DK174429B1 - Fast natriumnedocromil indeholdende bundet vand samt farmaceutisk præparat indeholdende det faste natriumnedocromil - Google Patents

Description

DK 174429 B1

Opfindelsen angår en ny form for et lægemiddel samt farmaceutiske præparater, der indeholder det.

Dinatriumsaltet af 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]-quinolin-2,8-dicarboxylsyre 5 kendes i almindelighed som· natriumnedocromil eller TILADE (TILADE er et registreret varemærke).

Ifølge opfindelsen angives et fast natriumnedocromil, kendetegnet ved, at det inderholder bundet vand, og at pulverdiffraktionsmønsteret viser, at materialet 10 er krystallinsk, og et farmaceutisk præparat, der indeholder natriumnedrocromilet og et farmaceutisk acceptabelt flydende gasaerosoldrivmiddel.

Dansk patent nr. 158 266 B beskriver en frem gangsmåde til fremstilling af natriumnedocronil. De 15 fremstillede former for natriumnedocromil indeholder ikke bundet vand og har en krystalstruktur, der gør dem mindre velegnede til brug i f.eks. aerosoler.

Natriumnedocromilet i det farmaceutiske præparat har fortrinsvis en massemiddeldiameter på fra 0,01-10 20 ym, bedre på under 4 ym, og især mindre end 3,0 μιη, og helst mindre end 2,8 ym. Det foretrækkes også at ikke mere end 5 vægt% af partiklerne har en diameter på over 10 ym, og at ikke mindre end 90 vægt% af partiklerne har en diameter på under 6 ym. Natrumnedocromilet indehol-25 der fra 3-8, fortrinsvis 3-6 vægt% vand. Natriumnedocromil indeholdende mindre end 5, fortrinsvis 3-4, og helst ca. 3,5 vægt% vand har hidtil ikke været kendt. Natriumnedocromil med mindre end 5 vægt% bundet vand kan fremstilles ved at tørre materiale med større vandind-30 hold i f.eks. 8-15 timer ved 80-150°c, fortrinsvis 100-120°C, og især ved 105°C.

Det foretrækkes, at præparatet ifølge opfindelsen indeholder fra 0,5-12, fortrinsvis fra 0,5-10, og især fra 0,5-5%, f.eks. ca. 1-3,5 vægt% findelt natriumnedo-35 cromil.

DK 174429 B1 2

Det har vist sig, at natriumnedocromil kan foreligge i 2 forskellige former. Der findes således en mere stabil form A, der har en lysegul farve. Denne form A for natriumnedocromil indeholder, når den er i pulver-5 form, 10 vægt% total vand, giver en gul aflæsning på under 2,5, og fortrinsvis fra 0,8-1,8 med et Lovibond tintometer. Form A materiale giver en lille aflæsning, f.eks. på under 0,2, og fortrinsvis på 0, indenfor Lovibond tintometerets røde og blå skalaer.

10 Form A materiale har også bundet vand {dvs. mel lem 3,0 og 4,0, f.eks. 3,5 vægt% vand), der ikke let kan fjernes ved intensiv tørring ved atmosfæretryk uden at ødelægge forbindelsen. Tilstedeværelsen af bundet vand er det mest karakterisiske træk ved form A materiale.

15 Form A materiale indeholdende bundet vand kan bedst identificeres ved termogravimetrisk analyse, hvorunder temperaturen af det materiale, der skal undersøges, forøges med en konstant hastighed og prøvens vægtændring registreres mod tiden. For materiale, der 20 indeholder bundet vand, er den termogravimeteriske kurve diskontinuerlig og viser f.eks. et platau med i det væsentlige konstant vægt fra ca. 100-160°C når temperaturen for en prøve på 5 mg forøges med 20°C per minut.

Form A materialet kan også identificeres, ved at 25 pulverrøntgendiffraktionsmønsteret har tydelige og adskilte toppe mellem en dif fraktions vinkel på 27° og 34°. Typisk toppe ved 28,5°; 29,5e-30,5° (dublet) og 32°-33e (dublet). Disse topper angiver, at materialet er krystallinsk.

30 Form A materiale har også en skulder i sit IR- spektrum ved 3500 cm-1, såfremt det totale (dvs. bundet og ikke-bundet) vandindhold i materialet, der undersøges, er 10 vægt%.

3 DK 174429 B1

Udover form A materialet findes en mindre ønsket form B, der har en mørkere gul farve, dvs. giver en gul aflæsning på 2,0 eller mere ved 10 vægt% total vand på et Lovibond tintometer. Form B materiale har heller ikke 5 noget bundet vand og giver en i det væsentlige kontinuerlig kurve ved termogravimetrisk analyse. Pulverrøntgendiffraktionsmønsteret for form B materiale viser ej heller nogen tydelig toppe og antyder at materialet er amorft.

10 Form B materiale har heller ikke nogen skulder i ved 3500 cm-1 i sit IR-spektrum, såfremt det totale van dindhold i materialet er 10 vægt%.

Begge materialets former A og B forekommer ved mikroskopundersøgelse at være krystallinske, men pulver-15 røntgendiffraktionsmønsterne antyder noget andet.

Form B materiale er mindre foretrukkent, da det kan, dog ikke nødvendigvis, ændre sig spontant {til tider efter et meget betydeligt tidsrum) til form A, og herved kan sammenklumpe til frembringelse af hårde og 20 uhåndterlige klumper med en partikkelstørrelse, der er større end den for det oprindelige materiale. Såfremt en sådan ændring skulle finde sted, mens natriumnedo-cromilet forelå i et farmaceutisk præparat, f.eks. et aerosolpræparat, kunne dette være yderst skadeligt.

25 Der er blevet frembragt en fremgangsmåde til fremstilling af natriumnedocromil form A, og især en underform for form A, der er egnet til formaling til frembringelse af meget fint materiale.

Fast natriumnedocromil i en underform for form A, 30 der er egnet til formaling eller knusning, fremstilles ved, at en vandig opløsning af natriumnedocromil blandes med et vandblandbart udfældende opløsningsmiddel for na-triumnedocromilet, idet forholdet mellem natriumnedocro- DK 174429 B1 4 mil og vand og udfældende opløsningsmiddel ligger i området 1 vægtdel natriumnedocromil: fra 2-5, fortrinsvis ca. 3 rumfangsdele vand: fra 10-25, fortrinsvis 16-20, og især ca. 18 rumfangsdele udfældende opløsningsmiddel.

5 Op til ca. 10, og fortrinsvis 3-8, f.eks. 6 rum fangsdele udfældende opløsningsmiddel per vægtdel natriumnedocromil, kan foreligge i den oprindelige vandige opløsning (inden blandingen) og resten af det udfældende opløsningsmiddel kan anvendes til at udfælde natrium-10 nedocromilet.

Det udfældende opløsningsmiddel for natriumnedo-cromilet bør være således, at kun en lille mængde af natriumnedocromilet vil være opløst i den endelige vandige blanding, der indeholder det udfældende opløsnings-15 middel. Passende udfældende opløsningsmidler inkluderer lavere alkylketoner, f.eks. methylethylketon og C2 til C6 alkanoler, f.eks. ethanol eller bedre propanol, især isopropanol. Isopropanol er særligt fordelagtig, eftersom det er et dårligt opløsningsmiddel for natriumnedo-20 cromil.

Den vandige opløsning har fortrinsvis et pH i området 5,0-7,5.

Især foretrækkes det at anvende en vandig opløsning af natriumnedocromil, der har en temperatur på 25 fra 55-85°C, fortrinsvis ca. 65-75°C, og at det udfældende opløsningsmiddel har en temperatur på 25°C eller derunder inden blanding.

Det udfældende opløsningsmiddel blandes fortrinsvis med, f.eks. sættes til, den vandige opløsning hur-30 tigt, f.eks. over et tidsrum på op til 20 minutter, og fortrinsvis på ca. 5 minutter. Blandingen kan også finde sted i en kontinuerlig proces. Når blandingen én gang har fundet sted, kan den totale blanding bevæges, f.eks.

5 DK 174429 B1 omrores, og fortrinsvis også afkøles til en temperatur på fra ca. 25-40°C, f.eks. til ca. 25°C i et yderligere tidsrum, f.eks. på ca. 1-5 timer, fortrinsvis 1,5-2,5 timer, for at sikre, at udfældningen er så fuldstændig 5 som mulig. Anvendelsen af lavere temperaturer, f.eks. på under 25°C, mindre andele opløsningsmiddel i forhold til vand og længere omrøringstider har tendens til at fremme fremstillingen af viskøse opslæmninger, som det er vanskeligt at håndtere, og som indeholder form B af na-10 triumnedocromilet. Det foretrækkes således at regulere fremgangsmåden således, at den sluttelige blanding har en viskositet på under 2.000, og bedre mindre end 500 cp.

Natriumnedocromilet kan adskilles fra det vandige 15 opløsningsmiddel, f.eks. ved filtrering, efterfulgt af vask med det udfældende opløsningsmiddel, og tørring til konstant vægt, f.eks. ved 50-60'c, i f.eks. fra 12-48 timer. Det udfældende opløsningsmiddel og eventuelt opløst eller medført natriumnedocromil kan, om ønsket, 20 genudvindes fra filtratet. Alternativt kan filtratet recirkuleres. Eventuelt frembragt form B materiale kan også recirkuleres eller kan omdannes til form A materiale ved at behandle det i en atmosfære med stor fugtighed, f.eks. 50-80%'s fugtighed, og efterfølgende fjerne 25 alt overskydende vand. Fremgangsmåden kan udføres ved omgivelsernes temperatur, f.eks. 15-30°C, over et tidsrum på f.eks. 5-24 timer. Alt overskydende vand kan fjernes ved konventionelle tørreteknikker.

Det tørrede produkt fra udfældningsprocessen kan 30 omfatte krystallinske nåle af form A af natriumnedocromil· med en bredde på fra 1,5-3,5, og fortrinsvis 1,5-2,5 pm, og et forhold mellem længde og bredde på op til 10:1. Natriumnedocromilet i form af nålene har ikke været kendt hidtil og udgør et træk ved opfindelsen.

6 DK 174429 B1

De hidtil ukendte krystallinske nåle kan underkastes konventionelle formalings- eller knusningsteknik-ker til opnåelse af natriumnedocromil med massemiddeldi-ameter på under 4 pm, f.eks. fra 2-3 pm.

5 Med massemiddeldiameter menes en diameter, der er således, at det halve af den partikkelformige masse er partikler med mindre diameter og det halve er partikler med større diameter. Massemiddeldiameteren er i det væsentlige en Stokes diameter og kan bestemmes ved en 10 Joyce Loebl sedimenteringsskivecentrifuge enten ved en tolags- eller liniestartfotometrisk metode (Bagness J and Ottaway A. Proc. Soc.Analyt. Chem. del 4, bind 9, 1972, siderne 83-86).

Natriumnedocromilet med massemiddeldiameter under 15 4 pm frembringer ved formulering som aerosolenheder, og når enhederne undersøges med en enkelttrins flydende impinger (modifikation af den, der er beskrevet i J.

Pharm. Pharmac. 1973, 25, suppl. 32P-36P) en større dispersion end nøjagtigt analoge enheder indeholdende 20 natriumnedocromil med større massemiddeldiameter.

Ved at angive en større andel fine natriumnedo-cromilpartikler, gør opfindelsen det muligt at indgive en mindre lægemiddeldosis og/eller, at en tilsvarende lægemiddeldosis kan frembringe en større eller længere 25 varende virkning.

Den ovenfor beskrevne udfældningsproces tjener ud over, at den er i stand til at frembringe natriumnedocromilet i en form, der er egnet til formaling, også til at fjerne urenheder, der er opløselige i vand og det ud-30 fældende opløsningsmiddel fra det rå natriumnedocromil.

Det fine natriumnedocromil tørres fortrinsvis grundigt, f.eks. til så tæt som muligt til 3,5 vægt% vand, inden det inkorporeres i det flydende fremdriv-ningsmiddel.

7 DK 174429 B1

Det flydende fremdrivningsmiddel, og faktisk den totale formulering, er fortrinsvis således, at natrium-nedocromilet ikke opløses deri i nogen væsentlig grad.

Det flydende drivmiddel er fortrinsvis en gas ved 5 stuetemperatur (20°C) og atmosfærtryk. Blandt de passende flydende drivmidler, der kan anvendes er dimehtyl-ether og alkaner med op til 5 carbonatomer, f.eks. butan eller pentan. De bedst egnede flydende drivmidler er de fluorinerede og fluorchlorinerede lavere alkaner 10 såsom de, der sælges under det registrerede varemærke "Freon”. Blandinger af de ovennævnte drivmidler kan passende anvendes.

Eksempler på disse drivmidler er dichlordifluor-methan (sælges under handelsnavnet "Propellant 12"), 15 1,2-dichlortetrafluorethan (sælges under handelsnavnet "Propellant 114") og trichlormonofluormethan (sælges under handelsnavnet "Propellant 11"), således kan "Propellant 12", der har et damptryk på ca. 570 kPa (absolut) ved 20°C og "Propellant 114" med et damptryk 20 på ca. 180 kPa (absolut) ved 20°C blandes i forskellige andele til dannelse af et drivmiddel med et ønsket mellemliggende damptryk. Præparater, der ikke indeholder trichlorfluormethan, foretrækkes.

Det er ønskeligt, at det anvendte drivmiddels 25 damptryk ligger mellem 380 og 500, fortrinsvis mellem 410 og 470 kPa (absolut) ved 20°C.

Præparatet kan også indeholde et overfladeaktivt middel. Det overfladeaktive middel kan være et flydende eller fast ikke-ionisk overfladeaktivt middel, eller det 30 kan være et fast anionisk overfladeaktivt middel.

Det foretrækkes, at det flydende ikke-ioniske overfaldeaktive middel ugør fra 0,1-2, og bedre fra 0,2-1 vægt% af det totale præparat. Sådanne præparater 8 DK 174429 B1 har tendens til at være fysisk mere stabile ved lagring.

De foretrukne flydende ikke-ioniske overfladeaktive midler er oleaterne af sorbitan, f.eks. de, der 5 sælges under de registrerede varemærker "Arlacel C" (Sorbitan sesquioleate), "Span 80" (Sorbitan monooleat) og "Span 85" (Sorbitan trioleat).

Især foretrækkes præparater indeholdende en sorbitan- eller sorbitolester, f.eks. sorbitantrioleat, 10 i en blanding af "propellant 12" og "114". Det foretrækkes, at forholdet mellem "propellant 12" og "114" ligger i området 2-1:1, og fortrinsvis ca. 1,5:1 efter vægt, dvs. der foretrækkes et overskud af "propellant 12" i forhold til "propellant 114".

15 Som nævnt ovenfor, foretrækkes det, i modsætning til hvad man hidtil har ment indenfor den medicinske aerosolteknik, at anvende natriumnedocromilet i hydrati-seret form. Det foretrækkes også, at det totale vandindhold i præparatet ligger i området fra 500-3.500 20 ppm.

Aerosolpræparater af natriumnedocromilet under tryk er fordelagtige ved, at de er mere bekvemme at anvende for patienten, og at der kan anvendes mindre dosis af natriumnedocromil (herved undgås eventuelle 25 bivirkninger) i sammenligning med såkaldt tørpulver (f.eks. lactose) præparater af natriumnedocromil.

Pakninger indeholdende fra ca. 8-30 ml præparat foretrækkes. Pakningen har fortrinsvis en ventil, der er indrettet til at afgive enhedsdosis på 1, 2 eller 4 mg 30 natriumnedocromil.

De omhandlede præparater kan fremstilles ved at blande de forskellige komponenter ved en temperatur og et tryk, hvor drivmidlet er i væskefase og natriumnedocromilet i fast fase.

9 DK 174429 B1 ved fremstilling af præparaterne og pakningerne ifølge opfindelsen fyldes en beholder, der er forsynet med en ventil, med et drivmiddel indeholdende det findelte natriumnedocromil i suspension. En beholder kan 5 først påfyldes en afvejet mængde tør natriumnedocromil, der er blevet malet til en given partikkelstørrelse, eller med en opslæmning af pulver i det afkølede, flydende drivmiddel. En beholder kan også fyldes ved at indføre pulver og drivmiddel efter den normale kold-10 påfyldningsmetode, eller en opslæmning af pulveret i den komponent i drivmidlet, der koger over stuetemperatur, kan anbringes i beholderen, ventilen anbringes på plads, og resten af drivmidlet kan indføres ved trykpåfyldning gennem ventildysen. Som et yderligere alter-15 nativ kan en større mængde af det totale middel fremstilles, og portioner af denne mængde middel kan fyldes på beholderen gennem ventilen. Under hele fremstillingen af produktet er det ønskeligt, at der udøves omsorg for at minimere fugtighedsabsorptionen. Ved betjening af 20 ventilen vil pulveret blive afgivet i en drivmiddelstrøm, der vil fordampe til opnåelse af en aerosol af tørpulver.

De omhandlede midler kan anvendes ved behandlingen af et antal allergiske lidelser hos pattedyr, f.eks.

25 inhaleringsbehandling af reversible obstruktive lidelser i luftvejene, såsom astma eller allergisk rhinitis (høfeber). Behandlingen sker fortrinsvis ved oral eller nasal inhalering og er fortrinsvis en behandling af mennesker .

30 Opfindelsen belyses i de efterfølgende eksempler.

DK 174429 B1 10

Eksempel 1

Fremgangsmåde.

Sorbitanesteren dispergeres i op til halvdelen af "propellant 12" ved -40°C under omrøring med en høj-5 dispersionsmikser. Natriumnedocromilet sættes til den resulterende dispersion og dispergeres deri meget let.

Resten af "propellant 12" tilsættes derefter ved -50°C efterfulgt af "propellant 114" også afkøles til -50°C.

De resulterende blandinger fyldes derpå på beholdere, 10 hvortil ventiler, f.eks. måleventiler, efterfølgende krympes.

Ingredienser.

Natriumnedocromil (form A) indeholdende 3,5% bundet 15 vand, massemiddeldiameter under 3 ym 0,270

Sorbitantrioleat 0,091

Propellant 114 7,099

Propellant 12 10,649 18,109 20

Stabilitet.

Portioner af beholdere med måleventiler og indeholdende det ovennævnte præparat opbevaredes ved henholdsvis 5°c, 25°C og 37°C i et tidsrum af 18 måneder.

25 Der observeredes ingen ændring i (a) den per aktivering afgivne natriumnedocromilmængde, (b) indholdet af fine partikler i skyen eller (c) natriumnedocromilkrystal-størrelsen over observationstidsrummet.

50 Eksempel 2 20 g natriumnedocromil opløstes i 60 ml deioni-seret vand og 180 ml isopropylalkohol ved opvarmning til tilbagesvaling ved 81°C. Til denne opløsning sattes der- 11 DK 174429 B1 • efter yderligere 190 ml isopropanol (temperatur 25°C) under omrøring. Krystalopslæmningen afkøles derefter i luft under opretholdt bevægelse, indtil der opnåedes en temperatur på 25°C. Derefter filtreredes krystallerne på 5 en Biichnertragt med en terylene filterfælde. Filterkagen vaskedes med ét erstatningsrumfang isopropanol og filtreredes yderligere. Kagen tørredes derefter i en ovn ved atmosfæretryk og 60°C til konstant vægt.

10 Eksempel 3 1 kg natriumnedocromil opløses i tre liter deioniseret vand og 6 liter isopropanol ved 30°C, og blandingen opvarmes derefter til tilbagesvaling (ved 81 °C) under bevægelse for at sikre opløsning. Den re-15 suiterende opløsning afkøles lidt til ca. 75°C og sættes derefter til yderligere 12,5 1 isopropanol ved en temperatur på ca. -8°C så hurtigt som muligt. Dette udfælder det meste af natriumnedocromilet og frembringer en opslæmning. Denne opslæmning omrøres derefter og af-20 køles til 25°C på ca. 1 time for at udfælde yderligere materiale. Opslæmningens temperatur holdes ved 25°C og opslæmningen filtreres så snart som muligt for at fjerne moderluden, og tørres derefter til konstant vægt ved 60°C.

25

Eksempel 4 20 g natriumnedocromil blandedes med 60 ml deioniseret vand og 180 ml isopropanol i en 700 ml's reaktionskolbe. Blandingen bevægedes med en omrører af 50 anke-typen med 120 opm, og opvarmedes til dens kogepunkt ved ca. 80°C. Kolben udstyredes med en vandafkølet kondensator for at forhindre udslip af isopropa-noldamp. Den resulterende opløsning tilbagesvaledes i 12 DK 174429 B1 ca. 10 minutter for at sikre fuldstændig opløsning. Den varme natriumnedocromilopløsning afkøledes derefter til 75°C og sattes derefter på ca. 20 sekunder til 150 ml isopropanol ved 8°C. Den resulterende opslæmning om-5 rørtes med anke-omrøreren og afkøles til 25°C i reaktionskolben. Den tid det tog til afkøling var ca.

45 minutter, og under hele dette tidsrum forblev krystalopslæmnigen som den bleggule fritflydende form. Opslæmningen filtreredes derefter på et Bueher filter lOmed terylene filterfælde, vaskedes med ca. 50 ml isopropanol og tørredes i en ovn ved 60°C til konstant vægt. Det resulterende tørrede materiale Apexmaledes og mikroniseredes i en "fluid energy"-mølle. Natriumnedo-cromilet underkastedes derefter partikkelstørrelses-15 analyse efter Joyce-Loebl skivecentrifugemetoden.

ved fire laboratorieudfældninger frembragtes der under anvendelse af denne metode partikler med massemid-deldiameter på 2,5, 2,5, 2,8 og 2,8 ym, og disse gav aerosoldispersioner på 26% og 23% fra en 50 μΐ ventil 20 med den i eksempel 1 beskrevne sammensætning. Dispersionen måltes med en enkelttrins flydende impinger.

Eksempel 5 20 g rå natriumnedocromil blandedes med 60 ml 25 deioniseret vand og 120 ml isopropanol i en 700 ml's kolbe. Blandingen bevægedes med en omrører af anketypen ved 120 opm, og opvarmedes til dens kogepunkt. Opløsningen tilbagesvales i ca. 10 minutter for at sikre fuldstændig opløsning og afkøles derefter til 75°C. Ved 30 denne temperatur sattes opløsningen til yderligere 250 ml isopropanol som havde en temperatur på ca. -8°C.

Den resulterende opslæmning omrørtes med en anke-omrører som i eksempel 4 og afkøledes til 25° i luft.

13 DK 174429 B1

Ved denne temperatur filtreredes opslæmningen, der var bleggul og fritflydende på Bilchnert ragten, vaskedes og tørredes.

5 Eksempel 6 20 g rå natriumnedocromil blandedes med 60 ml de-ioniseret vand og 180 ml isopropylalkohol i en 700 ml reaktionskolbe. Blandingen bevægedes med en omrører af anke-typen ved 120 opm og opvarmedes til kogepunktet 10 ved ca. 80°C. Opløsningen tilbagesvales i 10 minutter og afkøles derefter til 75°C. Derpå tilsattes den yderligere 140 ml isopropanol ved 15°C. Den resulterende blanding havde en en temperatur på 66°C. Den fremkomne opslæmning bevæges derpå som i eksempel 4, afkøles i et 15 is/salt/isopropanolbad til 22°C på 30 minutter. Der frembragtes en tyk, klar gul opslæmning med en viskositet på ca. 20.000 cP. Denne opslæmning filtreredes, vaskedes og tørredes som i eksempel 4. Det viste sig, at materialet ikke indeholdt noget fast bundet vand, dvs.

20 var på form B.

Eksempel 6 belyser fremstillingen af den uønskelige tykke krystalopslæmning, dvs. anvendelse af mindre isopropanol i opløsningsmiddelblandingen og hurtig afkøling i et isbad til under 25°C. Eksemplerne 2-5 viser 25 fremgangsmåder til fremstilling af natriumnedocromil i form A.

Eksempel 7 a) To prøver på ca. 5 mg natriumnedocromil under-30 kastedes termogravimetrisk analyse med en skanderingshastighed på 20°C per minut. Figur l viser kurven fra materiale i form A og figur 2 viser materiale i form B.

b) iR-spektrene for formerne A og B for natrium- 14 DK 174429 B1 nedocromil indeholdende 10 vægt% vand er vist i henholdsvis figur 3 og 4.

c) Pulverrøntgenspektrene for formerne A og B er vist i henholdsvis figurerne 5 og 6.

Claims (10)

1. Fast natriumnedocromil, kendetegnet ved, at det Indeholder bundet vand, og at pulverrøntgendiffraktionsmønsteret viser, at materialet er krystallinsk.

2. Fast natriumnedocromil ifølge krav i, kendetegnet ved, at det indeholder mellem 3,0 og 4,0 vægt% bundet vand.

3. Natriumnedocromil ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det er i pulverform og 10 har en gul Lovibond aflæsning på under 2,0, når det indeholder 10 vægt% total vand.

4. Natriumnedocromil ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at IR-spektrumet har en skulder ved 3500 cm-1, når dets totals le vandindhold er 10 vægt%.

5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder natriumnedocromil ifølge et vilkårligt af de foregående krav i findelt form og et farmaceutisk acceptabelt flydende gasaerosoldrivmiddel.

6. Præparat ifølge krav 6, kendeteg net ved, at natriumnedocromilet har en massemiddel-diameter på under 4 pm.

7. Præparat ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, at under 5 vægt% af partiklerne har 25 en diameter på over 10 pm, og at over 90 vægt% af partiklerne har en diameter på under 6 pm.

8. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 6 -9, kendetegnet ved, at det indeholder fra 0,5-10 vægt% findelt natriumnedocromil.

9. Præparat ifølge et vilkårligt af kravene 6 - 10, kendetegnet ved, at det omfatter en blanding af dichlordifluormethan og 1,2-dichlortetra- DK 174429 B1 ! fluorethan, idet forholdet mellem dichlordifluormethan I og 1,2-dichlortetrafluorethan ligger i området 2-1:1 efter vægt.

10. Natriumnedocromil ifølge et vilkårligt af 5 kravene 1-4, kendetegnet ved, at det er i form af nåle med en bredde på 1,5-3,5 ym og et forhold mellem længde og bredde på op til 10:1.