NO172542B - Fremgangsmaate for fremstilling av fast nedokromilnatrium - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av fast nedokromilnatrium.

Denne forbindelsen betegnes også "Tilade" og er dinatrium-saltet 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-kinolin-2,8-dikarboksylsyre.

Nedokromilnatrium er et legemiddel og anvendes derfor i farmasøytiske preparater sammen med et farmasøytisk aksep-tabelt flytendegjort gassaerosol-drivmiddel.

Nedokromilnatrium har fortrinnsvis en midlere massediameter på 0,01-10 pm, fortrinnsvis mindre enn 4 pm og spesielt mindre enn 3,0 pm og helst mindre enn 2,8 pm. Det er også foretrukket at ikke mer enn 5 vekt-# av partiklene har en diameter over 10 pm, og ikke mindre enn 90 vekt-# av partiklene har en diameter på mindre enn 6 pm. Nedokromilnatrium er også foretrukket i en hydratisert form (i motsetning til det som læres innen aerosolteknikken (inneholdene 3-8 io, fortrinnsvis 3-6 #, vekt/vekt vann. Nedokromilnatrium inneholdene mindre enn 5 #, fortrinnsvis 3-4 % > og helst fortrinnsvis ca 3,5 % > vekt/vekt vann, er nytt og representerer et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Dette materialet kan fremstilles ved tørking av materialet av høyere vanninnhold i for eksempel 8-15 timer ved 80-150°C, fortrinnsvis 100-120°C og spesielt ved lOS^.

Det er funnet at nedokromilnatrium kan eksistere i to forskjellige former, nemlig form A og form B. Form Å er mer stabil og har lysegul farge.

Form Å er egnet for fremstiling av de fine legemiddelpar-tiklene som er nødvendige for formuleringen av legemidlet som en trykk-aerosol, mens dette derimot ikke er tilfellet form form B. Det er funnet at form B-materialet har en partikkel-størrelse på 7,5 pm som ved mikronisering gir en massemidlere diameter (MMD) som er større enn 5 pm. Dette er for stort til å gi tilfredsstillende aerosoldispersjoner, kfr. fig C i vedlagte datamateriale. Forut for foreliggende oppfinnelse var det således ikke mulig å danne tilfredsstillende trykk-aerosolformuleringer av nedokromilnatrium siden de meget fine partikkelstørrelsene som var nødvendig ikke kunne oppnås fra form B-materialet.

Det er også vist at form A nedokromilnatrium er mer stabilt enn form B. Det observeres at et fint pulver av sistnevnte agglomererer og danner harde partikler som er for store til å trenge dypt inn i lungene og som kan lede til blokkering av en innhaleringsanordning som benyttes for administrasjon av et slikt materiale. På den annen side har det blitt vist at trykkaerosoler inneholdene form A-materiale er stabile over en periode på 18 måneder med hensyn til: a) mengden av dispergert materiale pr aktivering eller utløsning,

b) det fine partikkelinnholdet, og

c) krystallstørrelsen.

Disse fordelaktige egenskapene ved A-formen vil bli omtalt

mer detaljert i det etterfølgende.

A-formen av nedokromilnatrium gir i pulverform inneholdene 10 # vekt/vekt totalt vann en gul avlesning på under 2,0 og fortrinnsvis 0,8-1,8 ved anvendelse av et Lovibond-tintometer. Materialet av A-form har lave avlesninger, for eksempel mindre enn 0,2 og fortrinnsvis 0, i de røde og blå skalaene på Lovinbond-tintometeret.

Materialet av A-form har også bundet vann (dvs mellom 3,0 og 4,0, for eksempel ca 3,5 % vekt/vekt vann) som ikke lett kan fjernes ved sterk tørking ved atmosfæretrykk uten å ødelegge forbindelsen. Tilstedeværelsen av bundet vann er det mest karakteristiske trekk til materialet av A-formen.

Materialet av A-formen inneholdene bundet vann kan best identifiseres ved termogravimetrisk analyse hvori temperaturen til materialet som skal testes, økes ved en konstant hastighet, og endringen i vekt av prøven registreres mot tid. For materialet inneholdene bundet vann er det termogravimetriske sporet diskontinuerlig og viser for eksempel et platå med vesentlig konstant vekt fra 100 til 1560°C når temperaturen for en 5 mg prøve økes ved 20°C pr minutt.

Materialet i A-formen kan også identifiseres ved at pulver-røntgenstrålediffraksjonsmønsteret viser markerte og adskilte topper mellom 27° og 34° diffraksjonsvinkel, typiske topper ved 28,5, 29,5-30,5 (dublett) og 32-33° (dublett). Disse topper indikerer at materialet er krystallinsk.

Materialet av A-formen viser også en skulder i sitt infrarøde spektrum ved 3500 cm-<1> når det totale (dvs bundet pluss ubundet) vanninnhold i materialet som testes, er 10 % vekt/vekt.

I tillegg til materialet av A-formen så er det som nevnt en mindre ønsket B-form som har mørkere gul farge, dvs gir en gul avlesning på 2,0 eller mer ved 10 # vekt/vekt totalt vann ved bruk av en Lovibond-tintometer. Materialet av B-formen har heller intet bundet vann, og gir et vesentlig kontinuerlig spor ved termogravimetrisk analyse. Pulver-røntgen-strålediffraksjonsmønsteret for materialet av B-formen viser heller ingen markerte topper, og dette tyder på at materialet er amorft.

Materialet av B-formen viser heller ingen skulder ved 3500 cm-l i sitt infrarøde spektrum når det totale vanninnhold i materialet er 10 # vekt/vekt.

Både A- og B-formen av materialet viser seg å være krystallinsk når det undersøkes under mikroskop, men pulverrøntgen-strålediffraksjonsmøstrene indikerer noe annet.

Materialet av B-formen er mindre foretrukket ved at det kan gjennomgå, men nødvendigvis ikke, en spontan endring (noen ganger etter en meget betydelig tidsperiode) til A-formen og når det gjør dette, kan det koalesere for dannelse av harde og vanskelig bearbeidbare klumper med partikkelstørrelse større enn det opprinnelige materiale. En slik endring kunne, dersom den skulle finne sted når nedokromilnatrium var i et farmasøytisk preparat, for eksempel aerosolformulering, vise seg meget uheldig.

Man har således funnet en fremgangsmåte for fremstilling av nedokromilnatrium enten i A-form eller B-form, og spesielt en underform av A-formen som er egnet for maling for dannelse av meget fint materiale.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av fast nedokromilnatrium som har formelen:

som er krystallinsk og som inneholder mellom 3,0 og 4,0 % vekt/vekt bundet vann, og denne fremgangsmåten er kjenne-tegnet ved at man blander en vandig oppløsning av nedokromilnatrium med et vannblandbart utfellende oppløsningsmiddel for nedokromilnatrium, hvor forholdet for nedokromilnatrium til vann til utfellende oppløsningsmiddel er i området 1 vektdel nedokromilnatrium: fra 2 til 5 volumdeler vann: fra 10 til 25 volumdeler utfellende oppløsningsmiddel.

Det anvendes fortrinnsvis ca 3 volumdeler vann, og fortrinnsvis 16-20 og spesielt ca 18 volumdeler utfellende oppløs-ningsmiddel .

Opp til 10, fortrinnsvis 3-8, for eksempel 6 volumdeler utfellende oppløsningsmiddel pr vektdel nedokromilnatrium kan være tilstede i den innledende, vandige oppløsning (før blandingen) og resten av det utfellende oppløsningsmiddel kan anvendes for å utfelle nedokromilnatrium.

Det utfellende oppløsningsmidlet for nedokromilnatrium bør være slik at bare en liten mengde av nedokromilnatrium vil bli oppløst i det sluttelige vandige blanding inneholdene det utfellende oppløsningsmidlet. Egnede utfellende oppløsnings-midler innbefatter lavere alkylketoner, for eksempel metyletylketon, og C2_6 alkanoler, for eksempel etanol eller mest foretrukket propanol, spesielt isopropanol. Isopropanol er særlig fordelaktig ved at det er et dårlig oppløsnings-middel for nedokromilnatrium.

Den vandige oppløsningen har fortrinnsvis en pH-verdi i området 5,0-7,5.

Det er spesielt foretrukket å benytte en vandig oppløsning av nedokromilnatrium som har en temperatur på 55-85°C, fortrinnsvis 65-75°C, og at det utfellende oppløsningsmiddel har en temperatur på 25°C eller under dette før blanding.

Det utfellende oppløsningsmidlet blir fortrinnsvis blandet med, for eksempel tilsatt til, den vandige oppløsningen på hurtig måte, for eksempel i løpet av opptil 20 min., og fortrinnsivs i løpet av ca 5 min. Blandingen kan også finne sted i en kontinuerlig prosess. Når først blandingen har funnet sted, kan den totale blanding agiteres, for eksempel omrøres, og fortrinnsvis også avkjøles, til en temperatur fra 25 til 40°C, for eksempel ca 25°C, i en ytterligere tidsperiode, for eksempel 1-5 timer, fortrinnsvis 1,5-2,5 timer, for å sikre at utfellingen er så fullstendig som mulig. Bruken av lavere temperaturer, for eksempel under 25°C, lavere mengdeandeler av oppløsningsmiddel til vann og lengre omrøringstider, har tendens til å fremme fremstillingen av viskøse oppslemminger som er vanskelige å håndtere og som inneholder B-formen av nedokromilnatrium. Det er således foretrukket å regulere prosessen slik at sluttblandingen har en viskositet på mindre enn 2000 og mer foretrukket mindre enn 500 centipoise.

Nedokromilnatriumet kan separeres fra det vandige opp-løsningsmidlet, for eksempel ved filtrering, fulgt av vasking med det utfellende oppløsningsmiddel, og tørking til konstant vekt, for eksempel ved 50-60°C i for eksempel 12-48 timer. Det utfellende oppløsningsmidlet og eventuelt uoppløst eller medført nedokromilnatrium kan om ønsket utvinnes fra filtratet. Alternativt kan filtratet resirkuleres. Ethvert fremstilt materiale av B-formen kan også resirkuleres eller kan omdannes til materiale av A-formen ved å utsette det for en atmosfære med høy fuktighet, for eksempel 50-80 % fuktighet, og deretter fjerne eventuelt overskudd vann. Fremgangsmåten kan utføres ved omgivelsestemperatur, for eksempel 15-30°C i løpet av en tidsperiode på for eksempel 5-24 timer. Ethvert overskudd vann kan fjernes ved konvensjonelle tørketeknikker.

Det tørkede produkt fra utfellingsprosessen kan omfatte krystallinske nåler av A-formen for nedokromilnatrium med en bredde på 1,5-3,5, og fortrinnsvis 1,5-2,5 pm, og et forhold for lengde til bredde på opptil 10:1. Nedokromilnatriumet i form av nåler er nytt.

De krystallinske nålene kan underkastes konvensjonelle knuse-eller maleteknikker for oppnåelse av nedokromilnatrium med en midlere massediameter på mindre enn 4 pm, for eksempel 2-3 pm.

Med midlere massediameter menes diameteren slik at halvparten av den partikkelformige massen foreligger som partikler med mindre diameter og halvparten som partikler med større diameter. Den midlere massediameter er vesentlig en Stokes-diameter og kan bestemmes ved bruk av en Joyce Loebl sedimentering-skivesentrifuge enten på en tosjiktsmåte eller linjestart-fotometrisk måte. (Bagness J. og Ottaway A. Proe. Soc. Analyt. Chem. Part 4, Vol 9, 1972 sidene 83-86).

Nedokromilnatriumet med midlere massediameter mindre enn 4 pm vil ved formulering som aerosolenheter og når enhetene undersøkes ved bruk av en enkelttrinns-væskestøteanordning (modifikasjon av det som er beskrevet i J. Pharm. Pharmac. 1973, 25 Suppl. 32P-36P), gi en større dispersjon enn nøyaktig analoge enheter inneholdene nedokromilnatrium med større midlere massediameter.

Ved å tilveiebringe en større andel av fine partikler av nedokromilnatrium muliggjøres en lavere dosering av legemiddel for administrasjon og/eller for en ekvivalent mengde legemiddel for oppnåelse av en sterkere eller mer lagvarig effekt.

Den ovenfor beskrevne utfellingsprosess tjener i tillegg til å kunne gi nedokromilnatriumet i en form som er egnet for maling, også når det er nødvendig til å fjerne vannopp-løselige urenheter som er oppløselige i utfellende oppløs-ningsmiddel, fra det urene nedokromilnatrium.

Det forkornede nedokromilnatriumet blir fortrinnsvis tørket grundig, for eksempel til så nær som mulig til 3,5 # vekt/vekt vann, før det inkorporeres i et flytendegjort drivmiddel.

Det flytendegjorte drivmidlet, og faktisk det totale preparat er fortrinnsvis slik at nedokromilnatriumet ikke oppløses deri i vesentlig utstrekning.

Det flytendegjorte drivmiddel er fortrinnsvis en gass ved romtemperatur (20°C) og atmosfæretrykk. Blant egnede flytende drivmidler som kan anvendes, er dimetyleter og alkaner inneholdene opptil 5 kartonatomer, for eksempel butan eller pentan. De mest egnede flytendegjorte drivmidler er de fluorerte og fluorklorerte lavere alkaner slik som de selges under betegnelsen "Freon". Blandinger av de ovennevnte drivmidlene kan hensiktsmessig anvendes.

Eksempler på disse drivmidler er dikloridfluormetan ("Propellant 12"), 1,2-diklortetrafluoretan (Propellant 114") og triklormonofluormetan ("Propellant 11"). "Propellant 12", som har et damptrykk på ca 570 kPa (absolutt) ved 20 °C og "Propellant 114" med et damptrykk på ca 180 kPa (absolutt) ved 20°C kan således blandes i forskjellige mengdeforhold for dannelse av et drivmiddel som har et ønsket intermediaert damptrykk. Det foretrekkes preparater som ikke inneholder triklormonofluormetan.

Det er ønskelig at damptrykket til drivmidlet som benyttes, er mellom 380 og 500, og fortrinnsvis mellom 410 og 470 kPa (absolutt) ved 20°C.

Et aktuelt preparat kan også inneholde et overflateaktivt middel. Det overflateaktive midlet kan være en væske eller et fast, ikke-ionisk overflateaktivt middel eller kan være et fast, anionisk overflateaktivt middel.

Det er foretrukket at det væskeformige ikke-ioniske overflateaktive midlet omfatter 0,1-2 %, og mer foretrukket 0,2-1 beregnet på vekt av det totale preparat. Slike preparater er tilbøyelige til å være mer fysikalsk stabile med lagring.

De foretrukne flytende ikke-ioniske overflateaktive midlene er oleatene av sorbitan, for eksempel de som markedsføres under betegnelsen "Arlacel C" (sorbitanseskioleat). "Span 80"

(sorbitanmonooleat) og "Span 85" (sorbitantrioleat).

Det er spesielt foretrukket preparater som inneholder en sorbitan- eller sorbitolester, for eksempel sorbitantrioleat, i en blanding av "Propellant 12" og "Propellant 114". Det er foretrukket at forholdet for "Propellant 12" til "Propellant 114" er i området fra 2 til 1:1, og fortrinnsvis ca 1,5:1 beregnet på vekt, dvs det er foretrukket et overskudd av "Propellant 12" i forhold til "Propellant 114".

Som nevnt ovenfor, i motsetning til det som konvensjonelt læres innen teknikken med medisinske aerosoler, er det foretrukket å benytte nedokromilnatriumet i hydratisert form. Det er også foretrukket at det totale vanninnholdet i preparatet er i området 500-3500 ppm.

Aerosolpreparater av nedokromilnatrium under trykk er fordelaktige siden de er mer hensiktsmessige å benytte for pasienten, og siden lavere dosering av nedokromilnatrium kan anvendes (hvorved man unngår eventuelle mulige bivirkninger) sammenlignet med såkalte tørrpulver- (for eksempel laktose) formuleringer av nedokromilnatrium.

Det er foretrukket at pakninger inneholder 8-30 ml av preparatet. Pakningen har fortrinnsvis en ventil som er tilpasset til å levere enhetsdoseringer på 1, 2 eller 4 mg nedokromilnatrium.

Preparatene kan tilberedes ved blanding av de forskjellige komponentene ved en temperatur og et trykk hvorved drivmidlet er i væskefasen og nedokromilnatriumet er i fast fase.

Ved fremstilling av preparater og pakninger blir en beholder forsynt med en ventil fylt med et drivmiddel inneholdene det findelte nedokromilnatrium i suspensjon. En beholder kan først fylles med en utveiet mengde av tørt nedokromilnatrium som har blitt malt til en bestemt partikkelstørrelse, eller med en oppslemming av pulver i det avkjølte flytende drivmidlet. En beholder kan også fylles ved innføring av pulver og drivmiddel ved den normale kaldfyllingsmetoden, eller en oppslemming av pulveret i den komponenten av drivmidlet som koker over romtemperatur kan anbringes i beholderen, ventilen forsegles på plass, og resten av drivmidlet kan innføres ved trykkfylling gjennom ventildysen. Som et ytterligere alternativ kan en mengde av det totale preparatet fremstilles, og porsjoner av dette preparat kan fylles på beholderen gjennom ventilen. Under hele fremstillingen av produktet bør det utvises forsiktighet for å minimalisere absorbsjonen av fuktighet. Ved operasjon av ventilen vil pulveret blir utlevert i en strøm av drivmiddel som vil fordampe å gi en aerosol av tørt pulver.

Fremstilling av form A og form B nedokromilnatrium

Metode A

Nedokromilnatrium, natrium saltet av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre (20 g) ble oppløst i deionisert vann (60 ml) ved oppvarming til tilbakeløp ved 81°C. Til denne oppløsningen ble det deretter tilsatt isopropanol (190 ml) ved en temperatur på 25°C under omrøring. Krystalloppslemmingen ble deretter avkjølt i luft mens omrøring ble bibeholdt inntil en temperatur på 25 °C hadde blitt oppnådd. Krystallene ble deretter filtrert på et Buchner-filter under anvendelse av et terylenfilterklede. Filterkaken ble vasket med et fortreg-ningsvolum av isopropanol og ytterligere filtrert. Kaken ble deretter tørket i en ovn ved atmosfære trykk og 60° C til konstant vekt. (Denne metode A omfattes av foreliggende oppf innelse).

Metode B

Til en suspensjon av 9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre (10,04 g) i vann (250 ml) ble det tilsatt natriumbikarbonat (4,45 g). Den resulterende oppløsning ble filtrert og filtratet behandlet med aceton. Blandingen ble omrørt og bunnfallet frafiltrert og vasket med aceton. Produktet ble tørket og dette ga 6,2 g av et gult pulver. (Denne metode er lik den i eksempel 2g i NO-patent 154497 og ligger i likhet med denne metoden også utenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse).

Karakterisering av produkter

1) Infrarød spektroskop!

a) Kaken fremstilt ved metode A ble undersøkt ved infrarød (IR) spektroskopi. Medfølgende figur 3 viser IR-spekteret oppnådd når det totale vanninnholdet i materialet er 10 % vekt/vekt. Det er en markert skulder i dette spekteret ved 3500 cm-<1>. b) Pulveret fremstilt ved metode B ble undersøkt ved IR-spektroskopi. Figur 4 viser IR-spekteret oppnådd når det

totale vanninnholdet i materialet er 10 % vekt/vekt. Det er ingen markert skulder i dette spekteret ved 3500 cm-<*>.

2) Termogravimetrisk analyse

a) Kaken oppnådd ved metode A ble utsatt for termogravimetisk analyse ved en skannhastighet på 20°C pr minutt. Figur 1

viser at det termogravimetriske sporet for dette materialet er diskontinuerlig og viser et platå av vesentlig konstant vekt fra ca 100 til 160°C. b) Pulveret fremstilt ved metode B ble utsatt for termogravimetrisk analyse ved en skannhastighet på 20"C pr minutt.

Figur 2 viser den termogravimetriske analysen for dette materialet. Sporet er vesentlig kontinuerlig.

3) Røntgendi f f raks. 1 on

a) Kaken fremstilt ved metode A ble undersøkt ved røntgen-spektroskopi. Figur 5 viser røntgendiffraksjonsmønsteret for

det oppnådde pulver, hvilket viser markerte og separate

topper mellom 27° og 34° diffraksjonsvinkel. Det er topper ved 28,5°, 29,5-30,5 " (dublett) og 32-33" (dublett). Disse toppene indikerer at materialet er krystallinsk, b) Pulveret fremstilt ved metode B ble undersøkt ved røntgenspekstroskopi. Figur 6 viser røntgendiffraksjons-mønsteret for det oppnådde pulver og figuren viser ingen markerte topper hvilket indikerer at materialet er amorft.

Fremstilling av fine partikler

For at et inhaleringslegemiddel skal være vellykket så må det kunne trenge dypt inn i lungene, og i tilfelle for et fast legemiddel krever dette en tilstrekkelig andel av findelte partikler. Findelte partikler kan oppnås fra legemidlet ved mikronisering. Under mikroniseringen blir legemiddelpart-iklene brudt opp lateralt og ikke i lengderetningen og derfor avhenger størrelsen på de oppnådde partikler av den gjennom-snittlige partikkelbredden oppnådd ved utfelling av legemidlet .

Form B nedokromilnatrium fremstilt ved metode B finnes ved utfelling å ha en gjennomsnittlig partikkelbredde på 7,5 pm, som ved mikronisering vil lede til partikler som en midlere massediameter (MMD) som er større enn 5 pm. Denne mikroni-serte partikkelstørrelsen finnes å være for stor til å produsere tilfredsstillende aerosoldispersjoner.

Form A nedokromilnatrium fremstilt ved metode A finnes imidlertid ved krystallisering å ha en gjennomsnittlig krystallnålbredde i området 1,5-3,5 pm, og disse krystallene kan lett mikroniseres for oppnåelse av partikler med en MMD som er mindre enn 3 pm. Slike partikklstørrelser gir tilfredsstillende aerosoldispersjoner ved anvendelse i formuleringen i nedenstående metode C.

Figur 7 angår partlkkelstørrelse til aerosoldispersjon og viser at tilfredsstillende dispersjoner (det vil si de som har en verdi større enn 20 %) oppnås med partikkelstørrelser under ca 3,7 pm.

Stabilitet for form A og form B

Nedokromilnatrium form B, i finpulverisert form, ble lagret ved 25°C og atmosfæretrykk i en forseglet beholder. Etter 3 dager ble det observert at det fine pulveret hadde agglo-merert til harde partikler, som hadde en størrelse som: i) var for stor for dyp inntregning i lungene, og ii) ville lede til blokkering av en innhaleringsanordning

benyttet for administrasjon.

Form A ble benyttet for tilberedelse av følgende formulering:

Nedokromilnatrium (form A) inneholdene

Grupper av flasker utstyrt med måleventiler inneholdene den ovenfor angitte formulering ble lagret ved 5°C, 25°C og 37°C i en periode på 18 måneder. Ingen endring i

i) mengden av nedokromilnatrium utlevert pr skudd,

ii) innholdet av fine partikler i tåken, eller iii) krystallstørrelsen av nedokromilnatrium ble observert i løpet av observasjonsperioden.

Sammenf atning

Resultatene som er beskrevet ovenfor viser at:

a) form A og form B av nedokromilnatrium er fysisk forskjellige . b) Form A og form B av nedokromilnatrium kan skjelnes ved hjelp av forskjellige fysikalske metoder, inkludert IR-spektroskopi, termogravimetrisk analyse og røntgen-diffraksjon. c) Form B er ikke tilstrekkelig stabil for bruk som et inhaleringslegemiddel, mens for A har tilstrekkelig

stabilitet for dette formål.

d) Fremstilling av fine partikler fra form B er vanskelig, mens fine partikler lett kan fremstilles fra form A

nedokromilnatrium.

Metode C

Sorbitanesteren dispergeres i opptil halvparten av "Propellant 12" ved -40°C under omrøring med en høydispergerings-blander. Nedokromilnatriumet tilsettes til den resulterende dispersjon og dispergeres meget hurtig i denne. Resten av "Propellant 12" tilsettes deretter ved -50°C, fulgt av "Propellant 114" også avkjølt til -50°C. De resulterende blandinger fylles deretter i ampuller hvorpå ventiler, for eksempel utmålingsventiler, deretter påkrympes.

Bestanddeler

Nedokromilnatrium (form A) inneholdene 3,5 <fo bundet vann,

Stabilitet

Porsjoner av ampuller forsynt med utmålingsventiler og inneholdene ovennevnte preparater ble lagret ved 5"C, 25°C og 37°C, respektivt i en periode på 18 måneder. Ingen endring i (a) mengden av nedokromilnatrium levert pr "skudd", (b) inneholdet av fine partikler i aerosolskyen, eller (c) krystallstørrelsen til nedokromilnatriumet, ble observert i løpet av observasjonsperioden.

Preparatene kan anvendes for behandling av en rekke aller-giske tilstander hos pattedyr, for eksempel inhalerings-behandling av reversible obstruksjonstilstander i luftveiene, slik som astma eller allergisk rhintitis (høyfeber). Behandlingen foretas fortrinnsvis ved oral eller nasal inhalering, og er fortrinnsvis behandling av mennesker.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

20 g nedokromilnatrium ble oppløst i 60 ml deionisert vann og 150 ml isopropylalkohol ved oppvarming til tilbakeløpskoking ved 81"C. Til denne oppløsning ble det deretter tilsatt ytterligere 190 ml isopropanol (temperatur 25°C) under omrøring. Krystalloppslemmingen ble deretter avkjølt i luft, omrøring opprettholdt, inntil en temperatur på 25° C var oppnådd. Krystallene ble deretter filtrert på et Buchner-filter ved bruk av et terylene-filterklede. Filterkaken ble vasket med et fortreningsvolum av isopropanol og ytterligere filtrert. Kaken ble deretter tørket i en ovn ved atmosfæretrykk og 60°C, til konstant vekt.

Eksempel 2

1 kg nedokromilnatrium ble oppløst i 3 1 deionisert vann og 6 1 isopropanol ved 30°C, og blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskoking (ved 81°C) under omrøring for å sikre oppløsning. Den resulterende oppløsning ble litt avkjølt ca 75°C og deretter tilsatt til ytterligere 12,5 1 isopropanol ved en temperatur på -8°C, så hurtig som mulig. Dette utfeller mesteparten av nedokromilnatriumet og gir en oppslemming. Denne oppslemming ble deretter omrørt og avkjølt til 25" C i løpet av ca 1 time for å utfelle ytterligere materiale. Temperaturen til oppslemmingen ble holdt ved 25 °C og oppslemmingen filtrert så hurtig som mulig for å fjerne modervaesken, og deretter tørket til konstant vekt ved 60°C.

Eksempel 3

20 g nedokromilnatrium ble blandet med 60 ml deionisert vann og 180 ml isopropanol i en 700 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble omrørt med et røreverk av ankertypen ved 120 omdr./min og oppvarmet til dens kokepunkt omkring 80°C. Kolben ble forsynt med vannavkjølt kjøler for å hindre at isopropanoldamp skulle unnslippe. Den resulterende oppløsningen ble tilbakeløpskokt i ca 10 min for å sikre fullstendig oppløsning. Den varme oppløsningen av nedokromilnatrium ble deretter avkjølt til 75°C og deretter tilsatt i løpet av ca 20 sek til 190 ml isopropanol ved 8°C. Den resulterende oppslemming ble omrørt med anker-røreverket og avkjølt til 25°C i reaksjonskolben. Tiden som gikk med for avkjøling, var ca 45 min og i løpet av hele denne tiden forble krystalloppslemmingen i blekgul, frittflytende form. Oppslemmingen ble deretter filtrert på et Bucher-filter ved bruk av terylenefilterklede, vasket med ca 150 ml isopropanol og tørket i en ovn ved 60°C til konstant vekt. Det resulterende tørkede materiale ble Apex-malt og mikronisert i en fluid-energimølle. Nedokromilnatriumet ble deretter underkastet partikkelstørrelsesanalyse ved hjelp av Joyce-Loebl skivesentrifugemetoden.

I fire laboratorieutfell inger ved bruk av denne metoden ble det fremstilt partikler med midlere massediametere på 2,5, 2,5, 2,8 og 2,8 pm, og disse ga aerosoldispersjoner på 26 % og 23 # fra en 50 mikroliter ventil ved bruk av formleringen som beskrevet i eksempel 1. Dispersjonen ble målt med en enkelttrinn-væskestøtanordning.

Eksempel 4

20 g uren nedokromilnatrium ble blandet med 60 ml deionisert vann og 120 ml isopropanol i en 700 ml kolbe. Blandingen ble omrørt med et røreverk av ankertypen ved 120 omdr./min, og oppvarmet til dens kokepunkt. Oppløsningen ble tilbakeløps-kokt i ca 10 min for å sikre fullstendig oppløsning, og deretter avkjølt til 70"C. Ved denne temperatur ble oppløs-ningen tilsatt til ytterligere 250 ml isopropanol som hadde en temperatur på ca -8°C. Den resulterende oppslemming ble omrørt med et røreverk av ankertypen som i eksempel 3 og avkjølt til 25°C i luft. Ved denne temperaturen ble oppslemmingen, som var blekgul og frittstrømmende, filtrert på Buchner-filteret, vasket og tørket.

Eksempel 5

20 g urent nedokromilnatrium ble blandet med 60 ml deionisert vann og 180 ml isopropylalkohol i en 700 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble omrørt med et røreverk av ankertypen ved 120 omdr./min og oppvarmet til kokepunktet ved ca 80°C. Oppløs-ningen ble tilbakeløpskokt i 10 min og deretter avkjølt til 75° C. Til oppløsningen ble det deretter tilsatt ytterligere 140 ml isopropanol ved 15°C. Den resulterende blanding hadde en temperatur på 66°C. Den resulterende oppslemmingen ble deretter omrørt som i eksempel 3 og avkjølt i et is/salt/isopropanol-bad til 22°C i 30 min. En tykk, sterk gulfarget oppslemming ble oppnådd og hadde en viskositet på ca 20.000 centipoise. Denne oppslemming ble filtrert, vasket og tørket som i eksempel 3. Materialet viste seg ikke å inneholde sterkt bundet vann, dvs den var i B-formen.

Eksempel 5 illustrerer fremstillingen av den uønskede tykke krystalloppslemmingen, dvs bruk av mindre isopropanol i oppløsningsmiddelblandingen og hurtig avkjøling i et isbad til under 25°C. Eksemplene 1-4 viser fremgangsmåter for fremstilling av nedokromilnatrium i A-formen.

Eksempel 6

a) To prøver på ca 5 mg nedokromilnatrium ble underkastet termogravimetrisk analyse ved en avsøkningshastighet på

20°C pr min. Fig 1 viser sporet fra materialet i A-formen, og fig 2 viser sporet fra materialet i B-formen. b) De infrarøde spektra for A- og B-formen av nedokromilnatrium inneholdene 10 # vekt/vekt vann er vist henholdsvis på figurene 3 og 4. c) Pulver-røntgenstrålespektra for A- og B-formen er vist henholdsvis på figurene 5 og 6.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fast nedokromilnatrium som har formelen:

   som er krystallinsk og som inneholder mellom 3,0 og 4,0 % vekt/vekt bundet vann, karakterisert ved at man blander en vandig oppløsning av nedokromilnatrium med et vannblandbart utfellende oppløsningsmiddel for nedokromilnatrium, hvor forholdet for nedokromilnatrium til vann til utfellende oppløsningsmiddel er i området 1 vektdel nedokromilnatrium: fra 2 til 5 volumdeler vann: fra 10 til 25 volumdeler utfellende oppløsningsmiddel.