JPH0798749B2 - エアゾール剤 - Google Patents
エアゾール剤Info
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- JPH0798749B2 JPH0798749B2 JP5179507A JP17950793A JPH0798749B2 JP H0798749 B2 JPH0798749 B2 JP H0798749B2 JP 5179507 A JP5179507 A JP 5179507A JP 17950793 A JP17950793 A JP 17950793A JP H0798749 B2 JPH0798749 B2 JP H0798749B2
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- sodium
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は固体のネドクロミルナト
リウムのエアゾール剤に関するものである。
リウムのエアゾール剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術およびその問題点】英国特許明細書第２,
０２２,０７８号には、多数のピラノキノリノン誘導体
が、粗ラクトーズと混合した０.０１〜１０mgの単位使
用として投与した場合に、就中予防吸入抗喘息剤として
有用であることが記載されている。この特許明細書は、
また、普通ネドクロミルナトリウムまたはタイレード
（ＴＩＬＡＤＥ）（これは登録商標である）として知ら
れている９−エチル−６,９−ジヒドロ−４,６−ジオキ
ソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３,２−ｇ〕キノ
リン−２,８−ジカルボン酸のジナトリウム塩を開示し
ている。
０２２,０７８号には、多数のピラノキノリノン誘導体
が、粗ラクトーズと混合した０.０１〜１０mgの単位使
用として投与した場合に、就中予防吸入抗喘息剤として
有用であることが記載されている。この特許明細書は、
また、普通ネドクロミルナトリウムまたはタイレード
（ＴＩＬＡＤＥ）（これは登録商標である）として知ら
れている９−エチル−６,９−ジヒドロ−４,６−ジオキ
ソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３,２−ｇ〕キノ
リン−２,８−ジカルボン酸のジナトリウム塩を開示し
ている。
【０００３】更に、微細粒子の形態の吸入調合薬を製造
することが望ましいことが知られている。これらの微細
粒子は、通常、調合薬のより大なるサイズの粒子を粉砕
またはミル処理することによって製造される。一般に、
研削盤およびフライス盤が非常に効果的でありそして能
力のある限り１回の通過で物質の粒子サイズを減少す
る。実際には、もっとも微細な粒子の若干が系に対して
失われるために粉砕機を通す第２回の通過後には生成物
物質の質量メジアン直径（mass median diameter）は増
大する。本発明者等は、また、粉砕したネドクロミルナ
トリウムの風力分別によって非常に微細な粒子サイズの
物質を製造しようと試みた。しかしながら、生成物物質
は、出発物質より大なる平均粒子サイズを有する。本発
明者等は、ネドクロミルナトリウムを使用する場合は、
最適の非常に微細な粒子サイズを有する物質を得るのに
非常に本当の困難性があるということを知った。
することが望ましいことが知られている。これらの微細
粒子は、通常、調合薬のより大なるサイズの粒子を粉砕
またはミル処理することによって製造される。一般に、
研削盤およびフライス盤が非常に効果的でありそして能
力のある限り１回の通過で物質の粒子サイズを減少す
る。実際には、もっとも微細な粒子の若干が系に対して
失われるために粉砕機を通す第２回の通過後には生成物
物質の質量メジアン直径（mass median diameter）は増
大する。本発明者等は、また、粉砕したネドクロミルナ
トリウムの風力分別によって非常に微細な粒子サイズの
物質を製造しようと試みた。しかしながら、生成物物質
は、出発物質より大なる平均粒子サイズを有する。本発
明者等は、ネドクロミルナトリウムを使用する場合は、
最適の非常に微細な粒子サイズを有する物質を得るのに
非常に本当の困難性があるということを知った。
【０００４】本発明者等は、ネドクロミルナトリウムは
特に加圧エアゾール処方物として処方することが適当で
あるということを知った。本発明者等は、また、新規な
水和化されたそして微細な粒子の形態のこの化合物を見
出した。
特に加圧エアゾール処方物として処方することが適当で
あるということを知った。本発明者等は、また、新規な
水和化されたそして微細な粒子の形態のこの化合物を見
出した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、ネドク
ロミルナトリウムおよび薬学的に許容し得る液化ガスエ
アゾール噴射剤を含有する薬学的処方物が提供される。
ネドクロミルナトリウムは、好適には０.０１〜１０ミ
クロンの範囲の質量メジアン直径を有する微細化された
ものである。特に、ネドクロミルナトリウムが４ミクロ
ンより小なるそして特に３.０ミクロンより小なるそし
てもっとも好適には２.８ミクロンより小なる質量メジ
アン直径を有することが好適である。そしてまた、粒子
の５重量以下が１０ミクロンより大なる直径を有しそし
て粒子の９０重量％以上が６ミクロンより小なる直径を
有することが好適である。ネドクロミルナトリウムは、
また、好適には３〜８％（ｗ／ｗ）好適には３〜６％
（ｗ／ｗ）の水を含有する水和形態にある（エアゾール
技術における在来の教示に反して）。５％（ｗ／ｗ）以
下好適には３〜４％（ｗ／ｗ）そしてもっとも好適には
約３.５％（ｗ／ｗ）の水を含有するネドクロミルナト
リウムは新規でありそして更に本発明の特徴を示す。こ
の物質は、より高度な水含有量の物質を例えば８０〜１
５０℃好適には１００〜１２０℃そして特に１０５℃で
８〜１５時間乾燥することによって製造することができ
る。
ロミルナトリウムおよび薬学的に許容し得る液化ガスエ
アゾール噴射剤を含有する薬学的処方物が提供される。
ネドクロミルナトリウムは、好適には０.０１〜１０ミ
クロンの範囲の質量メジアン直径を有する微細化された
ものである。特に、ネドクロミルナトリウムが４ミクロ
ンより小なるそして特に３.０ミクロンより小なるそし
てもっとも好適には２.８ミクロンより小なる質量メジ
アン直径を有することが好適である。そしてまた、粒子
の５重量以下が１０ミクロンより大なる直径を有しそし
て粒子の９０重量％以上が６ミクロンより小なる直径を
有することが好適である。ネドクロミルナトリウムは、
また、好適には３〜８％（ｗ／ｗ）好適には３〜６％
（ｗ／ｗ）の水を含有する水和形態にある（エアゾール
技術における在来の教示に反して）。５％（ｗ／ｗ）以
下好適には３〜４％（ｗ／ｗ）そしてもっとも好適には
約３.５％（ｗ／ｗ）の水を含有するネドクロミルナト
リウムは新規でありそして更に本発明の特徴を示す。こ
の物質は、より高度な水含有量の物質を例えば８０〜１
５０℃好適には１００〜１２０℃そして特に１０５℃で
８〜１５時間乾燥することによって製造することができ
る。
【０００６】組成物が微細なネドクロミルナトリウム
０.５〜１２重量％より好適には０.５〜１０重量％そし
てもっとも好適には０.５〜５重量％例えば約１〜３.５
重量％含有することが好適である。
０.５〜１２重量％より好適には０.５〜１０重量％そし
てもっとも好適には０.５〜５重量％例えば約１〜３.５
重量％含有することが好適である。
【０００７】本発明者等は、また、ネドクロミルナトリ
ウムは２つの異なる形態で存在できるということを知っ
た。このように、色が明るい黄色であるより安定なそし
て望ましい形態Ａがある。この形態Ａのネドクロミルナ
トリウムは、１０％（ｗ／ｗ）の全水分を含有する粉末
形態にある場合、ロビボンドチントメーターを使用して
２.０以下そして好適には０.８〜１.８の値の黄色読み
を与える。形態Ａ物質は、ロビボンドチントメーターの
赤色および青色尺度における低度の読み例えば０.２よ
り小なるそして好適には０の読みを有す。
ウムは２つの異なる形態で存在できるということを知っ
た。このように、色が明るい黄色であるより安定なそし
て望ましい形態Ａがある。この形態Ａのネドクロミルナ
トリウムは、１０％（ｗ／ｗ）の全水分を含有する粉末
形態にある場合、ロビボンドチントメーターを使用して
２.０以下そして好適には０.８〜１.８の値の黄色読み
を与える。形態Ａ物質は、ロビボンドチントメーターの
赤色および青色尺度における低度の読み例えば０.２よ
り小なるそして好適には０の読みを有す。
【０００８】形態Ａ物質は、また、化合物を分解するこ
となしに大気圧における強力な乾燥によって容易に除去
することのできない結合水（即ち３.０〜４.０％（ｗ／
ｗ）例えば約３.５％（ｗ／ｗ）の水）を有している。
結合水の存在は、形態Ａのもっとも特有の特徴である。
結合水を含有する形態Ａ物質は、試験される物質の温度
を一定の速度で増大しそして試料の重量の変化を時間に
対して記録する熱重量分析によってもっともよく確認す
ることができる。結合水を含有する物質に対して、熱重
量トレースは不連続でありそして５mgの試料の温度を１
分当り２０℃ずつ増大した場合約１００〜１６０℃で実
質的に一定の重量の平坦域を示す。
となしに大気圧における強力な乾燥によって容易に除去
することのできない結合水（即ち３.０〜４.０％（ｗ／
ｗ）例えば約３.５％（ｗ／ｗ）の水）を有している。
結合水の存在は、形態Ａのもっとも特有の特徴である。
結合水を含有する形態Ａ物質は、試験される物質の温度
を一定の速度で増大しそして試料の重量の変化を時間に
対して記録する熱重量分析によってもっともよく確認す
ることができる。結合水を含有する物質に対して、熱重
量トレースは不連続でありそして５mgの試料の温度を１
分当り２０℃ずつ増大した場合約１００〜１６０℃で実
質的に一定の重量の平坦域を示す。
【０００９】形態Ａ物質は、また、粉末Ｘ線回折図が２
７°と３４°との回折角の間における顕著な且つ分離し
たピーク、典型的に２８.５°、２９.５°〜３０.５°
（二重線）および３２〜３３°（二重線）においてピー
クを示すという点で確認できる。これらのピークは、物
質が結晶性であることを示す。形態Ａ物質は、また、試
験下の物質の全（即ち結合＋未結合）水分含有量が１０
％（ｗ／ｗ）であるとき３５００cm-1でその赤外線スペ
クトルのショルダーを示す。
７°と３４°との回折角の間における顕著な且つ分離し
たピーク、典型的に２８.５°、２９.５°〜３０.５°
（二重線）および３２〜３３°（二重線）においてピー
クを示すという点で確認できる。これらのピークは、物
質が結晶性であることを示す。形態Ａ物質は、また、試
験下の物質の全（即ち結合＋未結合）水分含有量が１０
％（ｗ／ｗ）であるとき３５００cm-1でその赤外線スペ
クトルのショルダーを示す。
【００１０】形態Ａ物質のほかに、より暗黄色を有する
即ちロビボンドチントメーターを使用して１０％（ｗ／
ｗ）全水分において２.０またはそれ以上の黄色読みを
与える望ましさの低い形態Ｂがある。形態Ｂ物質は、ま
た、結合水を有しておらずそして熱重量分析に対して本
質的に連続したトレースを与える。形態Ｂ物質に対する
粉末Ｘ線回折図は、また、顕著なピークを示さずそして
物質が無定形であることを示す。形態Ｂ物質は、また、
物質の全水分含有量が１０％（ｗ／ｗ）であるときに３
５００cm-1でその赤外線スペクトルのショルダーを示さ
ない。形態ＡおよびＢの物質は何れも顕微鏡下で検査し
た場合に結晶性であるように思われるが、粉末Ｘ線回折
図は異なった結果を示す。
即ちロビボンドチントメーターを使用して１０％（ｗ／
ｗ）全水分において２.０またはそれ以上の黄色読みを
与える望ましさの低い形態Ｂがある。形態Ｂ物質は、ま
た、結合水を有しておらずそして熱重量分析に対して本
質的に連続したトレースを与える。形態Ｂ物質に対する
粉末Ｘ線回折図は、また、顕著なピークを示さずそして
物質が無定形であることを示す。形態Ｂ物質は、また、
物質の全水分含有量が１０％（ｗ／ｗ）であるときに３
５００cm-1でその赤外線スペクトルのショルダーを示さ
ない。形態ＡおよびＢの物質は何れも顕微鏡下で検査し
た場合に結晶性であるように思われるが、粉末Ｘ線回折
図は異なった結果を示す。
【００１１】形態Ｂ物質は、それは必然的ではないけれ
ども、形態Ａに自発的に（しばしば非常なかなりな時間
の後に）変化することができるそしてこのような場合は
凝集してもとの物質より大なる粒子サイズの硬いそして
扱いにくいかたまりを生ずる。もしもネドクロミルナト
リウムが薬学的処方物例えばエアゾール処方中にある場
合にそれが起こる場合は、このような変化は非常に有害
となる。
ども、形態Ａに自発的に（しばしば非常なかなりな時間
の後に）変化することができるそしてこのような場合は
凝集してもとの物質より大なる粒子サイズの硬いそして
扱いにくいかたまりを生ずる。もしもネドクロミルナト
リウムが薬学的処方物例えばエアゾール処方中にある場
合にそれが起こる場合は、このような変化は非常に有害
となる。
【００１２】本発明者等は、また、形態Ａまたは形態Ｂ
そして特に非常に微細な物質を製造するために粉砕する
のに適した形態Ａの下位形態を製造する方法を見出し
た。本発明によれば、更に、ネドクロミルナトリウムの
水溶液をネドクロミルナトリウムに対する水混和性沈澱
溶剤と混合することからなりそしてネドクロミルナトリ
ウム対水対沈澱溶剤の比がネドクロミルナトリウム１重
量部：水２〜５容量部好適には約３容量部：沈澱溶剤１
０〜２５容量部好適には１６〜２０容量部そして特に約
１８容量部の範囲にあることからなる好適にはミル処理
または粉砕に適当した形態Ａの下位形態の固体のネドク
ロミルナトリウムを製造する方法が提供される。
そして特に非常に微細な物質を製造するために粉砕する
のに適した形態Ａの下位形態を製造する方法を見出し
た。本発明によれば、更に、ネドクロミルナトリウムの
水溶液をネドクロミルナトリウムに対する水混和性沈澱
溶剤と混合することからなりそしてネドクロミルナトリ
ウム対水対沈澱溶剤の比がネドクロミルナトリウム１重
量部：水２〜５容量部好適には約３容量部：沈澱溶剤１
０〜２５容量部好適には１６〜２０容量部そして特に約
１８容量部の範囲にあることからなる好適にはミル処理
または粉砕に適当した形態Ａの下位形態の固体のネドク
ロミルナトリウムを製造する方法が提供される。
【００１３】ネドクロミルナトリウム１重量部当り沈澱
溶剤約１０容量部までそして好適には３〜８容量部例え
ば６容量部を初期水溶液（混合前）中に存在せしめそし
て残りの沈澱溶剤を使用してネドクロミルナトリウムを
沈澱することができる。ネドクロミルナトリウムに対す
る沈澱溶剤は、ネドクロミルナトリウムの少量のみが沈
澱溶剤を含有する最終水性混合物に溶解するようなもの
でなければならない。適当な沈澱溶剤は、低級アルキル
ケトン例えばメチルエチルケトンおよびＣ2〜Ｃ6アルカ
ノール例えばエタノールまたはもっとも好適にはプロパ
ノール特にイソプロパノールを包含する。イソプロパノ
ールは、それがネドクロミルナトリウムに対する貧弱な
溶剤であるので、特に有利である。水溶液は、好適には
５.０〜７.５の範囲のpHを有す。
溶剤約１０容量部までそして好適には３〜８容量部例え
ば６容量部を初期水溶液（混合前）中に存在せしめそし
て残りの沈澱溶剤を使用してネドクロミルナトリウムを
沈澱することができる。ネドクロミルナトリウムに対す
る沈澱溶剤は、ネドクロミルナトリウムの少量のみが沈
澱溶剤を含有する最終水性混合物に溶解するようなもの
でなければならない。適当な沈澱溶剤は、低級アルキル
ケトン例えばメチルエチルケトンおよびＣ2〜Ｃ6アルカ
ノール例えばエタノールまたはもっとも好適にはプロパ
ノール特にイソプロパノールを包含する。イソプロパノ
ールは、それがネドクロミルナトリウムに対する貧弱な
溶剤であるので、特に有利である。水溶液は、好適には
５.０〜７.５の範囲のpHを有す。
【００１４】最終混合物中のネドクロミルナトリウムの
濃度は、混合物が十分に撹拌されるほど十分低くなけれ
ばならないが、包含される容量および溶解性などによる
ネドクロミルナトリウムの損失が非経済的になるほど低
くてはならない。特に５５〜８５℃好適には約６５〜７
５℃の温度にあるネドクロミルナトリウムの水溶液を使
用しそして沈澱溶剤については混合前２５℃またはそれ
以下であることが好適である。
濃度は、混合物が十分に撹拌されるほど十分低くなけれ
ばならないが、包含される容量および溶解性などによる
ネドクロミルナトリウムの損失が非経済的になるほど低
くてはならない。特に５５〜８５℃好適には約６５〜７
５℃の温度にあるネドクロミルナトリウムの水溶液を使
用しそして沈澱溶剤については混合前２５℃またはそれ
以下であることが好適である。
【００１５】沈澱溶剤は、好適にはすみやかに例えば２
０分までの期間にわたってそして好適には約５分にわた
って水溶液と混合例えば水溶液に加える。混合は、また
連続的方法で行うことができる。混合を行ったらすぐに
全体の混合物を撹拌しそして好適には更に例えば約１〜
５時間好適には１.５〜２.５時間約２５〜４０℃例えば
約２５℃の温度に冷却して沈澱が可能な限り完全である
ことを確保する。最終混合物の低温度例えば２５℃以下
の最終混合物の温度の使用は溶剤対水の割合を低下しそ
して長い撹拌時間は取扱いが困難でありそして形態Ｂの
ネドクロミルナトリウムを含有する粘稠なスラリーの生
成を有利にする傾向がある。従って、最終混合物が２,
０００センチポイズより小なる粘度そして好適には５０
０センチポイズより小なる粘度を有するように方法を調
節することが好適である。
０分までの期間にわたってそして好適には約５分にわた
って水溶液と混合例えば水溶液に加える。混合は、また
連続的方法で行うことができる。混合を行ったらすぐに
全体の混合物を撹拌しそして好適には更に例えば約１〜
５時間好適には１.５〜２.５時間約２５〜４０℃例えば
約２５℃の温度に冷却して沈澱が可能な限り完全である
ことを確保する。最終混合物の低温度例えば２５℃以下
の最終混合物の温度の使用は溶剤対水の割合を低下しそ
して長い撹拌時間は取扱いが困難でありそして形態Ｂの
ネドクロミルナトリウムを含有する粘稠なスラリーの生
成を有利にする傾向がある。従って、最終混合物が２,
０００センチポイズより小なる粘度そして好適には５０
０センチポイズより小なる粘度を有するように方法を調
節することが好適である。
【００１６】ネドクロミルナトリウムは、例えば濾過
し、次いで沈澱溶剤で洗浄しそして例えば５０〜６０℃
で例えば１２〜４８時間一定の重量まで乾燥することに
よって、水性溶剤から分離することができる。沈澱溶剤
および溶解または随伴せるネドクロミルナトリウムは必
要ならば濾液から回収することができる。このようにす
る代りに、濾液を再循環することができる。生成された
形態Ｂ物質はまた再循環するかまたは形態Ｂ物質を高湿
度例えば５０〜８０％湿度の大気にうけしめそして次に
過剰の水分を除去することによって形態Ａ物質に変換す
ることができる。この方法は、周囲温度例えば１５〜３
０℃で例えば５〜２４時間の期間にわたって実施するこ
とができる。過剰の水分は在来の乾燥技術によって除去
することができる。
し、次いで沈澱溶剤で洗浄しそして例えば５０〜６０℃
で例えば１２〜４８時間一定の重量まで乾燥することに
よって、水性溶剤から分離することができる。沈澱溶剤
および溶解または随伴せるネドクロミルナトリウムは必
要ならば濾液から回収することができる。このようにす
る代りに、濾液を再循環することができる。生成された
形態Ｂ物質はまた再循環するかまたは形態Ｂ物質を高湿
度例えば５０〜８０％湿度の大気にうけしめそして次に
過剰の水分を除去することによって形態Ａ物質に変換す
ることができる。この方法は、周囲温度例えば１５〜３
０℃で例えば５〜２４時間の期間にわたって実施するこ
とができる。過剰の水分は在来の乾燥技術によって除去
することができる。
【００１７】沈澱方法からの乾燥した生成物は、１.５
〜３.５好適には１.５〜２.５ミクロンの幅および１
０：１までの長さ対幅の比を有する形態Ａのネドクロミ
ルナトリウムの結晶性針状物からなる。針状物の形態の
ネドクロミルナトリウムは新規でありそして本発明の特
徴を形成する。この新規な結晶性針状物は、在来の粉砕
またはミル処理技術にうけせしめて４ミクロンより小な
る例えば２〜３ミクロンの質量メジアン直径のネドクロ
ミルナトリウムを得ることができる。質量メジアン直径
なる語は、粒状質量の半分が小なる直径の粒子でありそ
して粒状質量の半分が大なる直径の粒子であるような直
径を意味する。質量メジアン直径は本質的にストークス
直径でありそして２層または一斉始動（line-start）光
度計方式のジョイスロエブル沈降ディスク遠心機〔バグ
ネスＪおよびオタウエーＡ：Proc. Soc. Analyt. Chem.
Part ４ 第９巻８３〜８６頁（１９７２年）〕を使用
して測定することができる。
〜３.５好適には１.５〜２.５ミクロンの幅および１
０：１までの長さ対幅の比を有する形態Ａのネドクロミ
ルナトリウムの結晶性針状物からなる。針状物の形態の
ネドクロミルナトリウムは新規でありそして本発明の特
徴を形成する。この新規な結晶性針状物は、在来の粉砕
またはミル処理技術にうけせしめて４ミクロンより小な
る例えば２〜３ミクロンの質量メジアン直径のネドクロ
ミルナトリウムを得ることができる。質量メジアン直径
なる語は、粒状質量の半分が小なる直径の粒子でありそ
して粒状質量の半分が大なる直径の粒子であるような直
径を意味する。質量メジアン直径は本質的にストークス
直径でありそして２層または一斉始動（line-start）光
度計方式のジョイスロエブル沈降ディスク遠心機〔バグ
ネスＪおよびオタウエーＡ：Proc. Soc. Analyt. Chem.
Part ４ 第９巻８３〜８６頁（１９７２年）〕を使用
して測定することができる。
【００１８】４ミクロンより小なる質量メジアン直径の
ネドクロミルナトリウムは、エアゾール単位として処方
しそして単一段階液体衝突機〔J. Pharm. Pharmac. １
９７３年、２５巻補遺、３２〜３６頁に記載された方法
の変形法〕を使用して検査した場合、より大なる質量メ
ジアン直径のネドクロミルナトリウムを含有する正確に
類似した単位より大なる分散液を生成する。単一段階液
体衝突機は、エアゾールから与えられる全体の雲状のも
のをサンプル採取しそしてそれを慣性衝撃によって２つ
のフラクションに分離する。小なる粒子サイズのフラク
ションは空気力学的直径において１０ミクロンより小で
ありそしておそらくヒト気道に浸透する物質を示す。
ネドクロミルナトリウムは、エアゾール単位として処方
しそして単一段階液体衝突機〔J. Pharm. Pharmac. １
９７３年、２５巻補遺、３２〜３６頁に記載された方法
の変形法〕を使用して検査した場合、より大なる質量メ
ジアン直径のネドクロミルナトリウムを含有する正確に
類似した単位より大なる分散液を生成する。単一段階液
体衝突機は、エアゾールから与えられる全体の雲状のも
のをサンプル採取しそしてそれを慣性衝撃によって２つ
のフラクションに分離する。小なる粒子サイズのフラク
ションは空気力学的直径において１０ミクロンより小で
ありそしておそらくヒト気道に浸透する物質を示す。
【００１９】大なる割合のネドクロミルナトリウムの微
細粒子を与えることによって、本発明は薬剤のより少量
の使用量を投与することを可能にするまたは相当する量
の薬剤に対してより大なるまたはより長い持続作用を生
ずる。前述した沈澱方法は、粉砕に対して適当した形態
のネドクロミルナトリウムを与えることができるほか
に、粗製ネドクロミルナトリウムから水−および沈澱溶
剤−可溶性不純物を除去することが必要である場合に役
立つ。微細なネドクロミルナトリウムは、好適には液化
噴射剤媒質と混合する前に十分に例えばできる限り３.
５％（ｗ／ｗ）の水分に接近するように乾燥する。
細粒子を与えることによって、本発明は薬剤のより少量
の使用量を投与することを可能にするまたは相当する量
の薬剤に対してより大なるまたはより長い持続作用を生
ずる。前述した沈澱方法は、粉砕に対して適当した形態
のネドクロミルナトリウムを与えることができるほか
に、粗製ネドクロミルナトリウムから水−および沈澱溶
剤−可溶性不純物を除去することが必要である場合に役
立つ。微細なネドクロミルナトリウムは、好適には液化
噴射剤媒質と混合する前に十分に例えばできる限り３.
５％（ｗ／ｗ）の水分に接近するように乾燥する。
【００２０】液化噴射剤媒質そして実際には全処方物
は、ネドクロミルナトリウムが何れの実質的な程度にも
その中に溶解しないようなものである。液化噴射剤は、
好適には室温（２０℃）および大気圧で気体である。即
ちそれは大気圧で２０℃以下の沸点を有していなければ
ならない。液化噴射剤は、また非毒性でなければならな
い。使用し得る適当な液化噴射剤は、ジメチルエーテル
および５個までの炭素原子を含有するアルカン例えばブ
タンまたはペンタンまたは低級アルキル塩化物例えば塩
化メチル、塩化エチルまたは塩化プロピルである。もっ
とも適当した液化噴射剤は、フレオンの登録商標名で販
売されているような弗素化および弗素塩素化低級アルカ
ンである。上述した噴射剤の混合物も使用するのに適当
である。
は、ネドクロミルナトリウムが何れの実質的な程度にも
その中に溶解しないようなものである。液化噴射剤は、
好適には室温（２０℃）および大気圧で気体である。即
ちそれは大気圧で２０℃以下の沸点を有していなければ
ならない。液化噴射剤は、また非毒性でなければならな
い。使用し得る適当な液化噴射剤は、ジメチルエーテル
および５個までの炭素原子を含有するアルカン例えばブ
タンまたはペンタンまたは低級アルキル塩化物例えば塩
化メチル、塩化エチルまたは塩化プロピルである。もっ
とも適当した液化噴射剤は、フレオンの登録商標名で販
売されているような弗素化および弗素塩素化低級アルカ
ンである。上述した噴射剤の混合物も使用するのに適当
である。
【００２１】これらの噴射剤の例は次の通りである。 ジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２） １,２−ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１
４） トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１） ジクロロモノフルオロメタン（噴射剤２１） モノクロロジフルオロメタン（噴射剤２２） トリクロロトリフルオロエタン（噴射剤１１３）および モノクロロトリフルオロメタン（噴射剤１３） 改善された蒸気圧特性を有する噴射剤は、これらの化合
物のある混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１２または噴
射剤１２と噴射剤１１４の混合物を使用することによっ
て得ることができる。例えば、２０℃で約５７０KPa
（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１２および２０℃で約
１８０KPa（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１１４を種
々な割合で混合して所望の中間蒸気圧を有する噴射剤を
形成することができる。トリクロロモノフルオロメタン
を含有しない組成物が好適である。
４） トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１） ジクロロモノフルオロメタン（噴射剤２１） モノクロロジフルオロメタン（噴射剤２２） トリクロロトリフルオロエタン（噴射剤１１３）および モノクロロトリフルオロメタン（噴射剤１３） 改善された蒸気圧特性を有する噴射剤は、これらの化合
物のある混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１２または噴
射剤１２と噴射剤１１４の混合物を使用することによっ
て得ることができる。例えば、２０℃で約５７０KPa
（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１２および２０℃で約
１８０KPa（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤１１４を種
々な割合で混合して所望の中間蒸気圧を有する噴射剤を
形成することができる。トリクロロモノフルオロメタン
を含有しない組成物が好適である。
【００２２】使用される噴射剤の蒸気圧が２０℃で３８
０〜５００そして好適には４１０〜４７０KPa（絶対）
の間にあることが望ましい。このような噴射剤混合物
は、金属容器を使用して安全に使用することができる。
２０℃で２３０〜３８０KPaの範囲の絶対蒸気圧を有す
る噴射剤１２と噴射剤１１４または噴射剤１２と噴射剤
１１または噴射剤１２と噴射剤１１および噴射剤１１４
の他の混合物は、特に補強したガラス容器を使用して安
全に使用することができる。
０〜５００そして好適には４１０〜４７０KPa（絶対）
の間にあることが望ましい。このような噴射剤混合物
は、金属容器を使用して安全に使用することができる。
２０℃で２３０〜３８０KPaの範囲の絶対蒸気圧を有す
る噴射剤１２と噴射剤１１４または噴射剤１２と噴射剤
１１または噴射剤１２と噴射剤１１および噴射剤１１４
の他の混合物は、特に補強したガラス容器を使用して安
全に使用することができる。
【００２３】組成物は、また、表面活性剤を含有し得
る。表面活性剤は、液体または固体の非イオン性表面活
性剤であってもよくまた固体の陰イオン性表面活性剤で
あってもよい。ナトリウム塩の形態の固体の陰イオン性
表面活性剤を使用することが好適である。好適な固体の
陰イオン性表面活性剤は、ナトリウムジオクチル−スル
ホサクシネートである。
る。表面活性剤は、液体または固体の非イオン性表面活
性剤であってもよくまた固体の陰イオン性表面活性剤で
あってもよい。ナトリウム塩の形態の固体の陰イオン性
表面活性剤を使用することが好適である。好適な固体の
陰イオン性表面活性剤は、ナトリウムジオクチル−スル
ホサクシネートである。
【００２４】必要な表面活性剤の量は、懸濁液の固体含
有量および固体の粒子サイズに関係する。一般に、懸濁
液の固体含有量の５〜１５重量％好適には５〜８重量％
の固体の陰イオン性表面活性剤を使用することが必要で
あるにすぎない。本発明者等は、ある条件下において、
固体の陰イオン性表面活性剤の使用は、組成物を加圧パ
ックから放出する場合、液状非イオン性表面活性剤の使
用によるよりも医薬のより良好な分散液を与えるという
ことを知った。
有量および固体の粒子サイズに関係する。一般に、懸濁
液の固体含有量の５〜１５重量％好適には５〜８重量％
の固体の陰イオン性表面活性剤を使用することが必要で
あるにすぎない。本発明者等は、ある条件下において、
固体の陰イオン性表面活性剤の使用は、組成物を加圧パ
ックから放出する場合、液状非イオン性表面活性剤の使
用によるよりも医薬のより良好な分散液を与えるという
ことを知った。
【００２５】液状の非イオン性の表面活性剤を使用する
場合は、それは１０より小なる親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）比を有していなければならない。ＨＬＢ比は
表面活性剤の表面活性性質に対する道標を与える実験値
である。ＨＬＢ比が低いほど剤は親油性でありそして逆
にＨＬＢ比が高いほど剤はより親水性である。ＨＬＢ比
はコロイド化学者によってよく知られ且つ理解されてお
りそしてその測定方法はＷＣグリフィンによってザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・ソサアティー・オブ・コスモティ
ック・ケミスト１巻５号３１１〜３２６頁(１９４９年)
に記載されている。好適には、使用される表面活性剤は
１〜５のＨＬＢ比を有している。上述した範囲のＨＬＢ
比を有する表面活性剤の混合物を使用することが可能で
ある。
場合は、それは１０より小なる親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）比を有していなければならない。ＨＬＢ比は
表面活性剤の表面活性性質に対する道標を与える実験値
である。ＨＬＢ比が低いほど剤は親油性でありそして逆
にＨＬＢ比が高いほど剤はより親水性である。ＨＬＢ比
はコロイド化学者によってよく知られ且つ理解されてお
りそしてその測定方法はＷＣグリフィンによってザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・ソサアティー・オブ・コスモティ
ック・ケミスト１巻５号３１１〜３２６頁(１９４９年)
に記載されている。好適には、使用される表面活性剤は
１〜５のＨＬＢ比を有している。上述した範囲のＨＬＢ
比を有する表面活性剤の混合物を使用することが可能で
ある。
【００２６】噴射剤に可溶性または分散性である表面活
性剤が有効である。噴射剤−可溶性の表面活性剤がもっ
とも有効である。液状の非イオン性表面活性剤が全組成
物の０.１〜２重量％好適には０.２〜１重量％からなる
ことが好適である。このような組成物は、貯蔵に対して
非常に物理的に安定である傾向を有する。
性剤が有効である。噴射剤−可溶性の表面活性剤がもっ
とも有効である。液状の非イオン性表面活性剤が全組成
物の０.１〜２重量％好適には０.２〜１重量％からなる
ことが好適である。このような組成物は、貯蔵に対して
非常に物理的に安定である傾向を有する。
【００２７】使用し得る液状の非イオン性表面活性剤
は、例えばエチレングリコール、グリセロール、エリス
リトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトー
ル、ソルビトールから誘導されたヘキシトール無水物
（ソルビタンエステルはスパンなる登録商標で販売され
ている）のような脂肪族多価アルコールまたはその環状
無水物とカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレ
オステアリン酸およびオレイン酸のような６〜２２個の
炭素原子を含有する脂肪酸のエステルまたは部分的エス
テルおよびこれらのエステルのポリオキシエチレンおよ
びポリオキシプロピレン誘導体である。混合または天然
グリセライドのような混合エステルも使用することがで
きる。好適な液状の非イオン性表面活性剤は、ソルビタ
ンのオレエート例えば登録商標アルラセルＣ（Arlacel
C）（ソルビタンセスキオレエート）、スパン８０（ソ
ルビタンモノオレエート）およびスパン８５（ソルビタ
ントリエート）として販売されているものである。使用
し得る他の液状の非イオン性表面活性剤の具体的な例
は、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソ
ルビトールテトラオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビトールペンタオレエートおよびポリオキシプロピレン
マンニトールジオレエートである。使用し得る固体の非
イオン性表面活性剤は、レシチン例えば大豆レシチン、
大豆から抽出された植物性レシチンであるがレシチンは
好適でない。
は、例えばエチレングリコール、グリセロール、エリス
リトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトー
ル、ソルビトールから誘導されたヘキシトール無水物
（ソルビタンエステルはスパンなる登録商標で販売され
ている）のような脂肪族多価アルコールまたはその環状
無水物とカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレ
オステアリン酸およびオレイン酸のような６〜２２個の
炭素原子を含有する脂肪酸のエステルまたは部分的エス
テルおよびこれらのエステルのポリオキシエチレンおよ
びポリオキシプロピレン誘導体である。混合または天然
グリセライドのような混合エステルも使用することがで
きる。好適な液状の非イオン性表面活性剤は、ソルビタ
ンのオレエート例えば登録商標アルラセルＣ（Arlacel
C）（ソルビタンセスキオレエート）、スパン８０（ソ
ルビタンモノオレエート）およびスパン８５（ソルビタ
ントリエート）として販売されているものである。使用
し得る他の液状の非イオン性表面活性剤の具体的な例
は、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソ
ルビトールテトラオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビトールペンタオレエートおよびポリオキシプロピレン
マンニトールジオレエートである。使用し得る固体の非
イオン性表面活性剤は、レシチン例えば大豆レシチン、
大豆から抽出された植物性レシチンであるがレシチンは
好適でない。
【００２８】特に噴射剤１２および１１４の混合物中に
ソルビタンまたはソルビトールエステル例えばソルビタ
ントリオレエートを含有する組成物が好適である。噴射
剤１２対１１４の比が重量で２〜１：１の範囲にあるそ
して好適には約１.５：１であることが好適である。即
ち噴射剤１２が噴射剤１１４以上に過剰であることが好
適である。
ソルビタンまたはソルビトールエステル例えばソルビタ
ントリオレエートを含有する組成物が好適である。噴射
剤１２対１１４の比が重量で２〜１：１の範囲にあるそ
して好適には約１.５：１であることが好適である。即
ち噴射剤１２が噴射剤１１４以上に過剰であることが好
適である。
【００２９】医薬エアゾール技術における在来の教示に
反して前述したように、水和形態のネドクロミルナトリ
ウムを使用することが好適である。また、処方物の全水
分含有量が５００〜３,５００ppmの範囲にあることが好
適である。初期に製造した場合の処方物は好適にはこの
範囲の下部末端の水分含有量を有するけれども、水分含
有量は貯蔵によって上昇する傾向がある。
反して前述したように、水和形態のネドクロミルナトリ
ウムを使用することが好適である。また、処方物の全水
分含有量が５００〜３,５００ppmの範囲にあることが好
適である。初期に製造した場合の処方物は好適にはこの
範囲の下部末端の水分含有量を有するけれども、水分含
有量は貯蔵によって上昇する傾向がある。
【００３０】ネドクロミルナトリウムの加圧エアゾール
処方物は、処方物が患者に対して使用するのに非常に好
都合であることおよびネドクロミルナトリウムの所謂乾
燥粉末（例えばラクトーズ）処方物に比較した場合にネ
ドクロミルナトリウム低使用量を使用することができる
こと（かくして何れかの可能な副作用を避けることがで
きる）の点において有利である。
処方物は、処方物が患者に対して使用するのに非常に好
都合であることおよびネドクロミルナトリウムの所謂乾
燥粉末（例えばラクトーズ）処方物に比較した場合にネ
ドクロミルナトリウム低使用量を使用することができる
こと（かくして何れかの可能な副作用を避けることがで
きる）の点において有利である。
【００３１】組成物約８〜３０mlを含有する包装物例え
ば１０mlの在来のエアゾール加圧パックが好適である。
パックは好適には組成物０.０２５〜０.２５ml好適には
０.０５または０.１mlの単位使用量を供給するように適
合したバルブを有している。ネドクロミルナトリウム
１、２または４mgおよび薬剤のこれらの量の単位投与量
を供給バルブを与えることが好適である。
ば１０mlの在来のエアゾール加圧パックが好適である。
パックは好適には組成物０.０２５〜０.２５ml好適には
０.０５または０.１mlの単位使用量を供給するように適
合したバルブを有している。ネドクロミルナトリウム
１、２または４mgおよび薬剤のこれらの量の単位投与量
を供給バルブを与えることが好適である。
【００３２】本発明の組成物は、噴射剤が液相の状態に
ありそしてネドクロミルナトリウムが固相の状態にある
ような温度および圧力下で種々な成分を混合することに
よって製造することができる。
ありそしてネドクロミルナトリウムが固相の状態にある
ような温度および圧力下で種々な成分を混合することに
よって製造することができる。
【００３３】本発明の組成物および包装物を製造する場
合、バルブを具備した容器を懸濁液中に微細なネドクロ
ミルナトリウムを含有する噴射剤でみたす。容器をはじ
めに予め決定された粒子サイズに粉砕された乾燥ネドク
ロミルナトリウムの計量した量または冷却した液状噴射
剤中の粉末のスラリーを充填することができる。容器
は、また、はじめに普通の低温充填法によって粉末およ
び噴射剤を導入することによって充填することもできる
または室温以上で沸騰する噴射剤の成分中の粉末のスラ
リーを容器中に入れ、バルブをあるべき場所において密
閉しそして残りの噴射剤をバルブノズルを通る加圧充填
によって導入することができる。更に他の方法として、
全組成物のバルクを製造しそしてこのバルク組成物の一
部をバルブを通して容器に充填することができる。製品
の製造を通じて、湿気の吸収を最小にするために注意を
払わなければならない。バルブの操作によって粉末は噴
射剤の流れ中に分配され、噴射剤は気化して乾燥粉末の
エアゾールを与える。
合、バルブを具備した容器を懸濁液中に微細なネドクロ
ミルナトリウムを含有する噴射剤でみたす。容器をはじ
めに予め決定された粒子サイズに粉砕された乾燥ネドク
ロミルナトリウムの計量した量または冷却した液状噴射
剤中の粉末のスラリーを充填することができる。容器
は、また、はじめに普通の低温充填法によって粉末およ
び噴射剤を導入することによって充填することもできる
または室温以上で沸騰する噴射剤の成分中の粉末のスラ
リーを容器中に入れ、バルブをあるべき場所において密
閉しそして残りの噴射剤をバルブノズルを通る加圧充填
によって導入することができる。更に他の方法として、
全組成物のバルクを製造しそしてこのバルク組成物の一
部をバルブを通して容器に充填することができる。製品
の製造を通じて、湿気の吸収を最小にするために注意を
払わなければならない。バルブの操作によって粉末は噴
射剤の流れ中に分配され、噴射剤は気化して乾燥粉末の
エアゾールを与える。
【００３４】本発明の組成物は哺乳動物の多数のアレル
ギー疾患の治療例えば喘息またはアレルギー鼻炎（枯草
熱）のような気道の可逆性閉鎮症の吸入治療に使用する
ことができる。治療は、好適には、経口または鼻吸入に
よりそして好適にはヒトの治療である。
ギー疾患の治療例えば喘息またはアレルギー鼻炎（枯草
熱）のような気道の可逆性閉鎮症の吸入治療に使用する
ことができる。治療は、好適には、経口または鼻吸入に
よりそして好適にはヒトの治療である。
【００３５】本発明を以下の例によって更に説明する
が、本発明は決して以下の例によって限定されるもので
はない。 例 １方 法 高分散混合機を使用して撹拌しながらソルビタンエステ
ルを−４０℃の半量までの噴射剤１２に分散する。ネド
クロミルナトリウムを得られた分散液に加える。ネドク
ロミルナトリウムは分散液中に非常に容易に分散され
る。次に残りの噴射剤１２を−５０℃で加え次いで−５
０℃に冷却した噴射剤１１４を加える。次に得られた混
合物をバイアルに充填する。次にバイアル上のバルブ例
えば計量バルブをクリンプ加工する。成 分 ３５％の結合水を含有するネドクロミルナトリウム(形態Ａ) （質量メジアン直径３ミクロンより小） ０.２７０ ソルビタントリオレエート ０.０９１ 噴射剤１１４ ７.０９９ 噴射剤 １２ １０.６４９ １８.１０９安定性 計量バルブを具備しそして前記処方物を含有するバイア
ルのバッチをそれぞれ５℃、２５℃および３７℃で１８
ケ月の期間貯蔵する。（ａ）１本当り分散したネドクロ
ミルナトリウムの量、（ｂ）雲状の微細粒子の含有量ま
たはネドクロミルナトリウムの結晶サイズの変化は、観
察期間にわたって観察されなかった。
が、本発明は決して以下の例によって限定されるもので
はない。 例 １方 法 高分散混合機を使用して撹拌しながらソルビタンエステ
ルを−４０℃の半量までの噴射剤１２に分散する。ネド
クロミルナトリウムを得られた分散液に加える。ネドク
ロミルナトリウムは分散液中に非常に容易に分散され
る。次に残りの噴射剤１２を−５０℃で加え次いで−５
０℃に冷却した噴射剤１１４を加える。次に得られた混
合物をバイアルに充填する。次にバイアル上のバルブ例
えば計量バルブをクリンプ加工する。成 分 ３５％の結合水を含有するネドクロミルナトリウム(形態Ａ) （質量メジアン直径３ミクロンより小） ０.２７０ ソルビタントリオレエート ０.０９１ 噴射剤１１４ ７.０９９ 噴射剤 １２ １０.６４９ １８.１０９安定性 計量バルブを具備しそして前記処方物を含有するバイア
ルのバッチをそれぞれ５℃、２５℃および３７℃で１８
ケ月の期間貯蔵する。（ａ）１本当り分散したネドクロ
ミルナトリウムの量、（ｂ）雲状の微細粒子の含有量ま
たはネドクロミルナトリウムの結晶サイズの変化は、観
察期間にわたって観察されなかった。
【００３６】例 ２ ネドクロミルナトリウム２０ｇを、８１℃で加熱還流す
ることによって脱イオン化水６０mlおよびイソプロピル
アルコール１８０mlに溶解する。次に、この溶液に撹拌
しながら更にイソプロパノール（温度２５℃）１９０ml
を加える。次に結晶スラリーを撹拌しながら２５℃の温
度に達するまで空気中で冷却する。次に結晶をテリレン
濾布を使用してブフナー濾過器上で濾過する。濾過ケー
キをイソプロパノールの置換容量で洗浄しそして更に濾
過する。次に、ケーキを大気圧および６０℃で一定の重
量になるまでオーブン中で乾燥する。
ることによって脱イオン化水６０mlおよびイソプロピル
アルコール１８０mlに溶解する。次に、この溶液に撹拌
しながら更にイソプロパノール（温度２５℃）１９０ml
を加える。次に結晶スラリーを撹拌しながら２５℃の温
度に達するまで空気中で冷却する。次に結晶をテリレン
濾布を使用してブフナー濾過器上で濾過する。濾過ケー
キをイソプロパノールの置換容量で洗浄しそして更に濾
過する。次に、ケーキを大気圧および６０℃で一定の重
量になるまでオーブン中で乾燥する。
【００３７】例 ３ ネドクロミルナトリウム１kgを３０℃の脱イオン化水３
リットルおよびイソプロパノール６リットルに溶解しそ
して次に混合物を撹拌しながら加熱還流（８１℃で）し
て溶解を確保する。得られた溶液を僅かに約７５℃に冷
却しそして次に可能な限り速やかに約−８℃の温度のイ
ソプロパノール１２.５リットルに加える。これは大部
分のネドクロミルナトリウムを沈澱させそしてスラリー
を生成する。次に、このスラリーを撹拌しそして約１時
間にわたって２５℃に冷却して更に物質を沈澱させる。
スラリーの温度を２５℃に保持しそして可能な限りすみ
やかにスラリーを濾過して母液を除去しそして次に６０
℃で一定の重量になるまで乾燥する。
リットルおよびイソプロパノール６リットルに溶解しそ
して次に混合物を撹拌しながら加熱還流（８１℃で）し
て溶解を確保する。得られた溶液を僅かに約７５℃に冷
却しそして次に可能な限り速やかに約−８℃の温度のイ
ソプロパノール１２.５リットルに加える。これは大部
分のネドクロミルナトリウムを沈澱させそしてスラリー
を生成する。次に、このスラリーを撹拌しそして約１時
間にわたって２５℃に冷却して更に物質を沈澱させる。
スラリーの温度を２５℃に保持しそして可能な限りすみ
やかにスラリーを濾過して母液を除去しそして次に６０
℃で一定の重量になるまで乾燥する。
【００３８】例 ４ ネドクロミルナトリウム２０ｇを、７００mlの反応フラ
スコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール１
８０mlと混合する。混合物を１２０rpmで馬蹄型撹拌機
を使用して撹拌しそして８０℃付近の沸点に加熱する。
フラスコに水冷凝縮器を具備せしめてイソプロパノール
蒸気の逃出を防止する。得られた溶液を約１０分還流し
て完全な溶解を確保する。次にネドクロミルナトリウム
の熱溶液を７５℃に冷却しそして次に約２０秒で８℃の
イソプロパノール１９０mlに加える。得られたスラリー
を馬蹄型撹拌機を使用して撹拌しそして反応フラスコ中
で２５℃に冷却する。冷却に使用した時間は約４５分で
ありそしてこの時間を通じて結晶スラリーが淡黄色の自
由に流動する形態として残留する。次にスラリーをテリ
レン濾布を使用したブフナー濾過器上で濾過し、イソプ
ロパノール約５０mlで洗浄しそして６０℃のオーブン中
で一定の重量になるまで乾燥する。得られた乾燥物質を
アペックスミル処理しそして流動エネルギーミル中で微
細化する。次にネドクロミルナトリウムをジョイス−ロ
エブルディスク遠心法による粒子サイズ分析にうけしめ
る。
スコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール１
８０mlと混合する。混合物を１２０rpmで馬蹄型撹拌機
を使用して撹拌しそして８０℃付近の沸点に加熱する。
フラスコに水冷凝縮器を具備せしめてイソプロパノール
蒸気の逃出を防止する。得られた溶液を約１０分還流し
て完全な溶解を確保する。次にネドクロミルナトリウム
の熱溶液を７５℃に冷却しそして次に約２０秒で８℃の
イソプロパノール１９０mlに加える。得られたスラリー
を馬蹄型撹拌機を使用して撹拌しそして反応フラスコ中
で２５℃に冷却する。冷却に使用した時間は約４５分で
ありそしてこの時間を通じて結晶スラリーが淡黄色の自
由に流動する形態として残留する。次にスラリーをテリ
レン濾布を使用したブフナー濾過器上で濾過し、イソプ
ロパノール約５０mlで洗浄しそして６０℃のオーブン中
で一定の重量になるまで乾燥する。得られた乾燥物質を
アペックスミル処理しそして流動エネルギーミル中で微
細化する。次にネドクロミルナトリウムをジョイス−ロ
エブルディスク遠心法による粒子サイズ分析にうけしめ
る。
【００３９】この方法を使用した４つの実験室的沈澱に
おいて、２.５、２.５、２.８および２.８ミクロンの質
量メジアン直径の粒子を生成しそしてこれらは例１に記
載した処方を使用して５０ミクロリッターバルブから２
６％および２３％のエアゾール分散液を与える。この分
散液を単一段階液体衝突機を使用して測定する。
おいて、２.５、２.５、２.８および２.８ミクロンの質
量メジアン直径の粒子を生成しそしてこれらは例１に記
載した処方を使用して５０ミクロリッターバルブから２
６％および２３％のエアゾール分散液を与える。この分
散液を単一段階液体衝突機を使用して測定する。
【００４０】例 ５ 粗製のネドクロミルナトリウム２０ｇを７００mlのフラ
スコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール１
２０mlと混合する。混合物を馬蹄型撹拌機を使用して１
２０rpmで撹拌しそして沸点まで加熱する。溶液を約１
０分還流して完全な溶解を確保しそして次に７５℃に冷
却する。この温度において、溶液を約−８℃の温度のイ
ソプロパノール２５０mlに加える。得られたスラリーを
例４におけるように馬蹄型撹拌機を使用して撹拌しそし
て空気中で２５℃に冷却する。この温度において、淡黄
色の自由に流動するスラリーをブフナー濾過器上で濾過
し、そして乾燥する。
スコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール１
２０mlと混合する。混合物を馬蹄型撹拌機を使用して１
２０rpmで撹拌しそして沸点まで加熱する。溶液を約１
０分還流して完全な溶解を確保しそして次に７５℃に冷
却する。この温度において、溶液を約−８℃の温度のイ
ソプロパノール２５０mlに加える。得られたスラリーを
例４におけるように馬蹄型撹拌機を使用して撹拌しそし
て空気中で２５℃に冷却する。この温度において、淡黄
色の自由に流動するスラリーをブフナー濾過器上で濾過
し、そして乾燥する。
【００４１】例 ６ 粗製のネドクロミルナトリウム２０ｇを、７００mlの反
応フラスコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロピル
アルコール１８０mlと混合する。混合物を馬蹄型撹拌機
を使用して１２０rpmで撹拌しそして約８０℃の沸点ま
で加熱する。溶液を１０分還流しそして次に７５℃に冷
却する。次に、これに更に１５℃のイソプロパノール１
４０mlを加える。得られた混合物は、６６℃の温度を有
す。次に得られたスラリーを例４におけるように撹拌し
そして氷／塩／イソプロパノール浴中で３０分２２℃に
冷却する。約２０,０００センチポイズの粘度を有する
濃厚な明るい黄色のスラリーが生成する。このスラリー
を例４におけるように濾過し、洗浄しそして乾燥する。
この物質は、かたく結合した水を含有しないこと即ち形
態Ｂであることを示す。例６は、即ち溶剤混合物中の少
ない量のイソプロパノールを使用しそして氷浴中で２５
℃以下に急速に冷却して望ましくない濃厚な結晶スラリ
ーを製造する方法を説明する。例２〜５は、形態Ａのネ
ドクロミルナトリウムを製造する方法を示す。
応フラスコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロピル
アルコール１８０mlと混合する。混合物を馬蹄型撹拌機
を使用して１２０rpmで撹拌しそして約８０℃の沸点ま
で加熱する。溶液を１０分還流しそして次に７５℃に冷
却する。次に、これに更に１５℃のイソプロパノール１
４０mlを加える。得られた混合物は、６６℃の温度を有
す。次に得られたスラリーを例４におけるように撹拌し
そして氷／塩／イソプロパノール浴中で３０分２２℃に
冷却する。約２０,０００センチポイズの粘度を有する
濃厚な明るい黄色のスラリーが生成する。このスラリー
を例４におけるように濾過し、洗浄しそして乾燥する。
この物質は、かたく結合した水を含有しないこと即ち形
態Ｂであることを示す。例６は、即ち溶剤混合物中の少
ない量のイソプロパノールを使用しそして氷浴中で２５
℃以下に急速に冷却して望ましくない濃厚な結晶スラリ
ーを製造する方法を説明する。例２〜５は、形態Ａのネ
ドクロミルナトリウムを製造する方法を示す。
【００４２】例 ７ （ａ） ネドクロミルナトリウム約５mgの２つの試料を
１分当り２０℃の走査速度の熱重量分析にうけしめる。
図１は形態Ａの物質からのトレースを示しそして図２は
形態Ｂの物質からのトレースを示す。 （ｂ） １０％（ｗ／ｗ）の水を含有する形態Ａおよび
Ｂのネドクロミルナトリウムに対する赤外線スペクトル
はそれぞれ図３および図４に示される通りである。 （ｃ） 形態ＡおよびＢに対する粉末Ｘ線スペクトルは
それぞれ図５および図６に示される通りである。
１分当り２０℃の走査速度の熱重量分析にうけしめる。
図１は形態Ａの物質からのトレースを示しそして図２は
形態Ｂの物質からのトレースを示す。 （ｂ） １０％（ｗ／ｗ）の水を含有する形態Ａおよび
Ｂのネドクロミルナトリウムに対する赤外線スペクトル
はそれぞれ図３および図４に示される通りである。 （ｃ） 形態ＡおよびＢに対する粉末Ｘ線スペクトルは
それぞれ図５および図６に示される通りである。
【図１】形態Ａのネドクロミルナトリウムからの熱重量
分析トレースを示す図。
分析トレースを示す図。
【図２】形態Ｂのネドクロミルナトリウムからの熱重量
分析トレースを示す図。
分析トレースを示す図。
【図３】１０％（ｗ／ｗ）の水を含有する形態Ａのネド
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルを示す
図。
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルを示す
図。
【図４】１０％（ｗ／ｗ）の水を含有する形態Ｂのネド
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルを示す
図。
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルを示す
図。
【図５】形態Ａのネドクロミルナトリウムに対する粉末
Ｘ線スペクトルを示す図。
Ｘ線スペクトルを示す図。
【図６】形態Ｂのネドクロミルナトリウムに対する粉末
Ｘ線スペクトルを示す図。
Ｘ線スペクトルを示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・サリス イギリス国チエシヤー州ホームズチヤペ ル．グラスミアドライブ３
Claims (9)
- 【請求項１】 微細に粉砕された、結晶性であって、化
合物を分解することなしに大気圧における強力な乾燥に
よって容易に除去することのできない結合水を含有する
固体のネドクロミルナトリウムと、薬学的に許容し得る
液化ガスエアゾール噴射剤とを含有するエアゾール剤。 - 【請求項２】 ネドクロミルナトリウムが４ミクロンよ
り小なる質量メジアン直径を有する請求項１記載のエア
ゾール剤。 - 【請求項３】 粒子の５重量％以下が１０ミクロンより
大なる直径を有し、そして粒子の９０重量％以上が６ミ
クロンより小なる直径を有する請求項１または請求項２
記載のエアゾール剤。 - 【請求項４】 微細に粉砕されたネドクロミルナトリウ
ム０.５〜１０重量％を含有する請求項１ないし請求項
３のいずれかの項に記載のエアゾール剤。 - 【請求項５】 前記エアゾール噴射剤がジクロロフルオ
ロメタンおよび１,２−ジクロロテトラフルオロエタン
の混合物からなり、ジクロロフルオロメタン対１,２−
ジクロロテトラフルオロエタンの割合が重量で２〜１：
１の範囲にある請求項１ないし請求項４のいずれかの項
に記載のエアゾール剤。 - 【請求項６】 ネドクロミルナトリウムが３.０％（ｗ
／ｗ）と４.０％（ｗ／ｗ）との間の結合水を有する請
求項１ないし請求項５のいずれかの項に記載のエアゾー
ル剤。 - 【請求項７】 ネドクロミルナトリウムが粉末形態にあ
り、そして１０％（ｗ／ｗ）の水分を含有するときに
２.０以下のロビボンド黄色読みを有する請求項１ない
し請求項６のいずれかの項に記載のエアゾール剤。 - 【請求項８】 ネドクロミルナトリウムの粉末Ｘ線回折
図が、物質が結晶性であることを示す請求項１ないし請
求項７のいずれかの項に記載のエアゾール剤。 - 【請求項９】 ネドクロミルナトリウムの全水分含量が
１０％（ｗ／ｗ）であるときに、赤外線スペクトルが３
５００cm-1でショルダーを示す請求項１ないし請求項８
のいずれかの項に記載のエアゾール剤。
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| GB8409705 | 1984-04-13 | ||
| GB848409705A GB8409705D0 (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | Pharmaceutical formulation |
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| GB848423634A GB8423634D0 (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Pharmaceutical formulation |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60076904A Expired - Lifetime JPH0613519B2 (ja) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | 薬学的処方物 |
| JP5179507A Expired - Lifetime JPH0798749B2 (ja) | 1984-04-13 | 1993-07-21 | エアゾール剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60076904A Expired - Lifetime JPH0613519B2 (ja) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | 薬学的処方物 |
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| CA (1) | CA1257201A (ja) |
| CH (1) | CH667271A5 (ja) |
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| DK (1) | DK174429B1 (ja) |
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| FR (1) | FR2563105B1 (ja) |
| GB (1) | GB2157291B (ja) |
| GR (1) | GR850916B (ja) |
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| LU (1) | LU85850A1 (ja) |
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| PT (1) | PT80275B (ja) |
| SA (1) | SA94150322B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
| GB2187953B (en) * | 1986-03-15 | 1989-11-15 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| EP0279121B1 (en) * | 1986-12-23 | 1993-09-01 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative |
| GB8704089D0 (en) * | 1987-02-21 | 1987-03-25 | Fisons Plc | Method of treatment |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB2202145B (en) * | 1987-03-17 | 1991-01-02 | Fisons Plc | Compositions of nedocromil for dermatological use. |
| GB8712251D0 (en) * | 1987-05-23 | 1987-07-01 | Fisons Plc | Formulation |
| GB8727590D0 (en) * | 1987-11-25 | 1987-12-31 | Fisons Plc | Formulation |
| GB8820267D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB8820398D0 (en) * | 1988-08-27 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5248493A (en) * | 1988-08-27 | 1993-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8911259D0 (en) * | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Fisons Plc | Inhalation medicament |
| US5195287A (en) * | 1990-03-19 | 1993-03-23 | Bemis Manufacturing Company | Panel and method of making the same |
| US6140348A (en) * | 1997-09-19 | 2000-10-31 | Auburn University | Treating/preventing heart failure via inhibition of mast cell degranulation |
| US5952353A (en) * | 1997-09-19 | 1999-09-14 | Auburn University | Treating/preventing heart failure via inhibition of mast cell degranulation |
| GB9806462D0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved compositions for inhalation |
| WO2002015883A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Aeropharm Technology Incorporated | A method of stabilizing a dry powder pharmaceutical formulation |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100550556B1 (ko) * | 2003-11-11 | 2006-02-10 | 엘지전자 주식회사 | 에어컨의 중앙제어 시스템 및 그 동작방법 |
| US9132116B2 (en) | 2004-08-02 | 2015-09-15 | Willowcroft Pharm Inc. | Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis |
| FR2898284B1 (fr) * | 2006-03-10 | 2009-06-05 | Inst Francais Du Petrole | Procede de desacidification d'un gaz par solution absorbante avec regeneration fractionnee par chauffage. |
| TW200906777A (en) | 2007-04-12 | 2009-02-16 | Dow Global Technologies Inc | Reducing heavy byproduct formtion during recovery of dichlorohydrins |
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| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
-
1985
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