CN101171023A - 一种粒子以及含有该粒子的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有(4R)－4－{[((1R)－2－[(1－苄基哌啶－4－基)氨基]－1－{[(环己基甲基)硫基]甲基}－2－氧代乙基)氨基]羰基}－1，3－噻唑烷－3－羧酸叔丁酯，平均粒径为0.01－20μm的粒子。吸入含有该粒子的制剂后肺递送性好，而且作为粒子的分散性好，因此使用方便，本化合物可作为肺部制剂而使用。

Description

一种粒子以及含有该粒子的制剂
技术领域
本发明涉及一种含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，具有一定粒径的粒子。
详细说，本发明涉及
1)一种含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒径为0.01-20μm、
2)其制备方法以及
3)使用上述粒子的制剂。
背景技术
由于(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(以下简称化合物1。)及其盐具有N型钙通道阻断作用，作为疼痛(例如：神经性疼痛、癌性疼痛、难治性疼痛、术后痛等)的预防和/或治疗剂很有效(专利文献1)。
但是，由于化合物1易被消化管或肝脏等代谢，不能以有效给药量口服给药，而且化合物1难溶于水，也很难作为注射剂使用。
因此，本发明者们研究将该化合物鼻腔给药。通过制成无定形性制剂鼻腔给药可以提高生物利用度(专利文献2)，但由于在鼻粘膜有很多发达的神经组织，鼻腔给药时存在由化合物1产生的一过性刺激，而且鼻粘膜表面积有限，高用量的鼻腔给药很困难。
此外，化合物1具有附着性和凝集性，存在很难微粉化的问题。
将化合物1再结晶后得到的结晶平均粒径约120μm，将该粒子口服给药生物利用度很低，静脉内给药水难溶，鼻腔给药虽然较口服给药在体吸收率高，但另一方面，鼻腔给药化合物1时具有刺激性或因表面积小而引起的给药量小的限制，因存在这些问题，以上述给药途径将本化合物作为医药品使用效果不是很好。
专利文献1：国际公开第00/00470号公报
专利文献2：国际公开第2004/113332号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的为，提供含有化合物1，体内递送性好，分散性好的粒子以及含有该粒子的操作性好的制剂。
解决问题的方法
鉴于上述问题，本发明者们经过锐意研究，结果发现将含有化合物1的粒子粒径控制在约0.01-约20μm，分散性好，而且令人惊讶的是通过肺部吸入给药吸收率明显提高。此外，本发明者们还对化合物1由肺吸入时如何提高吸收率进行了设计，得到由本发明粒子制成的优良制剂。
也就是说，本发明包括以下。
(1)一种含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒径为0.01-20μm。
(2)上述1所述的粒子，其平均粒径为0.03-5μm。
(3)上述1所述的粒子，其中含有一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质。
(4)上述3所述的粒子，其中水溶性高分子为一种以上选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的物质，磷脂为一种以上选自大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的物质。
(5)上述3所述的粒子，其在水中粉碎形成。
(6)上述1所述的粒子，其中含有糖质。
(7)上述6所述的粒子，其中糖质为乳糖、葡萄糖或D-甘露醇。
(8)制备含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子的方法，所述粒子的平均粒径为0.03-5μm，该方法包括：在一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质存在的条件下，将含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序。
(9)含有上述1-7中任一项所述的粒子的制剂。
(10)上述9中所述的制剂，其为肺部给药用制剂。
(11)上述9中所述的制剂，其为在水中粉碎后，再进行造粒或冷冻干燥后形成的。
(12)制备含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯粒子的制剂的方法，所述粒子的平均粒径为0.03-5μm，该方法包括：在一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质存在的条件下，将含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序，以及经喷雾干燥制粒的工序。
(13)吸入用容器，其含有上述10所述的制剂。
(14)上述1所述的粒子，其中在全部粒子中(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的比例为60-100w/w％。
本发明含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(以下简称为化合物1)的粒子，以下简称为本发明的粒子。
发明的效果
使用本发明粒子的肺部给药用制剂，由于具有肺移动速率约10-约100％的高体内递送性，即使低用量也可发挥充分的有效性。此外，由于本发明的粒子可以将化合物1以低用量使用，也可通过减少给药量而减轻副作用等减轻患者的负担。
附图简单说明
[图1]表示肺部给药和口服给药血浆中化合物1的浓度随时间推移的关系。
[图2]表示静脉内给药、肺部给药以及鼻腔给药血浆中化合物1的浓度随时间推移的关系。
具体实施方式
本发明粒子的主成分化合物1如上述专利文献1记载，可通过公知的方法制备。
本发明中含有化合物1的“粒子”，可以是只含有化合物1的粒子，也可以是含有化合物1，还含有选自水溶性高分子和磷脂中的一种以上，还可以配合有1种以上糖质，进一步还可添加其它的制剂添加剂(例如：糖质等)，制成制剂。
所说的“平均粒径”是指，粒子群由粒径不均一的很多粒子构成时，代表该粒子群的粒径。平均粒径包括个数平均径、长度平均径、面积平均径、体积平均径等加权平均值等，没有特别的限制，本发明表示体积平均径。
本发明粒子的平均粒径，也就是体积平均径，优选约0.01-约20μm，更优选约0.03-约10μm，最优选约0.03-约5μm，特别优选约0.1-约3μm。
而且，本发明的粒子因含有磷脂、水溶性高分子等，可以消除粒子本身的附着性或凝集性，其结果不仅分散性好，肺部吸入性也好，可以通过肺部给药使化合物1在体内以高比例送达。
作为本发明粒子的肺递送率，优选约10-约100％，更优选约20-约70％。
作为为了达到上述递送率的基准，可以举例，空气力学粒径(空气力学径)。空气力学径定义为：与该粒子沉降速度相同，密度为1g/cm3的球形粒子的粒径。其可利用粒子沉降距离差或粒子加速时的惯性差来求算。例如：实施例所用的Andersen阶式碰撞分粒器，是通过空气力学粒径进行分粒捕集的，例如：以流速28.3L/min吸引时，各部位沉着粒子的空气力学粒径在喉口和预分离器为10μm以上，在阶段0为9.0-10.0μm，在阶段1为5.8-9.0μm，在阶段2为4.7-5.8μm，在阶段3为3.3-4.7μm，在阶段4为2.1-3.3μm，在阶段5为1.1-2.1μm，在阶段6为0.65-1.1μm，在阶段7为0.65-0.43μm，在滤器中小于0.43μm。本发明以流速28.3L/min吸引时，阶段3、4、5、6、7以及滤器中移动的空气力学粒径4.7μm以下的粒子为向肺递送的粒子，以流速60L/min吸引时，阶段2、3、4、5、6以及滤器中移动的空气力学粒径4.7μ m以下的粒子为向肺递送的粒子，以此算出体外肺递送量以及体外肺递送率。
作为用于肺部给药制剂的粒子，优选空气力学粒径约0.01-约10μm，更优选约0.01-约4.7μm。
具有本发明上述粒子径的粒子，可以通过将以公知的方法制备的化合物1粉碎而得到。作为粉碎的方法，可以举例，干式粉碎、湿式粉碎(例如水中粉碎等)、超声波粉碎、激光粉碎等，没有特别的限制，例如：优选湿式粉碎，更优选在水中粉碎。
由于化合物1难溶于水，而且具有强疏水性，将化合物1本身混悬于水中是很困难的，通过将水溶性高分子或磷脂作为助悬剂使用可以进行水中粉碎。优选在磷脂、水溶性高分子等存在下进行水中粉碎，这样，可以得到具有所需平均粒径的粒子。
所说的水中粉碎，是说不是将物质在直接干燥状态粉碎，而是将物质在基本或完全不溶的液体存在下粉碎，与一般的干式粉碎相比可得到更小的粒子。
所说的水中粉碎，作为主要液体可以使用水，也可以向水中加入适宜的有机溶剂组合使用。作为所述有机溶剂，可以举例，选自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇等的一种以上。
作为磷脂没有特别的限制，例如，优选大豆卵磷脂等天然磷脂，也优选将大豆卵磷脂加氢后得到的氢化大豆卵磷脂。
作为水溶性高分子，优选使用水溶性纤维素类，更优选使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素。
使用大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素时，相对于例如：其它天然磷脂、DPPC(二棕榈酰基卵磷脂)、DMPG(肉豆蔻酰基卵磷脂)、蛋黄卵磷脂等显示出更好的分散性、肺递送性、造粒性等性质。
本发明的粒子，除了磷脂或水溶性高分子外，还可配合糖质。作为糖质，例如：包括糖类(单糖类、二糖类和多糖类等)、糖醇、其它的多元醇等。作为糖类，优选乳糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、松三糖等，作为糖醇，优选拉克替醇(ラクチト-ル)、麦芽糖醇、D-甘露醇等，其它也优选支链淀粉、淀粉等。
本发明中，含有本发明粒子的制剂，可以是单独由具有一定粒径的化合物1或进一步含有水溶性高分子或磷脂等的粒子形成的制剂。
以化合物1为100重量份时，磷脂或水溶性高分子的配合量分别优选为约1-约20重量份。更优选约3-约15重量份。所述范围的配合量中，化合物1可在水中粉碎。
本粒子具有适宜作为肺部制剂给药的粒径，粉碎后经干燥得到的粒子去除了附着性或凝集性，其结果成为分散性良好的制剂。
本发明所说的干燥，表示除去水中粉碎所用的水等液体，作为具体手段可以举例，制粒干燥、冷冻干燥等。
作为制粒，优选例如：搅拌制粒、挤出制粒、喷雾干燥制粒、喷雾干燥流化床制粒、转动制粒、转动流化床制粒、压力旋转制粒、离心旋转制粒中的任一种，特别优选喷雾干燥制粒。
将水中粉碎所得到的本发明的粒子干燥时，作为使本发明的粒子递送至肺的载体和/或使附着性或凝集性降低的制剂添加剂，可以使用药理学上允许的糖质。通过将粉碎物粒子制成圆滑的球形，可以降低附着性或凝集性。
本发明中，可以将糖质作为形成粒子的成分配合使用，如上所述可以配合使用使本发明的粒子递送至的载体。
作为可用于本发明的糖质，优选包括糖类(单糖类、二糖类和多糖类等)、糖醇以及其它多元醇等。作为糖类，优选乳糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、松三糖等，作为糖醇，优选拉克替醇、麦芽糖醇、D-甘露醇等，其它也优选支链淀粉、淀粉等。作为乳糖，已知吸入用乳糖，本发明也可优选使用。作为吸入用乳糖，可以举例，Lactohale LH300、LactohaleLH200、Lactohale LH100(任一均为商品名，Friesland Foods Domo)。作为其它的乳糖，可以优选使用450M DMV乳糖、325M DMV乳糖、Respitose(任一均为商品名，DMV International Co.)、200M NZ乳糖(任一商品名，FonterraCo.)、Prismalac 40，Capsulac 60，Sachelac 80，Spherolac 100，Inhalac 70，Inhalac120，Inhalac 230，Granulac 70，Granulac 140，Granulac 200和Granulac 230(任一均为商品名，Magle Pharma)等。
作为糖质，即使粒径较大，也可使本发明粒子以高比例递送到肺。所述的情况，糖质例如可作为载体使用。作为载体，是指含有化合物1的粒子(药物粒子)和糖质粒子的混合粒子体，从吸入器喷雾到呼吸道内时，它一方面使药物粒子到达气管、支气管等下呼吸道，另一方面自己却滞留于口腔、咽部或喉部，不递送到肺。作为载体使用的糖质的平均粒径，优选约1-约150μm，更优选约1-约50μm。
作为这样的糖质粒子，从降低附着性或凝集性的角度考虑，优选表面光滑，也就是表面能小的粒子。作为表面能小的粒子，可优选使用例如：喷雾干燥制粒品。
将该粒子作为肺部吸入用制剂使用时，还可含有其他制剂添加剂，例如表面活性剂、分散辅助剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助崩解剂、增粘剂、助悬剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂、稳定剂、pH调节剂、抗氧化剂、清凉剂、脱模剂等，可以将其一种以上进行适宜配合使用。
肺部吸入用制剂，可以是使用时装入吸入器的胶囊或者泡内，也可以装填入吸入器的药物贮存室等容器内。肺部吸入用制剂或填充该制剂的容器，可以使患者使用吸入器根据需要简便的服用药物。
作为表面活性剂，可以举例，十二烷基硫酸钠、油酸、二乙二醇二油酸酯、四氢糠基油酸酯、乙基油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、甘油三油酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油monolysinolate、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化鲸蜡基吡啶、脱水山梨醇三油酸酯(商品名司盘85)、脱水山梨醇单油酸酯(商品名司盘80)、脱水山梨醇单月桂酸酯(商品名司盘20)、聚氧乙烯固化蓖麻油(商品名HCO-60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(商品名吐温20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(商品名吐温80)、天然卵磷脂(商品名Epicron)、聚氧乙烯(2)油醇醚(商品名苄泽92)、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(商品名苄泽72)、聚氧乙烯(4)月桂醇醚(商品名苄泽30)、油酰基聚氧乙烯(2)醚(商品名Genapol 0-020)、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物(商品名Synperonic)、硬脂酰三乙醇胺、苯扎氯铵、benzotonium chloride、单硬脂酰甘油、聚山梨酯等。
作为分散辅助剂，除了上述表面活性剂以外，可以举例，羟丙基纤维素、阿拉伯胶、乙醇、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、琼脂粉、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、蔗糖脂肪酸酯、氢氧化钠、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、D-山梨醇、低取代羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、三油酸脱水山梨酯、乳糖、浓缩甘油、马铃薯淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、聚维酮、聚乙二醇300、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、甲基纤维素、液体石蜡、磷酸氢钙等。
作为赋形剂，可以举例，白糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、轻质无水硅酸等。
作为粘合剂，可以举例，结晶纤维素、D-甘露醇、糊精、淀粉、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、明胶、羧甲基纤维素钠、白糖、蔗糖等。
作为润滑剂以及润滑助剂，可以举例，硬脂酸镁、硬脂酸钙、轻质无水硅酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅等。
作为崩解剂，可以举例，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
作为增粘剂，可以举例，甘油、多元醇(聚乙二醇等)、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、硫酸软骨素、环糊精、羧基乙烯基聚合物等。
作为助悬剂和乳化剂，除上述表面活性剂外可以举例，多元醇(例如聚乙二醇等)、山梨醇、D-甘露醇、蔗糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙基聚合物、三油酸脱水山梨酯等。
作为矫味剂，可以举例，柠檬酸、薄荷醇、甘草酸铵盐、甘氨酸、橙粉等。
作为防腐剂，可以举例，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、氯化苄乙铵、葡萄糖酸氯己定、西吡氯铵、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸钠、山梨酸、山梨酸钠、对氯甲氧基苯酚、对氯间甲酚等。
作为稳定剂，可以举例，柠檬酸、柠檬酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、雕白粉、硫代丙三醇、巯基乙酸、巯基乳酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、巯基乙酸、蛋氨酸、巯基山梨醇、巯基葡萄糖、巯基尿素、硼酸、硼砂、磷酸、偏磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙酰胺、二乙基乙酰胺、烟酰胺、尿素、巴比妥、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、葡萄糖、抗坏血酸、苯酚、百里酚、醌、苯并呋喃、异苯并呋喃、二丁羟基甲苯、甘氨酸、谷氨酸、蓖麻蛋白、苯基丙氨酸、酪蛋白、麻仁球蛋白等。
作为pH调节剂，可以举例，氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、硼酸、醋酸等。
作为抗氧剂，可以举例，亚硫酸盐、抗坏血酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸钠等。
作为清凉剂，可以举例，1-薄荷醇、d1-薄荷醇、樟脑、薄荷水等。
此外，含有本发明粒子的制剂还可以使用芳香剂、防潮剂、增效剂、防腐剂、喷射剂、助流剂、增塑剂、缓冲剂等。
本发明的粒子作为制剂供给时，为了促进化合物1肺部给药到达肺组织，以及促进化合物1从吸收部位移动入血，化合物1粒子的粒径优选适合吸入的。
也就是说，化合物1在水中粉碎得到的粒子的粒径通过喷雾干燥制粒、冷冻干燥等，使其在空气力学上适于运送到肺组织。
一般肺部给药多用于治疗呼吸系统疾病，但含有化合物1的该粒子具有很大的表面积，通过肺泡区域吸收入血，迅速发挥作用。因此，也适用于治疗和/或预防全身性疾病的药物制剂。
含有化合物1，平均粒径约0.01-约20μm的粒子，在全体粒子中化合物1的比例优选约60-约100w/w％，更优选约75-约95w/w％，最优选约80-约95w/w％。
本发明含有化合物1的粒子，例如可以作为气溶胶剂、加压定量喷雾式吸入剂、吸入用粉末剂等使用。
依存于患者的自发呼吸，可以将填充于胶囊、泡或吸入器药物贮存室内可分散的吸入用制剂或气溶胶剂肺部给药，用于局部或全身治疗。
本发明使用的合适的胶囊，例如：可以使用市售的(例如：Capsugel Co、Qualicaps Co.等提供的明胶胶囊、聚乙二醇配合明胶胶囊、羟丙基甲基纤维素胶囊等)。作为胶囊的材质，具体的说可以举例，明胶、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、支链淀粉等。
肺部给药用制剂以常规方法调制，例如：可以将含有有效成分化合物1的粒子与例如药理学允许使用的添加剂等一起形成均匀的混合物。然后填充入胶囊、泡或吸入器药物贮存室等内，用胶囊或泡时，再装填到吸入器药物贮存室内，通常通过患者自身吸气从吸入器将粒子吸入，作为药物粒子沉着在肺内。
此外，也可以将含有本发明粒子的制剂直接装填入吸入器内，再从其吸入。
作为本说明书中使用的“吸入器”没有特别的限制，优选为“粉末吸入器”。所说的“粉末吸入器”，是指通过患者自发的呼吸将装入该装置内的药物制剂分散和气溶胶化的吸入装置(被动干燥粉末吸入器)，作为使药物制剂分散和气溶胶化而提供能量的手段，可以包括例如：包含压缩气和振动或旋转要素的吸入装置(活性干燥粉末吸入器)。
作为粉末吸入器，优选保护粒子不受水分影响，无过度给药危险的设计。此外，希望维持化合物1的稳定，使其在吸收部位肺高沉积，将因给药量而产生的误差最小化，使口内贮留量最小化，在粉末吸入器上附着量减少，吸入阻力低，此外，将粉末剂装入胶囊和泡内通过粉末吸入器服用时，泡上粒子的附着量少等。作为所述的粉末吸入器，没有特别的限制，可以举例，单式吸入器(Monohaler)、喷射吸入器(Jethaler，)、旋转吸入器(Spinhaler)、盘式吸入器(Dischaler)、E-吸入器(E-haler)、简易吸入器(Easyhaler)、Terbuhaler、Rotohaler、超级吸入器(Ultrahaler)、Handyhaler、Taifun、Acuhaler、Skyhaler，、转动吸入器(Twisthaler)、床式吸入器(Bedhaler)、Gyrohaler、Novolizer、泡式吸入器(Blisterinhaler)、直接吸入器(Directhaler)等各种吸入器。
本发明的肺部给药用制剂可以是气溶胶剂。所说的气溶胶剂，是指将喷射剂(例如：氟取代物、液化气喷射剂(例如：氟化烃、液化石油、乙醚、甲醚等)、压缩气体(例如：可溶性气体(例如：二氧化碳、一氧化氮等)、不溶性气体(例如：氮气等)等)加压下的药物溶液、乳化液或混悬液填充入带有喷射装置(阀门)的称为加压式定量喷雾吸入器(pMDI)的加压容器内，用时通过气体压力以雾状、泡沫状、粉末状喷出的制剂。给药时，喷射剂一旦从加压下的pMDI放出则喷射剂气化，溶解、分散的药物通常转化为药物微粒粉末沉着于呼吸道内。
在医药品中的应用
本发明的粒子作为医药品的原末是很有用的，例如：通过肺部给药提高生物体内递送性。经本发明得到的制剂可以作为医药安全使用，由于对哺乳动物或人显示出N型钙通道阻断作用，例如：作为预防和/或治疗疼痛(例如：神经性疼痛、癌性疼痛、难治性疼痛、术后痛等)等是很有用的。
实施例
以下，通过制剂例、比较例、吸收实验例和实验例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限于此。以下的吸入实验中，阶式碰撞分粒器是第28次修正美国药典时所述的吸入制剂粒径评价装置，基本操作方法依第28次修正的美国药典进行。预测化合物由肺的吸收度时，可以用阶式碰撞分粒器体外评价吸入制剂在肺的递送性。
此外，粒径测定时以气溶胶OT的己烷溶液(20mM)为分散介质使用。将测定粒子加入试管中，加入1mL的分散介质，作为混悬液。将混悬液超声处理1分钟，用激光衍射粒度分布测定装置(SALD-2100；岛津制作所)测定粒径。此外，测定混悬液中粒径时取代气溶胶OT使用0.1％聚山梨糖酯80水溶液为分散介质。
制剂例1：混悬液剂的调制
将HPC(羟丙基纤维素)-SL(150g)和十二烷基硫酸钠(SDS)(1.5g)溶解于纯净水(2548.5g)中后，使化合物1(300g)混悬于其中。然后，将该混悬液通过粉碎机水中粉碎，得到肺部给药用混悬液(3000g)(理论浓度10％w/w，测定浓度8.37％w/w)。所得混悬液中化合物1的平均粒径为201nm。
制剂例2：混悬液剂的调制
将HPC-SL(100g)和十二烷基硫酸钠(1g)溶解于纯净水(1699g)中后，使化合物1(200g)混悬于其中。然后，将该混悬液通过粉碎机水中粉碎，得到化合物1的混悬液(2000g)(理论浓度10％w/w，测量浓度9.69％w/w)。将该混悬液(5g)用HPC-SL(5.556w/w％)和十二烷基硫酸钠(0.056w/w％)的纯净水(94.389w/w％)溶液(57.5g)稀释，得到肺部给药用混悬液。所得混悬液中化合物1的平均粒径为395nm。
比较例1：口服给药用制剂的制备
将d-α-tocoferil(トコフエリル)聚乙二醇1000琥珀酸(2.5mL)和聚乙二醇(2.5mL)混合，将化合物1(40mg)加入该混合溶液中，加热使溶解。然后将纯净水(15mL)加入该混合溶液中，得到口服给药用微乳制剂(20mL)(浓度2mg/mL)。
比较例2：鼻腔给药用制剂的制备
调制在丙酮和乙醇的混合溶剂(1/1)中固体成分浓度为7.5％，化合物1/醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AQOAT AS-LF)质量比为1比2的混悬液。用TCSD(日本车辆制备(株))对其进行喷雾干燥制粒，得到喷雾干燥制粒品。将该制粒品(200g)和硬脂酸镁(2g)投入到FM-VG01(パゥレック(株)，PowlexCorporation)中，将1/15M磷酸缓冲液(100mL)以20g/分进行喷雾，进行高速搅拌制粒，用コ-ミル(comil)(φ4.75)湿式整粒后，用流化床制粒机干燥。将所得制粒品用辊式制粒机整粒，得到粒径75-180μm的制粒品。将其与ス-パ-タブ(Supertub)混合，将得到的药物含量为8％的制剂粉末以20mg填充到羟丙基甲基纤维素胶囊(2号)中。
比较例3：静脉内给药用混悬液的制备
向聚氧乙烯羟基硬脂酸酯和日本药典丙二醇的混合液(7/3)中加入化合物1(20mg)，在约70℃混合。向其中加入1M盐酸(24.79μL)，在约60℃溶解，加水至5mL。向该原液中加入マッキルバィソ(McIlvaine)缓冲液(pH4.0，15mL)搅拌，得到含有1mg/mL化合物1的溶液。マッキルバィソ缓冲液，是向0.025M的柠檬酸水溶液中加入0.05M的磷酸氢二钠水溶液，调pH4.0而得到的。
吸收实验例
1.肺部给药(2mg/kg)
将雄性恒河猕猴(3只，平均体重3.35kg，年龄5)用氯胺酮麻醉后，插入气管导管，再由导管内侧插入给药管，将制剂例1制得的混悬液以2mg/kg的给药量肺部给药。分别于给药前和给药后(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8小时)肘部表皮静脉取血，将得到的血液离心分离后，得到血浆，测定化合物1的浓度。
2.肺部给药(0.2mg/kg)
将雄性短尾猴(3只，平均体重3.5-4.5kg，年龄5-6)用氯胺酮麻醉后，插入气管导管，再由导管内侧插入给药管，将制剂例2制得的混悬液以0.2mg/kg的给药量肺部给药。分别于给药前和给药后(0.25、0.5、1、2、3、4、8、12小时)桡侧表皮静脉取血，将得到的血液离心分离后，得到血浆，测定化合物1的浓度。
3.口服给药(3mg/kg)
将雄性恒河猕猴(3只，平均体重3.5kg，年龄3)从口插入口服给药用管，将比较例1制得的制剂5.25mL(3mg/kg)口服给药。给药后(0.5、1、2、4、6小时)肘部表皮静脉取血，将得到的血液离心分离后，得到血浆，测定化合物1的浓度。
4.鼻腔给药(0.4mg/kg)
将雄性短尾猴(3只，平均体重4kg，年龄5-6)的鼻中插入喷射器的给药口，将比较例2制得的制剂以1个胶囊/1个鼻孔(两个鼻孔0.4mg/kg)鼻腔给药。给药后(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8小时)肘部表皮静脉取血，将得到的血液离心分离后，得到血浆，测定化合物1的浓度。
5.静脉内给药(0.4mg/kg)
将雄性短尾猴(3只，平均体重4kg，年龄5-6)以0.4mg/kg的浓度静脉内给药比较例3制得的制剂。给药后，肘部表皮静脉取血，将得到的血液离心分离后，得到血浆，测定化合物1的浓度。
结果
肺部给药和口服给药时化合物1的血浆浓度随时间推移的关系如图1所示。由其结果可算出生物利用度(BA(％))。
BA是以“(肺部给药的AUC/肺部给药的给药量)/(静脉内给药的AUC/静脉内给药的给药量)×100”(％)表示的数值，AUC表示血中浓度-时间曲线下面积(ng·hr/mL)。
其结果，与口服给药时的BA为0.2％相比，肺部给药时的BA为103.4％(0.2mg/kg)和93.4％(2mg/kg)，无论哪一个都接近100％，可以看出BA改善了450倍以上。从这些结果，可以明显看出含有化合物1的肺部给药用制剂显著改善了吸收性。
静脉内给药、肺部给药和鼻腔给药时化合物1在血浆中浓度随时间推移的关系如图2所示。由其结果可以看出，含有化合物1的肺部给药用制剂与鼻腔给药相比，也显著改善了吸收性。
制剂例3：化合物1和乳糖的混合
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation，(株)木ソカヮミクロソ，)在针式盘(pin-disk)(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)干式粉碎，得到平均粒径4.5μm的粉碎物。向粉碎物(3g)中加入3种乳糖(商品名：Lactohale(ラクトヘ-ル)LH300(50％直径3μm)、Lactohale LH200(50％直径90μm)、LactohaleLH100(50％直径120μm)，任一种均产自Friesland Foods Domo(フリ-スラソド·フ-ズ·ドモ社)(3g)，分别混合，用355μm筛筛分混合3次，得到如下表1所示的3种配方的混合物(数值表示相对质量)。
[表1]
    配方3-1     配方3-2     配方3-3
  化合物1的干式粉碎物     10     10     10
  Lactohale LH300     10     -     -
  Lactohale LH200     -     10     -
  Lactohale LH 100     -     -     10
制剂例4：含有化合物1和HPMC的水中粉碎制粒制剂的调制
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation，)在针式盘(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)粉碎。将粉碎物(20g)混悬于0.5％羟丙基甲基纤维素(TC5E，信越化学工业(株))水溶液(380g)中，用微流化机M-110-E/H(MIZUHO Industrial CO.，LTD.，みづほ工業(株))，以压力150MPa在水中粉碎，得到平均粒径约0.95μm的化合物1的混悬液。将该混悬液(50g)放入小型喷雾干燥器B-290(热输入温度200℃，热排出温度85-90℃，抽气机流量27m3/小时，供液速度2-2.5g/分，喷雾空气流量601L/小时)喷雾干燥，得到制粒物(1.8g)。将其过355μm筛，得到如表2所示配方的制剂(数值表示相对质量)。
[表2]
    配方     配方4
    化合物1的水中粉碎物(mg)     10
    HPMC(mg)     1
制剂例5：含有化合物1和氢化大豆卵磷脂的水中粉碎制粒制剂的调制
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation，)在针式盘(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)干式粉碎。将粉碎物(60g)混悬于氢化大豆卵磷脂(1.5％H-精制大豆卵磷脂，AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY，INC.(味の素ヘルシ-サプライ(株))水溶液(340g)中，用微流化机M-110-E/H(MIZUHOIndustrial CO.，LTD.)，以压力150MPa在水中粉碎，得到平均粒径约0.6μm的化合物1的混悬液。向该混悬液(15g)中加入纯净水(30g)，将混合物放入小型喷雾干燥器B-290(热输入温度200℃，热排出温度85-90℃，抽气机流量27m3/小时，供液速度2-2.5g/分，喷雾空气流量601L/小时)喷雾干燥，得到制粒物(2.1g)。将其过355μm筛，得到如表3所示配方的制剂(数值表示相对质量)。
[表3]
    配方     配方5
    化合物1的水中粉碎物(mg)     10
    氢化大豆卵磷脂(mg)     1
此外，替代氢化大豆卵磷脂，分别使用柠檬酸和DK酯(蔗糖脂肪酸酯)时，可以调制混悬液，但水中粉碎得不到微粒子。分别使用二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱时，可以制得混悬液，但粒子分散的不充分。分别使用肌酸酐、氯丁醇、烟酰胺、聚乙二醇4000、羧甲基纤维素钠和透明质酸钠时，化合物1不能与水充分混合。
制剂例6：含有化合物1、氢化大豆卵磷脂和羟丙基甲基纤维素的水中粉碎制粒制剂的调制
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation，)在针式盘(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)粉碎。将粉碎物(20g)混悬于0.5％羟丙基甲基纤维素(TC5E，信越化学工业(株))水溶液(380g)中，用微流化机M-110-E/H(MIZUHO Industrial CO.，LTD.)，以压力150MPa在水中粉碎，得到平均粒径约0.95μm的化合物1的混悬液。向该混悬液(50g)中添加氢化大豆卵磷脂(1.5％H-精制大豆卵磷脂，2.5mg)，混合1小时后，用小型喷雾干燥器B-290(热输入温度200℃，热排出温度85-90℃，抽气机流量27m3/小时，供液速度2-2.5g/分，喷雾空气流量601L/小时)喷雾干燥，得到制粒物(1.9g)。将其过355μm筛，得到如表4所示配方的制剂(数值表示相对质量)。
[表4]
    配方     配方6-1     配方6-2     配方6-3
    化合物1(mg)     10     10     10
    HPMC(mg)     1     1     1
    氢化大豆卵磷脂(mg)     0.01     0.05     0.1
制剂例7：化合物1干式粉碎粒子的调制
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation)在针式盘(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)干式粉碎，作为配方7的制剂。化合物1的平均粒径约4.5μm。
制剂例8：向水中粉碎粒子中加入乳糖，喷雾干燥得到的制剂
用细冲击粉碎机100UPZ(Hosokawa Micron Corporation)在针式盘(旋转数17500rpm)将化合物1(1.2kg)粉碎。将粉碎物(20g)混悬于0.5％羟丙基甲基纤维素(TC5E，信越化学工业(株))水溶液(380g)中，用微流化机M-110-E/H(MIZUHO Industrial CO.，LTD.)，以压力150MPa在水中粉碎，得到平均粒径约0.95μm的化合物1的混悬液。向该混悬液(50g)中添加NZ乳糖(0.05g、0.25g、0.5g或1g；Fonterra Co-operative Group Ltd(フオソテラ社制))将混合物用小型喷雾干燥器B-290(热输入温度200℃，热排出温度85-90℃，抽气机流量27m3/小时，供液速度2-2.5g/分，喷雾空气流量601L/小时)喷雾干燥，得到制粒物(1.8g)。将其过355μm筛，得到如表5所示配方的制剂(数值表示相对质量)。
[表5]
  配方8-1   配方8-2 配方8-3 配方8-4
    化合物1(mg)   10   10 10 10
    HPMC(mg)   1   1 1 1
    NZ乳糖   0.2   1 2 4
实验例1：使用吸入器的体外肺递送率的测定
使用制剂例3制得的配方3-1、配方3-2和配方3-3的制剂用阶式碰撞分粒器测定体外肺递送率。向羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(2号)中添加20mg化合物1。将其装填入作为粉末吸入器的喷射吸入器(逆室(reversechamber，(リバ-スチャソバ-))；(株)日立制作所)，用阶式碰撞分粒器以吸入流速28.3L/分吸入8秒。
分别测定化合物1在胶囊、进气口、预分离器、阶段0、阶段1、阶段2、阶段3、阶段4、阶段5、阶段6、阶段7以及滤器12个部分的残留量和送达量，此外通过质量变化求算吸入器内的残留量。作为体外肺递送量，以4.7μm在阶段3、阶段4、阶段5、阶段6、阶段7以及滤器6部分作为到达肺的部分，测定化合物1的总量和体外肺递送率(体外肺递送量相对于制剂的比例)。连同不加乳糖的配方7的制剂一起结果见表6。
[表6]
    配方   配方3-1   配方3-2   配方3-3     配方7
    粉碎物的平均粒径(μm) 4.5 4.5 4.5 4.5
    体外肺递送率(％) 19 16.1 8.4 9.0
    体外肺递送量(mg) 3.8 3.2 1.7 1.8
其结果，使用粒径小的Lactohale LH300(配方3-1)和LactohaleLH200(配方3-2)比使用不加乳糖的配方(配方7)或粒径大的LactohaleLH100(配方3-3)显示出更好的肺递送性。
实验例2：使用吸入器的体外肺递送率的评价
(1)使用作为吸入器的喷射吸入器时
使用作为吸入器的喷射吸入器，如实验例1所示的方法进行同样的操作，测定制剂例6的配方6-1制剂的肺递送性。
(2)使用作为吸入器的单式吸入器时
将制剂例6的配方6-1的制剂装填入羟丙基甲基纤维素胶囊(3号)内，使化合物1的量为20mg。将其装入单式吸入器(Miat Co.(ミァット社))，用阶式碰撞分粒器以吸入流速60L/分吸入4秒。分别测定化合物1在胶囊、进气口、预分离器、阶段-1、阶段0、阶段1、阶段2、阶段3、阶段4、阶段5、阶段6、以及滤器12个部分的残留量和送达量，此外通过质量变化求算吸入器内的残留量。作为体外肺递送量，以到达阶段2、阶段3、阶段4、阶段5、阶段6以及滤器6部分中的化合物1作为到达肺的部分，测定递送化合物1的体外肺递送性。结果见表7。
[表7]
吸入方法     吸附方法1 (喷射吸入器)     吸入方法2 (单式吸入器)
    粉碎物的平均粒径(μm)     0.95     0.95
    体外肺递送率(％)     45     52
    体外肺递送量(mg)     39     51
用阶式碰撞分粒器评价其体外吸入特性，结果显示能向肺部治疗区递送含有45-52％化合物1的粒子。
如表7所示，喷射吸入器、单式吸入器中任一种的吸入特性均较好，更优选使用单式吸入器。单式吸入器较喷射吸入器结构简单，吸入器中含有化合物1的粒子不易残留，压力损失小，吸入容易，因此优选。
其结果，通过本发明，可以制得可效率良好地送达肺的粒子，可以设计出用于治疗难治性疼痛的有效的化合物1的粒子。
实验例3：含有羟丙基甲基纤维素或氢化大豆卵磷脂的制剂的肺递送率
使用作为吸入器的喷射吸入器，如实验例1所示的方法进行同样的操作，研究制剂例4制得的配方4和制剂例5制得的配方5的制剂的肺递送性。结果见表8。
[表8]
    配方     配方4     配方5
    粉碎物的平均粒径(μm)     0.95     0.6
    体外肺递送率(％)     36     32
    体外肺递送量(mg)     7.0     6.3
如表8所示，通过向平均粒径0.6μm或0.95μm的化合物1中配合使用羟丙基甲基纤维素或氢化大豆卵磷脂，使化合物1以高比例向肺递送。
实验例4：含有羟丙基甲基纤维素和氢化大豆卵磷脂的制剂的肺递送率
使用作为吸入器的喷射吸入器，如实验例1所示的方法进行同样的操作，测定制剂例6制得的配方6-1、配方6-2和配方6-3制剂的肺递送性。结果见表9。
[表9]
    配方     配方6-1     配方6-2     配方6-3
    粉碎物的平均粒径(μm) 0.95 0.95 0.95
    体外肺递送率(％)     37     38     37
    体外肺递送量(mg)     8.2     8.7     8.2
如表9所示，含有平均粒径0.95μm的化合物1但不含有氢化大豆卵磷脂的配方4的制剂、含有氢化大豆卵磷脂的配方6-1、6-2和6-3的制剂中任一种均显示出高肺递送性。
实验例5：使用吸入器的只由化合物1组成的干式粉碎制剂的肺递送性的研究
使用作为吸入器的单式吸入器，如实验例2(2)所示的方法进行同样的操作，测定制剂例7制得的配方7的制剂和化合物1原料药的肺递送性。结果见表10。
[表10]
    配方7     化合物1原料药
    平均粒径(μm)     4.5     120.0
    体外肺递送率(％)     26.9     1.1
如表10所示，平均粒径4.5μm的粒子与平均粒径120μm的原料药相比，显示出优良的体外肺递送率。
实验例6：将化合物1粒子与各种乳糖混合时的肺递送率
用制剂例7制得的化合物1的粒子(粒径4.5μm)和各种乳糖，依制剂例3所示的方法进行同样的操作，得到以下制剂。使用作为吸入器的喷射吸入器，如实验例1所示的方法进行同样的操作，研究各混合物的肺递送性。结果如表11所示。
[表11]
乳糖种类   450MDMV乳糖   325MDMV乳糖     200MNZ乳糖
    粉碎物的粒径(μm)   4.5   4.5     4.5
    体外肺递送率(％)   15   16.1     12.8
    体外肺递送量(mg)   3   3.2     2.6
如表11所示，使用除实施例1中使用的乳糖外其它的乳糖，经干式粉碎得到的化合物1的粒子，通过与450M DMV乳糖、325M DMV乳糖和200MNZ乳糖配合使用也可显示出高肺递送率。
实验例7：测定水中粉碎和喷雾干燥制粒组合制得的吸入粒子的肺递送性
使用作为吸入器的喷射吸入器，如实验例1所示的方法进行同样的操作，测定制剂例7制得的配方7的制剂、制剂例4制得的配方4的制剂以及制剂例8制得的配方8-1、8-2和8-3制剂的肺递送性。结果如表12所示。
[表12]
    配方7     配方4   配方8-1   配方8-2   配方8-3   配方8-4
粉碎物的粒径(μm) 4.5 0.95 0.95 0.95 0.95 0.95
化合物1(mg)     10     10     10     10     10     10
HPMC(TC5)NZ乳糖     --     1-     10.2     11     12     14
体外肺递送率(％) 9.0 34.9 36.0 35.7 32.3 33.6
体外肺递送量(mg) 1.8 7.0 7.2 7.1 6.5 6.7
如表12所示，任一平均粒径0.95μm的制剂与平均粒径4.5μm粉碎品相比，给药后的肺递送率均更高。
无论乳糖是否存在，肺递送性均很好，但通过配合使用乳糖可以改善粒子的分散性，其结果作为制剂的使用很方便。
如以上实施例所示，含有本发明粒子的制剂通过吸入具有很好的肺递送率，此外由吸收实验例的结果可见，由于移动向肺组织的化合物1显示出高血药浓度，本发明的粒子作为治疗剂对于化合物1的N型钙通道作用疾病是很有用的。
工业适用性
化合物1的粒子分散性优良，其结果可作为肺部吸入制剂医药品使用。由于化合物1具有N型钙通道阻断作用，对神经性疼痛等的治疗和/或预防很有效。

Claims (14)

1.一种含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒径为0.01-20μm。
2.权利要求1所述的粒子，其平均粒径为0.03-5μm。
3.权利要求1所述的粒子，其含有一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质。
4.权利要求3所述的粒子，其中水溶性高分子为一种以上选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的物质，磷脂为一种以上选自大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的物质。
5.权利要求3所述的粒子，其在水中粉碎形成。
6.权利要求1所述的粒子，其含有糖质。
7.权利要求6所述的粒子，其中糖质为乳糖、葡萄糖或D-甘露醇。
8.制备含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子的方法，所述粒子的平均粒径为0.03-5μm，该方法包括：在一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质的存在的条件下，将含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序。
9.含有权利要求1-7中任一项所述的粒子的制剂。
10.权利要求9中所述的制剂，其为肺部给药用制剂。
11.权利要求9中所述的制剂，其是在水中粉碎后，再进行造粒或冷冻干燥后形成的。
12.制备含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯粒子的制剂的方法，所述粒子的平均粒径为0.03-5μm，该方法包括：在一种以上选自水溶性高分子和磷脂中的物质存在的条件下，将含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序，以及经喷雾干燥制粒的工序。
13.吸入用容器，其含有权利要求10所述的制剂。
14.权利要求1所述的粒子，其中在全部粒子中(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-苄基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(环己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的比例为60-100w/w％。
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