em que o açúcar é lactose, glicose ou D-manitol;

[8] Um método para produzir uma partícula que tem um tamanho de partícula médio de 0,03 a 5 u/m, compreendendo (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{ [(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila, compreendendo a etapa de fragmentar uma partícula de (4R)-4-{[((IR)-2-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-l,3-tiazolidina-3-carboxilãto de terc-butila em água na presença de pelo menos um tipo selecionado a partir de um polímero solúvel em água e um fosfolipídio;

[9]Uma preparação compreendendo a partícula de a-cordo com qualquer um dentre [1] a [7];[10]A preparação de acordo com [9]f que é uma preparação para administração pulmonar;

[11]A preparação de acordo com [9] que é produzido por fragmentação em água e também granulação ou liofiliza-ção;

[12]Um método para produzir uma preparação compreendendo uma partícula tendo um tamanho de partícula médio de 0,03 a 5 um e compreendendo (4R)-4-{[((IR)-2-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-l-{ [ (cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila, que compreende as etapas de fragmentar uma partícula de (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila na presença de pelo menos um selecionado a partir de um polímero solúvel em água e um fosfolipidio, e granular a partícula granulada através de secagem por pulverização;

[13]Um recipiente para inalação, compreendendo a preparação de acordo com [10]; e

[14] A partícula de acordo com [1], em que o teor de (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila na partícula inteira é de 60 a 100% em p/p.

Em seguida, a partícula compreendendo (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{ [(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1, 3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (em seguida chamadoum composto 1) da presente invenção às vezes pode ser abreviada para a partícula da presente invenção.

Efeito da Invenção

Uma preparação para administração pulmonar que utiliza a partícula da presente invenção exibe alta liberação in vivo, isto é, uma taxa de liberação pulmonar de cerca de 10 a 100%, e portanto torna-se possível exibir eficácia suficiente mesmo em uma dose baixa. Também, fica possível utilizar o composto 1 em uma baixa dose na partícula da presente invenção, e desse modo também fica possível reduzir a carga de um paciente por causa da redução do efeito colateral devido à redução na dose.

Melhor Modo para realizar a Invenção

O composto 1 como um ingrediente principal da particula da presente invenção é descrito no Documento de Patente 1 descrito acima e pode ser produzido por um método conhecido.

Na presente invenção, uma "partícula" que contém o composto 1 pode ser uma partícula composta apenas do composto 1, ou pode conter o composto 1 e também pode conter pelo menos um tipo selecionado a partir de um polímero solúvel em água e um fosfolipidio, e da mesma forma também pode conter pelo menos um tipo de açúcares e pode ser formado em uma preparação adicionando-se outra base de preparação (por exemplo, açúcar e similares).

O "tamanho de partícula médio" significa um tamanho de partícula que representa um grupo de partículas, quando o grupo de partículas é composto de muitas partículas, cadaqual tendo um tamanho não uniforme. 0 tamanho de partícula médio inclui, mas não é limitado a, médias de pesagem, um diâmetro médio de comprimento, um diâmetro médio de área, um diâmetro médio de volume, e similares, e significa o diâmetro médio em volume na presente invenção.

0 tamanho de partícula médio, isto é, o diâmetro médio em volume da partícula da presente invenção é preferi-velmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 |am, mais preferivel-mente de cerca de 0,03 a cerca de 10 u/m, ainda mais preferi-velmente a partir de cerca de 0,03 a cerca de 5 u/m, e particularmente preferivelmente a partir de cerca de 0,1 a cerca de 3 pm.

Além disso, quando a partícula da presente invenção contém um fosfolipidio, um polímero solúvel em água ou similares, adesão e coerência da própria partícula podem ser eliminados. Como um resultado, propriedades de excelente i-nalação pulmonar e excelente dispersibilidade são atingidas e desse modo é possível liberar o composto 1 no corpo vivo em uma alta relação por administração pulmonar.

A taxa de liberação pulmonar da partícula da presente invenção é preferivelmente a partir de cerca de 10 a cerca de 100%, e mais pref erivelmente a partir de cerca de 20 a cerca de 70%.

Critérios para atingir uma tal taxa de liberação pulmonar incluem, por exemplo, um tamanho de partícula aerodinâmico (diâmetro aerodinâmico). O diâmetro aerodinâmico é definido como um diâmetro de partícula de uma partícula que tem a mesma taxa de sedimentação como a partícula relevantee tem uma densidade de 1 g/cm3 e é esférico. 0 tamanho de partícula aerodinâmico pode ser determinado utilizando-se uma diferença em uma distância de sedimentação das partículas e uma diferença em inércia quando as partículas estiverem aceleradas. Por exemplo, um impactador em cascata de An-dersen utilizado nos Exemplos serve para coletar as partículas classificadas por tamanho de acordo com o tamanho de partícula aerodinâmica. Por exemplo, no caso de inalar a uma taxa de fluxo de 28,3 L/minuto, é considerado que o tamanho de partícula aerodinâmico da partícula depositada para cada estágio é de 10 jjíti ou mais na garganta e um pré-separador, 9,0 a 10,0 jam no estágio 0, 5,8 a 9,0 jam no estágio 1, 4,7 a 5,8 (im no estágio 2, 2,3 a 4,7 jam no estágio 3, 2,1 a 3,3 jim no estágio 4,. 1,1 a 2,1 jam no estágio 5, 0,65 a 1,1 |om no estágio 6, 0,65 a 0,43 )am no estágio 7, e menos do que 0,43 )jm no filtro. Na presente invenção, no caso de inalar a uma taxa de fluxo de 28,3 L/minuto, a quantidade de liberação pulmonar in vitro e a taxa de liberação pulmonar in vitro são calculadas assumindo que uma partícula que tem um tamanho de partícula aerodinâmico de 4,7 (im ou menos a ser depositada nos"estágios 3, 4, 5, 6, 7 e um filtro são liberados no pulmão . Também no caso de inalar a uma taxa de fluxo de 60 L/minuto, a quantidade de liberação pulmonar in vitro e a taxa de liberação pulmonar in vitro é calculada assumindo que uma partícula que tem um tamanho de partícula aerodinâmico de 4,7 jLim ou menos a ser liberada nos estágios 2, 3, 4, 5, 6 e um filtro são liberados no pulmão.

O tamanho de partícula aerodinâmico de uma parti-cuia utilizada na preparação pulmonar é preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 10 |im, e mais pref erivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 4.7 um.

A particula que tem o tamanho de particula acima da presente invenção pode ser obtida através da fragmentação do composto 1 produzido por um método conhecido. O método de fragmentação inclui, mas não está limitado a, fragmentação seca, fragmentação úmida (por exemplo, fragmentação em água e similares), fragmentação ultra-sônica e fragmentação à laser, e é preferivelmente fragmentação úmida, mais preferivelmente fragmentação em água.

Uma vez que o composto 1 é pobremente solúvel em água e tem alta repelência em água, é dificil suspender o composto 1 em água de qualquer forma, e o composto 1 pode ser fragmentado em água utilizando-se um polimero solúvel em água ou um fosfolipidio como um agente de suspensão. O composto 1 é preferivelmente fragmentado em água na presença de um fosfolipidio, um polimero solúvel em água ou similares, e desse modo uma particula que tem um tamanho de particula médio desejado pode ser obtida.

A fragmentação em água não significa fragmentação direta de uma substância sob condição seca, mas fragmentação na presença de um liquido que dificilmente dissolve a substância ou não dissolve a substância de modo algum. Desta maneira, geralmente, é possivel produzir uma particula menor quando comparado com o caso de fragmentação seca.

Na fragmentação em água, água é principalmente utilizada como o liquido e um solvente orgânico pode ser combi-nado adequadamente com água. O solvente orgânico inclui, por exemplo, pelo menos um selecionado a partir de n-hexano, a-cetona, acetato de etila, éter dietilico, clorofórmio, di-clorometano, etanol, metanol e similares.

0 fosfolipidio especificamente não é limitado e, por exemplo, fosfolipidios naturais tal como lecitina de soja são preferíveis, e lecitina de soja hidrogenada obtida através de hidrogenação de lecitina de soja também é preferível.

Como o polímero solúvel em água, celuloses solúveis em água são preferivelmente empregadas, e hidroxipro-pilmetil celulose, hidroxipropil celulose e metil celulose são mais preferíveis.

Lecitina de soja, lecitina de soja hidrogenada, hidroxipropil celulose e/ou hidroxipropilmetil celulose exibe (em) excelentes propriedades em dispersibilidade, liberação pulmonar e propriedades de granulação quando comparado com o caso de utilizar outros fosfolipidios naturais, DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina), DMPG (dimiristoilfosfatidil-colina), lecitina de gema de ovo ou similares.

A particular da presente invenção também pode conter um açúcar além de um fosfolipidio ou um polímero solúvel em água. O açúcar inclui, por exemplo, sacarideos (monossa-carideos, dissacarideos, polissacarideos e similares), álco-ois de açúcar, outro polióis e similares. Os sacarideos são preferivelmente lactose, glicose, frutose, trealose, sacaro-se, rafinose e melezitose, enquanto os álcoois de açúcar são preferivelmente lactitol, maltitol e D-manitol, e pululan e amido também são preferíveis.Na presente invenção, a preparação compreendendo a partícula da presente invenção é uma preparação compreendendo uma partícula que contém apenas o composto 1 que tem um determinado tamanho de partícula, ou também contém um polímero solúvel em água, um fosfolipídio ou similares.

A quantidade do fosfolipídio ou o polímero solúvel em água é preferivelmente a partir de cerca de 1 a cerca de 20 partes em massa, e mais pref erivelmente de cerca de 3 a cerca de 15 partes em massa, com base em 100 partes em massa do composto 1. Quando a quantidade do fosfolipídio ou do polímero solúvel em água está dentro da faixa anterior, o composto 1 pode ser adequadamente fragmentado em água.

A partícula tem um tamanho de partícula adequado para administração como uma preparação pulmonar. A particular obtida através de fragmentação e também secagem, é formada em uma preparação tendo excelente dispersibilidade como um resultado de eliminação de adesão e coerência.

Na presente invenção, secagem significa remoção de um líquido tal como água utilizada na fragmentação em água e particularmente inclui secagem através de granulação, liofi-lização e similares.

Por exemplo, granulação é preferivelmente qualquer um dentre granulação por agitação, granulação por extrusão, granulação por secante por pulverização, granulação de leito fluidizado tipo secagem por pulverização, granulação por la-minação, granulação de leito fluidizado por laminação, granulação por oscilação de pressão e granulação por laminação centrífuga, e é particularmente preferivelmente granulaçãopor secagem por pulverização.

Como um portador para liberação da partícula da presente invenção no pulmão no caso de secar a partícula da presente invenção obtida através de fragmentação em água e/ou a base de preparação para redução de adesão e coerência, açúcar farmacologicamente aceitável pode ser utilizado. Adesão e coerência podem ser reduzidas formando-se uma partícula como um produto fragmentado em uma forma esférica lisa .

Na presente invenção, os açúcares podem ser adicionados como um componente para transferir uma partícula, e também podem ser adicionados como um portador para deposição da partícula da presente invenção no pulmão como descrito acima.

Os açúcares que podem ser utilizados na presente invenção incluem sacarideos (monossacarideos, dissacarideos, polissacarideos e similares), álcoois de açúcar, outros poli óis e similares. Os sacarideos são preferivelmente lactose, glicose, frutose, trealose, sacarose, rafinose e mele-, zi/tose, álcoois de açúcar são preferivelmente lactitol, maltitol e D-manitol, e pululan e amido também são preferíveis.. Como a lactose, lactose para inalação é conhecida e também pode ser utilizada na presente invenção. Por exemplo, a lactose para inalação inclui Lactohale LH300, Lacto-hale LH200, Lactohale LH100 (todos os quais são nomes comerciais, Friesland Foods Domo). Como a lactose diferente da anteriormente mencionada, também é possível utilizar preferivelmente lactose 450M DMV, lactose 325M DMV, Respi-tose (todos os quais são nomes comerciais, DMV International Co.), lactose 200M NZ (nome comercial, Fonterra Co.), Prismalac 40, Capsulac 60, Sachelac 80, Spherolac 100, I-nhalac 70, Inhalac 120, Inhalac 230, Granulac 70, Granulac 140, Granulac 200 e Granulac 230 (todos os quais são nomes comerciais, Magle Pharma).

Até mesmo se o açúcar tiver um tamanho de partícula comparativamente grande, a partícula da presente invenção pode ser liberada ao pulmão a uma relação alta. Em um tal caso, o açúcar pode ser utilizado como portador, por exemplo. O portador significa partículas misturadas de uma partícula (partícula de fármaco) contendo o composto 1 e uma partícula de açúcar na qual a partícula de droga é liberada a um trato respiratório inferior tal como traquéia ou brônquio no caso da pulverização no trato respiratório de um inalador, enquanto o próprio portador permanece em uma cavidade oral, faringe ou laringe e é menos provável de liberar ao pulmão. O tamanho de partícula médio do açúcar utilizado como o portador é pref erivelmente de cerca de 1 a cerca de 150 (im, e mais pref erivelmente de cerca de 1 a cerca de 50 (im.

Devido à redução da adesão e coerência, tal partícula de açúcar preferivelmente tem uma superfície lisa, isto é, preferivelmente uma energia de superfície pequena. Como a partícula de açúcar que tem uma energia de superfície pequena, por exemplo, um grânulo seco por pulverização pode ser preferivelmente empregado.

No caso de utilizar a partícula como uma preparação para inalação, a partícula pode também conter outras ba-ses de preparação, por exemplo, tensoativos, dispersantes auxiliares, excipientes, aglutinantes, lubrificantes,.desin-tegradores, desintegradores auxiliares, espessantes, agentes de suspensão, emulsificantes, corretores, preservativos, estabilizadores, ajustadores de pH, antioxidantes, refrigerantes e desprendedores, e pelo menos um deles pode ser adequadamente adicionado e utilizado.

Uma cápsula a ser instalada em um inalador (ao ser utilizado) ou uma bolha pode ser preenchida com a preparação para inalação, ou um recipiente tal como tanque de armazenamento de fármaco do inalador pode ser preenchido com a preparação .

Se necessário, o paciente pode simplesmente tomar a preparação para inalação utilizando um inalador através da inalação do recipiente preenchido com a preparação.

0 tensoativo inclui, por exemplo, dodecilsulfato de sódio, ácido'oléico, dioleato de dietileno glicol, oleato de tetraidrofurfurila, etiloleato, miristato de isopropila, trioleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, monolisinolato de glicerila, álcool cetilico, álcool estearilico, polietileno glicol 400, cloreto de cetilpiridínio, trioleato de sorbita-no (nome comercial Span 85) , monooleato de sorbitano (nome comercial Span 80), monolaurato de sorbitano (nome comercial Span 20), óleo de ricino hidrogenado de polioxietileno (nome comercial HCO-60), monolaurato de sorbitano de polioxietile-no(20) (nome comercial Tween 20), monooleato de sorbitano de polioxietileno(20) (nome comercial Tween 80), lecitina deri-vada de um recurso natural (nome comercial Epicron), éter oleil polioxietilênico(2) (nome comercial Bridge 92), éter estearil polioxietilênico(2) (nome comercial Bridge 72), éter polioxietilênico(4) (nome comercial Bridge 30), éter oleil polioxietilênico(2) (nome comercial Genapol 0-020), um co-polimero de bloco de oxietileno e oxipropileno (nome comercial Sinperonic), trietanolamina de estearila, cloreto de ben-zalcônio, cloreto de benzotônio, monoestearato de glicerina e polissolvato.

O dispersante auxiliar inclui como aqueles exceto os tensoativos acima e similares, por exemplo, hidro.xipropil celulose, goma arábica, etanol, um polímero de carboxivini-la, carmelose sódica, um pó de ágar, ácido citrico, ácido citrico sódico, glicerina, silicato de magnésio, anidrido de ácido silicico leve, celulose cristalina, silicato de alumínio sintético, oxido de titânio, éster de ácido graxo de sa-carose, hidróxido de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, lecitina, D-sorbitol, hidroxipropil celulose substituída inferior, dextrina, amido de milho, trioleato de sorbitano, lactose, glicerina concentrada, amido de batata, hidroxietil celulose, hidroxipropilmetil celulose, propileno glicol, éster de ácido graxo de propileno glicol, povidona, polietileno glicol 300, polietileno glicol 4000, polietileno glicol 6000, éter polioxietileno nonilfenilico, macrogol, miristato de isopropila, metil celulose, parafina liquida e hidrogeno fosfato de cálcio.

O excipiente inclui, por exemplo, sacarose, lactose, D-manitol, amido, amido demilho, celulose cristalina,glicose, manita, sorbitol, maltose e anidrido de ácido silicico leve.

0 aglutinante inclui, por exemplo, celulose cristalina, D-manitol, dextrina, amido, metil celulose,

hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, gelatina, carboximetil celulose sódica, sacarose e sacarina.

0 lubrificante inclui, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, anidrido de ácido silicico leve, talco, dodecilsulfato de sódio e silica coloidal.

0 desintegrador e o desintegrador auxiliar incluem, por exemplo, amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, amido de carboxi-metila sódica e L-hidroxipropil celulose.

0 espessante inclui, por exemplo, glicerina, álco-ois poliidricos (macrogol e similares), metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, hidroxipropilmetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, alginato de sódio, ácido sulfúrico de condroitina, ciclodextrina e um polímero de carboxivinila.

0 agente de suspensão e o emulsificador incluem, como aqueles exceto os tensoativos anteriores e similares, álcoois poliidricos (por exemplo, macrogol e similares), sorbitol, D-manitol, sacarose, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, hidroxipropilmetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, sulfato de condroitina, álcool polivinilico,polivinil pirrolidona, um polímero de carboxivinila e triole-ato de sorbitano.

0 corretor inclui, por exemplo, ácido citrico, mentol, sal de amônio de glicirrizina, glicina e um pó laranja.

0 preservativo inclui, por exemplo, benzoato de sódio, hidrogeno sulfito de sódio, parabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloreto de ben-zalcônio, cloreto de benzetônio, gliconato de clorexidina, cloreto de cetilpiridinio, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, deidroacetato de sódio, ácido sórbico, sorbato de sódio, paraclorometoxifenol e paraclorometacre-sol.

0 estabilizador inclui, por exemplo, ácido citrico, citrato de sódio, sulfito de sódio, hidrogeno sulfito de sódio, hidrogeno metassulfito de sódio, tiossulfato de sódio, Rongalito, tioglicerol, ácido tioglicólico, ácido tio-lático, cisteina, glutationa, ácido tioacético, metionina, tiossorbitol, tioglicose, tiouréia, ácido bórico, bórax, á-cido fosfórico, ácido metafosfórico, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido edético, edetato de sódio, acetamida, dietilacetamida, amida de ácido nicotini-co, uréia, barbital, glicol, propileno glicol, glicerina, polietileno glicol, glicose, ácido ascórbico, fenol, timol, quinona, cumarona, isocumarona, dibutilidroxitolueno, glicina, ácido glutâmico, lisina, fenilalanina, caseina e edesti-na.O ajustador de pH inclui, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato trissódico, hidro-geno fosfato dissódico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítricô, ácido cítricô, ácido bórico e ácido acético.

0 antioxidante inclui, por exemplo, sulfito, ácido ascórbico, ácido cítricô e edetato de sódio.

0 refrigerante inclui, por exemplo, 1-mentol, dl-mentol, cânfora e água de hortelã-pimenta.

A preparação contendo a partícula da presente invenção pode ser empregada em combinação com aromáticos, des-secantes, sinergistas, preservativos, propelentes, agentes fluidificantes, plasticizadores e tampões.

No caso de formar a partícula da presente invenção na preparação, é preferido controlar o tamanho de partícula do composto 1 ao tamanho adequado para inalação a fim de derivar o composto 1 no tecido pulmonar através da inalação e melhorar a transferência do composto 1 do sítio de absorção ao fluxo sangüíneo.

Isto é, o tamanho de partícula da partícula obtida através da fragmentação do composto 1 em água é controlado ao tamanho adequado para liberação aerodinâmica no tecido pulmonar através de granuiação por secagem por pulverização, lio-filização ou similar.

Geralmente, a administração pulmonar é freqüentemente empregada para tratamento de doenças do trato respiratório- A partícula contendo o composto 1 é absorvida no sangue através da região alveolar tendo uma área de superfície ampla e a ação é rapidamente exibida. Portanto, a partículapode da mesma forma ser aplicada a fármacos para tratamento e/ou prevenção de doenças sistêmicas.

Quanto à partícula tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 0,01 a cerca de 20 fim, compreendendo o composto 1, o teor do composto 1 na partícula inteira é pre-ferivelmente de cerca de 60 a cerca de 100% em p/p, mais preferivelmente de cerca de 75 a cerca de 95% em p/p, e ainda mais pref erivelmente de cerca de 80 a cerca de 95% em P/P.

A partícula contendo o composto 1 da presente invenção pode ser empregada como, por exemplo, um aerossol, um inalador de dose medida pressurizada e um pó seco para inalação .

Dependendo da respiração espontânea do paciente, a administração pulmonar pode ser realizada para terapia no corpo todo e local utilizando uma preparação dispersível para inalação ou aerossol preenchida em uma cápsula, bolha ou um tanque de armazenamento de fármaco de um inalador.

Como uma cápsula preferível para uso na presente invenção, por exemplo, produtos comercialmente disponíveis (por exemplo, uma cápsula de gelatina, uma cápsula de gelatina contendo polietileno glicol e uma cápsula de hidroxi-propilmetil celulose fornecida por Capsugel Co. e Qualicaps, Co. ) podem ser empregadas. Exemplos específicos do material da cápsula incluem gelatina, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietilme-til celulose e pululan.

A preparação para administração pulmonar é prepa-rada através de um método convencional. Por exemplo, uma partícula contendo o composto 1 como um ingrediente ativo pode ser misturada com um aditivo farmacologicamente aceitável para formar uma mistura uniforme. Além disso, uma cápsula, uma bolha, ou um tanque de armazenamento de fármaco de um inalador é preenchido com a mistura. No caso da cápsula ou bolha, é também instalado em um inalador e a partícula é normalmente inalada a partir do inalador por meio da absorção do paciente e em seguida depositado no pulmão como uma partícula de fármaco.

Da mesma forma, o inalador pode ser diretamente preenchido com a preparação compreendendo a partícula da presente invenção, e o paciente pode inalar a partícula.

O "inalador" empregado na presente especificação não é especificamente limitado, porém, é preferivelmente um "inalador de pó seco." O "inalador de pó seco" significa um dispositivo de inalação (inalador de pó seco passivo) em que uma preparação de fármaco no dispositivo é dispersa e aerossol i2ada através da respiração espontânea de um paciente, e da mesma forma pode compreender um meio para proporcionar energia a fim de dispersar e aerossolizar a preparação de fármaco, por exemplo, um dispositivo de inalação (inalador de pó seco ativo) compreendendo um gás comprimido e um elemento de rotação e vibração.

O inalador de pó seco é preferivelmente designado para que uma partícula seja protegida da umidade e não haja risco de administração excessiva da partícula. Além disso, é desej ado que o composto 1 seja adequadamente mantido, ocomposto é altamente depositado no pulmão como um sitio de absorção, a mistura na boca do composto é minimizada através de erros minimos devido à dose, o composto é apenas depositado no inalador de pó seco, e a resistência à inalação é pequena, e quando o pó seco é tirado do inalador de pó seco depois que é instalado em uma cápsula e em uma bolha, a partícula é apenas depositada na cápsula e na bolha. 0 inalador de pó inclui, porém, não está limitado a, vários inaladores tais como Monohaler, . Jethaler, Spinhaler, Discha-ler, E-haler, Easyhaler, Terbuhaler, Rotohaler, Ultrahaler, Handihaler, Taifun, Acuhaler, Skyhaler, Twisthaler, Bedha-ler, Gyrohaler, Novolizer, Blisterinhaler e Directhaler.

A preparação para administração pulmonar na presente invenção pode da mesma forma ser formada em um aerossol. 0 aerossol significa uma preparação que é pulverizada em forma de névoa, espuma ou pó por meio de pressão (ao ser empregada) depois que um recipiente pressurizado equipado com um injetor (válvula), referido como um inalador de dose medida pressurizada (pMDI), é preenchido com uma solução, uma emulsão ou uma suspensão de um fármaco, junto com um propelente (por exemplo, o clorofluorocarbono alternativo, um propelente de gás liqüefeito (por exemplo, fluoroidrocar-bono, petróleo liqüefeito, éter dietilico, éter dimetilico e similares), um gás comprimido (por exemplo, um gás solúvel (por exemplo, dióxido de carbono, um gás monóxido de dini-trogênio e similares), um gás insolúvel (por exemplo, um gás nitrogênio e similares) ou similares)). Na administração, quando o propelente é liberado do pMDI sob pressão, o prope-lente é pulverizado e o fármaco dissolvido e disperso é normalmente depositado no trato respiratório na forma de um pó de partícula fina do fármaco.

Aplicação para fármaco

A partícula da presente invenção é útil como um pó em volume de um fármaco e exibe deposição in vivo alta através da administração pulmonar, por exemplo. A preparação obtida pela presente invenção pode ser seguramente empregada como um fármaco e exerce uma ação inibidora do canal de cálcio tipo N excelente em um mamífero e é, portanto, útil como um preventivo e/ou um agente terapêutico para dor (por exemplo, dor neuropática, dor cancerosa, dor intratável, dor pós-operatória ou similares) ou similares.

Exemplos

A presente invenção será descrita agora em mais detalhes por meio de Exemplos de Preparação, Exemplos Comparativos, Exemplos Teste de Absorção e Exemplos Teste, porém, a presente invenção não está limitada a esses. No seguinte teste de inalação, um impactador de cascata é um mecanismo de avaliação para um tamanho de partícula de uma preparação de inalação descrita na Farmacopéia dos Estados Unidos, 28a Edição, e a operação básica foi conduzida de acordo com a Farmacopéia dos Estados Unidos, 28a Edição. No caso de prognosticar a absorvencia do composto no pulmão, a liberação pulmonar da preparação de inalação pode ser avaliada utilizando o impactador de cascata in vitro.

Para a medida do tamanho de partícula, uma solução de hexano (20 mM) de Aerossol OT foi empregada como um meiodisperso. Particulas a ser medidas foram colocadas em um tubo de teste e 1 mL do meio disperso foi adicionado para obter uma suspensão. A suspensão foi submetida a um tratamento ultra-sônico durante um minuto e o tamanho de partícula foi medido utilizando um analisador de distribuição de tamanho de partícula de difraçãoà laser (SALD-2100: Shimadzu Corporation) . No caso da medição do tamanho de partícula de particulas na suspensão, uma solução de Polissorbato 80 a 0,1% aquosa foi empregada como o meio disperso no lugar do Aerossol OT.

Exemplo de Preparação 1: Produção de suspensão HPC (hidroxipropil celulose)-SL (150 g) e dodecil-sulfato de sódio (SDS) (1,5 g) foram dissolvidos em água purificada (2.548,5 g) e em seguida um composto 1 (300 g) foi suspenso. Em seguida, a suspensão foi fragmentada em água utilizando um moinho para obter uma suspensão para administração pulmonar (3.000 g) (concentração teórica: 10% em p/p, concentração quantitativa: 8,37% em p/p). O tamanho de partícula médio do composto 1 na suspensão foi de 201 nm.

Exemplo de Preparação 2: Produção da suspensão HPC-SL (100 g) e dodecilsulf ato de sódio (1 g) foram dissolvidos em água purificada (1.699 g) e o composto 1 (200 g) foi suspenso. Em seguida, a suspensão foi fragmentada em água utilizando um moinho para obter uma suspensão (2.000 g) (concentração teórica: 10% em p/p, concentração quantitativa: 9,69% em p/p) do composto 1. A suspensão (5 g) foi diluída com uma solução de água purificada (94,389% em p/p) (57,5 g) de HPC-SL (5,556% em p/p) e dode-cilsulfato de sódio (0,056% em p/p) para obter uma suspensão para administração pulmonar. O tamanho de partícula médio do composto 1 na suspensão resultante de foi 395 nm.

Exemplo Comparativo 1: Produção de preparação para administração oral

Ácido sucinico de d-a-tocoferil polietileno gli-col 1000 (2,5 mL) e polietileno glicol (2,5 mL) foram misturados e o composto 1 (40 mg) foi adicionado à solução misturada resultante e em seguida dissolvido nesta através de aquecimento. Em seguida, água purificada (15 mL) foi a-dicionada à solução misturada para obter uma preparação de microemulsão para administração oral (20 mL) (concentração: 2 mg/mL).

Exemplo Comparativo 2: Produção de preparação para administração nasal

Uma suspensão foi preparada através da adição do composto 1 e acetato sucinato de hidroxipropilmetil celulose (AQOAT AS-LF) a um solvente misturado de acetona e eta-nol (1/1) para controlar um teor de sólido a 7,5% e controlar uma relação em massa do composto 1 para acetato sucinato de hidroxipropilmetil celulose em 1 : 2. A suspensão resultante foi submetida à granulação por secagem por pulverização utilizando TCSD (NIPPON SHARIO, LTD.) para obter um grânulo seco por pulverização. O grânulo resultante (200 g) e estearato de magnésio (2 g) foram colocados em FM-VG01 (Powlex Corporation) e um tampão de fosfato de 1/15 (100 mL) foi pulverizado em 20 g/min., seguido através da granulação de agitação em alta velocidade, dimensionamento daumidade, utilizando um comil (0 4,75) e outra secagem utilizando um granulador de leito fluidifiçado. 0 grânulo resultante foi dimensionado utilizando um granulador em rolo para obter um grânulo tendo um tamanho de partícula de 75 a 180 pm. O grânulo foi misturado com Supertub e uma cápsula de hidroxipropilmetil celulose (No. 2) foi preenchida com 20 mg do pó de preparação resultante tendo um teor de fármaco de 8%.

Exemplo Comparativo 3: Produção de suspensão para administração intravenosa

Em uma solução misturada de hidroxiestearato de polioxietileno e propileno glicol da categoria da Farmaco-péia Japonesa (7/3) , o composto 1 (20 mg) foi adicionado, seguido através de mistura em cerca de 70°C. O composto foi dissolvido em cerca de 60°C através da adição de 1 M de ácido clorídrico (24, 79 \XL) e em seguida água foi adicionada para preparar 5 mL. À solução de matéria-prima resultante, um tampão Mcllvaine (pH 4,0, 15 mL) foi adicionado, seguido através da agitação para obter uma solução contendo 1 mg/mL do composto 1. O tampão Mcllvaine tendo um pH 4,0 foi obtido através da adição de uma solução de hidrogeno fosfato dissó-dico de 0,05 M aquosa a uma solução de ácido citrico de 0,025 M aquosa.

Exemplos Testes de Absorção

1. Administração pulmonar (2 mg/kg)

Cada dentre três macacos resos machos (peso corporal médio: 3,35 kg, idade: 5) foi anestesiado com cetamina e, depois de inserir um cateter brônquico e inserir um tubode administração dentro do cateter, a suspensão produzida no Exemplo de Preparação 1 foi administrada no pulmão em uma dose de 2 mg/kg. Antes e depois da administração (0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, e 8 horas), sangue foi coletado a partir da veia cutânea cúbita e o sangue obtido foi centrifugamente separado para obter o plasma sangüíneo, e em seguida, a concentração do composto 1 foi medida.

2. Administração pulmonar (0,2 mg/kg)

Cada dentre três macacos cinomolgos machos (peso corporal médio: 3,5 a 4,5 kg, idade: 5 a 6) foi anestesiado com cetamina e, depois de inserir um cateter brônquico e inserir um tubo de administração dentro do cateter, a suspensão produzida no Exemplo de Preparação 2 foi administrada no pulmão em uma dose de 0,2 mg/kg. Antes e depois da administração (0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8 e 12 horas), sangue foi coletado da veia cefálica e o sangue obtido foi centri-fugamente separado para obter o plasma sanguineo e, em seguida, a concentração do composto 1 foi medida.

3. Administração oral (3 mg/kg)

Um tubo de administração oral foi inserido por meio da boca de cada dentre os três macacos resos machos (peso corporal médio: 3,5 kg, idade: 3) e 5,25 mL (3 mg/kg) da preparação produzida no Exemplo Comparativo 1 foram o-ralmente administrados. Depois da administração (0,5, 1, 2, 4, e 6 horas), sangue foi coletado da veia cutânea cúbita e

0 sangue obtido foi centrifugamente separado para obter o plasma sanguineo e, em seguida, a concentração do composto

1 foi medida.4. Administração nasal (0,4 mg/kg)

Um orifício de administração do Jetlizer foi inserido no nariz de cada dentre os três macacos cinomolgos machos (peso corporal médio: 4 kg, idade: 5 a 6) e a preparação produzida no Exemplo Comparativo 2 foi nasalmente administrada em uma quantidade de 1 cápsula/uma narina (0,4 mg/kg por ambas as narinas). Depois da administração (0,25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 horas), sangue foi coletado a partir da veia cutânea cúbita e o sangue obtido foi centrifugamente separado para obter o plasma sangüíneo e, em seguida, a concentração do composto 1 foi medida.

5. Administração intravenosa (0,4 mg/kg)

A preparação produzida no Exemplo Comparativo 3 foi intravenosamente administrada a cada dentre os três macacos cinomolgos machos (peso corporal médio: 4 kg, idade: 5 a 6) na concentração de 0,4 mg/kg. Depois da administração, o sangue foi coletado a partir da veia cutânea cúbita e o sangue obtido foi centrifugamente separado para obter o plasma sangüíneo e, em seguida, a concentração do composto 1 foi medida.

Resultados

Mudanças transitivas temporais na concentração do composto 1 no plasma sangüíneo na administração pulmonar e administração oral são mostradas na Fig. 1.

Da mesma forma, uma biodisponibilidade (BA (%)) foi calculada a partir dos resultados obtidos.

BA denota um valor numérico representado por " (AUC de administração pulmonar/dose de administração) / (AUC de ad-ministraçao intravenosa/dose de administração intravenosa) x 100" (%), e AUC denota uma área sob a curva de tempo da concentração sangüínea (ng.hr/ml).

Como um resultado, BA no caso da administração oral foi 0,2%, visto que, BAs no caso da administração pulmonar foi 103,4% (0,2 mg/kg) e 93,4% (2 mg/kg), isto é, quase 100% em ambos os casos e, desse modo, uma melhoria em BA por 450 vezes ou mais foi reconhecida. Como está evidente a partir destes resultados, a absorvência é notavelmente melhorada pela preparação para administração pulmonar contendo o composto 1.

As mudanças transitivas temporais na concentração do composto 1 no plasma sangüíneo na administração intravenosa , administração pulmonar e administração nasal são mostradas na Fig. 2. Como está evidente a partir dos resultados, a absorvência é notavelmente melhorada pela preparação para administração pulmonar contendo o composto 1 quando comparada com a administração nasal.

Exemplo de Preparação 3: Mistura do composto 1 com lactose

Utilizando um moinho de impacto fino 100 UPZ (Ho-sokawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado seco por um pino-disco (número de renovação: 17.500 rpm) para obter um produto fragmentado tendo um tamanho de partícula médio de 4,5 (Ltm. O produto fragmentado (3 g) foi misturado com cada dentre os três tipos de lactose (nomes comerciais: Lactohale LH300 (5.0% diâmetro: 3 um), Latohale LH200" (50% diâmetro: 90 |im) e Lactohale LH100 (50% diâme-tro: 120 um) , todos dos quais são fabricados por Friesland Foods Domo) (3 g) . Utilizando uma peneira tendo um tamanho de poro de 355 u/m, penéiramento e mistura foram realizados três vezes para obter misturas com três tipos de formulações mostrados na seguinte Tabela 1 (os valores numéricos significam massa relativa).

Tabela 1

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo de Preparação 4: Produção de preparação compreendendo o composto 1 e HPMC através da fragmentação em água e granulação

Utilizando um moinho de impacto fino 100UPZ (Ho-sokawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado por um pino-disco (número de renovação: 17.500 rpm) . O produto fragmentado (20 g) foi suspenso em uma solução de hidroxipropilmetil celulose a 0,5% aquosa (TC5E, Shin-Etsu Co. Chemical, Ltd.) (380 g) e, em seguida, fragmentado em água utilizando um microfluidificador M-110-E/H (MIZUHO Industrial Co., LTD.) sob uma pressão de 150 MPa para obter uma suspensão do composto 1 tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 0,95 pm. Esta suspensão (50 g) foi seca por pulverização utilizando um secador minisprayB-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de sai da de calor: 85 a 90 °C, taxa de fluxo de aspirador: 27 m3/hora, velocidade de alimentação do liquido: 2 a 2,5 g/min., taxa de fluxo de ar da pulverização: 601 L/hora) para obter um grânulo (1,8 g). O grânulo resultante foi peneirado através de uma peneira tendo um tamanho de poro de 355 \xm para obter uma preparação com a formulação mostrada na Tabela 2 (os valores numéricos significam massas relativas).

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo de Preparação 5: Produção de preparação compreendendo o composto 1 e lecitina de soj a hidrogenada através de fragmentação em água e granulação

Utilizando um moinho de impacto fino 100UPZ (Hoso-kawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado seco por um pino-disco (número de renovação: 17.500 rpm) e o produto fragmentado (60 g) foi suspenso em uma solução de lecitina de soja hidrogenada aquosa (1,5%H-lecitina de soja purificada, AJIN0MOT0 HEALTHY SUPPLY, INC.) (340 g) e, em seguida, fragmentado em água utilizando um microflui-dificador M-110-E/H (MIZUHO Industrial Co. , LTD.) sob uma pressão de 150 MPa para obter uma suspensão do composto 1 tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 0,6 (im. A esta suspensão (15 g), água purificada (30 g) foi adicionada e a mistura foi submetida à granulação por secagem por pulverização utilizando um secador minispray B-2 90 (temperaturade entrada de calor: 2 00 °C, temperatura de salda de calor: 85 a 90°C, taxa de fluxo do aspirador: 27 m3/hora, velocidade de alimentação do liquido: 2 a 2,5 g/min., taxa de fluxo do ar do spray: 601 L/hora) para obter um grânulo (2,1 g) . 0 grânulo resultante foi peneirado através de uma peneira tendo um tamanho de poro de 355 jim para obter uma preparação com a formulação mostrada na Tabela 3 (os valores numéricos significam massas relativas).

Tabela 3

<table>table see original document page 32</column></row><table>

No caso de respectivamente utilizar ácido citrico e éster de DK respectivamente (éster de ácido graxo de saca-rose) no lugar da lecitina de soja hidrogenada, uma suspensão pôde ser preparada, mas uma partícula fina não foi capaz de ser obtida através da fragmentação em água. No caso de respectivamente utilizar dipalmitoilfosfatidilcolina e dimi-ristoilfosfatidil glicerol, a suspensão pôde ser preparada, mas a partícula não foi dispersa suficientemente. No caso de utilizar cretinina, clorobutanol, amida de ácido nicotinico, macrogol 4000, carmelose sódica e hialuronato sódicoe, o composto 1 não pôde ser suficientemente misturado com água.

Exemplo de Preparação 6: Produção de preparação compreendendo o composto 1, lecitina de so ja hidrogenada e hidroxipropilmetil celulosde através da fragmentação em água e granulaçãoUtilizando um moinho de impacto fino 100UPZ (Hoso-kawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado através de um alfinete-disco (número de renovação: 17.500 rpm). O produto fragmentado (20 g) foi suspenso em uma solução de hidroxipropilmetil celulose a 0,5% aquosa (TC5E; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) (380 g, ) e em seguida fragmentado em água sob uma pressão de 150 MPa utilizando um microfluidizador M-110-E/H (MIZUHO Industrial CO., LTD.) para obter uma suspensão do composto 1 tendo um tamanho de particula médio de cerca de 0,95 pm. À esta suspensão (50 g), lecitina de soja hidrogenada (1,5%H-lecitina de soja purificada: 2,5 mg) foi adicionada e, depois de misturar durante uma hora, a mistura foi submetida à granulação por secagem por pulverização utilizando um secador minispray B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C e temperatura de saida de calor: 85 a 90°C, taxa de fluxo do aspirador: 27 m3/hora, velocidade de alimentação do liquida: 2 a 2,5 g/min. e taxa de fluxo do spray: 601 L/hora) para obter um grânulo (1,9 g). 0 grânulo resultante foi peneirado através de uma peneira tendo um tamanho de poro de 355 jum para obter uma preparação com a formulação mostrada na Tabela 4 (os valores numéricos significam massas relativas).

Tabela 4

<table>table see original document page 33</column></row><table>Exemplo de Preparação 7: Produção de partícula fragmentada seca do composto 1

Utilizando um moinho de impacto fino 100UPZ (Ho-sokawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado seco por um alfinete-disco (número de renovação: 17.500 rpm) para obter uma preparação com Formulação 7. O composto 1 teve um tamanho de partícula médio de cerca de 4,5 um.

Exemplo de Preparação 8: Preparação obtida através da adição de lactose em partícula fragmentada em água e secagem por vaporização .

Utilizando um moinho de impacto fino 100UPZ (Hoso-kawa Micron Corporation), o composto 1 (1,2 kg) foi fragmentado utilizando um alfinete-disco (número de renovação: 17.500 rpm). O produto fragmentado (20 g) foi suspenso em uma solução de hidroxipropilmetil celulose aquosa a 0,5% (TC5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (380 g) e em seguida fragmentado em água sob uma pressão de 150 MPa utilizando um microfluidizador M-110-E/H (MIZUHO Industrial CO, LTD.) para obter uma suspensão do composto 1 tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 0,95 j^m. À esta suspensão (50 g) , NZ lactose (0,05 g, 0,25g, 0,5 g ou 1 g: fabricada por Fonterra Co-operative Group Ltd.) foi adicionada e a mistura foi seca por pulverização utilizando um secador minispray B-290 (temperatura de entrada de calor: 200°C, temperatura de saída de calor: 85 a 90°C, taxa de fluxo do aspirador: 27 m3/hora, velocidade de alimentação do líquido: 2 a 2,5 g/min., taxa de fluxo de ar do spray: 601 L/hora) para obter um grânulo(1,8 g) . O grânulo resultante foi peneirado através de uma peneira tendo um tamanho de poro de 355 u/m para obter uma preparação com a formulação mostrada na Tabela 5 (os valores numéricos significam massas relativas).

Tabela 5

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Exemplo Teste 1: Medida da taxa de liberação pulmonar in vitro utilizando inalador

Utilizando as preparações com Formulação 3-1, Formulação 3-2 e Formulação 3-3 preparadas no Exemplo de Preparação 3-3, cada taxa de liberação pulmonar in vitro foi determinada utilizando um impactador de cascata. Uma cápsula de hidroxipropilmetil celulose (HPMC) (No. 2) foi preenchida com uma amostra de forma que o teor do composto 1 seja de 20 mg. A cápsula foi colocada em Jethaler (câmara inversa: Hitachi, Ltd.) como um inalador de pó seco, seguido a-través de inalação utilizando um impactador de cascata em uma. taxa de fluxo de inalação de 28,3 L/min durante 8 segundos.

A quantidade residual do composto 1 e a quantidade do composto liberado 1 em 12 frações de uma cápsula, um orifício de indução, um pré-separador, estágio 0, estágio 1, estágio 2, estágio 3, estágio 4, estágio 5, estágio 6, estágio 7 e um filtro foram determinados, e da mesma formaa quantidade residual no inalador foi calculada por uma mudança em massa. Como a quantidade de liberação pulmonar in vitro, utilizar as 6 frações de 4,7 um estágio 3, estágio 4, estágio 5, estágio 6, estágio 7 e um filtro como o teor liberado ao pulmão, a quantidade total do composto 1 e a taxa de liberação pulmonar in vitro (proporção da quantidade de liberação pulmonar in vitro com base na preparação) foram medidas. Os resultados são mostrados na Tabela 6, junto com a preparação com a Formulação 7 obtida sem adicionar lactose.

Tabela 6

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Como resultado, as preparações obtidas através do uso de Lactohale LH300 (Formulação 3-1) e Lactohale LH200 (Formulação 3-2), cada qual tendo um tamanho de partícula pequeno, mostraram melhor liberação pulmonar quando comparadas com a preparação obtida utilizando a Formulação 7 em quea lactose não é adicionada e a preparação obtida através do uso de Lactohale LH100 (Formulação 3-3) tendo um tamanho de partícula grande.

Exemplo Teste 2: Avaliação da taxa de liberação pulmonar in vitro utilizando inalador

(1) No caso de utilizar Jethaler como inalador Utilizando Jethaler como um inalador, liberação pulmonar da preparação com Formulação 6-1 do Exemplo de Preparação 6 foi medida pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 1.

(2) No caso de utilizar Monohaler como inalador Uma cápsula de hidroxipropilmetil celulose (No. 3)foi preenchida com a preparação com a Formulação 6-1 do E-xemplo de Preparação 6 de forma que o teor do composto 1 seja 20 mg. A cápsula foi colocada em Monohaler (Miat Co.)/ seguido através de inalação utilizando um impactador de cascata em uma taxa de fluxo de inalação de 60 L/min durante 4 segundos. A quantidade residual do composto 1 e a quantidade de composto liberado 1 em 12 frações de uma cápsula, um orificio de indução, um pré-separador, estágio -1, estágio 0, estágio 1, estágio 2, estágio 3, estágio 4, estágio 5, estágio 6 e um filtro foram determinados, e da mesma forma a quantidade residual no inalador foi calculada através de uma mudança na massa. Como a quantidade de liberação pulmonar invi tro, liberação in vi tro do composto 1 liberado em 6 frações de estágio 2, estágio 3, estágio 4, estágio 5, estágio 6 e um filtro foi medida. Os resultados são mostrados na Tabela 7.Tabela 7

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Como um resultado da avaliação de características de inalação in vitro utilizando um impactador de cascata, foi sugerido que uma partícula contendo 45 a 52% do composto 1 pode ser liberada no pulmão como uma faixa terapêutica.

Como mostrado na Tabela 7, embora características de inalação sejam preferíveis no caso de utilizar Jethaler e Monohaler, características de inalação são mais preferíveis no caso de utilizar Monohaler como um inalador. Monohaler é preferível porque tem uma estrutura mais simples quando comparada com Jethaler e é menos provável de deixar a partícula contendo o composto 1 no inalador, e da mesma forma causa pequena perda de pressão e é fácil de realizar a inalação.

Como um resultado, foi mostrado que, de acordo com a presente invenção, é possível preparar uma partícula que pode ser liberada eficazmente no pulmão e projetar uma partícula do composto 1 que é útil para o tratamento de dor intratável .Exemplo Teste 3: Taxa de deposição pulmonar de preparação contendo hidroxipropilmetil celulose ou lecitina de soja hidrogenada

Utilizando Jethaler como um inalador, cada liberação da preparação com Formulação 4 produzida no Exemplo de Preparação 4 e na preparação com a Formulação 5 produzida no Exemplo de Preparação 5 foi estudada pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 1. Os resultados são mostrados na Tabela 8.

Tabela 8

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Como mostrado na Tabela 8, misturando o composto 1 tendo um tamanho de partícula médio de 0,6 ou 0,95 u/m com hidroxipropilmetil celulose ou lecitina de soja hidrogenada, o composto 1 é liberado no pulmão em uma proporção alta.

Exemplo Teste 4: Taxa de liberação Pulmonar da preparação contendo hidroxipropilmetil celulose e lecitina de soja hidrogenada

Utilizando Jethaler como um inalador, cada liberação das preparações com Formulação 6-1, Formulação 6-2 eFormulação 6-3 produzidas no Exemplo de Preparação 6 foi medido pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 1. Os resultados são mostrados na Tabela 9.

Tabela 9

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Como mostrado na Tabela 9, a preparação com a Formulação 4 que contém o composto 1 tendo um tamanho de partícula médio de 0,95 um e não contém lecitina de soja hidroge-nada, e as preparações com Formulações 6-1, 6-2 e 6-3, contendo lecitina de soja hidrogenada, mostram liberação pulmonar alta.

Exemplo Teste 5: Estudo da liberação de preparação fragmentada seca composta apenas de composto 1 no pulmão utilizando inalado

Utilizando Monohaler como um inalador, cada liberação da preparação com a Formulação 7 produzida no Exemplo de Preparação 7 e o fármaco original do composto 1 nopulmão foi medida pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 2(2). Os resultados são mostrados na Tabela 10.Tabela 10

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Como mostrado na Tabela 10, a partícula tendo um tamanho de partícula médio de 4,5 jom mostra melhor taxa de liberação pulmonar in vitro quando comparada com o fármaco original tendo um tamanho de partícula médio de 120 u/m.

Exemplo Teste 6: Taxa de liberação pulmonar no caso de misturar partícula do composto 1 com várias lactoses

Utilizando a partícula (tamanho de partícula: 4,5 jam) do composto 1 preparado no Exemplo de Preparação 7 e várias lactoses, as preparações seguintes foram obtidas pela mesma operação como no método descrito no Exemplo de Preparação 3. Utilizando Jethaler como um inalador, a liberação de cada mistura no pulmão foi estudada pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 1. Os resultados são mostrados na Tabela 11.

Tabela 11

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Como mostrado na Tabela 11, mesmo ao utilizar lactose exceto a lactose utilizada no Exemplo Teste 1/ a partícula do composto 1 obtida através da fragmentação seca mostra uma taxa de liberação pulmonar alta misturando-se 4 50M de lactose DMV, 325M de lactose DMV ou 200M de lactose NZ.

Exemplo Teste 7: Medida de liberação de partícula inalada obteve utilizando a fragmentação em água em combinação com granulação por secagem por pulverização no pulmão

Utilizando Jethaler como um inalador, cada liberação da preparação com a Formulação 7 produzida no Exemplo de Preparação 7, a preparação com Formulação 4 produzida no Exemplo de Preparação 4 e as preparações com Formulações 8-1, 8-2 e 8-3 produzidos no Exemplo de Preparação 8 no pulmão foram medidas pela mesma operação como no método descrito no Exemplo Teste 1. Os resultados são mostrados na Tabela 12.

Tabela 12

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Como mostrado na Tabela 12, qualquer preparação tendo um tamanho de partícula médio de 0,95 u/m mostrou taxa de liberação pulmonar mais alta quando comparado com o caso de administrar o produto fragmentado tendo um tamanho de partícula médio de 4,5 jum.

Embora cada preparação mostre boa liberação pulmonar independente da presença ou ausência de lactose, a dipersibilidade das partículas é melhorada através da mistura de lactose, e desse modo torna-se fácil de manusear a preparação.

Como mostrado nos Exemplos Teste anteriores, a preparação contendo a partícula da presente invenção é excelente em uma taxa de liberação pulmonar por meio de inalação. Da mesma forma, como mostrado nos resultados de Exempios Teste de Absorção, o composto 1 liberado no tecido pulmonar exibe concentração de sangue alta, e desse modo a partícula da presente invenção é útil como um agente terapêutico para doenças em que o canal de cálcio tipo N do composto 1 está presente.Aplicabilidade Industrial

A partícula do composto 1 é excelente na dispersi-bilidade e, portanto, pode ser utilizada como um fármaco que é uma preparação de inalação pulmonar. 0 composto 1 tem uma ação inibidora do canal de cálcio tipo N e é, portanto, útil para tratamento e/ou prevenção de dor neurogênica e similares .

Breve Descrição dos Desenhos

Fig. 1 é um gráfico que mostra mudanças transitivas temporais na concentração do composto 1 no plasma sangüíneo na administração pulmonar e administração oral.

Fig. 2 é um gráfico que mostra mudanças transiti-vas temporais na concentração do composto 1 no plasma sangüíneo na administração intravenosa, administração pulmonar e administração nasal.

Claims (14)

1. Partícula tendo um tamanho de partícula médio de 0,01 a 20 |am, CARACTERIZADA pelo fato de compreender (4R)-4-{ [((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1- { [ (cicloexilme-til)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila.

2. Partícula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de ter um tamanho de partícula médio de 0,03 a 5 pm.

3. Partícula, de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de compreender pelo menos um tipo selecionado de um polímero solúvel em água e um fosfolipí-deo.

4. Partícula, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o primeiro polímero solúvel em água é pelo menos um tipo selecionado dentre hidroxipro-pilmetil celulose, hidroxipropil celulose e metil celulose e o -fosfolipídeo é pelo menos um tipo selecionado dentre lecitina de soja e lecitina de soja hidrogenada.

5. Partícula, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de ser produzida através da fragmentação em água.

6. Partícula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de também compreender um açúcar.

7. Partícula, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o açúcar é lactose, glicose ou D-manitol.

8. Método para produzir uma partícula tendo um ta-manho de partícula médio de 0,03 a 5 pm, CARACTERIZADO pelo fato de compreender (4R)-4-{ [((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-l-{[(cicloexilmethil)thio]methil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de tert-butila, compreendendo a etapa de fragmentar uma partícula de (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de tert-butila em água na presença de pelo menos um tipo selecionado a partir de um polímero solúvel em água e um fosfolipídeo.

9. Preparação CARACTERIZADA pelo fato de compreender a partícula de acordo com qualquer uma dentre as reivindicações 1 a 7.

10. Preparação, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de ser uma preparação para administração pulmonar.

11. Preparação,, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de ser produzida através da fragmentação em água e também granulação ou liofilização.

12.Método para produzir uma preparação CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma partícula tendo um tamanho de partícula médio de 0,03 a 5 jjjti e compreender (4R)-4-{[((IR)-2-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{ [(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-l,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila que compreende as etapas de fragmentar uma partícula de (4R)-4-{[((IR)-2-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-{ [ (cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato deterc-butila na presença de pelo menos um selecionado de um polímero solúvel em água e um fosfolipideo, e granular a partícula fragmentado por meio de secagem por pulverização.

13. Recipiente para inalação, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a preparação de acordo com a reivindicação 10.

14. Partícula, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de o teor de (4R)-4-{[((IR)-2-[(1-benzilpiperidin-4-il)amino]-l-{[(cicloexilmetil)tio]metil}-2-oxoetil)amino]carbonil}-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de tert-butila na partícula inteira é de 60 a 100 % em p/p.