NO180676B - 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)-salt av 4-hydroksy-<alfa>1 £££6-(4-fenylbutoksy)-heksyl|amino|metyl|-1,3-benzendimetanol og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)-salt av 4-hydroksy-<alfa>1 £££6-(4-fenylbutoksy)-heksyl|amino|metyl|-1,3-benzendimetanol og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO180676B NO180676B NO933622A NO933622A NO180676B NO 180676 B NO180676 B NO 180676B NO 933622 A NO933622 A NO 933622A NO 933622 A NO933622 A NO 933622A NO 180676 B NO180676 B NO 180676B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxynaphthoate
- salt
- microcrystals
- hydroxy
- spherical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 6
- SWPCURCTHNTSKL-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21.C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 SWPCURCTHNTSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 6- (4-phenylbutoxy) hexyl Chemical group 0.000 title 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000007441 Spherical agglomeration method Methods 0.000 claims description 28
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GZQVQXBMNSKMMX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]methyl]phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=C1CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 GZQVQXBMNSKMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CO)=C1 YWMLORGQOFONNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 48
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 1-hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C([O-])=O)C=CC2=C1 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-5-[[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]methyl]cyclohexa-1,3-dien-1-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)=CC=CC1(CO)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et medikament-materiale som egner seg for mikronisering. Oppfinnelsen angår nærmere bestemt en ny, lett mikroniserbar form av 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat (i det følgende hydroksynaftoat) saltet av 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino]metyl] -1,3-benzendimetanol (i det følgende kalt forbindelse A) og fremgangsmåter for fremstilling av denne nye form.
UK patentbeskrivelse nr. 2140800A (GB 2140800A) vedrører fenetanolamin-derivater som har en selektivt stimulerende virkning på S-2-adrenoreseptorer. Forbindelsene kan anvendes bl.a. ved behandling av respiratoriske sykdommer i forbindelse med obstruksjon av de reversible luftveier, såsom astma og kronisk bronkitt. GB2140800A beskriver særlig forbindelse A og dens fysiologisk akseptable salter, spesielt (i eksempel 20) dens hydroksynaftoatsalt. Forbindelse A og dens hydroksynaftoatsalt er blitt funnet å være særlig fordelaktige ved behandling av slike respiratoriske sykdommer.
Ved behandling av pasienter som lider av respiratoriske tilstander er det blitt funnet mest beleilig å avgi det hen-siktsmessige S-2 stimuleringsmiddel direkte på virknings-stedet, enten ved inhalasjon eller insufflasjon. For å admi-nistrere et medikament på disse måter, er det først nødvendig å tilveiebringe den aktive bestanddel som et fint pulver med et egnet partikkelstørrelsesområde. Materialet som tilfredsstiller den nødvendige partikkelstørrelse-spesifikasjon blir vanligvis oppnådd ved mikronisering av medikamentsubstansen, ved anvendelse av f.eks. en mølle såsom en fluid-energi-mælle.
De foreliggende oppfinnere har funnet at når hydroksy-naf toatsaltet av forbindelse A blir fremstilt som beskrevet i GB 2140800A, eksempel 20, blir det oppnådd krystaller som er ekstremt vanskelig å mikronisere til det nødvendige partikkel-størrelsesområdet. Disse krystaller sees å klebe til mate-systemet (i fluid-energi-møllen) og forårsake en akkumulering og til slutt blokkering. Denne akkumulering og blokkering (av krystaller) forhindrer effektiv mikronisering.
Det er et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny, lett mikroniserbar form av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A som overvinner den ulempe (med hensyn til mikronisering) som henger sammen med den bestemte . krystallinske form beskrevet ovenfor.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i form av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller hvor de sfæriske sammenvoksinger er f r j.tt flytende, sprø og mikroniserbare.
De foreliggende oppfinnere har overraskende funnet at den her krevede form av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A, en form som kombinerer en ny sfærisk form, og en frittflytende og sprø karakter, lett lar seg mikronisere til et materiale som egner seg for anvendelse i doseringsformer som blir admini-strert ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer hydroksy-naf toatsaltet av forbindelse A i form av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller. Denne form består av tynne, krystallinske plater arrangert radielt omkring en sentral kjerne eller tomrom. Formen har en åpen struktur hvor den polymorfe form av forbindelse A hydroksynaftoatet er den samme som den som oppnås fra eksempel 20 i GB 2140800A. Den form som tilveiebringes av de foreliggende oppfinnere omfatter altså to eller flere sfæriske sammenvoksinger (av mikrokrystaller) smeltet sammen. I den foreliggende beskrivelse betyr betegnelsen "sfærisk" både kuleformede og kulelignende (dvs. sferoidalt) dannede former. Kulelignende former ville omfatte elliptiske (eggformede) og fordreide elliptiske (pæredannede) former. Saltet ifølge oppfinnelsen kan erholdes ved behandling av hydroksynaftoatsaltet i metanol med kald isopropanol.
Den foreliggende, nye form av forbindelse A hydroksy-naf toatet må være frittflytende. Dette betyr at formen må flyte fritt inn i en pulvermølle, f.eks. en fluid-energi-pulvermølle, for å tillate dens effektive partikkelstørrelse-reduksjon ved mikronisering i industriell skala. De fysiske egenskaper av et materiale som bestemmer dets flyteegenskaper, omfatter dets volumtetthet, kohesivitet, partikkelstørrelse og form og jevnhet med hensyn til partikkelstørrelse.
For å være frittflytende, vil et materiale ideelt ha høy volumtetthet, lav kohesivitet, og jevn partikkelstørrelse-fordeling. For å tilfredsstille dette ideal, bør enkelt-partiklene i materialet også være sfæriske i form. Den foreliggende nye form tilfredsstiller disse kriterier. Ved anvendelse av målemetoder basert på dem som er beskrevet av R.L. Carr i Chemical Engineerin<g>. 1965, 163-168, viser det seg at den foreliggende nye form har en høy gjennomluftet volumtetthet, fortrinnsvis fra 0,2-0,5 g/ml, særlig fra 0,3-0,4g/ml, en lav kohesivitet, fortrinnsvis fra 0-20%, særlig fra 0-5%, en sfærisk (eller nesten sfærisk) partikkelform og en jevn par-tikkelstørrelsesfordeling som målt ved en jevnhetskoeffisient fra 1-20, fortrinnsvis fra 1-5, typisk ca. 3.
Den foreliggende nye form av forbindelsen A hydroksy-naf toatet må være sprø. Dette betyr at formen lett må kunne brytes ned til partikler med en størrelse som egner seg for anvendelse i en farmasøytisk doseringsform som skal avgis ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den foreliggende nye form av forbindelse A hydroksy-naf toatet må være mikroniserbar. Dette betyr at formen lett må kunne brytes ned under mikroniseringsbetingelser, f.eks. i en fluid-energimølle, til partikler med en størrelse som egner seg for anvendelse i en farmasøytisk doseringsform som skal avgis ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den foreliggende nye form av forbindelse A hydroksy-naf toatet har fortrinnsvis en gjennomsnittlig partikkelstørr-else på fra 70-300 fim, mest fortrinnsvis fra 100-200 /xm, når den måles med en lasediffraksjonsmetode, T. Allen i Particle Size Measurement, 1981, 3.utg. Partikkelstørrelsefordelingen (målt ved sikteanalyse) er innenfor området 10-2000 fim, fortrinnsvis fra 100-1000 fim. For en beskrivelse av sikteanalyse, se Allen-referansen ovenfor.
Den foreliggende nye form av forbindelse A hydroksy-naf toatet har fortrinnsvis en gjennomsnittlig spesifikk overflate på fra 4-12 m<2>/g, mest fortrinnsvis fra 6-10m<2>/g, målt ved nitrogenabsorbsjonsmetoden til Brunnauer, Emmett og Teller (BET), S. Lowell og J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. utg.
Konvensjonell kunnskap i pulvermaleteknologien antyder at et materiale, for optimale flytegenskaper, bør bestå av store partikler med lav spesifikk overflate. De foreliggende oppfinnere har overraskende funnet at når det gjelder den foretrukne form av forbindelse A hydroksynaftoatet, vil en ny form som består av store partikler med høy spesifikk overflate, flyte langt mere fritt enn en kjent form (GB2140800A, eksempel 20) som består av store partikler med lav spesifikk overflate. Dette resultat er i motsetning til den konvensjonelle kunnskap. En fagmann som søker å overvinne de flytvanskeligheter som henger sammen med forbindelse A hydroksynaftoatet, ville ikke ha ventet å frembringe et materiale som har den nye formens foretrukne partikkelstørrelse/spesifikke overflate-egenskaper .
Andre fordelaktige, fysiske egenskaper tilhørende den foreliggende, nye form av forbindelse A hydroksynaftoatet, er lav kompressibilitet og en relativt lav rasvinkel. Disse begreper er definert, og deres måleinstrumenter er beskrevet av R.L. Carr i Chemical Engineering, 1965, 163-168. Fortrinnsvis har den foreliggende, nye form en rasvinkel på fra 25 til 50°, særlig fra 40-50°, og en kompressibilitet på fra 5-25%, spesielt 8-20%.
Tilveiebringelsen av den foreliggende, nye form av forbindelse A hydroksynaftoatet tillater effektiv mikronisering av denne i industriell skala. Ifølge et ytterligere trekk av den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes derfor en fremgangsmåte for mikronisering av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A omfattende innmating av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i form av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller, idet de sfæriske sammenvoksinger er frittflytende, sprø og mikroniserbare, i en mikroniseringsmølle, mikronisering av hydroksynaftoatsaltet under dannelse av et mikronisert materiale og oppsamling av det mikroniserte materialet.
Fortrinnsvis blir den foreliggende, nye form av forbindelse A hydroksynaftoatet mikronisert inntil det oppsamlede materialet har et partikkelstørrelseområde som egner seg for farmasøytiske doseringsformer som skal avgis ved inhalasjon eller insufflasjon. Et egnet partikkelstørrelseområde for denne anvendelse er fra 1-10 /xm, fortrinnsvis fra 1-5 /xm.
Den foreliggende, nye form av forbindelse A hydroksynaftoatet kan fremstilles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte. I enda et ytterligere trekk ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes imidlertid en fremgangs-måte for fremstilling av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i form av sfæriske sammenvoksninger av mikrokrystaller, idet de sfæriske sammenvoksinger er frittflytende, sprø og mikroniserbare, og nevnte fremgangsmåte omfatter undertrykking av en organisk eller vandig organisk løsning av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A med et oragnisk eller vandig organisk løsningsmiddel som har en lavere temperatur enn nevnte løs-ning, for å gi sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A (produktet) og oppsamling av dette produkt.
For korthets skyld vil den organiske eller vandige organiske løsning i det følgende bli beskrevet som "varm" og det organiske eller vandige organiske løsningsmiddel som har en lavere temperatur vil i det følgende bli beskrevet som "kald", idet disse skal forstås som relative og ikke absolutte begreper.
Fremstillingen av stort, sfærisk formet krystallinsk materiale fra krystalliseringen ovenfor er ekstremt uvanlig og uventet. Når den først er begynt, er krystalliseringen relativt hurtig. Slike "hurtige" krystalliseringer fører vanligvis til fremstilling av fint materiale med liten partikkel-størrelse .
I fremgangsmåten ovenfor vil en "vandig organisk" løsning eller løsningsmiddel inneholde opptil 10% (v/v) vann. Fortrinnsvis anvendes en varm, organisk løsning og et kaldt organisk løsningsmiddel i ovennevnte fremgangsmåte.
Fortrinnsvis vil det organiske løsningsmiddel som anvendes i den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning, ha et kokepunkt (ved 760 mm Hg) fra 40°C til 150°C, særlig fra 60°C til 120°C. Forbindelse A hydroksynaftoatet bør være svakt løselig eller uløselig i løsningsmiddelet når det er kaldt, og løselig i løsningsmiddelet når det er varmt. Løsningsmidler som egner seg for anvendelse i den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning, omfatter lavere alkyl ( C^- CJ alkoholer såsom metanol, etanol og isopropanol, lavere alkyl (Ci-CJ etere, såsom metyl, t-butyleter, og lavere alkyl ( Ct- Ct) estere, såsom etylacetat. I en særlig foretrukket utførelse av den foreliggende fremgangsmåte, vil det organiske løsningsmiddel som anvendes i den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning, være en lavere alkyl-alkohol, særlig metanol, etanol eller isopropanol, mest spesielt metanol.
I alle tilfellene ovenfor kan den varme, organiske eller den varme, vandige organiske løsning inneholde ett enkelt løs-ningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler.
Det organiske løsningsmiddel som anvendes i det kalde, organiske eller kalde, vandige organiske løsningsmiddel, bør være blandbart med det organiske løsningsmiddel som anvendes i den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning. Fortrinnsvis har det et frysepunkt fra -150°C til -20°C, særlig fra -130°C til -50°C. Forbindelse A hydroksynaftoatet bør være svakt løselig eller uløselig i løsningsmiddelet når det er kaldt. Løsningsmidler som egner seg for anvendelse i det kalde, organiske eller kalde, vandige organiske løsnings-middel omfatter lavere alkyl (Cx-C4) alkoholer, såsom metanol, etanol og isopropanol, lavere alkyl (c1-C4) etere, såsom metyl, t-butyleter, og lavere alkyl (^- CJ estere, såsom etylacetat. I en særlig foretrukket utførelse av den foreliggende fremgangsmåte vil det organiske løsningsmiddel som anvendes i det kalde, organiske eller kalde, vandige organiske løsningsmid-del, være en lavere alkylalkohol, spesielt metanol, etanol eller isopropanol, mer spesielt isopropanol.
I alle tilfellene ovenfor kan det kalde, organiske eller det kalde, vandige organiske løsningsmiddel inneholde ett enkelt løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler.
Temperaturen av den "varme" løsning og det "kalde" løsn-ingsmiddel blir valgt til å gjennomføre en hurtig krystalli-sasjon av forbindelse A hydroksynaftoatet, slik at det dannes sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller. De anvendte temperaturer vil i høy grad avhenge av valget av løsningsmid-del eller løsningsmidler. Temperaturen på den varme, organiske eller den varme, vandige organiske løsning, vil passende være fra 30°C til 80°C, særlig fra 40°C til 70°C. Temperaturen av det kalde, organiske eller det kalde, vandige organiske løsningsmiddel vil også hensiktsmessig være fra -35°C til 15°C, spesielt fra -25°C til 10°C.
Den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning kan bråkjøles enten ved tilsetning til eller ved tilsetning av det kalde, organiske eller det kalde, vandige organiske løsningsmiddel. Fortrinnsvis blir den varme, organiske eller den varme, vandige organiske løsning tilsatt til det kalde, organiske eller det kalde, vandige organiske løs-ningsmiddel .
Under denne bråkjølingsprosess blir det foretrukket å holde temperaturen av blandingen ("varm løsning" og "kaldt løsningsmiddel") på en temperatur under ca. 20°C, særlig fra -10°C til 20°C, mest spesielt fra 0°C til 20°C. Blandingen blir holdt ved en temperatur innenfor dette området inntil alt (eller mesteparten av) forbindelse A hydroksynaftoatet har krystallisert som sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller. Denne krystalliseringsprosess kan ta f.eks. fra 10 til 120 minutter, spesielt fra 20 til 90 minutter.
Hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A kan løses som sådant i den varme, organiske eller den varme, vandige organiske løsning. Alternativt kan saltet dannes in situ ved separat å løse forbindelse A og l-hydroksy-2-naftalensyre i den "varme" løsning.
Utgangsmaterialet (forbindelse A eller hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A) for anvendelse i fremgangsmåten ovenfor kan fremstilles ved de metoder som er beskrevet i GB2140800A.
Når de er dannet ved den foreliggende fremgangsmtåe, kan de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller oppsamles ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte, f.eks. ved filtrering.
Innholdet i referansene nevnt ovenfor, det er GB2140800A; R.L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163-168; T. Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3.utg..S. Lowell og J.E. Shields, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2.utg., er herved inkorporert som referanse.
Den foreliggende, nye form av hydroksynaftoatsalt av forbindelse A, fremgangsmåter for dets fremstilling og fremgangsmåter for dets mikronisering skal nå beskrives ved hjelp av utelukkende eksempler. I figurene skal Fig. 1 være et scanningelektronmikrografi av den kjente krystallinske form av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A fremstilt ved å følge det komparative eksempel fremsatt nedenfor, og Fig. 2 være et scanningelektronmikrografi av den påståtte form av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A fremstilt ved å følge eksempel 8 fremsatt nedenfor. Denne figur har også et felt som i nærbilde viser overflaten av en sfærisk sammen-voksing fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
(A) Fremstilling av høydroksynaftoatsaltet av Forbindelse A Sammenlignincfseksempel
4-hydroksy-o!1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino]metyl] - 1,3-benzendimetanol (forbindelse A) ble oppløst i varm (>60°C) isopropanol. En løsning av l-hydroksy-2-naftasyre (1 ekvivalent) i varm (>70°C) isopropanol ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt kim, og den fikk avkjøle seg til 40°C (ca. 2 timer) og ble deretter ytterligere avkjølt til 5°C (ca. 2 timer). Det faste produkt ble isolert ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum. Det fremstilte
produkt ga det scanningelektronmikrografi som er vist i Fig. 1.
Eksempel 1
Kald (ca. -15°C) isopropanol ble hurtig tilsatt til en løsning av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i varm (ca. 65°C) isopropanol. Den resulterende suspensjon fikk stå ved ca. 5°C i 1 time, og produktet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum ved 50°C.
Eksempel 2
Kald (ca.-15°C) isopropanol ble hurtig tilsatt til en løsning av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i varm (ca. 40°C) metanol. Den resulterende suspensjon fikk stå ved ca. 5°C i 1 time, og produktet ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum ved 50°C.
Eksempel 3
Forbindelse A (4,63 kg) og l-hydroksy-2-naftasyre (2,10 kg) ble løst i varm (ca. 60°C) metanol. Løsningen ble tilsatt til kald (ca. 5°C) isopropanol. Under tilsetningen fikk temperaturen av den "blandede" løsning øke inntil den nådde 15°C, hvorpå blandingen ble holdt ved 15°C (±2°C) i 30 minutter, hvoretter produktet ble isolert ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum ved 40°C.
Eksempel 4
En blanding av forbinelse A (12,4 kg) og l-hydroksy-2-naftasyre (5,6 kg) i varm (57°C ±3°C) metanol ble tilsatt til kald (under 15°C) isopropanol (eventuelt inneholdende opptil 6% (v/v) vann). Under tilsetningen steg temperaturen av blandingen ikke over 15-20°C. Den resulterende suspensjon ble omrørt ved ca. 20°C i ca. 1 time. Det faste stoff ble deretter oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum ved ca. 40°C.
Eksempel 5
En løsning av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A i varm, (ca. 70°C) isopropanol (9,5 vol.) ble tilsatt i løpet av en 8 minutters periode til kald (5-10°C) t-butylmetyleter (25 vol.) ved omrøring under nitrogen. Etter 30 minutter (ved ca. 5°C), ble det faste materialet isolert ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket. Det fremstilte produkt hadde et smeltepunkt på 121,5 - 137,5°C.
Eksempel 6
Hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A ble løst i varm (75°C) isopropanol (9,5 vol.) under nitrogen, og løsningen fikk avkjøle seg langsomt under omrøring til 57°C. Kald (-30°C) isopropanol (14 vol.) ble tilsatt under dannelse av en blanding med en temperatur som var ca. 17°C. Etter ca. 4 timer ble det faste produkt filtrert fra, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum.
Eksempel 7
En varm (ca. 60°C) løsning av forbindelse A og 1-hydroksy-2-naftasyre (1 ekvivalent) i metanol (5,8 vol.) ble tilsatt i løpet av ca. 1 minutt til kald (-10°C) isopropanol (11,6 vol.) under omrøring, og blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 1,5 timer. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum.
Eksempel 8
En varm (60°C) løsning av forbindelse A og 1-hydroksy-2-naftasyre (1 ekvivalent) i metanol (5,6 vol.) ble tilsatt i løpet av ca. 0,5 timer til kald isopropanol. Gjennom hele blandeprosessen ble temperaturen av blandingen holdt i området 12-17°C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 15°C, og det faste produkt ble deretter oppsamlet ved filtrering. Filter-kaken ble vasket med kald isopropanol og tørket i vakuum ved 40°C.
Det fremstilte produkt ga scanningelektronmikrografi som er vist i Fig. 2. Den mikrokrystallinske karakter av denne nye form kan sees av det innfelte området i Fig. 2 som i nærbilde viser overflaten av en av de oppnådde sfæriske sammenvoksinger.
(B) Fysiske egenskaper av to former av hydroksynaftoatsaltet av forbindelse A
Tabellen fremsatt nedenfor sammenligner de fysiske egenskaper av den kjente form av hydroksynaftoatsaltet (som fremstilt i sammenligningseksemplet ovenfor) med de samme egenskaper av den foreliggende, nye form av hydroksynaftoatsaltet (som fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8).
(C) Mikronisering av to former av hydrosynaftoatsaltet av forbindelse A
Mikroniseringen finner sted i en fluidenergi-mikroniser-ingsmølle av kj ent type. Egnede eksempler er beskrevet og illustrert i Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. utg. s. 1588, idet innholdet av denne beskrivelse herved in-korporeres som referanse. Under mikroniseringen passerer rått medikament gjennom en silo og bæres gjennom en venturi av en luftstråle til en syklon hvor skjærvirkningen av luftstrålene og kollisjoner mellom medikamentpartikler bryter opp krys-tallene. Mikronisert medikament faller fra syklonen ned i en beholder; "finstoff" går ut med avluften og fanges i store "støvsuger"poser.
(i) Mikronisering av materiale fra sammenligningseksempel
Under mikroniseringen av dette materialet, bygget det seg
opp et voksaktig belegg av medikament på venturiveggen, hvil-
ket bragte prosessen til å stanse etter bare et par minutter.
(ii) Mikronisering av materiale fra eksempel 6
Under mikroniseringen av dette materialet, strømmet det
jevnt fra siloen, gjennom venturien og inn i syklonen. Intet voksaktig materiale festet seg til venturiveggen i løpet av en kjøretid på ca. 20 minutter.
Claims (23)
1. l-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)salt av 4-hydroksy-Q!1 [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino] metyl] -1,3-benzendimetanol,
karakterisert ved at det foreligger i form av sfæriske sammenvoksninger av mikrokrystaller, idet de sfæriske sammenvoksninger er frittstrømmende, sprø og mikroniserbare, og kan erholdes ved behandling av en løsning av hydroksynaftoatsaltet i metanol med kald isopropanol.
2. Hydroksynaftoatsalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en gjennomsnittlig partikkel-størrelse fra 70-300 fim, spesielt fra 100 til 200 /zm.
3. Hydroksynaftoatsalt ifølge enten krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en gjennomsnittlig spesifikk overflate fra 4-12 m2g"<1>, spesielt fra 6 til 10 m<2>g"1.
4. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene
1-3,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en partikkelstørrelse-forde-ling fra 100 til 1000 ( im.
5. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en gjennomluftet bulk-densi-tet fra 0,2 til 0,5 g/ml, spesielt fra 0,3 til 0,4 g/ml.
6. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en kohesivitet fra 0 til 20%, spesielt fra 0 til 5%.
7. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en jevnhetskoeffisient fra 1 til 5, spesielt ca. 3.
8. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-7,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en rasvinkel fra 25 til 50°, spesielt 40 til 50°.
9. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller har en kompressibilitet fra 5 til 25%, spesielt 8 til 20%.
10. Hydroksynaftoatsalt ifølge hvilket som helst av kravene 1-9,
karakterisert ved at de sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller hver omfatter tynne, krystallinske plater arrangert radielt omkring en sentral kjerne eller tomrom.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av l-hydroksy-2-naftalen-karboksylat (hydroksynaftoat)saltet av 4-hydroksy-a1- [[ [6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]metyl]1,3-benzendimetanol i form av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller, idet de sfæriske sammenvoksinger er frittstrømmende, sprø og mikroniserbare, karakterisert ved å bråkjøle en organisk eller vandig, organisk løsning av hydroksynaftoatsaltet med et organisk eller vandig, organisk løsningsmiddel med en lavere temperatur enn nevnte løsning, hvorved det frembringes sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller av hydroksynaftoatsaltet .
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat (hydroksynaftoat)saltet av 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino] metyl] -1,3-benzendimetanol i form av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller, idet de sfæriske sammenvoksinger er frittstrømm-ende, sprø og mikroniserbare,
karakterisert ved å bråkjøle en varm, organisk eller varm, vandig organisk løsning av hydroksynaftoatsaltet med et kaldt, organisk eller kaldt, vandig organisk løsningsmiddel under dannelse av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller av hydroksynaftoatsaltet og å samle opp nevnte sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved å bråkjøle en varm, organisk løsning av hydroksynaftoatsalt med et kaldt, organisk løsningsmiddel under dannelse av sfæriske sammenvoksinger av mikrokrystaller av hydroksynaftoatsaltet.
14. Fremgangsmåte ifølge enten krav 12 eller krav 13, karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel i det varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning, og at dette organiske løsningsmiddel har et kokepunkt (ved 760 mm Hg) fra 40°C til 150°C, spesielt fra 60°C til 120°C.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14,
karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel omfattende en lavere C^-C^ alkylalkohol, en lavere C^ C^ alkyleter eller en lavere Cx-C4 alkylester.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,
karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel omfattende en lavere alkylalkohol, spesielt metanol, etanol eller isopropanol, mest spesielt metanol.
17. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-16, karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel i det kalde, organiske eller kalde, vandige organiske løsningsmiddel, og som har et frysepunkt fra -150°C til -20°C, spesielt fra -130°C til -50°C.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,
karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel omfattende en lavere Cx-C4 alkylalkohol, en lavere Ci-C4 alkyleter eller en lavere C^ C^ alkylester.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18,
karakterisert ved at det anvendes et organisk løsningsmiddel omfattende en lavere alkylalkohol, spesielt metanol, etanol eller isopropanol, mest spesielt isopropanol .
20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-19, karakterisert ved at det anvendes en temperatur på den varme, organiske eller den varme, vandige orga
niske løsning på fra 30°C til 80°C, spesielt fra 40°C til 70°C.
21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-20, karakterisert ved at det anvendes en temperatur på det kalde, organiske eller det kalde, vandige organiske løsningsmiddel på fra -35°C til +15°C, spesielt fra -25°C til +10°C.
22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-21, karakterisert ved at det under bråkjølingen av den varme, organiske eller varme, vandige organiske løsning av hydroksynaftoatsaltet med det kalde, organiske eller kalde, vandige organiske løsningsmiddel, anvendes en temperatur på blandingen som holdes ved en temperatur under ca. +20°C, spesielt fra -10°C til +20°C, mest spesielt fra 0°C til +20°C.
23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 12-22, karakterisert ved at det anvendes en varm, organisk eller varm, vandig organisk løsning av hydroksy-naf toatsaltet som fremstilles ved å blande l-hydroksy-2-naf tensyre og 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino] - metyl]-1,3-benzendimetanol i et varmt, organisk eller varmt, vandig organisk løsningsmiddel. 24. l-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)salt av 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino] metyl] -1,3-benzendimetanol,
karakterisert ved at det foreligger i form av sfæriske sammenvoksninger av mikrokrystaller som krevet i krav 1-10 for anvendelse ved fremstilling av et mikronisert hydroksynaftoatsalt. 25. l-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)salt av 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-fenylbutoksy)heksyl] amino]metyl] -1,3-benzendimetanol,
karakterisert ved at det foreligger i form av sfæriske sammenvoksninger av mikrokrystaller ifølge krav 24, for fremstilling av et mikronisert hydroksynaftoatsalt med et egnet partikkelstørrelsesområde for farmasøytiske doseringsformer som skal avgis ved inhalasjon eller insuflasjon. 26. l-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)salt av 4-hydroksy-a1- [ [ [6- (4-f enylbutoksy) heksyl] amino]metyl] -1,3-benzendimetanol i form av sfæriske sammenvoksninger av mikrokrystaller ifølge krav 24 eller 25,
karakterisert ved at mikroniseringen er utført ved bruk av en fluidenergimølle.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/GB1992/000245 WO1993016031A1 (en) | 1992-02-11 | 1992-02-11 | Benzenedimethanol derivative suitable for micronisation |
| CN92104115A CN1056974C (zh) | 1992-02-11 | 1992-05-29 | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO933622L NO933622L (no) | 1993-10-08 |
| NO933622D0 NO933622D0 (no) | 1993-10-08 |
| NO180676B true NO180676B (no) | 1997-02-17 |
| NO180676C NO180676C (no) | 1997-05-28 |
Family
ID=25742752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO933622A NO180676C (no) | 1992-02-11 | 1993-10-08 | 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)-salt av 4-hydroksy-<alfa>1 £££6-(4-fenylbutoksy)-heksyl|amino|metyl|-1,3-benzendimetanol og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1229892A (no) |
| NO (1) | NO180676C (no) |
| WO (1) | WO1993016031A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4329446A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| DE10351663A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| GB9026005D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Glaxo Group Ltd | Drug material suitable for micronisation |
-
1992
- 1992-02-11 WO PCT/GB1992/000245 patent/WO1993016031A1/en active Application Filing
- 1992-02-11 AU AU12298/92A patent/AU1229892A/en not_active Abandoned
-
1993
- 1993-10-08 NO NO933622A patent/NO180676C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO933622L (no) | 1993-10-08 |
| AU1229892A (en) | 1993-09-03 |
| NO933622D0 (no) | 1993-10-08 |
| WO1993016031A1 (en) | 1993-08-19 |
| NO180676C (no) | 1997-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| FI101296B (fi) | Menetelmä yhdisteen N-£4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyy li-indol-3-yylimetyyli|-3-metoksibentsoyyli|-2-metyylibentseenisulfona midi kiteisen muodon ja sitä sisältävien pellettien valmistamiseksi | |
| EP1005328B1 (en) | Composition comprising finely divided, crystalline particles of budesonide | |
| KR100855149B1 (ko) | 약물 결정 형태의 변형 방법 | |
| NO172542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fast nedokromilnatrium | |
| RU2197475C2 (ru) | 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилатная (гидроксинафтоатная) соль 4-гидрокси-a'-[[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]метил]-1,3- бензолдиметанола в виде лекарственной формы для ингаляции или инсуффляции | |
| NO180676B (no) | 1-hydroksy-2-naftalenkarboksylat(hydroksynaftoat)-salt av 4-hydroksy-<alfa>1 £££6-(4-fenylbutoksy)-heksyl|amino|metyl|-1,3-benzendimetanol og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| EP2303232B1 (en) | Micronisable form of salmeterol xinafoate | |
| AP323A (en) | Drug material suitable for micronisation. | |
| IL101798A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate (hydroxynaphthoate) salt of 4-hydroxy- alpha1-[[[6-4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl]-1,3-benzenedimethanol suitable for micronisation | |
| NZ240788A (en) | 1-hydroxy-2-naphthalene carboxylate salt of 4-hydroxy- alpha 1 | |
| SI9200252A (sl) | Zdravilni material, primeren za mikronizacijo | |
| CN1056974C (zh) | 适宜于微粒化的药物材料的制备方法 | |
| CN117398911A (zh) | 一种稳定微粉药物粒径的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |