JPH0613519B2 - 薬学的処方物 - Google Patents
薬学的処方物Info
- Publication number
- JPH0613519B2 JPH0613519B2 JP60076904A JP7690485A JPH0613519B2 JP H0613519 B2 JPH0613519 B2 JP H0613519B2 JP 60076904 A JP60076904 A JP 60076904A JP 7690485 A JP7690485 A JP 7690485A JP H0613519 B2 JPH0613519 B2 JP H0613519B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nedocromil sodium
- water
- sodium
- nedocromil
- propellant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な形態の薬剤およびそれを含有する薬学的
処方物に関するものである。
処方物に関するものである。
特開昭５３−１３７９６９号には、多数のピラノキノリ
ノン誘導体が、粗ラクトーズと混合した0.01〜１０mgの
単位使用として投与した場合に、就中予防吸入抗喘息剤
として有用であることが記載されている。この特許明細
書は、また、普通ネドクロミルナトリウムまたはタイレ
ード(TILADE)（これは登録商標である）として知られて
いる９−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ〔3,2-g〕キノリン−2,8−ジカル
ボン酸のジナトリウム塩を開示している。
ノン誘導体が、粗ラクトーズと混合した0.01〜１０mgの
単位使用として投与した場合に、就中予防吸入抗喘息剤
として有用であることが記載されている。この特許明細
書は、また、普通ネドクロミルナトリウムまたはタイレ
ード(TILADE)（これは登録商標である）として知られて
いる９−エチル−6,9−ジヒドロ−4,6−ジオキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ〔3,2-g〕キノリン−2,8−ジカル
ボン酸のジナトリウム塩を開示している。
更に、微細粒子の形態の吸入調合薬を製造することが望
ましいことが知られている。これらの微細粒子は、通
常、調合薬のより大なるサイズの粒子を粉砕またはミル
処理することによって製造される。一般に、研削盤およ
びフライス盤が非常に効果的でありそして能力のある限
り１回の通過で物質の粒子サイズを減少する。実際に
は、もっと微細な粒子の若干が系に対して失われるため
に粉砕機を通す第２回の通過後には生成物物質の質量メ
ジアン直径(mass median diameter)は増大する。本発明
者等は、また、粉砕したネドクロミルナトリウムの風力
分別によって非常に微細な粒子サイズの物質を製造しよ
うと試みた。しかしながら、生成物物質は、出発物質よ
り大なる平均粒子サイズを有する。本発明者等は、ネド
クロミルナトリウムを使用する場合は、最適の非常に微
細な粒子サイズを有する物質を得るのに非常に本当の困
難性があるということを知った。
ましいことが知られている。これらの微細粒子は、通
常、調合薬のより大なるサイズの粒子を粉砕またはミル
処理することによって製造される。一般に、研削盤およ
びフライス盤が非常に効果的でありそして能力のある限
り１回の通過で物質の粒子サイズを減少する。実際に
は、もっと微細な粒子の若干が系に対して失われるため
に粉砕機を通す第２回の通過後には生成物物質の質量メ
ジアン直径(mass median diameter)は増大する。本発明
者等は、また、粉砕したネドクロミルナトリウムの風力
分別によって非常に微細な粒子サイズの物質を製造しよ
うと試みた。しかしながら、生成物物質は、出発物質よ
り大なる平均粒子サイズを有する。本発明者等は、ネド
クロミルナトリウムを使用する場合は、最適の非常に微
細な粒子サイズを有する物質を得るのに非常に本当の困
難性があるということを知った。
本発明者等は、ネドクロミルナトリウムは特に加圧エア
ゾール処方物として処方することが適当であるというこ
とを知った。本発明者等は、また、新規な水和化された
そして微細な粒子の形態のこの化合物を見出した。
ゾール処方物として処方することが適当であるというこ
とを知った。本発明者等は、また、新規な水和化された
そして微細な粒子の形態のこの化合物を見出した。
本発明によれば、ネドクロミルナトリウムおよび薬学的
に許容し得る液化ガスエアゾール噴射剤を含有する薬学
的処方物が提供される。
に許容し得る液化ガスエアゾール噴射剤を含有する薬学
的処方物が提供される。
ネドクロミルナトリウムは、好適には0.01〜１０ミクロ
ンの範囲の質量メジアン直径を有する微細化されたもの
である。特に、ネドクロミルナトリウムが４ミクロンよ
り小なるそして特に3.0ミクロンより小なるそしてもっ
とも好適には2.8ミクロンより小なる質量メジアン直径
を有することが好適である。そしてまた、粒子の５重量
以下が１０ミクロンより大なる直径を有しそして粒子の
９０重量％以上が６ミクロンより小なる直径を有するこ
とが好適である。ネドクロミルナトリウムは、また、好
適には３〜８％(w／w)好適には３〜６％(w／w)の水を含
有する水和形態にある（エアゾール技術における在来の
教示に反して）。５％(w／w)以下好適には3〜4%(w／w)
そしてもっとも好適には約３．５％(w／w)の水を含有す
るネドクロミルナトリウムは新規でありそして更に本発
明の特徴を示す。この物質は、より高度な水含有量の物
質を例えば80〜150℃好適には100〜120℃そして特に105
℃で８〜１５時間乾燥することによって製造することが
できる。
ンの範囲の質量メジアン直径を有する微細化されたもの
である。特に、ネドクロミルナトリウムが４ミクロンよ
り小なるそして特に3.0ミクロンより小なるそしてもっ
とも好適には2.8ミクロンより小なる質量メジアン直径
を有することが好適である。そしてまた、粒子の５重量
以下が１０ミクロンより大なる直径を有しそして粒子の
９０重量％以上が６ミクロンより小なる直径を有するこ
とが好適である。ネドクロミルナトリウムは、また、好
適には３〜８％(w／w)好適には３〜６％(w／w)の水を含
有する水和形態にある（エアゾール技術における在来の
教示に反して）。５％(w／w)以下好適には3〜4%(w／w)
そしてもっとも好適には約３．５％(w／w)の水を含有す
るネドクロミルナトリウムは新規でありそして更に本発
明の特徴を示す。この物質は、より高度な水含有量の物
質を例えば80〜150℃好適には100〜120℃そして特に105
℃で８〜１５時間乾燥することによって製造することが
できる。
組成物が微細なネドクロミルナトリウム0.5〜１２重量
％より好適には0.5〜10重量％そしてもっとも好適には
0.5〜５重量％例えば約１〜3.5重量％含有することが好
適である。
％より好適には0.5〜10重量％そしてもっとも好適には
0.5〜５重量％例えば約１〜3.5重量％含有することが好
適である。
本発明者等は、また、ネドクロミルナトリウムは２つの
異なる形態で存在できるというこを知った。このよう
に、色が明るい黄色であるより安定なそして望ましい形
態Ａがある。この形態Ａのネドクロミルナトリウムは、
10％(w／w)の全水分を含有する粉末形態にある場合、ロ
ビボンドチントメーターを使用して2.0以下そして好適
には0.8〜1.8の値の黄色読みを与える。形態Ａ物質は、
ロビボンドチントメーターの赤色および青色尺度におけ
る低度の読み例えば0.2より小なるそして好適には０の
読みを有す。
異なる形態で存在できるというこを知った。このよう
に、色が明るい黄色であるより安定なそして望ましい形
態Ａがある。この形態Ａのネドクロミルナトリウムは、
10％(w／w)の全水分を含有する粉末形態にある場合、ロ
ビボンドチントメーターを使用して2.0以下そして好適
には0.8〜1.8の値の黄色読みを与える。形態Ａ物質は、
ロビボンドチントメーターの赤色および青色尺度におけ
る低度の読み例えば0.2より小なるそして好適には０の
読みを有す。
形態Ａ物質は、また、化合物を分解することなしに大気
圧における強力な乾燥によって容易に除去することので
きない結合水（即ち3.0〜4.0％(w／w)例えば約3.5％(w
／w)の水）を有している。結合水の存在は、形態Ａのも
っとも特有の特徴である。
圧における強力な乾燥によって容易に除去することので
きない結合水（即ち3.0〜4.0％(w／w)例えば約3.5％(w
／w)の水）を有している。結合水の存在は、形態Ａのも
っとも特有の特徴である。
結合水を含有する形態Ａ物質は、試験される物質の温度
を一定の速度で増大しそして試料の重量の変化を時間に
対して記録する熱重量分析によってもっともよく確認す
ることができる。結合水を含有する物質に対して、熱重
量トレースは不連続でありそして５mgの試料の温度を１
分当り２０℃づつ増大した場合約100〜160℃で実質的に
一定の重量の平坦域を示す。
を一定の速度で増大しそして試料の重量の変化を時間に
対して記録する熱重量分析によってもっともよく確認す
ることができる。結合水を含有する物質に対して、熱重
量トレースは不連続でありそして５mgの試料の温度を１
分当り２０℃づつ増大した場合約100〜160℃で実質的に
一定の重量の平坦域を示す。
形態Ａ物質は、また、粉末Ｘ線回析図が27゜と34゜との回
析角の間における顕著な且つ分離したピーク、典型的に
28.5゜、29.5゜〜30.5゜（二重線）および32〜33゜（二重
線）においてピークを示すという点で確認できる。これ
らのピークは、物質が結晶性であることを示す。
析角の間における顕著な且つ分離したピーク、典型的に
28.5゜、29.5゜〜30.5゜（二重線）および32〜33゜（二重
線）においてピークを示すという点で確認できる。これ
らのピークは、物質が結晶性であることを示す。
形態Ａ物質は、また、試験下の物質の全（即ち結合＋末
結合）水分含有量が10％(w／w)であるとき3500cm-1でそ
の赤外線スペクトルのショルダーを示す。
結合）水分含有量が10％(w／w)であるとき3500cm-1でそ
の赤外線スペクトルのショルダーを示す。
形態Ａ物質のほかに、より暗黄色を有する即ちロビボン
ドチントメーターを使用して１０％(w／w)全水分におい
て2.0またはそれ以上の黄色読みを与える望ましさの低
い形態Ｂがある。形態Ｂ物質は、また、結合水を有して
おらずそして熱重量分析に対して本質的に連続したトレ
ースを与える。形態Ｂ物質に対する粉末Ｘ線回析図は、
また、顕著なピークを示さずそして物質が無定形である
ことを示す。
ドチントメーターを使用して１０％(w／w)全水分におい
て2.0またはそれ以上の黄色読みを与える望ましさの低
い形態Ｂがある。形態Ｂ物質は、また、結合水を有して
おらずそして熱重量分析に対して本質的に連続したトレ
ースを与える。形態Ｂ物質に対する粉末Ｘ線回析図は、
また、顕著なピークを示さずそして物質が無定形である
ことを示す。
形態Ｂ物質は、また、物質の全水分含有量が10％(w／w)
であるときに3500cm-1でその赤外線スペクトルのショル
ダーを示さない。
であるときに3500cm-1でその赤外線スペクトルのショル
ダーを示さない。
形態ＡおよびＢの物質は何れも顕微鏡下で検査した場合
に結晶性であるように思われるが、粉末Ｘ線回析図は異
なった結果を示す。
に結晶性であるように思われるが、粉末Ｘ線回析図は異
なった結果を示す。
形態Ｂ物質は、それは必然的ではないけれども、形態Ａ
に自発的に（しばしば非常なかなりな時間の後に）変化
することができるそしてこのような場合は凝集してもと
の物質より大なる粒子サイズの硬いそして扱いにくいか
たまりを生ずる。もしもネドクロミルナトリウムが薬学
的処方物例えばエアゾール処方中にある場合にそれが起
る場合は、このような変化は非常に有害となる。
に自発的に（しばしば非常なかなりな時間の後に）変化
することができるそしてこのような場合は凝集してもと
の物質より大なる粒子サイズの硬いそして扱いにくいか
たまりを生ずる。もしもネドクロミルナトリウムが薬学
的処方物例えばエアゾール処方中にある場合にそれが起
る場合は、このような変化は非常に有害となる。
本発明者等は、また、形態Ａまたは形態Ｂそして特に非
常に微細な物質を製造するために粉砕するのに適した形
態Ａの下位形態を製造する方法を見出した。
常に微細な物質を製造するために粉砕するのに適した形
態Ａの下位形態を製造する方法を見出した。
本発明によれば、更に、ネドクロミルナトリウムの水溶
液をネドクロミルナトリウムに対する水混和性沈殿溶剤
と混合することからなりそしてネドクロミルナトリウム
対水対沈殿溶剤の比がネドクロミルナトリウム１重量
部：水２〜５容量部好適には約３容量部：沈殿溶剤10〜
25容量部好適には16〜20容量部そして特に約１８容量部
の範囲にあることからなる好適にはミル処理または粉砕
に適当した形態Ａの下位形態の固体のネドクロミルナト
リウムを製造する方法が提供される。
液をネドクロミルナトリウムに対する水混和性沈殿溶剤
と混合することからなりそしてネドクロミルナトリウム
対水対沈殿溶剤の比がネドクロミルナトリウム１重量
部：水２〜５容量部好適には約３容量部：沈殿溶剤10〜
25容量部好適には16〜20容量部そして特に約１８容量部
の範囲にあることからなる好適にはミル処理または粉砕
に適当した形態Ａの下位形態の固体のネドクロミルナト
リウムを製造する方法が提供される。
ネドクロミルナトリウム１重量部当り沈殿溶剤約１０容
量部までそして好適には３〜８容量部例えば６容量部を
初期水溶液（混合前）中に存在せしめそして残りの沈殿
溶剤を使用してネドクロミルナトリウムを沈殿すること
ができる。ネドクロミルナトリウムに対する沈殿溶剤
は、ネドクロミルナトリウムの少量のみが沈殿溶剤を含
有する最終水性混合物に溶解するようなものでなければ
ならない。適当な沈殿溶剤は、低級アルキルケトン例え
ばメチルエチルケトンおよびC2〜C6アルカノール例えば
エタノールまたはもっとも好適にはプロパノール特にイ
ソプロパノールを包含する。イソプロパノールは、それ
がネドクロミルナトリウムに対する貧弱な溶剤であるの
で、特に有利である。
量部までそして好適には３〜８容量部例えば６容量部を
初期水溶液（混合前）中に存在せしめそして残りの沈殿
溶剤を使用してネドクロミルナトリウムを沈殿すること
ができる。ネドクロミルナトリウムに対する沈殿溶剤
は、ネドクロミルナトリウムの少量のみが沈殿溶剤を含
有する最終水性混合物に溶解するようなものでなければ
ならない。適当な沈殿溶剤は、低級アルキルケトン例え
ばメチルエチルケトンおよびC2〜C6アルカノール例えば
エタノールまたはもっとも好適にはプロパノール特にイ
ソプロパノールを包含する。イソプロパノールは、それ
がネドクロミルナトリウムに対する貧弱な溶剤であるの
で、特に有利である。
水溶液は、好適には5.0〜7.5の範囲のpHを有す。
最終混合物中のネドクロミルナトリウムの濃度は、混合
物が十分に攪拌されるほど十分低くなければならない
が、包含される容量および溶解性などによるネドクロミ
ルナトリウムの損失が非経済的になるほど低くてはなら
ない。
物が十分に攪拌されるほど十分低くなければならない
が、包含される容量および溶解性などによるネドクロミ
ルナトリウムの損失が非経済的になるほど低くてはなら
ない。
特に55〜85℃好適には約65〜75℃の温度にあるネドクロ
ミルナトリウムの水溶液を使用しそして沈殿溶剤につい
ては混合前２５℃またはそれ以下であることが好適であ
る。
ミルナトリウムの水溶液を使用しそして沈殿溶剤につい
ては混合前２５℃またはそれ以下であることが好適であ
る。
沈殿溶剤は、好適にはすみやかに例えば２０分までの期
間にわたってそして好適には約５分にわたって水溶液と
混合例えば水溶液に加える。混合は、また連続的方法で
行うことができる。混合を行ったらすぐに全体の混合物
を攪拌しそして好適には更に例えば約１〜５時間好適に
は1.5〜2.5時間約25〜40℃例えば約２５℃の温度に冷却
して沈殿が可能な限り完全であることを確保する。最終
混合物の低温例えば２５℃以下の最終混合物の温度の使
用は溶剤対水の割合を低下しそして長い攪拌時間は取扱
が困難でありそして形態Ｂのネドクロミルナトリウムを
含有する粘稠なスラリーの生成を有利にする傾向があ
る。従って、最終混合物が2,000センチポイズより小な
る粘度そして好適には500センチポイズより小なる粘度
を有するように方法を調節することが好適である。
間にわたってそして好適には約５分にわたって水溶液と
混合例えば水溶液に加える。混合は、また連続的方法で
行うことができる。混合を行ったらすぐに全体の混合物
を攪拌しそして好適には更に例えば約１〜５時間好適に
は1.5〜2.5時間約25〜40℃例えば約２５℃の温度に冷却
して沈殿が可能な限り完全であることを確保する。最終
混合物の低温例えば２５℃以下の最終混合物の温度の使
用は溶剤対水の割合を低下しそして長い攪拌時間は取扱
が困難でありそして形態Ｂのネドクロミルナトリウムを
含有する粘稠なスラリーの生成を有利にする傾向があ
る。従って、最終混合物が2,000センチポイズより小な
る粘度そして好適には500センチポイズより小なる粘度
を有するように方法を調節することが好適である。
ネドクロミルナトリウムは、例えば過し、次で沈殿溶
剤で洗滌しそして例えば50〜60℃で例えば12〜48時間一
定の重量まで乾燥することによって、水性溶剤から分離
することができる。沈殿溶剤および溶解または随伴せる
ネドクロミルナトリウムは必要ならば液から回収する
ことができる。このようにする代りに、液を再循環す
ることができる。生成された形態Ｂ物質はまた再循環す
るかまたは形態Ｂ物質を高湿度例えば50〜80％湿度の大
気にうけしめそして次に過剰の水分を除去することによ
って形態Ａ物質に変換することができる。この方法は、
周囲温度例えば15〜30℃で例えば５〜24時間の期間にわ
たって実施することができる。過剰の水分は在来の乾燥
技術によって除去することができる。
剤で洗滌しそして例えば50〜60℃で例えば12〜48時間一
定の重量まで乾燥することによって、水性溶剤から分離
することができる。沈殿溶剤および溶解または随伴せる
ネドクロミルナトリウムは必要ならば液から回収する
ことができる。このようにする代りに、液を再循環す
ることができる。生成された形態Ｂ物質はまた再循環す
るかまたは形態Ｂ物質を高湿度例えば50〜80％湿度の大
気にうけしめそして次に過剰の水分を除去することによ
って形態Ａ物質に変換することができる。この方法は、
周囲温度例えば15〜30℃で例えば５〜24時間の期間にわ
たって実施することができる。過剰の水分は在来の乾燥
技術によって除去することができる。
沈殿方法からの乾燥した生成物は、1.5〜3.5好適には1.
5〜2.5ミクロンの幅および10：１までの長さ対幅の比を
有する形態Ａのネドクロミルナトリウムの結晶性針状物
からなる。針状物の形態のネドクロミルナトリウムは新
規でありそして本発明の特徴を形成する。
5〜2.5ミクロンの幅および10：１までの長さ対幅の比を
有する形態Ａのネドクロミルナトリウムの結晶性針状物
からなる。針状物の形態のネドクロミルナトリウムは新
規でありそして本発明の特徴を形成する。
この新規な結晶性針状物は、在来の粉砕またはミル処理
技術にうけせしめて４ミクロンより小なる例えば２〜３
ミクロンの質量メジアン直径のネドクロミルナトリウム
を得ることができる。
技術にうけせしめて４ミクロンより小なる例えば２〜３
ミクロンの質量メジアン直径のネドクロミルナトリウム
を得ることができる。
質量メジアン直径なる語は、粒状質量の半分が小なる直
径の粒子でありそして粒状質量の半分が大なる直径の粒
子であるような直径を意味する。質量メジアン直径は本
質的にストークス直径でありそして２層または一斎始動
（line-start）光度計方式のジョイスロエブル沈降ディ
スク遠心機〔バグネスＪおよびオタウェーＡ：Proc.So
c.Analyt.Chem.Part 4第９巻８３〜８６頁（1972年）〕
を使用して測定することができる。
径の粒子でありそして粒状質量の半分が大なる直径の粒
子であるような直径を意味する。質量メジアン直径は本
質的にストークス直径でありそして２層または一斎始動
（line-start）光度計方式のジョイスロエブル沈降ディ
スク遠心機〔バグネスＪおよびオタウェーＡ：Proc.So
c.Analyt.Chem.Part 4第９巻８３〜８６頁（1972年）〕
を使用して測定することができる。
４ミクロンより小なる質量メジアン直径のネドクロミル
ナトリウムは、エアゾール単位として処方しそして単一
段階液体衝突機〔J.Pharm.Pharmac.1973年、２５巻補
遺、３２〜３６頁に記載された方法の変形法〕を使用し
て検査した場合、より大なる質量メジアン直径のネドク
ロミルナトリウムを含有する正確に類似した単位より大
なる分散液を生成する。単一段階液体衝突機は、エアゾ
ールから与えられる全体の雲状のものをサンプル採取し
そしてそれを慣性衝撃によって２つのフラクションに分
離する。小なる粒子サイズのフラクションは空気力学的
直径において１０ミクロンより小でありそしておそらく
ヒト気道に浸透する物質を示す。
ナトリウムは、エアゾール単位として処方しそして単一
段階液体衝突機〔J.Pharm.Pharmac.1973年、２５巻補
遺、３２〜３６頁に記載された方法の変形法〕を使用し
て検査した場合、より大なる質量メジアン直径のネドク
ロミルナトリウムを含有する正確に類似した単位より大
なる分散液を生成する。単一段階液体衝突機は、エアゾ
ールから与えられる全体の雲状のものをサンプル採取し
そしてそれを慣性衝撃によって２つのフラクションに分
離する。小なる粒子サイズのフラクションは空気力学的
直径において１０ミクロンより小でありそしておそらく
ヒト気道に浸透する物質を示す。
大なる割合のネドクロミルナトリウムの微細粒子を与え
ることによって、本発明は薬剤のより少量の使用量を投
与することを可能にするまたは相当する量の薬剤に対し
てより大なるまたはより長い持続作用を生ずる。
ることによって、本発明は薬剤のより少量の使用量を投
与することを可能にするまたは相当する量の薬剤に対し
てより大なるまたはより長い持続作用を生ずる。
前述した沈殿方法は、粉砕に対して適当した形態のネド
クロミルナトリウムを与えることができるほかに、粗製
ネドクロミルナトリウムから水−および沈殿溶剤−可溶
性不純物を除去することが必要である場合に役立つ。
クロミルナトリウムを与えることができるほかに、粗製
ネドクロミルナトリウムから水−および沈殿溶剤−可溶
性不純物を除去することが必要である場合に役立つ。
微細なネドクロミルナトリウムは、好適には液化噴射剤
媒質と混合する前に十分に例えばできる限り3.5％(w／
w)の水分に接近するように乾燥する。
媒質と混合する前に十分に例えばできる限り3.5％(w／
w)の水分に接近するように乾燥する。
液化噴射剤媒質そして実際には全処方物は、ネドクロミ
ルナトリウムが何れの実質的な程度にもその中に溶解し
ないようなものである。
ルナトリウムが何れの実質的な程度にもその中に溶解し
ないようなものである。
液化噴射剤は、好適には室温（20℃）および大気圧で気
体である。即ちそれは大気圧で２０℃以下の沸点を有し
ていなければならない。液化噴射剤は、また非毒性でな
ければならない。使用し得る適当な液化噴射剤は、ジメ
チルエーテルおよび５個までの炭素原子を含有するアル
カン例えばブタンまたはペンタンまたは低級アルキル塩
化物例えば塩化メチル、塩化エチルまたは塩化プロピル
である。もっとも適当した液化噴射剤は、フレオンの登
録商品名で販売されているような弗素化および弗素塩素
化低級アルカンである。上述した噴射剤の混合物も使用
するのに適当である。
体である。即ちそれは大気圧で２０℃以下の沸点を有し
ていなければならない。液化噴射剤は、また非毒性でな
ければならない。使用し得る適当な液化噴射剤は、ジメ
チルエーテルおよび５個までの炭素原子を含有するアル
カン例えばブタンまたはペンタンまたは低級アルキル塩
化物例えば塩化メチル、塩化エチルまたは塩化プロピル
である。もっとも適当した液化噴射剤は、フレオンの登
録商品名で販売されているような弗素化および弗素塩素
化低級アルカンである。上述した噴射剤の混合物も使用
するのに適当である。
これらの噴射剤の例は次の通りである。
ジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２） 1,2−ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤114） トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１） ジクロロモノフルオロメタン（噴射剤２１） モノクロロジフルオロメタン（噴射剤２２） トリクロロトリフルオロエタン（噴射剤113）および モノクロロトリフルオロメタン（噴射剤１３） 改善された蒸気圧特性を有する噴射剤は、これらの化合
物のある混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１２または噴
射剤１２と噴射剤114の混合物を使用することによって
得ることができる。例えば、２０℃で約570KPa（絶対）
の蒸気圧を有する噴射剤１２および２０℃で約180KPa
（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤114を種々な割合で混
合して所望の中間蒸気圧を有する噴射剤を形成すること
ができる。トリクロロモノフルオロメタンを含有しない
組成物が好適である。
物のある混合物例えば噴射剤１１と噴射剤１２または噴
射剤１２と噴射剤114の混合物を使用することによって
得ることができる。例えば、２０℃で約570KPa（絶対）
の蒸気圧を有する噴射剤１２および２０℃で約180KPa
（絶対）の蒸気圧を有する噴射剤114を種々な割合で混
合して所望の中間蒸気圧を有する噴射剤を形成すること
ができる。トリクロロモノフルオロメタンを含有しない
組成物が好適である。
使用される噴射剤の蒸気圧が２０℃で380〜500そして好
適には410〜470KPa（絶対）の間にあることが望まし
い。このような噴射剤混合物は、金属容器を使用して安
全に使用することができる。２０℃で230〜380KPaの範
囲の絶対蒸気圧を有する噴射剤１２と噴射剤114または
噴射剤１２と噴射剤１１または噴射剤１２と噴射剤１１
および噴射剤114の他の混合物は、特に補強したガラス
容器を使用して安全に使用することができる。
適には410〜470KPa（絶対）の間にあることが望まし
い。このような噴射剤混合物は、金属容器を使用して安
全に使用することができる。２０℃で230〜380KPaの範
囲の絶対蒸気圧を有する噴射剤１２と噴射剤114または
噴射剤１２と噴射剤１１または噴射剤１２と噴射剤１１
および噴射剤114の他の混合物は、特に補強したガラス
容器を使用して安全に使用することができる。
組成物は、また、表面活性剤を含有し得る。表面活性剤
は、液体または固体の非イオン性表面活性剤であっても
よくまた固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。
ナトリウム塩の形態の固体の陰イオン性表面活性剤を使
用することが好適である。
は、液体または固体の非イオン性表面活性剤であっても
よくまた固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。
ナトリウム塩の形態の固体の陰イオン性表面活性剤を使
用することが好適である。
好適な固体の陰イオン性表面活性剤は、ナトリウムジオ
クチル−スルホサクシネートである。
クチル−スルホサクシネートである。
必要な表面活性剤の量は、懸濁液の固体含有量および固
体の粒子サイズに関係する。一般に、懸濁液の固体含有
量の５〜１５重量％好適には５〜８重量％の固体の陰イ
オン性表面活性剤を使用することが必要であるにすぎな
い。本発明者等は、ある条件下において、固体の陰イオ
ン性表面活性剤の使用は、組成物を加圧パックから放出
する場合、液状非イオン性表面活性剤の使用によるより
も医薬のより良好な分散液を与えるということを知っ
た。
体の粒子サイズに関係する。一般に、懸濁液の固体含有
量の５〜１５重量％好適には５〜８重量％の固体の陰イ
オン性表面活性剤を使用することが必要であるにすぎな
い。本発明者等は、ある条件下において、固体の陰イオ
ン性表面活性剤の使用は、組成物を加圧パックから放出
する場合、液状非イオン性表面活性剤の使用によるより
も医薬のより良好な分散液を与えるということを知っ
た。
液状の非イオン性の表面活性剤を使用する場合は、それ
は１０より小なる親水性−親油性バランス（HLB）比を
有していなければならない。HLB比は表面活性剤の表面
活性性質に対する道標を与える実験値である。HLB比が
低いほど剤は親油性でありそして逆にHLB比が高いほど
剤はより親水性である。HLB比はコロイド化学者によっ
てよく知られ且つ理解されておりそしてその測定方法は
WCグリフィンによってザ・ジャーナル・オブ・ザ・ソサ
アティー・オブ・コスモティック・ケミスト１巻５号31
1〜326頁（1949年）に記載されている。好適には、使用
される表面活性剤は１〜５のHLB比を有している。上述
した範囲のHLB比を有する表面活性剤の混合物を使用す
ることが可能である。
は１０より小なる親水性−親油性バランス（HLB）比を
有していなければならない。HLB比は表面活性剤の表面
活性性質に対する道標を与える実験値である。HLB比が
低いほど剤は親油性でありそして逆にHLB比が高いほど
剤はより親水性である。HLB比はコロイド化学者によっ
てよく知られ且つ理解されておりそしてその測定方法は
WCグリフィンによってザ・ジャーナル・オブ・ザ・ソサ
アティー・オブ・コスモティック・ケミスト１巻５号31
1〜326頁（1949年）に記載されている。好適には、使用
される表面活性剤は１〜５のHLB比を有している。上述
した範囲のHLB比を有する表面活性剤の混合物を使用す
ることが可能である。
噴射剤に可溶性または分散性である表面活性剤が有効で
ある。噴射剤−可溶性の表面活性剤がもっとも有効であ
る。
ある。噴射剤−可溶性の表面活性剤がもっとも有効であ
る。
液状の非イオン性表面活性剤が全組成物の0.1〜２重量
％好適には0.2〜１重量％からなることが好適である。
このような組成物は、貯蔵に対して非常に物理的に安定
である傾向を有する。
％好適には0.2〜１重量％からなることが好適である。
このような組成物は、貯蔵に対して非常に物理的に安定
である傾向を有する。
使用し得る液状の非イオン性表面活性剤は、例えばエチ
レングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラ
ビトール、アンニトール、ソルビトール、ソルビトール
から誘導されたヘキシトール無水物（ソルビタンエステ
ルはスパンなる登録商標で販売されている）のような脂
肪族多価アルコールまたはその環状無水物とカプロン
酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、オレオステアリン酸お
よびオレイン酸のような６〜２２個の炭素原子を含有す
る脂肪酸のエステルまたは部分的エステルおよびこれら
のエステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロ
ピレン誘導体である。混合または天然グリセライドのよ
うな混合エステルも使用することができる。好適な液状
の非イオン性表面活性剤は、ソルビタンのオレエート例
えば登録商標アルラセルＣ（ArlacelＣ）（ソルビタン
セスキオレエート）、スパン80（ソルビタンモノオレエ
ート）およびスパン85（ソルビタントリエート）として
販売されているものである。使用し得る他の液状の非イ
オン性表面活性剤の具体的な例は、ソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレンソルビト−ルテトラオレエ
ート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエー
トおよびポリオキシプロピレンマンニトールジオレエー
トである。使用し得る固体の非イオン性表面活性剤は、
レシチン例えば大豆レシチン、大豆から抽出された植物
性レシチンであるがレシチンは好適でない。
レングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラ
ビトール、アンニトール、ソルビトール、ソルビトール
から誘導されたヘキシトール無水物（ソルビタンエステ
ルはスパンなる登録商標で販売されている）のような脂
肪族多価アルコールまたはその環状無水物とカプロン
酸、カプリル酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、リノール酸、リノレン酸、オレオステアリン酸お
よびオレイン酸のような６〜２２個の炭素原子を含有す
る脂肪酸のエステルまたは部分的エステルおよびこれら
のエステルのポリオキシエチレンおよびポリオキシプロ
ピレン誘導体である。混合または天然グリセライドのよ
うな混合エステルも使用することができる。好適な液状
の非イオン性表面活性剤は、ソルビタンのオレエート例
えば登録商標アルラセルＣ（ArlacelＣ）（ソルビタン
セスキオレエート）、スパン80（ソルビタンモノオレエ
ート）およびスパン85（ソルビタントリエート）として
販売されているものである。使用し得る他の液状の非イ
オン性表面活性剤の具体的な例は、ソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレンソルビト−ルテトラオレエ
ート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエー
トおよびポリオキシプロピレンマンニトールジオレエー
トである。使用し得る固体の非イオン性表面活性剤は、
レシチン例えば大豆レシチン、大豆から抽出された植物
性レシチンであるがレシチンは好適でない。
特に噴射剤１２および114の混合物中にソルビタンおよ
びソルビトールエステル例えばソルビタントリオレエー
トを含有する組成物が好適である。
びソルビトールエステル例えばソルビタントリオレエー
トを含有する組成物が好適である。
噴射剤１２対114の比が重量で２〜１：１の範囲にある
そして好適には約1.5:1であることが好適である。即ち
噴射剤１２が噴射剤114以上に過剰であることが好適で
ある。
そして好適には約1.5:1であることが好適である。即ち
噴射剤１２が噴射剤114以上に過剰であることが好適で
ある。
医薬エアゾール技術における在来の教示に反して前述し
たように、水和形態のネドクロミルナトリウムを使用す
ることが好適である。また、処方物の全水分含有量が50
0〜3,500ppmの範囲にあることが好適である。初期に製
造した場合の処方物は好適にはこの範囲の下部末端の水
分含有量を有するけれども、水分含有量は貯蔵によって
上昇する傾向がある。
たように、水和形態のネドクロミルナトリウムを使用す
ることが好適である。また、処方物の全水分含有量が50
0〜3,500ppmの範囲にあることが好適である。初期に製
造した場合の処方物は好適にはこの範囲の下部末端の水
分含有量を有するけれども、水分含有量は貯蔵によって
上昇する傾向がある。
ネドクロミルナトリウムの加圧エアゾール処方物は、処
方物が患者に対して使用するのに非常に好都合であるこ
とおよびネドクロミルナトリウムの所謂乾燥粉末（例え
ばラクトーズ）処方物に比較した場合にネドクロミルナ
トリウム低使用量を使用することができること（かくし
て何れかの可能な副作用を避けることができる）の点に
おいて有利である。
方物が患者に対して使用するのに非常に好都合であるこ
とおよびネドクロミルナトリウムの所謂乾燥粉末（例え
ばラクトーズ）処方物に比較した場合にネドクロミルナ
トリウム低使用量を使用することができること（かくし
て何れかの可能な副作用を避けることができる）の点に
おいて有利である。
組成物約８〜３０mlを含有する包装物例えば１０mlの在
来のエアゾール加圧パックが好適である。パックは好適
には組成物0.025〜0.25ml好適には0.05または0.1mlの単
位使用量を供給するように適合したバルブを有してい
る。ネドクロミルナトリウム１、２または４mgおよび薬
剤のこれらの量の単位投与量を供給バルブを与えること
が好適である。
来のエアゾール加圧パックが好適である。パックは好適
には組成物0.025〜0.25ml好適には0.05または0.1mlの単
位使用量を供給するように適合したバルブを有してい
る。ネドクロミルナトリウム１、２または４mgおよび薬
剤のこれらの量の単位投与量を供給バルブを与えること
が好適である。
本発明の組成物は、噴射剤が液相の状態にありそしてネ
ドクロミルナトリウムが固相の状態にあるような温度お
よび圧力下で種々な成分を混合することによって製造す
ることができる。
ドクロミルナトリウムが固相の状態にあるような温度お
よび圧力下で種々な成分を混合することによって製造す
ることができる。
本発明の組成物および包装物を製造する場合、バルブを
具備した容器を懸濁液中に微細なネドクロミルナトリウ
ムを含有する噴射剤でみたす。容器をはじめに予め決定
された粒子サイズに粉砕された乾燥ネドクロミルナトリ
ウムの計量した量または冷却した液状噴射剤中の粉末の
スラリーを充填することができる。容器は、また、はじ
めに普通の低温充填法によって粉末および噴射剤を導入
することによって充填することもできるまたは室温以上
で沸騰する噴射剤の成分中の粉末のスラリーを容器中に
入れ、バルブをあるべき場所において密閉しそして残り
の噴射剤をバルブノズルを通る加圧充填によって導入す
ることができる。更に他の方法として、全組成物のバル
クを製造しそしてこのバルク組成物の一部をバルブを通
して容器に充填することができる。製品の製造を通じ
て、湿気の吸収を最小にするために注意を払わなければ
ならない。バルブの操作によって粉末は噴射剤の流れ中
に分配され、噴射剤は気化して乾燥粉末のエアゾールを
与える。
具備した容器を懸濁液中に微細なネドクロミルナトリウ
ムを含有する噴射剤でみたす。容器をはじめに予め決定
された粒子サイズに粉砕された乾燥ネドクロミルナトリ
ウムの計量した量または冷却した液状噴射剤中の粉末の
スラリーを充填することができる。容器は、また、はじ
めに普通の低温充填法によって粉末および噴射剤を導入
することによって充填することもできるまたは室温以上
で沸騰する噴射剤の成分中の粉末のスラリーを容器中に
入れ、バルブをあるべき場所において密閉しそして残り
の噴射剤をバルブノズルを通る加圧充填によって導入す
ることができる。更に他の方法として、全組成物のバル
クを製造しそしてこのバルク組成物の一部をバルブを通
して容器に充填することができる。製品の製造を通じ
て、湿気の吸収を最小にするために注意を払わなければ
ならない。バルブの操作によって粉末は噴射剤の流れ中
に分配され、噴射剤は気化して乾燥粉末のエアゾールを
与える。
本発明の組成物は哺乳動物の多数のアレルギー疾患の治
療例えば喘息またはアレルギー鼻炎（枯草熱）のような
気道の可逆性閉鎮症の吸入治療に使用することができ
る。治療は、好適には、経口または鼻吸入によりそして
好適にはヒトの治療である。
療例えば喘息またはアレルギー鼻炎（枯草熱）のような
気道の可逆性閉鎮症の吸入治療に使用することができ
る。治療は、好適には、経口または鼻吸入によりそして
好適にはヒトの治療である。
本発明を以下の例によって更に説明するが、本発明は決
して以下の例によって限定されるものではない。
して以下の例によって限定されるものではない。
例 １ 方法 高分散混合機を使用して攪拌しながらソルビタンエステ
ルを−40℃の半量までの噴射剤１２に分散する。ネドク
ロミルナトリウムを得られた分散液に加える。ネドクロ
ミルナトリウムは分散液中に非常に容易に分散される。
次に残りの噴射剤１２を−50℃で加え次で−50℃に冷却
した噴射剤114を加える。次に得られた混合物をバイア
ルに充填する。次にバイアル上のバルブ例えば計量バル
ブをクリンプ加工する。
ルを−40℃の半量までの噴射剤１２に分散する。ネドク
ロミルナトリウムを得られた分散液に加える。ネドクロ
ミルナトリウムは分散液中に非常に容易に分散される。
次に残りの噴射剤１２を−50℃で加え次で−50℃に冷却
した噴射剤114を加える。次に得られた混合物をバイア
ルに充填する。次にバイアル上のバルブ例えば計量バル
ブをクリンプ加工する。
成分 安定性 計量バルブを具備しそして前記処方物を含有するバイア
ルのバッチをそれぞれ５℃、２５℃および３７℃で１８
ヶ月の期間貯蔵する。(a)１本当り分散したネドクロミ
ルナトリウムの量、(b)雲状の微細粒子の含有量または
ネドクロミルナトリウムの結晶サイズの変化は、観察期
間にわたって観察されなかった。
ルのバッチをそれぞれ５℃、２５℃および３７℃で１８
ヶ月の期間貯蔵する。(a)１本当り分散したネドクロミ
ルナトリウムの量、(b)雲状の微細粒子の含有量または
ネドクロミルナトリウムの結晶サイズの変化は、観察期
間にわたって観察されなかった。
例 ２ ネドクロミルナトリウム２０ｇを、８１℃で加熱還流す
ることによって脱イオン化水60mlおよびイソプロピルア
ルコール180mlに溶解する。次に、この溶液に攪拌しな
がら更にイソプロパノール（温度２５℃）190mlを加え
る。次に結晶スラリーを攪拌しながら２５℃の温度に達
するまで空気中で冷却する。次に結晶をテリレン布を
使用してブフナー過器上で過する。過ケーキをイ
ソプロパノールの置換容量で洗滌しそして更に過す
る。次に、ケーキを大気圧および６０℃で一定の重量に
なるまでオーブン中で乾燥する。
ることによって脱イオン化水60mlおよびイソプロピルア
ルコール180mlに溶解する。次に、この溶液に攪拌しな
がら更にイソプロパノール（温度２５℃）190mlを加え
る。次に結晶スラリーを攪拌しながら２５℃の温度に達
するまで空気中で冷却する。次に結晶をテリレン布を
使用してブフナー過器上で過する。過ケーキをイ
ソプロパノールの置換容量で洗滌しそして更に過す
る。次に、ケーキを大気圧および６０℃で一定の重量に
なるまでオーブン中で乾燥する。
例 ３ ネドクロミルナトリウム１kgを３０℃の脱イオン化水３
およびイソプロパノール６に溶解しそして次に混合
物を攪拌しながら加熱還流（81℃で）して溶解を確保す
る。得られた溶液を僅かに約７５℃に冷却しそして次に
可能な限り速みやかに約-8℃の温度のイソプロパノール
12.5に加える。これは大部分のネドクロミルナトリウ
ムを沈澱させそしてスラリーを生成する。次に、このス
ラリーを攪拌しそして約１時間にわたって２５℃に冷却
して更に物質を沈澱させる。スラリーの温度を２５℃に
保持しそして可能な限りすみやかにスラリーを過して
母液を除去しそして次に６０℃で一定の重量になるまで
乾燥する。
およびイソプロパノール６に溶解しそして次に混合
物を攪拌しながら加熱還流（81℃で）して溶解を確保す
る。得られた溶液を僅かに約７５℃に冷却しそして次に
可能な限り速みやかに約-8℃の温度のイソプロパノール
12.5に加える。これは大部分のネドクロミルナトリウ
ムを沈澱させそしてスラリーを生成する。次に、このス
ラリーを攪拌しそして約１時間にわたって２５℃に冷却
して更に物質を沈澱させる。スラリーの温度を２５℃に
保持しそして可能な限りすみやかにスラリーを過して
母液を除去しそして次に６０℃で一定の重量になるまで
乾燥する。
例 ４ ネドクロミルナトリウム２０ｇを、700mlの反応フラス
コ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール180m
lと混合する。混合物を120rpmで馬蹄型攪拌機を使用し
て攪拌しそして８０℃付近の沸点に加熱する。フラスコ
に水冷凝縮器を具備せしめてイソプロパノール蒸気の逃
出を防止する。得られた溶液を約１０分還流して完全な
溶解を確保する。次にネドクロミルナトリウムの熱溶液
を７５℃に冷却しそして次に約２０秒で８℃のイソプロ
パノール190mlに加える。得られたスラリーを馬蹄型攪
拌機を使用して攪拌しそして反応フラスコ中で２５℃に
冷却する。冷却に使用した時間は約４５分でありそして
この時間を通じて結晶スラリーが淡黄色の自由に流動す
る形態として残留する。次にスラリーをテリレン布を
使用したブフナー過器上で過し、イソプロパノール
約５０mlで洗滌しそして６０℃のオーブン中で一定の重
量になるまで乾燥する。得られた乾燥物質をアペックス
ミル処理しそして流動エネルギーミル中で微細化する。
次にネドクロミルナトリウムをジョイス−ロエブルディ
スク遠心法による粒子サイズ分析にうけしめる。
コ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール180m
lと混合する。混合物を120rpmで馬蹄型攪拌機を使用し
て攪拌しそして８０℃付近の沸点に加熱する。フラスコ
に水冷凝縮器を具備せしめてイソプロパノール蒸気の逃
出を防止する。得られた溶液を約１０分還流して完全な
溶解を確保する。次にネドクロミルナトリウムの熱溶液
を７５℃に冷却しそして次に約２０秒で８℃のイソプロ
パノール190mlに加える。得られたスラリーを馬蹄型攪
拌機を使用して攪拌しそして反応フラスコ中で２５℃に
冷却する。冷却に使用した時間は約４５分でありそして
この時間を通じて結晶スラリーが淡黄色の自由に流動す
る形態として残留する。次にスラリーをテリレン布を
使用したブフナー過器上で過し、イソプロパノール
約５０mlで洗滌しそして６０℃のオーブン中で一定の重
量になるまで乾燥する。得られた乾燥物質をアペックス
ミル処理しそして流動エネルギーミル中で微細化する。
次にネドクロミルナトリウムをジョイス−ロエブルディ
スク遠心法による粒子サイズ分析にうけしめる。
この方法を使用した４つの実験室的沈澱において、2.
5、2.5、2.8および2.8ミクロンの質量メジアン直径の粒
子を生成しそしてこれらは例１に記載した処方を使用し
て５０ミクロリッターバルブから２６％および２３％の
エアゾール分散液を与える。この分散液を単一段階液体
衝突機を使用して測定する。
5、2.5、2.8および2.8ミクロンの質量メジアン直径の粒
子を生成しそしてこれらは例１に記載した処方を使用し
て５０ミクロリッターバルブから２６％および２３％の
エアゾール分散液を与える。この分散液を単一段階液体
衝突機を使用して測定する。
例 ５ 粗製のネドクロミルナトリウム２０ｇを700mlのフラス
コ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール120m
lと混合する。混合物を馬蹄型攪拌機を使用して120rpm
で攪拌しそして沸点まで加熱する。溶液を約１０分還流
して完全な溶解を確保しそして次に７５℃に冷却する。
この温度において、溶液を約-8℃の温度のイソプロパノ
ール250mlに加える。得られたスラリーを例４における
ように馬蹄型攪拌機を使用して攪拌しそして空気中で２
５℃に冷却する。この温度において、淡黄色の自由に流
動するスラリーをブフナー過器上で過し、そして乾
燥する。
コ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロパノール120m
lと混合する。混合物を馬蹄型攪拌機を使用して120rpm
で攪拌しそして沸点まで加熱する。溶液を約１０分還流
して完全な溶解を確保しそして次に７５℃に冷却する。
この温度において、溶液を約-8℃の温度のイソプロパノ
ール250mlに加える。得られたスラリーを例４における
ように馬蹄型攪拌機を使用して攪拌しそして空気中で２
５℃に冷却する。この温度において、淡黄色の自由に流
動するスラリーをブフナー過器上で過し、そして乾
燥する。
例 ６ 粗製のネドクロミルナトリウム２０ｇを、700mlの反応
フラスコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロピルア
ルコール180mlと混合する。混合物を馬蹄型攪拌機を使
用して120rpmで攪拌しそして約８０℃の沸点まで加熱す
る。溶液を１０分還流しそして次に７５℃に冷却する。
次に、これに更に１５℃のイソプロパノール140mlを加
える。得られた混合物は、６６℃の温度を有す。次に得
られたスラリーを例４におけるように攪拌しそして氷／
塩／イソプロパノール浴中で３０分２２℃に冷却する。
約20,000センチポイズの粘度を有する濃厚な明るい黄色
のスラリーが生成する。このスラリーを例４におけるよ
うに過し、洗滌しそして乾燥する。この物質は、かた
く結合した水を含有しないこと即ち形態Ｂであることを
示す。
フラスコ中で脱イオン化水６０mlおよびイソプロピルア
ルコール180mlと混合する。混合物を馬蹄型攪拌機を使
用して120rpmで攪拌しそして約８０℃の沸点まで加熱す
る。溶液を１０分還流しそして次に７５℃に冷却する。
次に、これに更に１５℃のイソプロパノール140mlを加
える。得られた混合物は、６６℃の温度を有す。次に得
られたスラリーを例４におけるように攪拌しそして氷／
塩／イソプロパノール浴中で３０分２２℃に冷却する。
約20,000センチポイズの粘度を有する濃厚な明るい黄色
のスラリーが生成する。このスラリーを例４におけるよ
うに過し、洗滌しそして乾燥する。この物質は、かた
く結合した水を含有しないこと即ち形態Ｂであることを
示す。
例６は、即ち溶剤混合物中の少ない量のイソプロパノー
ルを使用しそして氷浴中で２５℃以下に急速に冷却して
望ましくない濃厚な結晶スラリーを製造する方法を説明
する。例２〜５は、形態Ａのネドクロミルナトリウムを
製造する方法を示す。
ルを使用しそして氷浴中で２５℃以下に急速に冷却して
望ましくない濃厚な結晶スラリーを製造する方法を説明
する。例２〜５は、形態Ａのネドクロミルナトリウムを
製造する方法を示す。
例 ７ (a)ネドクロミルナトリウム約５mgの２つの試料を１分
当り２０℃の走査速度の熱重量分析にうけしめる。第１
図は例２〜５で得られた形態Ａの物質からのトレースを
示しそして第２図は形態Ｂの物質からのトレースを示
す。
当り２０℃の走査速度の熱重量分析にうけしめる。第１
図は例２〜５で得られた形態Ａの物質からのトレースを
示しそして第２図は形態Ｂの物質からのトレースを示
す。
第１図および第２図のグラフから明らかなように、形態
Ａは約100〜160℃で実質的に一定の重量の平坦域を有す
るのに対して、形態Ｂは平坦域を有しない。このことか
ら、形態Ａは結合水を有するが、形態Ｂは結合水を有し
ないことが証明される。
Ａは約100〜160℃で実質的に一定の重量の平坦域を有す
るのに対して、形態Ｂは平坦域を有しない。このことか
ら、形態Ａは結合水を有するが、形態Ｂは結合水を有し
ないことが証明される。
(b)１０％(w／w)の水を含有する形態ＡおよびＢのネド
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルはそれぞ
れ第３図および第４図に示される通りである。
クロミルナトリウムに対する赤外線スペクトルはそれぞ
れ第３図および第４図に示される通りである。
(c)形態ＡおよびＢに対する粉末Ｘ線スペクトルはそれ
ぞれ第５図および第６図に示される通りである。
ぞれ第５図および第６図に示される通りである。
第１図および第２図はそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネ
ドクロミルナトリウムからの熱重量分析トレースを示
し、第３図および第４図は１０％(w／w)の水を含有する
それぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミルナトリウム
に対する赤外線スペクトルを示しそして第５図および第
６図はそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミルナト
リウムに対する粉末Ｘ線スペクトルを示す。
ドクロミルナトリウムからの熱重量分析トレースを示
し、第３図および第４図は１０％(w／w)の水を含有する
それぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミルナトリウム
に対する赤外線スペクトルを示しそして第５図および第
６図はそれぞれ形態Ａおよび形態Ｂのネドクロミルナト
リウムに対する粉末Ｘ線スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチヤード・サリス イギリス国チエシヤー州ホームズチヤペ ル．グラスミアドライブ３ (56)参考文献 特開 昭55−64572（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】結晶性であって、化合物を分解することな
しに大気圧における強力な乾燥によって容易に除去する
ことのできない結合水を含有する固体のネドクロミルナ
トリウム。 - 【請求項２】3.0％(w／w)と4.0％(w／w)との間の結合水
を有する前記特許請求の範囲第１項記載のネドクロミル
ナトリウム。 - 【請求項３】粉末形態にあり、そして10％(w／w)の水分
を含有するときに2.0以下のロビボンド黄色読みを有す
る前記特許請求の範囲第１項または第２項記載のネドク
ロミルナトリウム。 - 【請求項４】粉末Ｘ線回析図が、物質が結晶性であるこ
とを示す前記特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
れかの項に記載のネドクロミルナトリウム。 - 【請求項５】全水分含量が10％(w／w)であるときに、赤
外線スペクトルが3500cm-1でショルダーを示す前記特許
請求の範囲第１項ないし第４項記載のネドクロミルナト
リウム。 - 【請求項６】1.5〜3.5ミクロンの幅および10：１までの
長さ対幅の比を有する針状形態の前記特許請求の範囲第
１項ないし第５項のいずれかの項に記載のネドクロミル
ナトリウム。 - 【請求項７】ネドクロミルナトリウムの水溶液に、ネド
クロミルナトリウムに対する溶解性の低い水混和性有機
沈殿溶剤を、ネドクロミルナトリウム対水対沈殿溶剤の
比がネドクロミルナトリウム１重量部：水２〜５容量
部：沈殿溶剤10〜25容量部の範囲となるように加え、生
成する沈殿を採取することを特徴とする、結晶性であっ
て、化合物を分解することなしに大気圧における強力な
乾燥によって容易に除去することのできない結合水を含
有する、固体のネドクロミルナトリウムの製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8409705 | 1984-04-13 | ||
| GB848409705A GB8409705D0 (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | Pharmaceutical formulation |
| GB8423634 | 1984-09-19 | ||
| GB848423634A GB8423634D0 (en) | 1984-09-19 | 1984-09-19 | Pharmaceutical formulation |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5179507A Division JPH0798749B2 (ja) | 1984-04-13 | 1993-07-21 | エアゾール剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60231680A JPS60231680A (ja) | 1985-11-18 |
| JPH0613519B2 true JPH0613519B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=26287614
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60076904A Expired - Lifetime JPH0613519B2 (ja) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | 薬学的処方物 |
| JP5179507A Expired - Lifetime JPH0798749B2 (ja) | 1984-04-13 | 1993-07-21 | エアゾール剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5179507A Expired - Lifetime JPH0798749B2 (ja) | 1984-04-13 | 1993-07-21 | エアゾール剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4760072A (ja) |
| EP (1) | EP0162556B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0613519B2 (ja) |
| AU (1) | AU584329B2 (ja) |
| BE (1) | BE902185A (ja) |
| CA (1) | CA1257201A (ja) |
| CH (1) | CH667271A5 (ja) |
| DE (1) | DE3584580D1 (ja) |
| DK (1) | DK174429B1 (ja) |
| ES (1) | ES8800668A1 (ja) |
| FI (1) | FI90942C (ja) |
| FR (1) | FR2563105B1 (ja) |
| GB (1) | GB2157291B (ja) |
| GR (1) | GR850916B (ja) |
| IE (1) | IE57653B1 (ja) |
| IL (1) | IL74883A (ja) |
| LU (1) | LU85850A1 (ja) |
| MY (1) | MY100428A (ja) |
| NO (1) | NO172542C (ja) |
| NZ (1) | NZ211771A (ja) |
| PT (1) | PT80275B (ja) |
| SA (1) | SA94150322B1 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
| GB2187953B (en) * | 1986-03-15 | 1989-11-15 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| EP0279121B1 (en) * | 1986-12-23 | 1993-09-01 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative |
| GB8704089D0 (en) * | 1987-02-21 | 1987-03-25 | Fisons Plc | Method of treatment |
| GB8704773D0 (en) * | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Fisons Plc | Compounds |
| GB2202145B (en) * | 1987-03-17 | 1991-01-02 | Fisons Plc | Compositions of nedocromil for dermatological use. |
| GB8712251D0 (en) * | 1987-05-23 | 1987-07-01 | Fisons Plc | Formulation |
| GB8727590D0 (en) * | 1987-11-25 | 1987-12-31 | Fisons Plc | Formulation |
| GB8820267D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB8820398D0 (en) * | 1988-08-27 | 1988-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5248493A (en) * | 1988-08-27 | 1993-09-28 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| US5198221A (en) * | 1989-05-17 | 1993-03-30 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8911259D0 (en) * | 1989-05-17 | 1989-07-05 | Fisons Plc | Inhalation medicament |
| US5195287A (en) * | 1990-03-19 | 1993-03-23 | Bemis Manufacturing Company | Panel and method of making the same |
| US6140348A (en) * | 1997-09-19 | 2000-10-31 | Auburn University | Treating/preventing heart failure via inhibition of mast cell degranulation |
| US5952353A (en) * | 1997-09-19 | 1999-09-14 | Auburn University | Treating/preventing heart failure via inhibition of mast cell degranulation |
| GB9806462D0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved compositions for inhalation |
| WO2002015883A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Aeropharm Technology Incorporated | A method of stabilizing a dry powder pharmaceutical formulation |
| US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100550556B1 (ko) * | 2003-11-11 | 2006-02-10 | 엘지전자 주식회사 | 에어컨의 중앙제어 시스템 및 그 동작방법 |
| US9132116B2 (en) | 2004-08-02 | 2015-09-15 | Willowcroft Pharm Inc. | Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis |
| FR2898284B1 (fr) * | 2006-03-10 | 2009-06-05 | Inst Francais Du Petrole | Procede de desacidification d'un gaz par solution absorbante avec regeneration fractionnee par chauffage. |
| TW200906777A (en) | 2007-04-12 | 2009-02-16 | Dow Global Technologies Inc | Reducing heavy byproduct formtion during recovery of dichlorohydrins |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL54614A (en) * | 1977-05-04 | 1983-07-31 | Fisons Ltd | Dihydrodioxo-pyranoquinoline dicarboxylic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA782473B (en) * | 1977-05-04 | 1979-04-25 | Fisons Ltd | Benzo pyrano-quinolinones |
| ZM8479A1 (en) * | 1978-10-31 | 1980-09-22 | Fisons Ltd | Compounds |
| FR2440371A1 (fr) * | 1978-10-31 | 1980-05-30 | Fisons Ltd | Nouveaux composes azotes heterocycliques, des compositions pharmaceutiques en contenant et des procedes pour les preparer |
| EP0150966B1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-07-12 | FISONS plc | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation |
-
1985
- 1985-04-02 EP EP85302283A patent/EP0162556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-02 DE DE8585302283T patent/DE3584580D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-03 GB GB08508782A patent/GB2157291B/en not_active Expired
- 1985-04-08 US US06/720,588 patent/US4760072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-09 CA CA000478649A patent/CA1257201A/en not_active Expired
- 1985-04-09 AU AU40942/85A patent/AU584329B2/en not_active Expired
- 1985-04-10 CH CH1532/85A patent/CH667271A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 DK DK198501609A patent/DK174429B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 GR GR850916A patent/GR850916B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-04-10 FR FR8505380A patent/FR2563105B1/fr not_active Expired
- 1985-04-11 IL IL74883A patent/IL74883A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 PT PT80275A patent/PT80275B/pt unknown
- 1985-04-12 NZ NZ211771A patent/NZ211771A/xx unknown
- 1985-04-12 BE BE0/214841A patent/BE902185A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 FI FI851463A patent/FI90942C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 LU LU85850A patent/LU85850A1/fr unknown
- 1985-04-12 ES ES542184A patent/ES8800668A1/es not_active Expired
- 1985-04-12 IE IE938/85A patent/IE57653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 JP JP60076904A patent/JPH0613519B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-12 NO NO85851475A patent/NO172542C/no not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-25 MY MYPI87001128A patent/MY100428A/en unknown
- 1987-10-16 US US07/109,049 patent/US4918078A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-21 JP JP5179507A patent/JPH0798749B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-21 SA SA94150322A patent/SA94150322B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0613519B2 (ja) | 薬学的処方物 | |
| RU2148992C1 (ru) | Способ кондиционирования веществ | |
| US5488150A (en) | Crystals of N-(trans-4-isopropylcyclohexycarbonyl)-D-phenylalanine and methods for preparing them | |
| DE2703119C2 (ja) | ||
| US6171615B1 (en) | Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production | |
| EP1487832B1 (de) | Kristallines mikronisat des tiotropiumbromids | |
| JPH0714880B2 (ja) | エアゾル用に適するよう物理的に修正されたベクロメタソンジプロピオネ−ト | |
| CA1075228A (en) | Flunisolide to treat respiratory diseases | |
| WO1988007855A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
| JPH04266872A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JPH0644994B2 (ja) | ゲル組成物及びその製法 | |
| GB2196254A (en) | Nedocromil sodium formation | |
| CA1195975A (en) | Steroid monohydrates, formulations containing same and method | |
| KR101005717B1 (ko) | 무수물의 ｈｆａ-현탁 제형 | |
| JP2005529087A (ja) | 抗コリン作用薬含有ｈｆａ懸濁製剤 | |
| CZ101993A3 (en) | Hydroxynaphthoate of 4-hydroxy-alpha 1-{£/6-(4-phenylbutoxy) hexyl/-amino|methyl}-1,3-benzenedimethanol, suitable for micronizing | |
| US4933168A (en) | Stable, crystalline flunisolide | |
| JP2005535577A (ja) | 医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶および得られた結晶の医薬製剤における使用 | |
| CN1014521B (zh) | 新型那多克罗眠耳纳盐及其药剂的制备方法 | |
| JPS6411615B2 (ja) | ||
| Kumar et al. | Improved hydrosolubility and rate of dissolution of famotidine by hydrotropism | |
| JPH0246020B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |