EP1663149A2 - Sprühgetrocknetes, amorphes bibn 4096, verfahren zu dessen h erstellung sowie dessen verwendung als inhalativum - Google Patents
Sprühgetrocknetes, amorphes bibn 4096, verfahren zu dessen h erstellung sowie dessen verwendung als inhalativumInfo
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- EP1663149A2 EP1663149A2 EP04764016A EP04764016A EP1663149A2 EP 1663149 A2 EP1663149 A2 EP 1663149A2 EP 04764016 A EP04764016 A EP 04764016A EP 04764016 A EP04764016 A EP 04764016A EP 1663149 A2 EP1663149 A2 EP 1663149A2
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Definitions
- the invention relates to the CGRP antagonist 1 - [/ V 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl ] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) - piperazine (A) and its physiologically tolerable salts, which in the amorphous state under normal conditions (T ⁇ 50 ° C, relative humidity ⁇ 75% ) are stable and in the form of microparticles, processes for the production of such microparticles from these substances and the use of these particles for the production of a medicament of the application form powder inhalant for pulmonary and nasal inhalation, in particular for the production of a medicament for the treatment of headaches, migraines and cluster headache.
- the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl ] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) is known from international patent application PCT / EP97 / 04862 (published as WO 98/11128) and has the following structure on:
- the active ingredient base (A) is a highly effective CGRP antagonist for the acute and prophylactic treatment of headaches, especially migraines and cluster headache, the application of which is not possible by oral route using classic dosage forms, since the substance has only a low oral bioavailability.
- an active ingredient to be available systemically as quickly as possible. It should be noted that the application is straightforward for the patient and no other conditions that can influence the bioavailability (eg "food effect") lead to a restriction of the applicability for the patient.
- Active ingredients that are to be available systemically are usually made available by oral administration. If this route cannot be implemented or is desired due to special properties of the active ingredient or special requirements for the application, various other options for the systemic administration of substances are known in the prior art.
- the inhalation route has been discussed for some time, by means of which active ingredients can also be made systemically available in addition to topical applications.
- Powder inhalation lends itself to substances that are critical due to their decomposition behavior in solution or have poor solubility per se.
- the absolute amount of the active ingredient that has to be administered in one application represents a particular challenge for the formulation.
- the physical stability eg aerodynamic particle size, dispersibility, physicochemical properties
- the active ingredient also proves to be a critical challenge for development and manufacture a powder inhalant.
- inhalation powders which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied to the lungs by means of powder inhalers. Also known are other systems in which the amount of powder to be applied is pre-metered (eg blister), as well as multidose powder systems.
- inhalative use can also be carried out by applying suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
- suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
- the microparticles of a pure active ingredient are applied through the respiratory tract on the surface of the lungs, for example in the alveoli, by means of the inhalation process.
- Inhalation systems are known in the literature in which the active ingredient is present in the form of solid particles either as a micronized suspension in a suitable solvent system as a carrier or in the form of a dry powder.
- Powder inhalants for example in the form of capsules for inhalation, are usually produced on the basis of the general teaching as described in DE-A-179 22 07. A critical factor in such multi-component systems is an even distribution of the drug in the powder mixture.
- the active pharmaceutical ingredient used to manufacture the above-mentioned medicinal products should be as pure as possible and its stability during long-term storage must be guaranteed under various environmental conditions. This is imperative in order to prevent pharmaceutical compositions from being used which, in addition to the actual active ingredient, contain, for example, degradation products thereof.
- any change in the solid state of a drug or the active ingredient used which improves its physical and chemical stability, results in a considerable advantage over less stable forms of the same drug.
- Different physical / physicochemical properties may, however, also bring about improved pharmacological / pharmacokinetic properties of the drug.
- special morphological properties of solid particles can be advantageous for the production of a medicament.
- the complex object of the present invention was therefore primarily to provide novel, stable microparticles of the active ingredient base l-IISp-ß. ⁇ - dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazoline- 3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and its physiologically tolerable salts which meet the above-mentioned high requirements for a Active pharmaceutical ingredients for a powder inhalative for pulmonary and nasal inhalation are sufficient and, compared to the conventional micronized starting material (obtainable, for example, by means of air jet grinding), have proven to be suitable in their use as powder inhalants with regard to their pharmacological / pharmacokinetic properties.
- the morphology of the microparticles was to be optimized in such a way that the formulation consisting of them
- the formulation according to the invention should furthermore show a rapid onset of action for the treatment of the acute pain states which occur very suddenly in the case of migraines. This means that a rapid absorption of the active ingredient and a rapid rise in the plasma level must be guaranteed.
- the present invention therefore consists in providing novel, stable microparticles of the CGRP antagonist 1- [[/ 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) - oxoquinazoline -3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) and its physiologically tolerable salts, which are surprisingly special for the preparation of powder inhalants are suitable for pulmonary and nasal inhalation.
- the invention likewise encompasses the basic procedure for the production of such microparticles and their use for the production of medicaments in the dosage form of a powder inhalant.
- the corresponding physiologically compatible acid addition salts are used, which are selected, for example, from the group consisting of 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro- 2 (1 / - /) - oxochir ⁇ azolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine hydrochloride, sulfate, phosphate, Hydrobromide, carbonate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tatrat, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate, oxalate, -Maleate, -Fuma
- Particle geometries of the microparticles which can be described as collapsed hollow spheres and have a wrinkle-like structure, were found to be advantageous.
- particles that are produced by the processes described below have particle shapes which, depending on the test conditions, are described between the extremes “spherical shell fragment”, “thin-walled, completely collapsed sphere”, “fold-like, filigree-flaky plate structure”, and “rosette-like fold structure” can.
- the parameter X 50 is in the range from 0.5 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably from 0.5 ⁇ m to 6 ⁇ m.
- the wrinkle-like microparticles according to the invention are suitable for the production of powder inhalants for pulmonary and nasal inhalation, with no further auxiliaries or additives (carrier materials) being required in order to obtain a technically manageable powder which can be further processed directly and which has excellent properties with regard to dispersibility and is sufficiently easy to process with regard to its cohesive properties.
- a first object of the present invention is thus a powder inhalative for pulmonary and nasal inhalation, comprising the CGRP antagonist 1- [ ⁇ / 2 - [3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxoquinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine (A) or one of its physiologically compatible salts in the form of wrinkle-like microparticles, characterized in that
- the parameter X 50 is in the range from 0.5 ⁇ m to 10 ⁇ m, preferably from 0.5 ⁇ m to 6 ⁇ m.
- the wrinkle-like microparticles according to the invention are also suitable for producing powder inhalants in which the active ingredient is applied together with an auxiliary.
- normal carrier materials or flow aids can be used as physiologically harmless, homogeneous auxiliaries.
- the normal carrier materials can be selected from the group consisting of monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextrans, starch, cellulose derivatives), polyalcohols (e.g. mannitol, Sorbitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate), polylactides, polyglycolides and mixtures of these auxiliaries.
- monosaccharides e.g. glucose or arabinose
- disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose
- oligo- and polysaccharides e.g. dextrans, starch, cellulose derivatives
- polyalcohols e.g.
- the flow aids can be selected, for example, from a group consisting of magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, stearyl alcohols, calcium behenate, calcium arachinate, hydrogenated vegetable oils such as, for example, hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil, fatty acid esters, sodium stearyl fumurate, sodium dodecylsulfate sulfate, magnesium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate, magnesium dodecyl sulfate and magnesium dodecyl sulfate.
- a second object of the present invention thus comprises a production process for the microparticles of the active ingredient base (A) according to the invention, comprising the following steps:
- microparticles of the active ingredient base (A) according to the invention are preferably produced by a process which comprises the following steps:
- an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. and 250 ° C. and particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
- a third subject of the present invention comprises a production process of the microparticles of the salts of the active substance base (A) according to the invention, comprising the following steps:
- an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C to 350 ° C, preferably from 120 ° C to 250 ° C and particularly preferably from 130 ° C to 200 ° C and
- microparticles of the salts of the active ingredient base (A) according to the invention are preferably produced by a process which comprises the following steps:
- an inlet temperature of the drying gas from 100 ° C. to 350 ° C., preferably from 120 ° C. to 250 ° C. and particularly preferably from 130 ° C. to 200 ° C.,
- Water or an aqueous buffer system with a pH between 6 and 8 have been found to be suitable solvents for producing a sprayable solution of the salt forms of the active ingredient base (A).
- the active ingredient in the form of the free base is brought into solution in the form of the corresponding salt in an aqueous solution, to which 0.9 to 1.1 equivalents of an acid are added, depending on the amount of active ingredient to be dissolved.
- preferred acids are inorganic acids (for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, carbonic acid), fruit acids (for example citric acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, gluconic acid), carboxylic acids (For example formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid) and other organic acids such as oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, mandelic acid or maleic acid, the use of hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid and in particular the use of hydrochloric acid being of particular importance.
- inorganic acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, carbonic acid
- fruit acids for example citric acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, gluconic
- the surface properties of the particles can be optimized by a certain ratio between drop size and solid concentration.
- the drop size is a crucial parameter for the generation of inhalable particles.
- the spray gas throughput in combination with the solution throughput must be selected so that the desired drop size is achieved. Since there are a large number of parameter combinations of nozzle-spray gas throughput-solution throughput, which lead to a suitable drop size, a meaningful specification of the method about the drop size is made, which are determined with the same nozzle parameters with water at room temperature. This can be obtained by the characteristic value X o 5 (median droplet size, below which 50% of the volume-based drop portion) will be described, which should be in the range from 1 .mu.m to 50 .mu.m are.
- the decisive parameters that flow into the drying step are the inlet and outlet temperatures of the drying gas, as well as the volume flow of the dry gas that is passed through.
- a fourth object of the present invention relates to the use of the wrinkle-like microparticles produced by the methods described above for the manufacture of a powder inhalant.
- a fifth object of the present invention comprises the microparticles according to the invention, obtainable according to the methods described above.
- Measurement method To determine the particle size, the powder is fed to a laser diffraction spectrometer using a dispersing unit.
- the median value X 50 means the particle size below which 50% of the particle quantity lies.
- the Q (. 5 8) - value describes the percentage of the particles having a size of 5.8 microns below.
- Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS) .Fa.
- Sympatec software WINDOX 4 dispersing unit: RODOS / dispersing pressure: 3 bar focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m] evaluation mode: HRLD (V 4)
- the specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined via the pressure drop in the system and the specific surface area of the sample is calculated using the area required by nitrogen and the sample weight.
- Empty volume Dewar flask lowering, t: 0.5 h holding time: 20 seconds
- Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec Software: WINDOX 4 focal length: 100 mm [measuring range: 0.9 175 ⁇ m]
- Measuring method The drop size is determined by removing the nozzle from the spray dryer and the spray in the upper one Third of the spray cone is placed centrally in the laser beam. The measurement is carried out at room temperature with water as the reference medium under otherwise identical conditions. 2) Example of spray parameters
- Figures 1 and 2 show the recordings of microparticles of the active ingredient base (A), which were prepared by the process according to the invention from an alcoholic spray solution.
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Abstract
Die Erfindung betrifft den CGRP-Antagonisten 1 [N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder dessen physiologisch verträgliche Salze, die in amorphem Zustand unter Normalbedingungen (T < 50°C, relative Feuchte < 75%) stabil und in Form von Mikropartikeln vorliegen, Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln aus diesen Substanzen sowie die Verwendung dieser Partikel zur Herstellung eines Arzneimittels der Applikationsform Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.
Description
Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
Die Erfindung betrifft den CGRP-Antagonisten 1-[/V2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro- 2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin (A) und dessen physiologisch verträgliche Salze, die in amorphem Zustand unter Normalbedingungen (T < 50°C, relative Feuchte < 75%) stabil und in Form von Mikropartikeln vorliegen, Verfahren zur Herstellung solcher Mikropartikel aus diesen Substanzen sowie die Verwendung dieser Partikel zur Herstellung eines Arzneimittels der Applikationsform Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kopfschmerzen, Migräne und Cluster Headache.
Hintergrund der Erfindung Der CGRP-Antagonist 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist aus der internationalen Patentanmeldung PCT/EP97/04862 (veröffentlicht als WO 98/11128) bekannt und weist die folgende Struktur auf:
Stand der Technik
Die Wirkstoffbase (A) stellt einen hochwirksamen CGRP-Antagonisten zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster Headache dar, dessen Applikation mittels klassischer Darreichungsformen nicht auf oralem Wege möglich ist, da die Substanz nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit aufweist.
Zur Behandlung anfallsartig auftretender Migräneerkrankungen ist es notwendig, dass ein Wirkstoff möglichst schnell systemisch verfügbar ist. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung für den Patienten unkompliziert möglich ist und keine weiteren Bedingungen, welche die Bioverfügbarkeit beeinflussen können (z.B. „Food-Effekt"), für den Patienten zu einer Einschränkung der Anwendbarkeit führen.
Wirkstoffe, die systemisch verfügbar sein sollen, werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur systemischen Darreichung von Substanzen bekannt. Seit einiger Zeit wird beispielsweise der inhalative Weg diskutiert, mittels dessen Wirkstoffe neben topischen Anwendungen ebenfalls systemisch verfügbar gemacht werden können. Für Substanzen, die sich aufgrund ihres Zersetzungsverhaltens in Lösung als kritisch erweisen oder an sich eine schlechte Löslichkeit aufweisen, bietet sich die Pulverinhalation an. Dabei stellt die absolute Menge des Wirkstoffes, der bei einer Anwendung verabreicht werden muss, eine besondere Herausforderung an die Formulierung dar. Andererseits erweist sich auch die physikalische Stabilität (z.B. aerodynamische Partikelgröße, Dispergierbarkeit, physikochemische Eigenschaften) des Wirkstoffes als kritische Herausforderung zur Entwicklung und Herstellung eines Pulverinhalativums.
Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt sind, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen. Bei der Pulverinhalation werden die Mikropartikel eines reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und können erst nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen werden.
Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers. Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt. Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.
Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittel verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muss unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind.
Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen bezüglich chemischer Stabilität des Wirkstoffes ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoff- zustandes eines Arzneimittels beziehungsweise des verwendeten Wirkstoffes, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessert, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt. Unterschiedliche physikalische / physikochemische Eigenschaften können gegebenenfalls jedoch auch verbesserte pharmakologische / pharmakokinetische Eigenschaften des Arzneimittels bewirken. Im speziellen können in Abhängigkeit der Darreichungsform spezielle morphologische Eigenschaften von Feststoffpartikeln für die Herstellung eines Arzneimittels vorteilhaft sein.
Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Submikronbereich hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikeln in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren (DE-A-179 22 07) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11 , No. 8 (1994), 1101-1109].
Ebenso ist literaturbekannt, dass mittels spezieller Verfahren sogenannte „large porous particles" zugänglich sind, die sich als besonders geeignet in ihrer Anwendung für Pulverinhalativa erweisen (D.A. Edwards, J. Hanes, G. Caponetti, J. Hrkach, A. Ben-Jebria, M. L. Eskew, J. Mintzes, D. Deaver, N. Lotan, R. Langer, Science, 276 (1997) 1868-1871). Hierbei werden solche Partikel mit einer mittleren geometrischen Größe von mehr als 5 μm (z.B. 8.5 μm bis 20 μm) verstanden, die sich jedoch aerodynamisch wie Partikel verhalten, die kleiner als 5 μm sind, wobei diese Pulver auch durch eine extrem geringe Dichte (< 0.4 g/cm3) gekennzeichnet sind.
Problemstellung
Die komplexe Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit primär in der Bereitstellung von neuartigen, stabilen Mikropartikeln der Wirkstoffbase l-llSp-ß.δ- Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen, die den vorstehend genannten hohen Anforderungen, die an einen Arzneimittelwirkstoff für ein Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation zu richten sind, genügen und sich im Vergleich zum herkömmlichen mikronisierten Ausgangsmaterial (erhältlich z.B. mittels Luftstrahlmahlung) in ihrer Anwendung als Pulverinhalativum hinsichtlich ihrer pharmakologischen / pharmakokinetischen Eigenschaften als geeignet erweisen. Dabei war erfindungsgemäß die Morphologie der Mikropartikel derart zu optimieren, dass die daraus bestehende Formulierung in bevorzugtem Maße keinen Hilfsstoffanteil aufweist und somit ausschließlich aus Wirkstoff besteht.
Die erfindungsgemäße Formulierung sollte weiterhin zur Behandlung der akuten, bei Migräne sehr plötzlich eintretenden Schmerzzustände einen schnellen Wirkungseintritt zeigen. Das bedeutet, dass eine rasche Aufnahme des Wirkstoffs und ein schneller Anstieg des Plasmaspiegels gewährleistet sein müssen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein schneller Wirkungseintritt zur Behandlung von akuten Schmerzzuständen sowie ein hoher Plasmaspiegel des CGRP-Antagonisten 1-[/V2-[3,5-Dibrom-A/-[[4-(3,4-
dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen innerhalb kürzester Zeit lässt sich am besten über die Lunge als Aufnahmeort realisieren. Es hat sich herausgestellt, dass bei inhalativer Gabe des Wirkstoffes (A) in Form eines Pulverinhalativums eine Bioverfügbarkeit von etwa 60% bezogen auf den Feinanteil der Formulierung (entspricht FPD Jine particle dose", bestimmt nach USP 24 Suppl. 2000) erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung besteht daher in der Bereitstellung neuartiger, stabiler Mikropartikel des CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)- oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und dessen physiologisch verträglichen Salzen, die überraschend in besonderer Art und Weise zur Herstellung von Pulverinhalativa zur pulmonalen und nasalen Inhalation geeignet sind. Sie weisen sich durch spezielle physikalische und physikochemische Eigenschaften aus, die zu einer verbesserten pharmakologischen sowie pharmakokinetischen Wirkung in der inhalativen Anwendung der Substanz führen. Dabei ist überraschend, dass durch Variation / Optimierung der Partikelgestalt dieser Teilchen mit einer großen spezifischen Oberfläche die aerodynamischen Eigenschaften sowie die Steigerung der Dispergierbarkeit und Inhalierbarkeit verbessert werden konnten. Ebenso umfasst die Erfindung die prinzipielle Vorgehensweise zur Herstellung solcher Mikropartikel und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln der Darreichungsform eines Pulverinhalativums.
Erfindungsgemäß werden neben der Wirkstoffbase auch die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet, welche beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 /-/)-oxochirιazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, -Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat, wobei das 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-/V-[[4-(3,4-dihydro- 2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)- piperazin-Hydrochlorid, das -Sulfat und das -Hydrobromid bevorzugt und das 1-[Λ/2-
[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid neben der freien Wirkstoffbase besonders bevorzugt sind.
Dabei zeigten sich Partikelgeometrien der Mikropartikel als vorteilhaft, die als kollabierte Hohlkugeln beschrieben werden können und eine faltenartige Struktur aufweisen. Geometrisch weisen Partikel, die nach unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden, Partikelformen auf, die je nach Versuchsbedingung zwischen den Extrema "Kugelschalenfragment", "dünnwandige, vollständig kollabierte Kugel", "faltenartige, filigran-schuppige Plättchenstruktur", sowie "rosettenartiges Faltengebilde" beschrieben werden können.
Diese Partikel sind dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie eine spezifische Oberfläche zwischen 3 m2/g und 35 m2/g, bevorzugt zwischen 5 m2/g und 30 m2/g und besonders bevorzugt zwischen 10 m2/g und 30 m2/g, aufweisen
(b) der Kennwert
zwischen 50% und 100% und
(c) der Parameter X50 im Bereich von 0.5 μm bis 10 μm, bevorzugt von 0.5 μm bis 6 μm, liegt.
Die erfindungsgemäßen faltenartigen Mikropartikel eignen sich zur Herstellung von Pulverinhalativa zur pulmonalen und nasalen Inhalation, wobei keine weiteren Hilfsstoffe oder Zuschlagsstoffe (Trägermaterialien) benötigt werden, um ein technisch handhabbares Pulver zu erhalten, das sich direkt weiterverarbeiten lässt und das ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Dispergierbarkeit aufweist und bezüglich seiner kohäsiven Eigenschaften ausreichend gut verarbeitbar ist.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Pulverinhalativum zur pulmonalen und nasalen Inhalation, umfassend den CGRP-Antagonisten 1-[Λ/2-[3,5- Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) oder eines dessen physiologisch
verträglichen Salze in Form von faltenartigen Mikropartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie eine spezifische Oberfläche zwischen 3 m2/g und 35 m2/g, bevorzugt zwischen 5 m2/g und 30 m2/g und besonders bevorzugt zwischen 10 m2/g und 30 m2/g, aufweisen
(b) der Kennwert Q(5.β) zwischen 50% und 100% und
(c) der Parameter X50 im Bereich von 0.5 μm bis 10 μm, bevorzugt von 0.5 μm bis 6 μm, liegt.
Die erfindungsgemäßen faltenartigen Mikropartikel eignen sich jedoch auch zur Herstellung von Pulverinhalativa, in denen der Wirkstoff zusammen mit einem Hilfsstoff appliziert wird.
Als physiologisch unbedenkliche, homogene Hilfsstoffe können erfindungsgemäß normale Trägermaterialien oder Fließhilfsstoffe zum Einsatz kommen. Dabei können die normalen Trägermaterialien ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Monosacchariden (z.B. Glucose oder Arabinose), Disacchariden (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysacchariden (z.B. Dextrane, Stärke, Cellulosederivate), Polyalkoholen (z.B. Mannit, Sorbit, Xylit), Salzen (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat), Polylaktide, Polyglycolide und Mischungen dieser Hilfsstoffe. Die Fließhilfsstoffe können beispielsweise ausgewählt werden aus einer Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearyl- alkoholen, Caiciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierten Pflanzenölen wie beispielsweise hydriertes Ricinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl, Fettsäureestern, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat und Mischungen dieser Fließhilfsstoffe.
Das Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in geeigneter Weise gelöst, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Die Partikelmorphologie einschließlich der Partikelgröße dieser Mikropartikel lässt sich durch die Wahl der Prozessparameter und Herstellparameter gezielt steuern.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst somit ein Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A), umfassend die folgenden Schritte:
(a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: (i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprüh-
baren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstoff lösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C und 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C,
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Als geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer versprühbaren Lösung der Wirkstoffbase haben sich organische Lösungsmittel, organisch-wässrige Lösungsmittelgemische oder Wasser herausgestellt. Vorzugsweise verwendet man ein alkoholisches oder alkoholisch-wäßriges Lösungsmittelsystem, besonders bevorzugt ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus Ethanol/Methanol/Wasser oder Ethanol/Propanol/Wasser und ganz besonders bevorzugt das Lösungsmittelgemisch Ethanol/Wasser oder die Lösungsmittel absolutes Ethanol, Methanol oder Wasser.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst ein Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A), umfassend die folgenden Schritte:
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases , unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) nach einem Verfahren hergestellt, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4
Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20μm, erzielt wird unter Anwendung folgender Parameter:
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C,
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C,
(iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h und
(d) Abirennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Als geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer versprühbaren Lösung der Salzformen der Wirkstoffbase (A) haben sich Wasser oder ein wässriges Puffersystem vom pH-Wert zwischen 6 und 8 herausgestellt. Dabei wird der in Form der freien Base vorliegende Wirkstoff erfindungsgemäß in einer wäßrigen Lösung, die entsprechend der zu lösenden Wirkstoffmenge mit 0.9 bis 1.1 Äquivalenten einer Säure versetzt wird, in Form des entsprechenden Salzes in Lösung gebracht. Als Säuren werden dabei erfindungsgemäß bevorzugt anorganische Säuren (beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Kohlensäure), Fruchtsäuren (beispielsweise Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure), Carbonsäuren
(beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure) sowie weitere organische Säuren wie Oxalsäure Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Mandelsäure oder Maleinsäure verwendet, wobei die Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und insbesondere die Verwendung von Salzsäure von besonderer Bedeutung ist.
Die Oberflächeneigenschaften der Partikel können durch ein bestimmtes Verhältnis zwischen Tropfengröße und Feststoffkonzentration optimiert werden. Üblicherweise ist eine Konzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, in bevorzugter Art und Weise zwischen 0.2 und 3 Gew.-%, in sehr bevorzugter Art und Weise zwischen 0.3 und 2 Gew.-% zu wählen.
Die Tropfengröße ist ein entscheidender Parameter zur Erzeugung inhalierbarer Partikel. In Abhängigkeit der verwendeten Düse ist der Sprühgasdurchsatz in Kombination mit dem Lösungsdurchsatz so zu wählen, dass die gewünschte Tropfengröße erzielt wird. Da es eine Vielzahl von Parameter-Kombinationen Düse- Sprühgasdurchsatz-Lösungsdurchsatz gibt, die zu einer geeigneten Tropfengröße führen, wird eine sinnvolle Spezifizierung des Verfahrens über die Tropfengröße getroffen, welche bei gleichen Düsenparameter mit Wasser bei Raumtemperatur ermittelt werden. Diese kann durch den Kennwert X5o (Medianwert Tropfengröße, unterhalb derer 50% des volumenbezogenen Tropfenanteils liegt) beschrieben werden, der im Bereich von 1 μm bis 50 μm liegen sollte.
Die entscheidenden Kenngrößen, die in den Trocknungsschritt einfließen, sind Eingangs- und Ausgangstemperatur des Trocknungsgases, sowie der Volumenstrom des durchgesetzten Trockengases.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der nach den voranstehend beschriebenen Verfahren hergestellten faltenartigen Mikropartikel zur Herstellung eines Pulverinhalativums.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Mikropartikel, erhältlich gemäß den voranstehend beschriebenen Verfahren.
Experimenteller Teil
1) Messverfahren
a) Bestimmung der Partikelgröße mittels Laserbeuqunq (Frauenhoferbeuqung):
Meßmethode: Zur Bestimmung der Partikelgröße wird das Pulver mittels Dispergiereinheit einem Laserbeugungs-Spektrometer zugeführt. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Teilchengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt. Der Q(5.8) - Wert beschreibt den prozentualen Anteil der Teilchen, die eine Größe unterhalb von 5.8 μm aufweisen. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS).Fa. Sympatec Software: WINDOX 4 Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Auswertemodus: HRLD (V 4)
b) Bestimmung der Spezifischen Oberfläche:
Meßmethode: Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoffatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über den Druckabfall im System bestimmt und die spezifische Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff und der Probeneinwaage berechnet.
Meßgerät Tri Star Multi Point BET, Fa. Micromeritics Ausheizstation: VacPrep 061 , Fa. Micromeritics Ausheizen: ca. 12 h / 40 °C
Analvsenparameter Probengefäß: 1/2 inch; mit "filier rod" Analyseverfahren: 16 Punkt BET Oberflächenbestimmung 0.05 bis 0.20 p/pO absolute Druck-Toleranz: 5.0 mm Hg relative Druck-Toleranz: 5.0% Evakuierungs-Geschwindigkeit: 50.0 mm Hg/Sekunde Evakuierungsschwellenwert: 10.0 mm Hg Evakuierungsdauer: 0.1 h Leervolumen: Dewargefäß-Absenkung, t: 0.5 h Haltezeit: 20 Sekunden Minimale Gleichgewichtseinstellungsdauer: 600 Sekunden Adsorbens: Stickstoff
c) Bestimmunq der Tropfenqröße mittels Laserbeuqunq (nach Mie):
Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Fa. Sympatec Software: WINDOX 4 Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Meßmethode: Die Ermittlung der Tropfengröße erfolgt, indem die Düse aus dem Sprühtrockner herausgenommen wird und der Spray im oberen Drittel des Sprühkegels zentrisch in den Laserstrahl gebracht wird. Die Messung erfolgt bei Raumtemperatur mit Wasser als Referenzmedium unter ansonsten gleichen Bedingungen.
2) Beispiel für Sprühparameter
Beispiel: Sprühparameter, geeignet für eine alkoholische Lösung aus (A) (NIRO Sprühtrockner SD Micro):
3) Charakterisierung der erhaltenen Feststoffpartikel aus oben genanntem Beispiel:
Beispiel:
Partikelgröße X50 1.2 μm Q(58) 99.5% Spezifische Oberfläche £ m 21.5 m2/g
Kurzbeschreibung der Abbildungen
Die Figuren 1 und 2 zeigen die Aufnahmen von Mikropartikeln der Wirkstoffbase (A), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus einer alkoholischen Sprühlösung hergestellt wurden.
Claims
1. Pulverinhalativum, umfassend die Wirkstoffbase 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin
oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze in Form faltenartiger Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) sie eine spezifische Oberfläche zwischen 3 m2/g und 35 m2/g, bevorzugt zwischen 5 m2/g und 30 m /g, besonders bevorzugt zwischen 10 m2/g und 30 m2/g, aufweisen,
(b) der Kennwert Q(5.8) zwischen 50% und 100% und
(c) der Parameter X50 im Bereich von 0.5 μm bis 10 μm, bevorzugt von 0.5 μm bis 10 μm liegt.
2. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff die freie Base 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3- yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) ist.
3. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1/-/)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4- pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat, -Phosphat, -Hydrobromid, -Carbonat, -Methansulfonat, -p-Toluolsulfonat, -Nitrat, -Citrat, -Malat, -Tatrat, -Lactat, -Succinat, -Gluconat, -Acetat, Formiat, -Propionat, -Capronat, -Oxalat, -Maleat, -Fumarat, -Mandelat und -Hydroxysuccinat.
4. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4- dihydro-2(1 - )-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyri- dinyl)-piperazin-Hydrochlorid, -Sulfat und -Hydrobromid.
5. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff 1-[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1/- -oxochinazolin-3-yl)-1-piperidi- nyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-Hydrochlorid ist.
6. Pulverinhalativum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass dieses mit einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Trägermaterialen und/oder Fließhilfsstoffen gemeinsam appliziert wird.
7. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterialien Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Trägermaterialien Verwendung finden.
8. Pulverinhalativum gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Trägermaterialien Glukose, Arabinose, Laktose, oder Saccharose, Maltose, Trehalose, Dextrane, Stärke, Cellulosederivate, Mannit, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid, Calciumcarbonat, Polylaktide, Polyglycolide oder Mischungen dieser Trägermaterialien Verwendung finden.
9. Inhalationspulver gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Fließhilfsstoffe Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Stearylalkohole, Caiciumbehenat, Calciumarachinat, hydrierte Pflanzenöle, Fettsäureester, Natriumstearylfumurat, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumdodecylsulfat oder Mischungen dieser Fließhilfsstoffe Verwendung finden.
10. Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1 , umfassen die folgenden Schritte:
(a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 Gew.-% und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und (ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
11. Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1 , umfassen die folgenden Schritte: (a) Lösen des Wirkstoffs (A) in einem organischen Lösungsmittel oder einem organisch-wässrigen Lösungsmittelgemisch zur Herstellung einer versprühbaren Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X5o von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, (ii) einer Ausgarigstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C,
(iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
12. Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1 , umfassen die folgenden Schritte:
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X5o von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C, und
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
13. Verfahren zur Herstellung der faltenartigen Mikropartikel der Salze der Wirkstoffbase (A) gemäß Anspruch 1 , umfassen die folgenden Schritte:
(a) Lösen der Wirkstoffbase (A) in Wasser oder einem wäßrigen Puffersystem und Zugabe der entsprechenden Säure zur Herstellung einer versprühbaren Salzlösung des Wirkstoffs mit einer Wirkstoffkonzentration zwischen 0.2 und 4 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0.2 Gew.-% und 3 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0.3 Gew.-% und 2 Gew.-%,
(b) Versprühen der so gewonnenen Wirkstofflösung auf übliche Weise mit einem Volumenstrom des Sprühgases von 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h, so dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 von 1 bis 50 μm, bevorzugt von 1 μm bis 30 μm, besonders bevorzugt von 1 μm bis 20 μm, erzielt wird,
(c) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter:
(i) einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 100°C bis 350°C, bevorzugt von 120°C bis 250°C und besonders bevorzugt von 130°C bis 200°C,
(ii) einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 40°C bis 120°C und
(iii) einem Volumenstrom des Trocknungsgases von 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h und
(d) Abtrennen des getrockneten Feststoffanteils aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
14. Verwendung der gemäß der Ansprüche 10 bis 13 hergestellten faltenartigen Mikropartikel zur Herstellung eines Pulverinhalativums gemäß Anspruch 1.
15. Mikropartikel, erhältlich gemäß einem in den Ansprüchen 10 bis 13 beschriebenen Verfahren.
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