WO2005018604A2 - Neue inhalationspulver enthaltend den cgrp-antagonisten 1-[n2-[3,5-dibrom-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin - Google Patents

Neue inhalationspulver enthaltend den cgrp-antagonisten 1-[n2-[3,5-dibrom-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin Download PDF

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Michael Trunk
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the invention relates to powdered preparations for pulmonary or nasal inhalation, comprising the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro- 2 (1 - / ) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyI) - piperazine (A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, process for their preparation and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of headache, migraine and cluster headache.
  • the CGRP antagonist 1 - [/ V 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is known from the international patent application PCT / EP9704862 (published as WO 98/11128) and has the following structure:
  • the active ingredient base (A) is a highly effective CGRP antagonist for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraines and cluster headache, the application of which is not possible by oral route using classic dosage forms, since the substance has only a low oral bioavailability.
  • an active ingredient to be available systemically as quickly as possible. It should be noted, that the application is straightforward for the patient and no other conditions that can influence the bioavailability (eg "food effect") lead to a restriction of the applicability for the patient. Active ingredients that are to be systemically available are usually administered by oral means Provided that this route cannot be implemented or is desired due to special properties of the active ingredient or special requirements for the application, various other options for the systemic administration of substances have been known in the prior art. In addition to topical applications, its active ingredients can also be used to make it systemically available.
  • Powder inhalation is suitable for substances which have been found to be critical due to their decomposition behavior in solution or which have poor solubility per se represents the absolute amount of the active ingredient that has to be administered in one application, a particular challenge for the formulation.
  • the physical stability e.g. aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties
  • the active ingredient proves to be a critical challenge for the development and manufacture of a inhalation powder.
  • inhalation powders which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied to the lungs by means of powder inhalers.
  • powder inhalers Also known are other systems in which the amount of powder to be applied is predosed (e.g. blister), as well as multidose powder systems.
  • inhalative use can also be carried out by application of suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the microparticles of a pure active ingredient are passed through the respiratory tract on the surface of the lungs, e.g. applied in the alveoli using the inhalation process. These particles sediment on the surface and can only be absorbed by active and passive transport processes in the body after the dissolution process.
  • Inhalation systems in which the active ingredient is in the form of are known in the literature Solid particles either as a micronized suspension in a suitable solvent system as a carrier or in the form of a dry powder. Powder inhalants, for example in the form of capsules for inhalation, are usually produced on the basis of the general teaching as described in DE-A-179 22 07. A critical factor in such multi-component systems is an even distribution of the drug in the powder mixture.
  • respirable particles inhalable fraction
  • the average particle size of these respirable particles is in the range of a few micrometers, typically between 1 and 10 ⁇ m, preferably below 6 ⁇ m. Such particles are usually generated by micronization (air jet grinding).
  • the suitability of a formulation as a powder inhalative with the active ingredient is only given if a micronizate and an auxiliary (carrier material) with special properties are used, the ratio between active ingredient and auxiliary is in a defined range and a defined amount of powder is available for the application , In addition, special climatic conditions must be observed during the manufacture of the drug.
  • the invention consists in the provision of a novel, stable formulation for the CGRP antagonist 1 - [/ V 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazo - lin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine or a physiologically tolerable salt thereof, with the aid of those for which orally non-bioavailable substances sufficient systemic blood levels are generated can.
  • the invention also encompasses the manufacturing process of such formulations and their use in the manufacture of a medicament.
  • the active ingredient base 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and their physiologically tolerable salts in the form of powder mixtures with auxiliaries are physically stable and made sufficiently bioavailable by pulmonary or nasal inhalation can be.
  • micronized active ingredient 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), present in its amorphous form, or a physiologically acceptable salt thereof in the formulation of powder mixtures with a physiological harmless, homogeneous excipient has proven to be physically stable.
  • the powder preparations described here enable the powder to be dispersed during inhalation and the active ingredient to be made available for systemic use by such an application.
  • the amorphous state of solids is thermodynamically unstable. In particular, this contributes to the fact that microparticles which have amorphous components or are purely amorphous are metastable with regard to their physicochemical properties.
  • amorphous or partially amorphous active pharmaceutical ingredients and auxiliaries such as sugar, spontaneously recrystallize under normal conditions during their storage time. The process can be accelerated by increasing the air humidity and possibly the temperature. Along with this recrystallization, these particles change their surface properties, their particle morphology and their particle size.
  • the amorphous active ingredient 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) in the form of the amorphous micronisate produced from it (detection: X-ray crystallographic / x-ray powder diffractometry) use to make a stable inhalable powder Can be found.
  • the amorphous form of the active ingredient is retained over the life of the drug.
  • the acid addition salts are preferably used according to the invention, which are selected, for example, from the group consisting of 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 - /) - oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, Carbonate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tatrate, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate, oxalate, maleate, Fumarate, mandelate and hydroxysuccinate, the 1-
  • the median value X 5 0 is meant the particle size below which 50% of the particulate aggregate.
  • the micronized active ingredient can be processed in the above ratio with a coarser carrier (e.g. lactose).
  • a coarser carrier e.g. lactose
  • a first object of the present invention is thus an inhalation powder for pulmonary or nasal inhalation use, containing as active ingredient the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4- dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) as an active ingredient base or a physiological compatible salt thereof and an inert, homogeneous excipient, characterized in that
  • the parameter X 5 o for the particle size of the active ingredient in the range of from 1 micron to 6 microns, preferably from 1 .mu.m to 3.5 .mu.m, and is
  • the characteristic value Q ( 5 .8) of the active ingredient is at least 60%.
  • normal carrier materials or flow aids can be used as physiologically harmless, homogeneous auxiliaries.
  • the normal carrier materials can be selected from the group consisting of
  • Monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose
  • Starch cellulose derivatives
  • polyalcohols e.g. mannitol, sorbitol, xylitol
  • salts e.g. sodium chloride, calcium carbonate
  • polylactides polyglycolides and mixtures thereof
  • the flow aids can be selected from, for example
  • magnesium stearate Group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohols, calcium behenate, calcium arachinate, hydrogenated vegetable oils such as hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil, fatty acid esters, sodium stearyl fumurate, sodium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate and
  • the inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which dose a single dose from a supply by means of a measuring chamber (for example according to US 4570630A) or via other apparatus (for example according to DE 36 25 685 A).
  • the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (to form what are known as inhalers), which are described in inhalers, for example in WO 94/28958 apply.
  • the inhalable powders according to the invention can be obtained according to the procedure described below. Since the active ingredient base (A) and its salts are hygroscopic, certain environmental conditions must be observed when these substances are weighed out. After suitable micronization of the active ingredient, it is conditioned at a defined temperature and air humidity and thus brought into a balance between the water content of the active ingredient and the relative humidity of the environment. The conditioned active ingredient is then mixed in a suitable manner with one or more auxiliaries and the amount of the powder mixture to be applied is dispensed as single doses under defined indoor climate conditions (temperature and air humidity), taking into account the water content of the active ingredient obtained according to these conditions (weight correction). The filling takes place in inhalettes, which are later applied in suitable inhalers. The manufacture of the inhalable powder is then followed by the manufacture of the powder-containing capsules, which have to be end-packaged (blistered) in a suitable manner.
  • a second object of the present invention is thus a method for producing a powder inhalant according to the invention, characterized in that
  • the amount of the powder mixture to be applied is filled into inhalets as individual doses under defined indoor climate conditions.
  • the powder mixture according to the invention can be inhaled, the powder being made available to the patient in a preferred manner in the form of a pre-metered pharmaceutical form.
  • An inhalation capsule system can be mentioned as an example. Systems are also conceivable in which the powder preparation is provided in individual doses, for example in the form of filling blister bowls.
  • the powder preparations described here can be inhaled using a suitable device and thus applied to the lungs.
  • the inhalable powder containing active ingredients that can be produced from such preparations has a particle size which is characterized in that the active ingredient base 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 ( 1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D- tyrosyl] -L-! Ysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or their physiologically tolerable salts in the form of microparticles respirable size.
  • powder mixtures are sufficiently easy to process with regard to their cohesive properties in order to reproducibly produce a drug with them. It is thus possible to design a powder preparation for the application of pulmonary (and possibly nasal) inhalation administration in such a way that, on the one hand, when the powder is dispersed during the patient's inhalation process, there is an aerodynamic particle size of the amorphous active ingredient, which after sedimentation after nasal or pulmonary inhalation of the active ingredient in the lungs, and on the other hand the powder (consisting of the micronized active ingredient and a carrier material) is designed such that it can be processed by machine. Sufficient systemic bioavailability of the active substance is obtained by this application of the active substance, which can be achieved by means of this technique, by nasal or pulmonary inhalation in the lungs.
  • a micronisate of the active ingredient base 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- / V - [[4- (3,4-dihydro-2 (1 H) -oxoquinazolin-3-yl ) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A), which can be produced, for example, by means of known technology (air jet milling), is only suitable if this in addition to the particle size conditions mentioned above has special properties with regard to the specific surface area of (A) in relation to the surface area of the inert auxiliary of the formulation.
  • the formulation is particularly suitable if the quotient of the specific surface area of the micronizate from (A) to the specific surface area of the inert auxiliary is in each case greater than 0.05, preferably greater, based on the total amount of powder available per application than 0.1, particularly preferably greater than 0.5, very particularly preferably greater than 0.7, and in each case less than 22, preferably less than 15.
  • Micronisates of the active ingredient (A) or a physiologically tolerable salt thereof, which are produced by spray drying, have therefore also proven suitable for such formulations, regardless of whether this spray micronisate as a one-component system or in the form of spray particles consisting of the active ingredient and one or more auxiliaries , is present.
  • Powder preparations which consist of components which meet the above conditions with regard to the particle size of the active ingredient and the ratio of the specific surfaces of the active ingredient to the auxiliary can be processed into homogeneous powder mixtures by known methods and can be filled into capsules or other systems for pre-metering using known methods ,
  • manufacturing steps can only be successfully implemented if the powder is handled in compliance with strict climatic conditions.
  • the maximum temperature difference and the range within which the relative air humidity may fluctuate during the respective production step are decisive for successful production, since the active substance according to the invention is highly hygroscopic.
  • the temperature should not differ by more than ⁇ 5 ° C, preferably ⁇ 3 ° C, and the air humidity by a maximum of ⁇ 15%, by a freely selectable mean.
  • a third object of the present invention is the use of an inhalable powder according to the invention as a medicament, in particular for the production of a medicament for the treatment of headaches, migraines or cluster headaches.
  • a fourth object of the present invention comprises the use of an inhalable powder according to the invention for the manufacture of a capsule (inhalette).
  • a capsule inhaler
  • Such a capsule (inhaler) is characterized by a filling amount of 2 to 50 mg of inhalable powder according to the invention.
  • Measurement method To determine the particle size, the powder is fed to a laser diffraction spectrometer using a dispersing unit.
  • median value X 5 o refers to the particle size below which 50% of the particulate aggregate.
  • the Q ⁇ 5 ⁇ ) value describes the percentage of particles that have a size below 5.8 ⁇ m.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec software: WINDOX version 3.3 / REL 1 dispersing unit: RODOS / dispersing pressure: 3 bar focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m] Evaluation mode: HRLD (V 3.3 Rel. 1)
  • Measurement method The specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined via the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated using the area required by nitrogen and the sample weight. Measuring device Tri Star Multi Point BET, Micromeritics heating station: VacPrep 061, Micromeritics heating: approx. 12h / 40 ° C
  • Sample container 1/2 inch; with "filier rod” analysis method: 10 point BET surface determination 0.1 to 0.20 p / pO absolute pressure tolerance: 5.0 mm Hg rel. Pressure tolerance: 5.0% Evacuation speed: 50.0 mm Hg / second Evacuation threshold: 10.0 mm Hg Evacuation time: 0.1 h Empty volume: Dewar vessel lowering, t: 0.5 h Equilibration time: 20 seconds Equilibrium time: 600 seconds
  • Adsorbent Nitrogen 2) Examples
  • a) 50 g (water-free) air-jet-ground active ingredient with a specific surface area of 20.2 m 2 / g are conditioned at 25 ° C. and 45% relative atmospheric humidity for 8 hours and with 450 g Pharmatose ® 200M (manufacturer: Danone), specific surface area 0.96 m 2 / g, mixed (layered sieving, Turbula mixer).
  • the filling takes place in individual capsules under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components.
  • a filling of 20.12 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 2 mg (anhydrous).
  • the filling takes place in individual capsules under the same room conditions as the provision of the starting materials and mixing of the individual components.
  • a filling of 51 mg of the powder mixture of the above composition corresponds to a micronized active ingredient content per capsule of 25 mg (anhydrous).

Abstract

Die Erfindung betrifft ein pulverförmige Zubereitungen für die pulmonale oder nasale Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1 [N<2>-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridin yl)-piperazin (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.

Description

Neue Inhalationspulver enthaltend den CGRP-Antagonisten 1 -[Λr 3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - plperldinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die pulmonaie oder nasale Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro- 2(1 -/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyI)- piperazin (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.
Hintergrund der Erfindung
Der CGRP-Antagonist 1-[/V2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP9704862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:
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Stand der Technik
Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache, dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.
Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen. Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischeή Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.
Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen.
Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.
Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers. Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt. Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.
Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt. Die Eignung einer Formulierung als Pulverinhalativum mit dem Wirkstoff ist nur dann gegeben, wenn ein Mikronisat und ein Hilfsstoff (Trägermaterial) mit speziellen Eigenschaften eingesetzt wird, das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Hilfsstoff in einem definierten Bereich liegt und eine definierte Pulvermenge für die Applikation zur Verfügung steht. Darüber hinaus müssen bei der Herstellung des Arzneimittels spezielle klimatische Bedingungen eingehalten werden.
Aufgrund dieser prinzipiellen technischen Anforderungen ergibt sich die Aufgabe, entsprechend den speziellen Eigenschaften der Wirkstoffbase 1-[/V2-[3,5-Dibrom-/V- [[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4- (4-pyridinyl)-piperazin (A) und deren physiologisch verträglichen Salze Lösungen vorzuschlagen, mittels denen die Substanzen in Form eines Pulverinhalativums ausreichend systemisch bioverfügbar gemacht werden können.
Kurzbeschreibung der Erfindung
Die Erfindung besteht in der Bereitstellung einer neuartigen, stabilen Formulierung für den CGRP-Antagonisten 1-[/V2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazo- lin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, mit Hilfe derer für diese oral nicht bioverfügbaren Substanzen ausreichende systemische Blutspiegel erzeugt werden können. Ebenso umfasst die Erfindung das Herstellverfahren solcher Formulierungen sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels.
Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkstoffbase 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) sowie deren physiologisch verträgliche Salze in Form von Pulvermischungen mit Hilfsstoffen physikalisch stabil sind und durch pulmonaie oder nasale Inhalation ausreichend bioverfügbar gemacht werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass sich der mikronisierte Wirkstoff 1-[Λ/2- [3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), vorliegend in seiner amorphen Form, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in der Formulierung von Pulvermischungen mit einem physiologisch unbedenklichen, homogenen Hilfsstoff als physikalisch stabil erwiesen hat. Die hier beschriebenen Pulverzubereitungen ermöglichen es, dass während der Inhalation das Pulver dispergiert werden kann und der Wirkstoff durch eine derartige Applikation für eine systemische Anwendung verfügbar gemacht wird. Es ist bekannt, dass der amorphe Zustand von Feststoffen thermodynamisch instabil ist. Im besonderen trägt dies dazu bei, dass Mikropartikel, die amorphe Anteile aufweisen bzw. rein amorph sind, hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften metastabil sind. Typischweise rekristallisieren amorphe oder teilamorphe pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe, wie beispielsweise Zucker, unter Normalbedingungen während ihrer Lagerzeit spontan. Der Vorgang kann durch eine Erhöhung der Luftfeuchte und gegebenfalls der Temperatur beschleunigt werden. Mit dieser Rekristallisation einhergehend verändern diese Partikel ihre Oberflächeneigenschaften, ihre Partikelmorphologie und ihre Partikelgröße. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß der amorph vorliegende Wirkstoff 1-[Λ/2- [3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form des aus ihm hergestellten amorphen Mikronisats (Nachweis: röntgenkristallographisch / x-ray-Powder- Diffraktrometrie) zur Herstellung eines stabilen Inhalationspulvers Verwendung finden kann. Dabei bleibt über die Laufzeit des Medikamentes die amorphe Form des Wirkstoffes erhalten.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden neben der Wirkstoffbase die Säureadditionssalze verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 -/)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidi- nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, das -Sulfat und das -Hydrobromid besonders bevorzugt und das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4- dihydro-2(1/- )-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri- dinyl)-piperazin-Hydrochlorid ganz besonders bevorzugt sind.
Die hier beschriebenen Formulierungen gestalten sich derart, dass der mikronisierte Wirkstoff 1 -[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidi- nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) mit einer Partikelgröße X5o im Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, und einem Anteil an Partikeln (Volumen-bezogen) Q(5 8) < 5.8 μm von mindestens 60% mit einem inerten Hilfsstoff in einem Verhältnis von 1 :9 bis 5:1 gemischt wird, um erfindungsgemäß einen hohen Wirkstoffgehalt zu gewährleisten. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen.
Es hat sich gezeigt, dass zur Bereitstellung von Dosierungen, bei denen pro inhalativer Applikation eine Dispergierbarkeit des Inhalationspulvers ausreichend gewährleistet ist, der mikronisierte Wirkstoff in obigem Verhältnis mit einem gröberen Trägerstoff (z. B. Beispiel Laktose) verarbeitet werden kann.
Solche Pulverzubereitungen werden pro inhalativer Applikation in Mengen von 25 mg bis 100 mg, bevorzugt 50 mg, appliziert. Während der Anwendung ist es möglich, therapeutische Blutspiegel auch durch eine Mehrfachapplikation zu erreichen. Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, enthaltend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) als Wirkstoff- base oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen inerten, homogenen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) der Parameter X5o für die Partikelgröße des Wirkstoffs in Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, liegt und
(b) der Kennwert Q(5.8) des Wirkstoffs mindestens 60% beträgt.
Als physiologisch unbedenkliche, homogene Hilfsstoffe können erfindungsgemäß normale Trägermaterialien oder Fließhilfsstoffe zum Einsatz kommen. Dabei können die normalen Trägermaterialien ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
Monosacchariden (z.B. Glucose oder Arabinose), Disacchariden (z.B. Lactose,
Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrane,
Stärke, Cellulosederivate), Polyalkoholen (z.B. Mannit, Sorbit, Xylit), Salzen (z.B. Natriumchlorid, Caiciumcarbonat), Polylaktide, Polyglycolide und Mischungen dieser
Hilfsstoffe. Die Fließhilfsstoffe können beispielsweise ausgewählt werden aus einer
Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearyl- alkoholen, Calciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierten Pflanzenölen wie beispielsweise hydriertes Ricinusöln oder hydriertes Baumwollsamenöl, Fettsäure- estern, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat und
Mischungen dieser Fließhilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A) dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind gemäß der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise erhältlich. Da die Wirkstoffbase (A) sowie deren Salze hygroskopisch sind, ist bei der Einwaage dieser Substanzen auf bestimmte Umgebungsbedingungen zu achten. Nach geeigneter Mikronisierung des Wirkstoffs wird dieser bei definierter Temperatur und Luftfeuchtigkeit konditioniert und somit in ein Gleichgewicht zwischen dem Wassergehalt des Wirkstoffs und der relativen Feuchte der Umgebung gebracht. Anschließend wird der konditionierte Wirkstoff in geeigneter Art und Weise mit einem oder mehreren Hilfsstoffen gemischt und die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen (Temperatur und Luftfeuchtigkeit) unter Berücksichtigung des entsprechend diesen Bedingungen erhaltenen Wassergehalts des Wirkstoffs (Einwaagekorrektur) als Einzeldosen abgefüllt. Die Abfüllung erfolgt in Inhaletten, welche später in hierzu geeigneten Inhalatoren appliziert werden. Der Herstellung der Inhalationspulver schließt sich demnach die Fertigung der pulverhaltigen Kapseln an, welche in geeigneter Art und Weise endverpackt (verblistert) werden müssen.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Pulverinhalativums, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) der Wirkstoff mikronisiert wird,
(b) der mikronisierte Wirkstoff konditioniert,
(c) in geeigneter Weise mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen Hilfsstoffen gemischt und
(d) die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen als Einzeldosen in Inhaletten abgefüllt wird. Die erfindungsgemäße Pulvermischung kann inhaliert werden, wobei das Pulver für den Patienten in bevorzugter Art und Weise in Form einer pre-metered Arzneiform zur Verfügung gestellt wird. Als Beispiel kann hierfür ein Inhalationskapselsystem genannt werden. Ebenso sind Systeme denkbar, bei denen die Pulverzubereitung z.B. in Form der Befüllung von Blisternäpfen in Einzeldosen bereitgestellt wird. Die hier beschriebenen Pulverzubereitungen können mittels eines geeigneten Devices inhaliert und somit in der Lunge ausgebracht werden.
Das aus solchen Zubereitungen herstellbare wirkstoffhaltige Inhalationspulver weist eine Partikelgröße auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Wirkstoffbase 1-[Λ/2- [3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-!ysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder deren physiologisch verträgliche Salze in Form von Mikropartikeln einer lungengängigen Größe vorliegt. Dabei zeigt sich zugleich, dass Pulvermischungen, wie sie nach der Beschreibung dieser Formulierung erhalten werden können, bezüglich ihrer kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar sind, um mit ihnen reproduzierbar ein Arzneimittel herzustellen. Es ist somit möglich, eine Pulverzubereitung zur Anwendung der pulmonalen (und gegebenenfalls nasalen) inhalativen Applikation derart zu gestalten, dass einerseits bei der Dispergierung des Pulvers während des Inhalationsvorgangs des Patienten eine aerodynamische Partikelgröße des amorphen Wirkstoffs vorliegt, die nach nasaler oder pulmonaler Inhalation zur Sedimentation des Wirkstoffes in der Lunge führt, und andererseits das Pulver (bestehend aus dem mikronisiertem Wirkstoff und einem Trägermaterial) derart gestaltet ist, dass sich dieses maschinell verarbeiten lässt. Durch diese mittels dieser Technik erreichbaren Applikation des Wirkstoffes durch nasale oder pulmonaie Inhalation in der Lunge erhält man eine ausreichende systemische Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.
Weiterhin hat sich überraschenderweise gezeigt, dass ein Mikronisat der Wirkstoffbase 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1- piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A), welches z.B. mittels bekannter Technik (Luftstrahlmahlung) herstellbar ist, nur dann geeignet ist, wenn dieses neben oben erwähnten Bedingungen bezüglich der Partikelgröße auch spezielle Eigenschaften hinsichtlich der spezifischen Oberfläche von (A) im Verhältnis zur Oberfläche des inerten Hilfsstoffs der Formulierung aufweist. Es zeigt sich, dass die Eignung der Formulierung besonders dann gegeben ist, wenn der Quotient Spezifische Oberfläche des Mikronisats von (A) zur Spezifischen Oberfläche des inerten Hilfsstoffs jeweils bezogen auf die Gesamtpulvermenge, die pro Applikation zur Verfügung steht, größer als 0.05, bevorzugt größer als 0.1 , besonders bevorzugt größer als 0.5, ganz besonders bevorzugt größer als 0.7, ist und jeweils kleiner als 22, bevorzugt kleiner als 15, ist.
Neben der Anwendung von Luftstrahl-gemahlenem 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 - )-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) eignet sich dabei auch Mikronisat von (A), das in einer Partikelgröße nach obiger Angabe vorliegt, welches mittels alternativer Techniken hergestellt wird. Geeignet für solche Formulierungen erweisen sich daher beispielsweise auch Mikronisate des Wirkstoffes (A) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, welche mittels Sprühtrocknung hergestellt werden, unabhängig davon ob dieses Sprühmikronisat als Einkomponentensystem oder in Form von Sprühpartikeln, bestehend aus dem Wirkstoff und einem oder mehreren Hilfsstoffen, vorliegt.
Pulverzubereitungen, welche aus Komponenten bestehen, die obige Bedingungen hinsichtlich der Partikelgröße des Wirkstoffes und dem Verhältnis der Spezifischen Oberflächen des Wirkstoffes zum Hilfsstoff erfüllen, können mittels bekannter Verfahren zu homogenen Pulvermischungen verarbeitet werden und mit bekannten Verfahren in Kapseln oder in sonstige Systeme zur Vordosierung abgefüllt werden. Eine erfolgreiche Umsetzung solcher Herstellungsschritte ist allerdings nur dann gegeben, wenn die Handhabung des Pulver unter Einhaltung strikter Klimabedingungen erfolgt. Dabei ist für eine erfolgreiche Herstellung die maximale Temperaturdifferenz und die Bandbreite, innerhalb deren die relative Luftfeuchte während des jeweiligen Herstellschrittes schwanken darf, ausschlaggebend, da der erfindungsgemäße Wirkstoff stark hygroskopisch ist. Idealerweise sollte die Temperatur um einen frei wählbaren Mittelwert nicht mehr als ±5°C, bevorzugt ±3°C, differieren und die Luftfeuchte um den frei wählbaren Mittelwert maximal ±15%, bevorzugt ±10%, schwanken. Eine Anpassung der Einwaagemenge des Wirkstoffes (Einwaagekorrektur) ist in Abhängigkeit der Hygroskopizität des Wirkstoffes nach Einstellung des Gleichgewichtes zwischen relativer Feuchte der Umgebung und Wassergehalt des Wirkstoffes vorzunehmen.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Inhalationspulvers als Arzneimittel, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster Headache.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung eines erfindungsgemäßen Inhalationspulvers zur Herstellung einer Kapsel (Inhalette). Eine solche Kapsel (Inhalette) ist gekennzeichnet durch eine Füllmenge von 2 bis 50 mg an erfindungsgemäßem Inhalationspulver.
Experimenteller Teil
1) Messverfahren
(A) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeuqung (Fraunhoferbeuqunq):
Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X5o versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q<5 β) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX Version 3.3/REL 1 Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Auswertemodus: HRLD (V 3.3 Rel. 1)
(B) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche:
Meßmethode: Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet. Meßgerät Tri Star Multi Point BET, Firma Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061 , Firma Micromeritics Ausheizen: ca. 12h / 40°C
Analysenparameter
Probengefäß: 1/2 inch; mit "filier rod" Analysenverfahren: 10 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.1 bis 0.20 p/pO absolute Druck-Toleranz: 5.0 mm Hg rel. Druck-Toleranz: 5.0% Evakuierungs-Geschwindigkeit: 50.0 mm Hg/Sekunde Evakuierungschwellenwert: 10.0 mm Hg Evakuierungsdauer: 0.1 h Leervolumen: Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h Equilibrierungsdauer: 20 Sekunden Gleichgewichtseinstellungsdauer: 600 Sekunden Adsorbens: Stickstoff 2) Beispiele
a) 50 g (wasserfrei) luftstrahlgemahlener Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 20.2 m2/g werden bei 25°C und 45% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 450 g Pharmatose® 200M (Hersteller: Danone), spezifische Oberfläche 0.96 m2/g, gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 20.12 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 2 mg (wasserfrei).
b) 100 g (wasserfrei) luftstrahlgemahlener Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 20.2 m2/g werden bei 25°C und 45% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 200 g Pharmatose® 325M (Hersteller: DMV), spezifische Oberfläche 0.25 m2/g gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 48.96 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 16 mg (wasserfrei).
c) 200 g (wasserfrei) sprühgetrockneter Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 7.8 m2/g werden bei 25°C und 30% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 200 g Lactochem® Super Fine Powder (Hersteller: Borculo), spezifische Oberfläche 0.75 m2/g gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula- Mischer).
Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 51 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 25 mg (wasserfrei).
d) 400 g (wasserfrei) sprühgetrockneter Wirkstoff mit einer spezifischen Oberfläche von 1.4 m2/g werden bei 25°C und 30% relativer Luftfeuchte 8 Stunden konditioniert und mit 100 g Pharmatose® 200M (Hersteller: Danone), spezifische Oberfläche 0.96 m2/g, gemischt (schichtweises Einsieben, Turbula-Mischer). Unter gleichen Raumbedingungen wie die Bereitstellung der Ausgangsmaterialen und Mischen der Einzelkomponenten erfolgt die Abfüllung in Einzelkapseln. Eine Abfüllung von 51.6 mg der Pulvermischung obiger Zusammensetzung entspricht einem mikronisiertem Wirkstoffanteil pro Kapsel von 40 mg (wasserfrei).

Claims

Patentansprüche
1. Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, enthaltend als Wirkstoff den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 -/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin
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oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen inerten, homogenen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) der Parameter X5o für die Partikelgröße des Wirkstoffs im Bereich von 1 μm bis 6 μm, bevorzugt von 1 μm bis 3.5 μm, liegt und
(b) der Kennwert Q(5 8) für den Wirkstoff mindestens 60% beträgt.
2. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffbase 1 -[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 - piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Form eines amorphen Mikronisats vorliegt.
3. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[/V2- [3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 -/)-oxochinazolin-3-yi)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridiny[)-piperazin-Hydroch!orid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat.
4. Inhalationspulver gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-t/V2-
[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat und -Hydrobromid.
5. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin- Hydrochlorid ist und als amorphes Mikronisat vorliegt.
6. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole,
Salze, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander Verwendung finden.
7. Inhalationspulver gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Glukose, Arabinose, Laktose, oder Saccharose, Maltose, Trehalose,
Dextrane, Stärke, Cellulosederivate, Mannit, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid, Caiciumcarbonat, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander Verwendung finden.
8. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Hilfsstoffe Fließhilfsstoffe Verwendung finden.
9. Inhalationspulver gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Fließhilfsstoffe Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkohole, Caiciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle, Fettsäureester, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat oder Mischungen dieser Fließhilfsstoffe Verwendung finden.
10. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Wirkstoff und Hilfsstoff 1 :9 bis 5:1 beträgt.
11. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Quotient aus der Spezifischen Oberfläche des Wirkstoffs zur Spezifischen Oberfläche des inerten Hilfsstoffs größer als 0.05, bevorzugt größer als 0.1 , besonders bevorzugt größer als 0.5, ganz besonders bevorzugt größer als 0.7, und kleiner als 22, bevorzugt kleiner als 15, ist, jeweils bezogen auf die Gesamtpulvermenge, die pro Applikation zur Verfügung steht.
12. Verfahren zur Herstellung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
(b) der Wirkstoff mikronisiert wird,
(b) der mikronisierte Wirkstoff konditioniert,
(c) in geeigneter Weise mit einem oder mehreren erfindungsgemäßen Hilfsstoffen gemischt und
(d) die zu applizierende Menge der so erhaltenen Pulvermischung unter definierten Raumklimabedingungen als Einzeldosen in Inhaletten abgefüllt wird.
13. Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , erhältlich nach Anspruch 12.
14. Verwendung eines Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13 als Arzneimittel.
15. Verwendung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster Headache.
16. Verwendung eines Inhalationspulvers nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder gemäß Anspruch 13 zur Herstellung einer Kapsel (Inhalette).
17. Kapsel (Inhalette), gekennzeichnet durch eine Füllmenge von 2 mg bis 50 mg an Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder nach Anspruch 13.
18. Kapsel (Inhalette) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie zwischen 2 mg und 50 mg 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) enthält.
PCT/EP2004/009017 2003-08-18 2004-08-12 Neue inhalationspulver enthaltend den cgrp-antagonisten 1-[n2-[3,5-dibrom-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin WO2005018604A2 (de)

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JP2006523579A JP2007502791A (ja) 2003-08-18 2004-08-12 Ｃｇｒｐアンタゴニスト１−〔ｎ２−〔３，５−ジブロモ−ｎ−〔〔４−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−オキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリジニル〕カルボニル〕−ｄ−チロシル〕−ｌ−リシル〕−４−（４−ピリジニル）−ピペラジンを含む新規吸入粉末製剤
CA002536050A CA2536050A1 (en) 2003-08-18 2004-08-12 Novel inhalation powder comprising the cgrp antagonist 1-[n2-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
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