JPS60231680A - 薬学的処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な形態の薬剤およびそれを含有する薬学的
処方物に関するものである。゛英国特許明細書第２，０
２２，０７８号には、多数のピラノキノリノン誘導体が
、粗うクトーズと混合した０、０１〜１０■の単位使用
として投与した場合に、就中予防吸入抗喘息剤として有
用であることが記載されている。この特許明細書は。

また、普通ネドクロミルナトリウムまたはタイレード（
ＴＩＬＡＤＥ）（これは登録商標である）として知られ
ている９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−シオキ
シー１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ：）キ
ノリン−２，８−ジカルボン酸のジナトリウム塩を開示
している。

更に、微細粒子の形態の吸入調合薬を製造することが望
ましいことが知られている。これらの微細粒子は、通常
、調合薬のより大なるサイズの粒子を粉砕またはミル処
理することによって製造される。一般に、研削盤および
フライス盤が非常に効果的でありそして能力のある限り
１回の通過で物質の粒子サイズを減小する。実際には、
もつとも微細な粒子の若干が系に対して失われるために
粉砕機を通す第２回の通過後には生成物物質の質量メジ
アン直径（ｍａｓｓ　ｍｅｄｉａｎｃｉｉａｍｅｔｅｒ
　）は増大する。本発明者等は、また、粉砕したネドク
ロミルナトリウムの風力分別によって非常に微細な粒子
サイズの物質を製造しようと試みた。しかしながら、生
成物物質は、出発物質よシ大なる平均粒子サイズを有す
る。本発明者等は、ネドクロミルナトリウムを使用する
場合は、最適の非常に微細な粒子サイズを有する物質を
得るのに非常に本当の困難性があるということを知った
。

本発明者等は、ネドクロミルナトリウムは特に加圧エア
ゾール処方物として処方することが適当であるというこ
とを知った。本発明者等は。

また、新規な水和化されたそして微細な粒子の形態のこ
の化合物を見出した。

本発明によれば、ネドクロミルナトリウムおよび薬学的
に許容し得る液化ガスエアゾール噴射剤を含有する薬学
的処方物が提供される。

ネドクロミルナトリウムは、好適にはα０１〜１０ミク
ロンの範囲の質量メジアン直径を有する微細化されたも
のである。特に、ネドクロミルナトリウムが４ミクロン
より小なるそして特に５０ミクロンより小なるそしても
つとも好適には２．８ミクロンよシ小なる質量メジアン
直径を有することが好適である。そしてまた１粒子の５
重量以下が１０ミクロンより大なる直径を有しそして粒
子の９０重量−以上が６ミクロンよシ小なる直径を有す
ることが好適である。ネドクロミルナトリウムは、また
、好適には３〜８チ（Ｗ／Ｗ）好適には３〜６チＣＷ／
Ｗ）の水を含有する水利形態にある（エアゾール技術に
おける在来の教示に反して）。５％（Ｗ／Ｗ）以下好適
には３〜４　％　（ｗ／ｗ　）そしてもつとも好適には
約６．５係（Ｗ／ｖｒ　）の水を含有するネドクロミル
ナトリウムは新規でありそして更に本発明の特徴を示す
。

この物質は、より高度な水含有量の物質を例えば８０〜
１５０℃好適には１００〜１２０℃そして特に１０５℃
で８〜１５時間乾燥することによって製造することがで
きる。

組成物が微細なネドクロミルナトリウム０．５〜１２重
量％より好適には０．５〜１０重量％そしてもつとも好
適には０．５〜５重量％例えば約１〜′５．５重量％含
有することが好適である。

本発明者等は、また、ネドクロミルナトリウムは２つの
異なる形態で存在できるということを知った。このよう
に１色が明るい黄色であるより安定なそして望ましい形
態Ａがある。この形態Ａのネドクロミルナトリウムは、
　１　ｏｓ　（Ｗ／Ｗ）の全水分を含有する粉末形態に
ある場合、ロビボンドチントメーターを使用して２．０
以下そして好適には０．８〜１．８の値の黄色読みを与
える。

形態Ａ物質は、ロビボンドチントメーターの赤色および
青色尺度における低度の読み例えば０．２より小なるそ
して好適には０の読みを有す。

形態Ａ物質は、また、化合物を分解することなしに大気
圧における強力な乾燥によって容易に除去することので
きない結合水（即ち五〇〜４．０チ（ｗ／ｗ　）例えば
約＆５チ（ｗ／ｖｒ　）の水）を有している。結合水の
存在は、形態Ａのもつとも特有の特徴である。

結合水を含有する形態Ａ物質は、試験される物質の温度
を一定の速度で増大しそして試料の重量の変化を時間に
対して記録する熱重量分析によってもつともよく確認す
ることができる。

結合水を含有する物質に対して、熱重量トレースは不連
続でありそして５１Ｒ９の試料の温度を１分当り２０℃
づつ増大した場合的１００〜１６０℃で実質的に一定の
重量の平坦域を示す。

形態Ａ物質は、また、粉末Ｘ線回折図が２７゜と３４″
との回折角の間における顕著な且つ分離したピーク、典
型的に２ａ５°、２９５°〜３ｃＬ５°（二重線）およ
び３２〜３５°（二重線）においてピークを示すという
点で確認できる。これらのピークは、物質が結晶性であ
ることを示す。

形態Ａ物質は、また、試験下の物質の全（即ち結合＋未
結合）水分含有量が１ｏ％（ｗ／Ｗ）であるとき３５０
０　ｃｒａ−’でその赤外線スペクトルのショルダーを
示す。

形態Ａ物質のほかに、より暗黄色を有する即ちロビボン
ドチントメーターを使用して１０％（Ｗ／Ｗ）全水分に
おいて２．０またはそれ以上の黄色読みを与える望まし
さの低い形態Ｂがある。

形態Ｂ物質は、また、結合水を有しておらすそして熱重
量分析に対して本質的に連続したトレースを与える。形
態Ｂ物質に対する粉末Ｘ線回折図は、また、顕著なピー
クを示さずそして物質が無定形であることを示す。

形態Ｂ物質は、また、物質の全水分含有量が１０チ（Ｗ
／Ｗ）であるときに３５００等−１でその赤外線スペク
トルのショルダーを示さない。

形態ＡおよびＢの物質は何れも顕微鏡下で検査した場合
に結晶性であるように思われるが。

粉末Ｘ線回折図は異なった結果を示す。

形ＪＩＢ物質は、それは必然的ではないけれども、形態
Ａに自発的に（しばしば非常なかなりな時間の後に）変
化することができるそしてこのような場合は凝集しても
との物質より大なる粒子サイズの硬いそして扱いにくい
かたまりを生ずる。もしもネドクロミルナトリウムが薬
学的処方物例えばエアゾール処方中にある場合にそれが
起る場合は、このような変化は非常に有害となる。

本発明者等は、また、形態Ａまたは形態Ｂそして特に非
常に微細な物質を製造するために粉砕するのに適した形
態Ａの下位形態を製造する方法を見出した。

本発明によれば、更に、ネドクロミルナトリウムの水溶
液をネドクロミルナトリウムに対する水混和性沈澱溶剤
と混合することからなりそしてネドクロミルナトリウム
対水対沈澱溶剤の比がネドクロミルナトリウム１重量部
：水２〜５容量部好適には約３容量部：沈澱溶剤１０〜
２５容量部好適には１６〜２０容量部そして特に約１８
容量部の範囲にあることからなる好適にはミル処理また
は粉砕に適当した形態Ａの下位形態の固体のネドクロミ
ルナトリウムを製造する方法が提供される。

ネドクロミルナトリウム１重量部当り沈澱溶剤約１０容
量部までそして好適には５〜８容量部例えば６容量部を
初期水溶液（混合前）中に存在せしめそして残りの沈澱
溶剤を使用してネドクロミルナトリウムを沈澱すること
ができる。

ネドクロミルナトリウムに対する沈澱溶剤は。

ネドクロミルナトリウムの少量のみが沈澱溶剤を含有す
る最終水性混合物に溶解するようなものでなければなら
ない。適当な沈澱溶剤は、低級アルキルケトン例えばメ
チルエチルケトンおよび０２〜Ｃ６アルカノール例えば
エタノールまたはもつとも好適にはプロパツール特にイ
ンプロパツールを包含する。インプロパツールは、それ
がネドクロミルナトリウムに対する貧弱な溶剤であるの
で、特に有利である。

水溶液は、好適には５．０〜Ｚ５の範囲のｐＨを有す。

最終混合物中のネドクロミルナトリウムの濃度は、混合
物が十分に攪拌されるはど十分低くなければならないが
、包含される容量および溶解性などによるネドクロミル
ナトリウムの損失が非経済的になる＃１ど低くてはなら
ない。

特に５５〜８５℃好適には約６５〜７５℃の温度にある
ネドクロミルナトリウムの水溶液を使用しそして沈澱溶
剤については混合前２５℃またはそれ以下であることが
好適である。

沈澱溶剤は、好適にはすみやかに例えば２゜分までの期
間にわたってそして好適には約５分にわたって水溶液と
混合例えば水溶液に加える。

混合は、また連続的方法で行うことができる。

混合を行ったらすぐに全体の混合物を攪拌しそして好適
には更に例えば約１〜５時間好適には１．５〜２．５時
間約２５〜４０℃例えば約２５℃の温度に冷却して沈澱
が可能な限シ完全であることを確保する。最終混合物の
低温度例えば２５℃以下の最終混合物の温度の使用は溶
剤対水の割合を低下しそして長い攪拌時間は取扱いが困
難でｓｂそして形態Ｂのネドクロミルナトリウムを含有
する粘稠なスラリーの生成を有利にする傾向がある。従
って、最終混合物が２，０００センチポイズよシ小なる
粘度そして好適には５００センチポイズより小なる粘度
を一有するように方法を調節することが好適である。

ネドクロミルナトリウムは１例えば濾過し。

次で沈澱溶剤で洗滌しそして例えば５０〜６０℃で例え
ば１２〜４８時間一定の重量まで乾燥することによって
、水性溶剤から分離することができる。沈澱溶剤および
溶解または随伴せるネドクロミルナトリウムは必要なら
ばＦ液から回収することができる。このようにする代り
に、ろ液を再循環することができる。生成された形態Ｂ
物質はまた再循環するかまたは形態Ｂ物質を高湿度例え
ば５０〜８０％湿度の大気にうけしめそして次に過剰の
水分を除去することによって形態Ａ物質に変換すること
ができる。この方法は５周囲温度例えば１５〜５０℃で
例えば５〜２４時間の期間にわたって実施することがで
きる。

過剰の水分は在来の乾燥技術によって除去することがで
きる。

沈澱方法からの乾燥した生成物は、１．５〜！１．５好
適には１．５〜２．５ミクロンの幅および１０：１まで
の長さ対幅の比を有する形態Ａのネドクロミルナトリウ
ムの結晶性針状物からなる。針状物の形態のネドクロミ
ルナトリウムは新規であシそして本発明の特徴を形成す
る。

この新規な結晶性針状物は、在来の粉砕またはミル処理
技術にうけせしめて４ミクロンより小なる例えば２〜３
ミクロンの質量メジアン直径のネドクロミルナトリウム
を得ることができる。

質量メジアン直径なる語は１粒状質量の半分が小なる直
径の粒子でありそして粒状質量の半分が大なる直径の粒
子であるような直径を意味する。質量メジアン直径は本
質的にストークス直径でありそして２層または一斎始動
（１ｉｎｅ−ｓｔａｒｔ　）光度計方式のジョイスロエ
ブル沈降ディスク遠心機〔パグネスＪおよびオタウエー
Ａ：　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ａｎａｌｙｔ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｐａｒｔ　４第９巻８３〜８６頁（１９７２年）
〕を使用して測定することができる。

４ミク日ンより小なる質量メジアン直径のネドクロミル
ナトリウムは、エアゾール単位として処方しそして単一
段階液体衝突機［Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　１９７３年、２５巻補遺、３２〜６
６頁に記載された方法の変形法］を使用して検査した場
合、より大なる質量メジアン直径のネドクロミルナトリ
ウムを含有する正確に類似した単位より大なる分散液を
生成する。単一段階液体衝突機は、エアゾールから与え
られる全体の雲状のものをサンプル採取しそしてそれを
慣性衝撃によって２つのフラクションに分離する。小な
る粒子サイズのフラクションは空気力学的直径において
１０ミクロンより小でありそしておそらくヒト気道に浸
透する物質を示す。

大なる割合のネドクロミルナトリウムの微細粒子を与え
ることによって１本発明は薬剤のよシ少量の使用量を投
与することを可能にするまたは相当する量の薬剤に対し
てより大なるまたはよシ長い持続作用を生ずる。

前述した沈澱方法は、粉砕に対して適当した形態のネド
クロミルナトリウムを与えることができるほかに、粗製
ネドクロミルナトリウムから水−および沈澱溶剤−可溶
性不純物を除去することが必要である場合に役立つ。

微細なネドクロミルナトリウムは、好適には液化噴射剤
媒質と混合する曲に十分に例えばできる限り３．５　％
　（Ｗ／Ｗ　）の水分に接近するように乾燥する。

液化噴射剤媒質そして実際には全処方物は。

ネドクロミルナトリウムが何れの実質的な程度にもその
中に溶解しないようなものである。

液化噴射剤は、好適には室温（２０℃）および大気圧で
気体である。即ちそれは大気圧で２０℃以下の沸点を有
していなければならない。液化噴射剤は、また非毒性で
なければならない。使用し得る適当な液化噴射剤は、ジ
メチルエーテルおよび５個までの炭素原子を含有するア
ルカン例えばブタンまたはペンタンまたは低級アルキル
塩化物例えば塩化メチル、塩化エチルまたは塩化プロピ
ルである。もつとも適当した液化噴射剤は、フレオンの
登録商標名で販売されているような弗素化および弗素塩
素化低級アルカンである。上述した噴射剤の混合物も使
用するのに適当である。

これらの噴射剤の例は次の通りである。

ジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）１．２−ジク
ロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）トリクロロ
モノフルオロメタン（１’Ｊ［射剤１１）ジクロロモノ
フルオロメタン（噴射剤２１）モノクロロジフルオロメ
タン（噴射剤ｚ２）トリクロロトリフルオロエタン（噴
射剤１１６）オヨヒモノクロロトリフルオロメタン（噴
射剤１３）改善された蒸気圧特性を有する噴射剤は、こ
れらの化合物のある混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１
２または噴射剤１２と噴射剤１１４の混合物を使用する
ことによって得ることができる。

例えば、２０℃で約５７０ＫＰａ（絶対）の蒸気圧を有
する噴射剤１２および２０℃で約１８０ＫＰａ（絶対）
の蒸気圧を有する噴射剤１１４を種々な割合で混合して
所望の中間蒸気圧を壱する噴射剤を形成することができ
る。トリクロロモノフルオロメタンを含有しない組成物
が好適である。

使用される噴射剤の蒸気圧が２０℃で３８０〜５００そ
して好適には４１０〜４７０ＫＰａ　（絶対）の間にお
ることが望ましい。このような噴射剤混合物は、金属容
器を使用して安全に使用することができる。２０℃で２
３０〜３８０ＫＰａの範囲の絶対蒸気圧を有する噴射剤
１２と噴射剤１１４または噴射剤１２と噴射剤１１また
は噴射剤１２と噴射剤１１および噴射剤１１４の他の混
合物は。

特に補強したガラス容器を使用して安全に使用すること
ができる。

釦虚物Ｈ噂奔　夷面沃桁割を台系１徂スー表面活性剤は
、液体または固体の非イオン性表面活性剤であってもよ
くまた固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。ナ
トリウム塩の形態の固体の陰イオン性表面活性剤を使用
することが好適である。

好適な固体の陰イオン性表面活性剤は、ナトリウムジオ
クチル−スルホサクシネートである。

必要な表面活性剤の量は、懸濁液の固体含有量および固
体の粒子サイズに関係する。一般に。

懸濁液の固体含有量の５〜１５重量％好適には５〜８重
量％の固体の陰イオン性表面活性剤を使用することが必
要であるにすぎない。本発明者等は、ある条件下におい
て、固体の陰イオン性表面活性剤の使用は１組成物を加
圧パックから放出する場合、液状非イオン性表面活性剤
の使用によるよりも医薬のより良好な分散液を与えると
いうことを知った。

液状の非イオン性の表面活性剤を使用する場合は、それ
は１０よシ小なる親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）比
を有していな杖ればならない。

ＨＬＢ比線表面活性剤の表面活性性質に対する道標を与
える実験値である。ＨＬＢ比が低い＃デど剤は親油性で
ありそして逆にＨＬＢ比が高穎はど剤はよυ親水性であ
る。ＨＬＢ比はコロイド化学者によってよく知られ且つ
理解されておりそしてその測定方法はＷＣグリフインに
よってザ・ジャーナル・オブ・ザ・ソサアテイー・オブ
・コスモテイツク・ケミスト１巻５号３１１〜３２６頁
（１９４９年）に記載されている。好適には、使用され
る表面活性剤は１〜５のＨＬＢ比を有している。上述し
た範囲のＨＬＢ比を有する表面活性剤の混合物を使用す
ることが可能である。

噴射−剤に可溶性または分散性である表面活性剤が有効
である。噴射剤−可溶性の表面活性剤がもつとも有効で
ある。

液状の非イオン性表面活性剤が全組成物の０．１〜２重
′！ｔチ好適には０．２〜１重量％からなることが好適
である。このような組成物は、貯蔵に対して非常に物理
的に安定である傾向を有する。

使用し得る液状の非イオン性表面活性剤は。

例ｔ　ハエチレングリコール、クリセロール、エリスリ
トール、アラビトール、マンニトール。

ンルビトール、ンルビトールから誘導されたヘキシトー
ル無水物（ソルビタンエステルはスパンなる登録商標で
販売されている）のような脂肪族多価アルコールまたは
その環状無水物とカプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸
゛、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸１　リル
ン酸。

オレオステアリン酸およびオレイン酸のような６〜２２
個の炭素原子を含有する脂肪酸のエステルまたは部分的
エステルおよびこれらのエステルのポリオキシエチレン
およびポリオキシプロピレン誘導体である。混合または
天然グリセライドのような混合エステルも使用すること
ができる。好適な液状の非イオン性表面活性剤は、ソル
ビタンのオレエート例えば登録商標アルラセルＣ（Ａｒ
１ａｃｅｌ　Ｃ）　（ソルビタンセスキオレエート）、
スパン８０（ンルビタンモノオレエート）およびスパン
８５（ンルビタントリエート）として販売されているも
のである。使用し得る他の液状の非イオン性表面活性剤
の具体的な例は。

ソルビタンモノラウレート。ポリオキシエチレンソルビ
トールテトラオレエート、ポリオキシエチレンソルビト
ールベンタオレエートおよびホ゛リオキシプロピレンマ
ンニトールジオレエートである。使用し得る固体の非イ
オン性表面活性剤は、レシチン例えば大豆レシチン、大
豆から抽出された植物性レシチンであるがレシチンは好
適でない。

特に噴射剤１２および１１４の混合物中にソルビタンま
たはソルビトールニステール例えばンルビタントリオレ
エートを含有する組成物が好適である。

噴射剤１２対１１４の比が重量で２〜１：１の範囲にあ
るそして好適には約１．５　：　１であることが好適で
ある。即ち噴射剤１２が噴射剤１１４以上に過剰である
ことが好適である。

医薬エアゾール技術における在来の教示に反して前述し
たように、水和形態のネドクロミルナトリウムを使用す
ることが好適である。また。

処方物の全水分含有量が５００〜３，５００　ｐｐｍの
範囲にあることが好適である。初期に製造した場合の処
方物は好適にはこの範囲の下部末端の水分含有量を有す
るけれども１水分含有量は貯蔵によって上昇する傾向が
ある。

ネドクロミルナトリウムの加圧エアゾール処方物は、処
方物が患者に対して使用するのに非常に好都合であるこ
とおよびネドクロミルナトリウムの所謂乾燥粉末（例え
ばラクトース）処方物に比較した場合にネドクロミルナ
トリウム低使用量を使用することができること（かくし
て何れかの可能な副作用を避けることができる）の点に
おいて有利である。

組成物的８〜３０−を含有する包装物例えば１０−の在
来のエアゾール加圧パックが好適である。パックは好適
には組成物０．０２５〜０．２５ａ／好適には０．０５
または０，１−の単位使用量を供給するように適合した
バルブを有している。ネドクロミルナトリウム１．２ま
たは４Ｉｎｙおよび薬剤のこれらの量の単位投与量を供
給バルブを与えることが好適である。

本発明の組成物は、噴射剤が液相の状態にありそしてネ
オクロミルナトリウムが固相の状態にあるようなｉｉ＆
および圧力下で種々な成分を混合することによって製造
することができる。

本発明の組成物および包装物を製造する場合。

バルブを具備した容器を懸濁液中に微細なネドクロミル
ナトリウムを含有する噴射剤でみたす。

容器をはじめに予め決定された粒子サイズに粉砕された
乾燥ネドクロミルナトリウムの計量した量または冷却し
た液状噴射剤中の粉末のスラリーを充填することができ
る。容器は、また。

はじめに普通の低温充填法によって粉末および噴射剤を
導入することによって充填することもできるまたは室温
以上で沸騰する噴射剤の成分中の粉末のスラリーを容器
中に入れ、バルブをあるべき場所において密閉しそして
残りの噴射剤をバルブノズルを通る加圧充填によって導
入することができる。更に他の方法として、全組成物の
バルクを製造しそしてとのバルク組成物の一部をバルブ
を通して容器に充填することができる。製品の製造を通
じて、湿気の吸収を最小にするために注意を払わなけれ
ばならない。

バルブの操作によって粉末は噴射剤の流れ中に分配され
１噴射剤は気化して乾燥粉末のエアゾールを与える。

本発明の組成物は哺乳動物の多数のアレルギー疾患の治
療例えば喘息またはアレルギー鼻炎（枯草熱）のような
気道の可逆性閉鎖症の吸入治療に使用することができる
。治療は、好適には、経口または鼻吸入によりそして好
適にはヒトの治療である。

本発明を以下の例によって更に説明するが。

本発明は決して以下の例によって限定されるものではな
い。

例　１ 方法 高分散混合機を使用して攪拌しながらンルビタンエステ
ルを一４０℃の半量までの噴射剤１２に分散する。ネド
クロミルナトリウムを得られた分散液に加える。ネドク
ロミルナトリウムは分散液中に非常に容易に分散される
。次に残りの噴射剤１２を一５０℃で加え次で一５０℃
に冷却した噴射剤１１４を加える。次に得られた混合物
をバイアルに充填する。次にバイアル上のバルブ例えば
計量バルブをクリンプ加工する。

成　分 （質量メジアン直径３ミクロンより小）　ａ２７０ソル
ビタントリオレエー）　０．０９１噴射剤１１４　７．
０９９ 噴射剤　１２　１０．６４９ ａ１０９ 安定性 計量バルブを具備しそして前記処方物を含有するバイア
ルのパッチをそれぞれ５℃、２５℃および３７℃で１８
ケ月の期間貯蔵する。（ａ）１本当シ分散したネドクロ
ミルナトリウムの量。

（ｂＪ　ＩＥ状の微細粒子の含有量またはネドクロミル
ナトリウムの結晶サイズの変化は、観察期間にわたって
観察されなかった。

例　２ ネドクロミルナトリウム２０ｇを、８１℃で加熱還流す
ることによって脱イオン化６ｏ−およびイソプロピルア
ルコール１８０−に溶解する。次に、この溶液に攪拌し
ながら更にインプロパツール（温度２５℃）１９０−を
加える。次に結晶スラリーを攪拌しながら２５℃の温度
に達するまで空気中で冷却する。次に結晶をテリレン炉
布を使用してブ７ナー沖過器上で濾過する。濾過ケーキ
をインプロパツールの置換容量で洗滌しそして更に濾過
する。次に、ケーキを大気圧および６０℃で一定の重量
になるまでオーブン中で乾燥する。

例　３ ネドクロミルナトリウム１に９を３０℃の脱イオン化水
３ｔおよびインプロパツール６ｔに溶解しそして次に混
合物を攪拌しながら加熱還流（８１℃で）して溶解を確
保する。得られた溶液を僅かに約７５℃に冷却しそして
次に可能な限り速みやかに約−８℃の温度のインプロパ
ツール１２．５ｔに加える。これは大部分のネドクロミ
ルナトリウムを沈澱させそしてスラリーを生成する。次
に、このスラリーを攪拌しそして約１時間にわたって２
５℃に冷却して更に物質を沈澱させる。スラリーの温度
を２５℃に保持しそして可能な限りすみやかにスラリー
を濾過して母液を除去しそして次に６０℃で一定の重量
になるまで乾燥する。

例　４ ネドクロミルナトリウム２０Ｉｉを、　７００ＷＬｔの
反応フラスコ中で脱イオン化水６０−およびインプロパ
ツール１８０ｍと混合する。混合物を１２Ｏｒｐｍで馬
蹄型攪拌機を使用して攪拌しそして８０℃付近の沸点に
加熱する。フラスコに水冷凝縮器を具備せしめてインプ
ロパツール蒸気の逃出を防止する。得られた溶液を約１
０分還流して完全な溶解を確保する。次にネドクロミル
ナトリウムの熱溶液を７５℃に冷却しそして次に約２０
秒で８℃のインプロパツール１９０ｗｔ／に加える。得
られたスラリーを馬蹄型攪拌機を使用して攪拌しそして
反応フラスコ中で２５℃に冷却する。冷却に使用した時
間は約４５分でｓｂそしてこの時間を通じて結晶スラリ
ーが淡黄色の自由に流動する形態として残留する。次に
スラリーをテリレン炉布を使用したブ７ナー済過器上で
濾過し、インプロパツール約５０Ｒ／で洗滌しそして６
０℃のオーブン中で一定の重量になるまで乾燥する。得
られた乾燥物質をアＲツクスミル処理しそして流動エネ
ルギーミル中で微細化する。次にネドクロミルナトリウ
ムをジョイスーロエブルディスク遠心法による粒子サイ
ズ分析にうけしめる。

この方法を使用した４つの実験室的沈澱において、２．
５．２．５％２．８および２．８ミクロンの質量メジア
ン直径の粒子を生成しそしてこれらは例１に記載した処
方を使用して５０ミクロリツターバルブから２６％およ
び２６％のエアゾール分散液を与える。この分散液を単
一段階液体衝突機を使用して測定する。

例　５ 粗製のネドクロミルナトリウム２０ｇを７００−のフラ
スコ中で脱イオン化水６０−およびイソプロパツール１
２０ｄと混合する。混合物を馬蹄型攪拌機を使用して１
２０ｒｐｍで攪拌しそして沸点まで加熱する。溶液を約
１０分還流して完全な溶解を確保しそして次に７５℃に
冷却する。

この温度において、溶液を約−８℃の温度のインプロパ
ツール２５０−に加える。得られたスラリーを例４にお
けるように馬蹄型攪拌機を使用して攪拌しそして空気中
で２５℃に冷却する。この温度において、淡黄色の自由
に流動するスラリーをブフナー濾過器上で濾過し、そし
て乾燥する。

例　６ 粗製のネドクロミルナトリウム２０１ヲ、７００−の反
応フラスコ中で脱イオン化水６０−およびイソプロピル
アルコール１８０−と混合する。

混合物を馬蹄型攪拌機を使用して１２０ｒｐｍで攪拌し
そして約８０℃の沸点まで加熱する。溶液を１０分還流
しそして次に７５℃に冷却する。

次に、これに更に１５℃のイソプロパツール１４〇−を
加える。得られた混合物は、６６℃の温度を有す。次に
得られたスラリーを例４におけるように攪拌しそして氷
／塩／イソプロパツール浴中で３０分２２℃に冷却する
。約２０，０００センチポイズの粘度を有する濃厚な明
るい黄色のスラリーが生成する。このスラリーを例４に
おけるように濾過し、洗滌しそして乾燥する。この物質
は、かたく結合した水を含有しないとと即ち形態Ｂであ
ることを示す。

例６は、即ち溶剤混合物中の少ない量のインプロパツー
ルを使用しそして水浴中で２５℃以下に急速に冷却して
望ましくない濃厚な結晶スラリーを製造する方法を説明
する。例２〜５は。

形態Ａのネドクロミルナトリウムを製造する方法を示す
。

例　７ （ａ）　ネドクロミルナトリウム約５雫の２つの試料を
１分当り２０℃の走査速度の熱重量分析にうけしめる。

第１図は形態Ａの物質からのトレースを示しそして第２
図は形態Ｂの物質からのトレースを示す。

（ｂ）　１０％（Ｗ／Ｗ　）の水を含有する形％７Ａお
よびＢのネドクロミルナトリウムに対する赤外線スペク
トルはそれぞれ第３図および第４図に示される通りであ
る。

（Ｃ）　形態ＡおよびＢに対する粉末Ｘ＃スペクトルは
それぞれ第５図および第６図に示される通りである。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図はそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネ
ドクロミルナトリウムからの熱重量分析トレースを示し
、第３図および第４図は１０％（ｗ／ｖ　）の水を含有
するそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミルナトリ
ウムに対する赤外線スペクトルを示しそして第５図およ
び第６図はそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミル
ナトリウムに対する粉末Ｘ線スはクトルを示す。 特許出願人　ファイソンズ・ピーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）結合水を含有する固体のネドクロミルナトリウム。 ２）　３．０チ（Ｗ／Ｗ）と４．０％（ｗ／ｗ）との間
   の結合水を含有する固体のネドクロミルナトリウム。 ３）粉末形態にありそして１０％（ｗ／ｗ　）の水分を
   含有するときに２．０以下のロビボンド黄色読みを有す
   る前記特許請求の範囲第１項または第２項記載のネドク
   ロミルナトリウム。 ４）粉末Ｘ線回折図が物質が結晶性であることを示す前
   記特許請求の範囲各項記載の何れかによるネドクロミル
   ナトリウム。 ５）全水分含有量が１０％（ｗ／ｗ　）であるときに赤
   外線スにクトルが３５００α−１でショルダーを示す前
   記特許請求の範囲各項記載の何れ九によるネドクロミル
   ナトリウム。 ６）微細なネドクロミルナトリウムおよび薬学的に許容
   し得る液化ガスエアゾール噴射剤を含有する薬学的処方
   物。 ７）ネドクロミルナトリウムが４ミクロンより小なる質
   量メジアン直径を有する前記特許請求の範囲第６項記載
   の処方物。 ８）粒子の５重量−以下が１０ミクロンより大なる直径
   ′を有しそして粒子の９０重重量板上が６ミクロンより
   小なる直径を有する前記和許請求の範囲第６項または第
   ７項記載の処方物。 ９）前記竹許蹟求の範囲第１項乃至第５項記載の何れか
   によるネドクロミルナトリウムを含有する前記特許請求
   の範囲第６項乃至第８項記載の何れかによる処方物。 １０）微細なネドクロミルナトリウム０．５〜１０重量
   ％を含有する前記特許請求の範囲第６項乃至第９項記載
   の何れかＫよる処方物。 １１）噴射剤１２対１１４０割合が重量で２〜１：１の
   範囲にある噴射剤。１２および１１４の混合物を含有す
   る前記特許請求の範囲第６′ｆｊ！乃至第１０項記載の
   何れかによる処方物。 １２）ネトクロ；〒ルナトリウムの水溶液をネドクロミ
   ルナトリウムに対する水混和性沈澱溶剤と混合すること
   からなりそしてネドクロミルナトリウム対水対沈澱溶剤
   の比がネドクロミルナトリウム１重量部：水２〜５容量
   部：沈澱溶剤１０〜２５容量部の範囲にある固体のネド
   クロミルナトリウムの製法。 １３）　１．５〜３．５ミクロンの幅および１０：１ま
   での長さ対幅の比を有する針状形態の前記特許請求の範
   囲第１項乃至第５項記載の何れかによるネドクロミルナ
   トリウム。 １４）前述したような形ＪＩＢのネドクロミルナトリウ
   ムを前記特許請求の範囲第１項乃至第５項記載の何れか
   によるネドクロミルナトリウムに変換することからなる
   前記特許請求の範囲第１項乃至第５項記載の何れかによ
   る固体のネドクロミルナトリウムの製法。 １５）アレルギー疾患にかかった哺乳動物に前記特許請
   求の範囲第１項乃至第５項記載の何れかによる固体のネ
   ドクロミルナトリウムまたは前記特許請求の範囲第６項
   乃至第１１項記載の何れかによる処方物の抗アレルギー
   量を投与することからなる哺乳動物のアレルギー疾患の
   治療方法。