CN1669537A - 制滴菌素a单用或与西罗莫司联用经局部血管递送预防血管损伤后的再狭窄 - Google Patents

制滴菌素a单用或与西罗莫司联用经局部血管递送预防血管损伤后的再狭窄 Download PDF

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Abstract

医疗设备特别是可植入医疗设备，可以带有涂层以最小化或基本消除医疗设备植入有机体所产生的生物有机体反应。该医疗设备可以用许多生物相容的材料进行涂覆。治疗药物、药剂或化合物可以与生物相容材料混合，并至少附着于医疗设备的某一部分。这些治疗药物、药剂或化合物也可以进一步减少医疗设备植入有机体所产生的生物有机体反应。此外，这些治疗药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合，包括血凝块的形成。同时，该设备可以通过修饰以促进内皮化。可以使用各种材料和涂覆方法将药品、药剂或化合物保持在医疗设备上直到被递送和定位为止。此外，用于递送可植入医疗设备的设备可通过修饰以减小展开过程中损坏可植入医疗设备的可能性。医疗设备包括支架、移植物、吻合器、血管周围包裹物，缝合线和肘钉。此外，各种聚合物组合可用于控制可植入医疗设备中的治疗药物、药剂和/或化合物洗脱的速率。

Description

制滴菌素A单用或与西罗莫 司联用经局部血管递送预防血管损伤后的再狭窄
技术领域
本发明涉及药物/药物组合物经局部给药预防和治疗血管疾病，特别涉及到预防和治疗损伤所致血管疾病的药物/药物组合物局部递送给药所需用到的腔内医疗设备和使药物/药物组合物保留在腔内医疗设备上，并防止设备损坏的方法和设备。本发明还涉及包括支架(stent)、移植物、吻合器、血管周围包裹物、缝合线和肘钉的医疗设备，药物、药剂和/或化合物用于治疗和预防疾病并最小化或基本消除有机体引入医疗设备所产生的生物有机体反应。此外，药物、药剂和/或化合物可用于促进愈合和内皮化。本发明也涉及控制药物、药剂和/或化合物从可植入医疗设备上洗脱的速率的涂层。
背景技术
许多个体患进行性血管阻塞所致的循环疾病，发生此类疾病的血管多存在于心脏和其它主要器官。在这些个体中，更为严重的血管阻塞常导致高血压、缺血性损伤、中风或心肌梗死。动脉粥样硬化损害，能限制或阻塞冠状血流，是导致缺血性心脏病的主要原因。经皮冠状动脉成形术是一种以增加通过动脉的血流为目的的医疗方法。经皮冠状动脉成形术是治疗冠状血管狭窄的主要方法。该方法越来越多的应用归因于与冠状旁路手术相比它有相对高的成功率和最小的侵袭力。经皮冠状动脉成形术的局限是可在该方法后立刻发生血管的突然闭合，以及在治疗之后逐渐发生的再狭窄。此外，再狭窄还是在经历过隐静脉旁路移植的病人中存在的长期问题。急性阻塞发生的机理看来涉及几种因素，可由血管回缩并伴生动脉的闭合和/或血小板和纤维蛋白沿新打开血管受损伤长度的沉积所致。
经皮冠状动脉成形术后的再狭窄是一个由血管损伤引起渐进过程。多种过程，包括血栓形成、出现炎症、生长因子和细胞因子释放、细胞增殖、细胞迁移和细胞外基质合成，均有助于再狭窄的进程。
再狭窄的确切机理尚未完全弄清，但再狭窄过程的主要方面已经可以确定。在普通动脉壁上，平滑肌细胞增殖的速率较低，约小于0.1％/天。血管壁中的平滑肌细胞表现为收缩表型，其特征是细胞质总量的80％到90％被收缩器占据。内质网、高尔基体和游离的核糖体很少并位于核周区域。平滑肌细胞周围的细胞外基质中富含肝素样糖胺聚糖，据信其负责将平滑肌细胞保持在收缩型状态(Campbell和Campbell，1985)。
在成形术中当冠状内气囊导管受压膨胀，血管壁内的平滑肌细胞就受到损伤，引起血栓形成和出现炎症反应。细胞衍生出的生长因子，如血小板衍生生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，表皮生长因子，凝血酶等，从血小板中释放出来，侵入巨噬细胞和/或白细胞，或直接来自平滑肌细胞，在中间的平滑肌细胞中引起增殖和迁移反应。这些细胞经历变化，从收缩表型变成综合表型(Synthetic phenotype)，综合表型的特征在于仅具有一些收缩纤丝束，大量粗糙的内质网、高尔基质和游离核糖体。增殖/迁移通常在损伤后一天到两天开始，并在之后几天达到高峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子细胞迁移至动脉平滑肌内膜层，并持续增殖和分泌出大量细胞外基质蛋白。增殖、迁移和细胞外基质合成持续进行直至损坏的内皮层被修复为止，此时内膜中的增殖慢下来，时间通常在损伤后7到14天内。新形成的组织称为新内膜。在接下来的3到6个月内血管进一步变窄，主要原因是血管的反向或收缩式重构。
伴随着局部增殖和迁移，炎症细胞粘附于血管伤处。损伤后3到7天内，炎症细胞迁移至血管壁的深层。在动物模型中无论使用气囊损伤或支架移植，炎症细胞都可在血管伤处持续存在至少30天(Tanaka等，1993；Edelman等，1998)。因而出现炎症细胞，且该细胞促进了再狭窄的急性期和慢性期。
经检测证实很多试剂在再狭窄中起抗增殖作用，并已在实验动物模型上表现出一定活性。一些试剂已在动物模型中显示出可成功减少内膜超常增殖的程度，包括：肝素和肝素片段(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature 265：25-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.， 46：625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest. 52：611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res. 58：839-845，1986；Majesky等，Circ.Res. 61：296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol. 137：313-330，1990；Okada，T.等，Neurosurgery 25：92-98，1989)，秋水仙碱(Currier，J.W.等，Circ. 80：11-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest. 95：1869-1876，1995)，血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂(Powell，J.S.等，Science， 245：186-188，1989)，血管抑肽(angiopeptin)(Lundergan，C.F.等Am.J.Cardiol. 17(Suppl.B)：132B-136B，1991)，环孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl，Acad.Sci.， 85：2303，1988)，山羊抗兔PDGF抗体(Ferns，G.A.A.，等，Science 253：1129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera. 248：1167-1174，1989)，曲匹地尔(Liu，M.W.等Circ. 81：1089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol. 318；327-332，1996)，干扰素γ(Hansson，G.K.和Holm，J.Circ. 84：1266-1272，1991)，雷帕霉素(Marx，S.O.等，Circ.Res. 76：412-417，1995)，类固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg. 15：510-518，1992)，也可参见Berk，B.C等，J.Am.Coll.Cardiol. 17：111B-117B，1991)，电离辐射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys. 36：767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res. 80：542-550，1997)，反义寡核苷酸(Simons，M.等，Nature 359：67-70，1992)和基因载体(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest. 96：2260-2268，1995)。许多这种药物被证明在体外具有抗平滑肌细胞增殖作用，包括肝素和肝素缀合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙碱、ACE抑制剂、融合毒素、反义寡核苷酸、雷帕霉素和电离辐射。因而，具有多种平滑肌细胞抑制作用机理的药剂可起治疗作用，用于减少内膜超常增殖。
然而，与动物试验相比，在人血管成形术患者中，通过全身给药方式预防再狭窄的努力尚未取得成功。不管是阿司匹林-潘生丁、噻氯匹定、抗凝剂疗法(急性的肝素、慢性的华法林、水蛭素或水蛭肽)、血栓烷受体拮抗作用，还是类固醇都不能有效预防再狭窄，尽管血小板抑制剂能有效预防血管成形术后的急性再闭合(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。血小板GPIIb/IIIa受体，拮抗剂，Reopro仍在研究中，但Reopro还未显示出在血管成形术和完成扩张后得到减少再狭窄的确定结果。其它药也不能成功用于预防再狭窄，包括钙通道拮抗剂、前列环素模拟物(mimetics)、血管紧张肽转化酶抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂和抗增殖剂。这些药剂必须全身给药，但是，这样不可能取得治疗的有效量；抗增殖(或抗再狭窄)浓度可能超过了这些药剂的已知毒性浓度，因而足以产生平滑肌抑制作用的水平可能尚未达到(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
此外，利用膳食鱼油补充剂或胆固醇降低剂预防再狭窄的有效性进行检测的临床试验表现出矛盾或相反的结果，因而还没有药剂可在临床上用于预防血管成形术后的再狭窄(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近期的观察表明抗脂/抗氧化剂，丙丁酚，可用于预防再狭窄，但该工作还有待证实(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。丙丁酚在美国现在还没有被批准使用，而三十天的预处理期排除了其用于紧急血管成形术的可能。此外，使用电离辐射能有效减少或预防具有支架的病人中血管成形术后的血管再狭窄(Teirstein等，1997)。而现在，治疗再狭窄最有效的手段是重复进行血管成形术、动脉粥样硬化斑切除术或冠状动脉旁路术移植，因为现在还没有治疗用药剂获得Food and Drug Administration许可用于预防血管成形术后再狭窄。
和全身给药治疗不同，支架已经被证明可用于显著减少再狭窄。一般，支架是气囊可展开的有槽金属管(通常是不锈钢，但不限于不锈钢)，支架在血管成形术后的冠状动脉腔内展开时，通过刚性的脚手架给动脉壁提供了结构支撑。支撑有助于保持血管腔的开放。在两个随机的临床试验中，支架增大了经皮冠状动脉成形术之后血管造影的成功性，方式是增加最小的腔内径，减少而不是消除再狭窄在6个月内的发病率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
此外，支架的肝素涂层在支架移植后表现出还具有有益于减少亚急性血栓形成的作用(Serruys等，1996)。因而，狭窄的冠状血管用支架持续地通过机械方式展开表明已经有了一些防止再狭窄的措施，并且支架用肝素涂覆已经证实在组织损伤处局部递送药物的可行性和临床有效性。
如上述，肝素涂覆的支架应用证明了存在局部递送药物的可行性和临床有效性；然而，具体将药物或药物组合物附着于局部递送设备的方式在这类治疗的效力中起作用。例如，用于将药物/药物组合物附着于局部递送设备的方法和材料不应干扰药物/药物组合物的运用。此外，所用的方法和材料应该是生物相容的，并在递送过程和经过相当长的给定时间中将药物/药物组合物仍保持在局部设备上。例如，在局部递送设备的递送过程中，药物/药物组合物的脱离可能潜在地导致设备的失败。
相应地，需要有药物/药物组合物和与之相联的局部递送设备来预防和治疗导致内膜增厚的血管损伤，该血管损伤的诱因是生物的，例如动脉粥样硬化，或是机械的，例如通过经皮冠状动脉成形术。此外，在递送和定位过程中需要将药物/药物组合物保持在局部递送设备上并确保药物/药物组合物在给定的一段时间内以治疗剂量释放出来。
已提出将各种支架涂层和组合物用于预防和治疗导致内膜增厚的损伤。涂层本身能减少支架给损伤腔壁带来的刺激，能减少血栓形成或再狭窄的趋势。可选择地，涂层可以将药剂/治疗剂或药物递送到腔内，以减少平滑肌组织增殖或再狭窄。递送药剂的机理是通过药剂经由大量聚合物或聚合物结构上形成的孔扩散，或生物可降解涂层的侵蚀来实现。
有报道将生物可吸收的和生物稳定的组合物用作支架的涂层。它们一般是聚合涂层，要么包封了药剂/治疗剂或药物，例如雷帕霉素、紫杉醇等，要么在表面结合一种药剂，如用肝素涂覆的支架。这些涂层以多种方式施用于支架，包括但不限于浸渍、喷雾或在旋转涂覆过程。
一种已报道作支架涂层使用的生物稳定材料是聚氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已经用作植入物很多年。这些均聚物在合理的温度下不溶于任何溶剂，因此很难包在小的医疗设备上并保持这些设备的重要特征(如支架上的槽)。
建议使用的带涂层支架由聚偏1，1-二氟乙烯均聚物制成并含有可释放的药剂/治疗剂或药物。然而，正如大多数的结晶聚氟均聚物，如果不根据聚合物的熔解温度升高至相应温度的话，它们很难在表面涂布成高质量的膜。
开发可植入医疗设备的涂层是有利的，其可减少血栓形成、再狭窄或其它不利反应，其中可包括而不要求使用药剂或治疗剂或药物达到所述效果，且即使这类带涂层的设备被调至相对低的极限温度其仍具有可在这类设备中有效使用的物理和机械特性。开发可植入医疗设备与各种药物、药剂和/或化合物联用，治疗疾病并最小化或基本消除活体对医疗设备植入的活有机体反应，也是有利的。在特定环境下，开发可植入设备与各种药物、药剂和/或化合物联用，促进伤口愈合和医疗设备的内皮化，也是有利的。
开发用于递送带涂层的可植入医疗设备的递送设备也是有利的，且该设备不会对涂层或医疗设备本身有不良影响。此外，这类递送设备应给医师提供一种使医疗设备简单准确地定位到达靶区的方式。
开发可植入医疗设备的涂层使之可以精确控制药物、药剂和/或化合物从可植入医疗设备中洗脱的速率，也是有利的。
开发可以释放一种或多种通过不同分子机理影响细胞增殖的药剂的递送设备，也是有利的。
发明内容
根据本发明，局部联合递送制滴菌素(trichostatin)A和雷帕霉素克服了单用药物、药剂和/或化合物产生的如上面所简单描述的缺点。
根据其中一个方面，本发明涉及治疗剂量的可释放地附着于可植入结构用于治疗血管损伤后的再狭窄的可植入结构和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
根据另一个方面，医疗设备包含治疗剂量的可释放地附着于可植入结构用于治疗血管损伤后再狭窄的可植入结构，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，以及治疗剂量的可释放地附着于可植入结构用于治疗血管损伤后再狭窄的抗增殖剂。
正如西罗莫司和制滴菌素A是通过不同的分子机理影响细胞增殖，这些药剂也可能在药物洗脱的支架上联合时加强彼此的抗再狭窄活性，其方式是通过多种不同的机理，下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)。通过制滴菌素A加强西罗莫司抗增殖活性可以转化为在血管再形成和其它血管外科术过程中抗血管损伤后再狭窄的效力增强和获得抗再狭窄疗效所需的各种药剂的量减少。
制滴菌素A通过局部血管施用可阻滞新内膜的形成(例如，通过基于支架和导管的递送)，因为其效力完全有效地阻止人冠状动脉平滑肌细胞的增殖。
联用西罗莫司和制滴菌素A(和其它药理学上的同类药)表示一种新的联用疗法，较之单用雷帕霉素能更为有效地治疗再狭窄/新内膜增厚。不同剂量的联合用药使新内膜生长抑制作用获得额外的放大，大于雷帕霉素和制滴菌素A简单叠加的疗效。联用雷帕霉素和制滴菌素A还可有效治疗其它心血管类疾病，如易碎动脉粥样硬化斑块。
本发明中的医疗设备、药物涂层、递送设备和在其上保持药物涂层或载体的方法，利用了各材料的联合来治疗疾病，利用了为治疗疾病或其他状况植入的医疗设备所引起的活有机体反应。与全身递送给药相比，药物、药剂或化合物经局部递送总的来说在相当程度上减少了药物、药剂或化合物潜在的毒性且提高了疗效。
药物、药剂或化合物可以附着于多种医疗设备来治疗各种疾病。药物、药剂或化合物也可进行附着以最小化或基本消除生物有机体对引入医疗设备的反应，该医疗装置用于治疗单独的状况。例如，将支架引入开放的冠状动脉或其它体腔，如胆管。这些支架的引入导致平滑肌细胞增殖和产生炎症。相应地，支架可用药物、药剂和化合物涂覆，以对抗这些反应。吻合器，常用于某类外科手术，也可导致平滑肌细胞增殖和产生炎症。支架移植物和利用支架移植物的系统，如动脉瘤旁路系统，可使用药物、药剂和/或化合物涂覆，阻止引入这些设备所产生的副作用并促进愈合和并入。因此，这些设备也可用药物、药剂和/或化合物涂覆，以对抗这些反应。此外，如动脉瘤旁路系统这样的设备也可用药物、药剂和/或化合物涂覆，促进伤口愈合以及内皮化，从而减少产生内漏(endoleaks)或其它类似现象的风险。
药物、药剂或化合物可根据医疗设备的类型、引入医疗设备和/或所要治疗的疾病引起的反应而变化。用于将药物、药剂和/或化合物固定于医疗设备的涂层或载体的类型也可根据许多因素变化，包括医疗设备的类型、药物、药剂或化合物的类型及其释放速率。
为了起效，药物、药剂或化合物应在递送和植入过程中保持在医疗设备上。相应地，各种能牢固连接药物、药剂或化合物的涂覆技术都可以使用。此外，也可用各种材料作为表面修饰，以阻止药物、药剂或化合物过早脱落。
可选择的，带有涂层的可植入医疗设备的递送设备可进行修饰，以最小化损伤涂层或设备本身的潜在危险。例如，可对支架送递设备进行各种修饰，以减少自扩支架展开时产生的摩擦力。特别地，递送设备可用各种材料进行涂覆或以一体化的特征减少作用于涂层支架特定区域上的力。
本发明的自扩支架递送系统包括以热解碳层或相似物质层涂覆的鞘。热解碳层可附着于鞘的内腔，位于支架区域或沿着整个鞘的长度。热解碳相当坚固，可阻止自扩支架被包埋入更软的聚合鞘。此外，热解碳是一种润滑材料。这两个特性减少了展开时对支架造成损伤变化，减少了支架展开所需的力，因而使医生更容易完成放置，也使支架的展开更为准确。
热解碳可直接附着于鞘的内腔或附着于鞘的内腔上已附着的物质。在制备方法中可使用各种已知技术。热解碳是生物相容的，现用于许多可植入医疗设备。热解碳层足够厚，所以具备上述特性，同时又足够薄，以维持递送系统的总体轮廓和灵活性。
热碳层的润滑特性对用药物涂覆的支架尤其有利。药物涂层和含有药物、药剂或化合物的聚合物优选应保持在支架上以获得最好的结果。鞘上的润滑涂层基本减少了药物或聚合物在递送过程中被擦掉的危险。
本发明的自扩支架递送系统也可包括一个改进的轴。改进的轴包括多个在支架元件间的缝隙向轴外突出的元件。这些元件在展开过程中通过阻止或基本减少了支架的压缩而显著减少作用于支架的力。如果缺少这些元件，支架会移动并压缩递送系统内鞘中的制动器。支架的压缩导致展开的力增大。相应地，包括多个元件的轴消除或基本减少了支架的纵向移动，从而消除或基本减少了压缩。此外，突出的元件将作用于支架的总力分散于多个元件上，因此支架和其上的任何涂层在局部的压力得以减少。
本发明可植入医疗设备表面涂覆用的组合物使用的是两种化学上不同的聚合物的组合，以获得构成药物释放的化学和物理屏障的涂层。该组合是持久的、润滑的，可控制涂层中含有的任何药物、药剂和/或化合物的洗脱速率。
附图简述
本发明前述的和其它的特性和优点，从下述本发明优选实施方案的更具体的描述中可以清楚地看出来，这将通过附图加以举例说明。
图1是支架张开前沿长度方向的视图(不含末端)，显示出支架的外表面和特征性的条带模式。
图2是图1支架沿长度方向的透视图，根据本发明支架上有储存器。
图3表示作为时间的函数的从本发明的涂层释放的药物部分，在该涂层没有放置外涂层。
图4表示作为时间的函数的从本发明的涂层释放的药物部分，在该涂层上包括放置的外涂层。
图5表示作为时间的函数从本发明的涂层中释放的药物部分，在该涂层没有放置外涂层。
图6表示支架在体内从聚(VDF/HFP)释放雷帕霉素的动力学。
图7是图1支架带的横截面图，根据本发明第一个示例性实施方案，支架上有药物涂层。
图8是图1支架带的横截面图，根据本发明第二个示例性实施方案，支架上有药物涂层。
图9是图1支架带的横截面图，根据本发明第三个示例性实施方案，支架上有药物涂层。
图10-13举例说明一种吻合器的示例性一体实施方案，根据本发明该设备具有加固的边缘和相连的肘钉元件。
图14是本发明的示例性实施方案中所表示的将解剖结构连接到一起的器械的侧视图。
图15是本发明的示例性实施方案中所表示穿过解剖结构边缘的图14器械尖部的横截面图。
图16是本发明的示例性实施方案中所表示通过吻合术牵拉的图14器械的截面图。
图17是本发明的示例性实施方案所表示被置于靠近解剖结构中的图14器械的肘钉的截面图。
图18是本发明的示例性实施方案中所表示被啮合于吻合的两侧的图14器械的肘钉的横截面图。
图19是本发明的示例性实施方案中表示肘钉被卷缩连接解剖结构后的横截面图。
图20是本发明有润滑涂层附着的气囊的横截面图。
图21是图1中支架带的横截面图，根据本发明支架上有润滑涂层附着。
图22是递送设备中自扩支架的部分横截面图，根据本发明递送设备上有润滑涂层。
图23是图1支架带的横截面图，根据本发明，支架上有改进的聚合物涂层。
图24是本发明中示例性支架移植物一侧正视图。
图25是本发明中支架移植物另一种可选的实施方案的不完全横截面图。
图26是本发明中支架移植物另一种可选的实施方案的不完全横截面图。
图27是本发明中完全展开的主动脉修复系统的正视图。
图28是本发明中用于初步修复体的支架透视图，清楚表示了展开的状态。
图29是本发明初步修复体的透视图，具有垫片材料覆盖的支架。
图30以图解表示本发明没有涂层的外科手术肘钉。
图31以图解表示本发明的外科手术肘钉，其具有多个通孔。
图32图解表示本发明中的外科手术肘钉，在其外层上有涂层。
图33以图解表示本发明中具有涂层的缝合材料的截面。
图34以图解表示本发明中具有渗入表面的涂层的缝合材料的截面。
图35是根据本发明制造的支架递送器械的简化正视图。
图36是与图35类似的图，但被放大，显示器械远端有部分被切去从而能看出里面装入的支架。
图37是根据本发明制造的内轴远端的简化正视图。
图38是图37沿线38-38取的截面图。
图39-43是本发明器械的部分截面图，依次表示自扩支架在血管内的展开过程。
图44是按本发明制造的用于支架递送器械的轴的简化正视图。
图45是本发明的支架递送器械的轴和鞘的部分截面图。
图46是本发明的支架递送器械的轴和改进的鞘的部分截面图。
图47是本发明的支架递送器械的轴和改进的鞘的部分截面图。
图48是本发明的支架递送器械的改进轴的部分截面图。
图49表示本发明在体内试验中从各种聚合涂层随时间过去释放出的雷帕霉素的份数或百分比。
图50表示本发明在体外试验中从各种聚合涂层随时间过去释放出的雷帕霉素的份数或百分比。
图51以绘图表示利用制滴菌素A在体外细胞培养研究中抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖。
优选实施方案的详细描述
本发明的药物/药物组合物以及递送设备可用于有效预防和治疗血管疾病，特别是损伤所致的血管疾病。各种用于治疗血管疾病的医用治疗设备最终导致更多并发症。例如，气囊血管成形术是用于提高通过动脉的血流的方法，是冠状血管狭窄的主要治疗方法。然而，如上所示，一般该方法会导致对血管壁一定程度的损伤，因而之后可能使问题恶化。尽管其它方法和疾病会导致类似损伤，但本发明的示例性实施方案仍将描述治疗再狭窄这方面的内容以及在经皮冠状动脉成形术后的相关并发症，和其它类似动脉的/静脉的方法，其中包括动脉、静脉和其它液体运送导管的连接。此外，将描述有效递送有涂层的医疗设备的各种方法和设备。
虽然本发明的示例性实施方案描述治疗再狭窄这方面的内容和在经皮冠状动脉成形术后的相关并发症，值得注意的是可利用多种医疗设备局部递送药物/药物组合物以治疗多种状况，或增强设备的功能和/或延长设备寿命。例如，眼内透镜，在白内障手术后置于眼内用于恢复视力，经常因形成继发性白内障而受损。后者通常是细胞在透镜表面过度生长的结果，可通过联用一种药物或多种药物和设备使之最小化。其它医疗设备，例如脑积水分流器、渗析移植物、结肠造瘘袋附着设备、耳引流管、乃至起搏器和可植入除纤颤器的准绳(leads)，通常因组织向内生长或蛋白质材料在设备里面、上面或周围累积而失败，它们也能从药物-设备联用方法中获益。用于改善组织或器官结构和功能的设备也可在与合适的一种药剂或多种药剂联用时受益。例如，可通过使之与药剂如骨形成蛋白联用获得增强改良的矫形设备的骨结合(osteointegration)可植入设备的稳定性。类似地，其他手术设备，缝合线、肘钉、吻合器、脊椎盘、骨针、缝合锚、止血屏障、夹子、螺钉、平板、钢夹、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料、骨代替品、腔内设备和血管支持物也能使患者通过使用药物-设备联用方法受益。血管周围包裹物单独或与其它医疗设备联用尤其有利。血管周围包裹物可以给治疗处补充额外的药物。基本上，任何类型的医疗设备都可以用药物或药物组合物以某种方式涂覆，增强治疗作用使之超过单用的设备或药剂。
除各种医疗设备外，这些设备上的涂层可用于递送的治疗剂和药剂包括：抗增殖剂/抗有丝分裂剂，其中包括天然产物如长春花生物碱(即长春花碱、长春花新碱和长春烯碱)、紫杉醇、表二氢奎宁(即依托泊甙、替尼泊甙)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)柔红霉素、亚德里亚霉素和伊达比星(idarubicin))、蒽环霉素(anthracyclines)、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶系统性代谢L-天冬酰胺并夺去不能自己合成天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂如G(GP)IIb/IIIa抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(氮芥、环磷酰胺和类似物、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、氮丙啶、甲基三聚氢胺(六甲密胺和噻替哌)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、trazenes-达卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(氨甲蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、巯基鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉利平(dadribine)})；铂配位复合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐或其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；消炎药；例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、强的松、强的松龙、6α-甲基强的松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非类固醇的药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，即扑热息痛；吲哚酸和茚酸(吲哚美辛、舒林酸、依托度酸)、杂芳基乙酸(托美汀、双氯酚酸钠和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲灭酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、金硫丁二钠)；免疫抑制剂：(环孢菌素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成剂；血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张肽受体阻断剂；氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂，和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类视色素；细胞周期蛋白抑制剂/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(抑制素)；和蛋白酶抑制剂。
如前所示，与气囊血管成形术相连同在一起的冠状支架的植入在治疗急性血管闭合时非常有效，可减少再狭窄的危险。血管内超声研究(Mintz等，1996)表明架起冠状支架有效地阻止血管收缩，还表明植入后大部分后期腔体损失都是因为斑的生长，可能涉及新内膜超常增殖。后期腔体损失几乎两倍高于常规气囊血管成形术后所观察到的。因而，由于支架至少阻止了部分再狭窄进程，联用药物、药剂或化合物阻止了平滑肌细胞增殖、减少了炎症和减少了凝固或通过多种机理阻止平滑肌细胞增殖，减少炎症和联用支架减少凝固能给血管成形术后的再狭窄提供最有效的治疗。药物、药剂或化合物全身给药并联用局部递送的相同或不同药物/药物组合物也是一种有益的选择治疗。
通过支架局部递送药物/药物组合物具有以下优点；即，通过支架的脚手架作用阻止血管回缩和重构，阻止新内膜超常增殖或再狭窄的多种成分以及减少炎症和血栓形成。向安装了支架的冠状动脉局部给予药物、药剂或化合物也具有额外的治疗优点。例如，利用局部递送给药可使得药物、药剂或化合物在组织内达到更高浓度，优于全身给药。此外，较之全身给药，利用局部递送可以减少全身毒性并维持较高的组织内浓度。在利用从支架的局部递送而不是全身给药中，单一给药过程可更好地满足患者的顺应性。联用药物、药剂和/或化合物疗法的另一好处是更能减少每种治疗用药物、药剂或化合物的剂量，因此限制了它们的毒性，同时仍可减少再狭窄、炎症和血栓形成。因而基于局部支架的疗法是改善抗再狭窄、抗炎症、抗血栓形成药物、药剂或化合物的治疗比率(效力/毒性)的方式。
经皮跨腔的血管成形术后可使用多种不同的支架。尽管根据本发明多种支架都可以使用，但为了方便，在本发明的示例性实施方案中将描述有限数目的几种支架。依照本发明熟练的本领域人员会认识到多种支架都可以使用。此外，如上所示，其他医疗设备也可以使用。
通常支架的使用形式是留在管腔内的管状结构形式，以减轻阻塞。一般，支架以未展开的形式插入，然后自动展开，或在原位由第二种设备协助展开。一般的展开方法是通过使用安装了导管的血管成形术气囊，在狭窄的血管内膨胀或身体通道内膨胀，以剪开或断开与血管壁成分结合的梗阻并获得增大的腔体。
图1举例说明本发明示例性实施方案中所使用的示范支架100。可展开的圆柱形支架100包括可放置于血管、管或腔中的有孔结构，以使血管、导管或腔体保持开放，尤其是在血管成形术后保护动脉片段不会再狭窄。支架100可呈圆周样展开并维持展开的构型，是圆周形和放射状刚性的。支架100是轴向可弯曲的，当在一个区域弯曲时，支架100避免了任何向外突出成分。
支架100一般包括起始端和第二端及其中间部分。支架100有一个纵向轴，包括多个纵向排列的带(band)102，其中每一个带102是沿着平行于纵轴的线段大致连续的波。在基本管状的结构内多个圆周状排列的连杆(link)104维持了带102。基本上，每个纵向排列的带102与多个周期位点(location)相连，方式是通过一个短的圆周状排列的连杆104连接到相邻的带102。在中间部分每个带102相关的波具有几乎相同的基本空间频率，且将带102放置为使与它们相关的波一般平行，从而彼此通常同相(phase)。正如附图所举例说明，每一个纵向排列的带102在连接到相邻的带102前波动大约两个周期。
支架100可利用多种方法制成。例如，支架100可用中空或成形的不锈钢管制成，加工通过激光、放电磨、化学蚀刻或其它方式。支架100插入体内并以未展开形状植入预期位置。在一个示例性实施方案中，在血管中展开过程受到气囊导管的影响，其中支架100最终的直径是所用气囊导管直径的函数。
应当理解本发明的支架100最好选用外形记忆(shape-memory)材料制造，包括，例如镍钛合金或不锈钢。不锈钢形成的结构可通过按预先设定的样子将不锈钢塑造成形，例如扭成辫状，以使其成为自扩的。实施方案中支架100成形后，进行压缩使之所占空间尽可能小从而可以通过插入装置插入血管或插入其它组织中，其中插入装置包括合适的导管，或可弯曲的杆。在从导管中出来时，支架100展开成预期的形状，其中展开过程是自动的或由压力、温度或电刺激变化触发。
图2举例说明本发明的示例性实施方案，其中采用的是图1所举例说明的支架100。正如所举的例子，支架100可改良为包括一个或多个储存器106。每个储存器106可按需要打开或关闭。这些储存器106可通过特殊设计保存要递送的药物/药物组合物。不管支架100的设计如何，优选以足够的特异性和足够的浓度应用药物/药物组合物剂量，以在损伤区域得到有效剂量。在这方面，带102中储存器的尺寸优选满足将预期量的药物/药物组合物应用到预期位置的尺寸。
在可选的实施方案中，支架100的全部内表面和外表面用治疗剂量的药物/药物组合物涂覆。下面详细描述治疗再狭窄的药物和示例性涂覆技术。但需要注意到涂覆技术可根据药物/药物组合物而变化。同样，涂覆技术可根据含支架或其它腔内医疗设备的材料而变化。
雷帕霉素是产自吸水链霉菌(Streptomyes hygroscopicus)的大环三烯类抗生素，公开于美国专利No.3,929,992。现已发现其中雷帕霉素可在体内抑制血管平滑肌细胞的增殖。相应地，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内膜平滑肌细胞异常增殖、再狭窄和血管阻塞，尤其是在生物性或机械性介导的血管损伤之后，或在使哺乳动物易受血管损伤的条件下。雷帕霉素发挥抑制平滑肌细胞增殖的功能且不干扰血管壁的再内皮化。
雷帕霉素通过拮抗血管成形术诱导的损伤期间释放的有丝分裂信号所致的平滑肌增殖而减少血管异常增殖。在细胞周期的晚G1期，对生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖的抑制作用被认为是雷帕霉素的主要作用机制。然而，现已知道全身给药时雷帕霉素也可阻止T-细胞增殖和分化。这正是其免疫抑制活性及能阻止移植物排斥的基础。
这里所使用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和与FKBP12以及其它亲免素结合的缀合物，其具有与雷帕霉素相同的药理学特性，包括对TOR的抑制作用。
尽管雷帕霉素的抗增殖作用可通过全身给药方式实现，但通过局部递送化合物可以获得很好的结果。基本上，雷帕霉素在接近化合物的组织中起效，离递送设备越远，疗效就越小。为了利用该效果，应将雷帕霉素直接接触腔壁。相应地，在优选的实施方案中，雷帕霉素包合入支架或其部件的表面。基本上，雷帕霉素优选包合在支架100内，如图1所示，其中支架100直接接触腔壁。
雷帕霉素可以以任意方式包合或附着于支架。在示例性的实施方案中，雷帕霉素直接包合于聚合物基质里，且喷在支架的外表面。过一段时间雷帕霉素从聚合物基质中洗脱出来并进入周围的组织。雷帕霉素优选在支架上保留至少3天到近6个月时间，更优选保留7天到30天。
可使用多种不易蚀的聚合物和雷帕霉素联合。在一个示例性实施方案中，雷帕霉素或其他治疗剂可包合于成膜聚氟共聚物，其中含有一定量选自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯第一部分，和一定量除第一部分之外的与第一部分形成共聚物的第二部分，从而制备出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韧性和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量可以有效用于为所生产的涂层和膜提供有效用于处理可植入医疗设备的性质。
本发明提供包括聚氟共聚物的聚合涂层和可植入医疗设备，例如，用聚合涂层膜涂覆的支架，当这类支架用于例如血管成形术进程，其用量能有效减少血栓形成和/或再狭窄。正如这里所用到的，聚氟共聚物表示这样一些共聚物，其中含有一定量选自聚偏1，1-二氟乙烯和聚四氟乙烯的第一部分，和一定量除第一部分之外的与第一部分形成共聚物的第二部分，从而制备出聚氟共聚物，第二部分能提供聚氟共聚物的韧性和弹性，其中第一部分和第二部分的相对量可以有效用于为从该聚氟共聚物制备的涂层和膜提供可有效涂覆于可植入医疗设备上的性质。
涂层可包含药剂或治疗剂，以减少再狭窄、炎症和/或血栓形成，且涂覆有此类涂层的支架可以持续释放药剂。本发明用一定的聚氟共聚物涂层制得的膜具有按常规技术涂覆医疗设备所需的物理和机械特性，即便当涂层或膜暴露的最高温度限于相对低的温度。这在使用涂层/膜递送热敏药剂或治疗剂或药物时，或用于给温度敏感性设备如导管进行涂覆时尤其重要。当最高暴露温度不成为问题时，例如，当涂层中加入热稳定剂如伊曲康唑，可应用更高熔点热塑性聚氟共聚物，如果要求较高的延展性和粘着性，就要应用弹性体。如果期望或有需要，聚氟弹性体可按标准方法进行交联，该方法描述于例如ModernFluoropolymers，(J.Shires ed.)，John Wiley & Sons，New York，1997，pp.77-88。
本发明包括为医疗设备提供改善的生物相容的涂层或载体的聚氟共聚物。这些涂层提供惰性的生物相容的表面以与哺乳动物，例如人类的身体组织相接触，并足以减少再狭窄或血栓形成或其它不良反应。尽管许多已报道的由聚氟均聚物制成的涂层是不溶的和/或要求高热加温，例如在远高于125摄氏度下以获得具有用于可植入设备如支架上的适当物理和机械性质的膜，或者不是特别坚韧的或弹性的，但是用本发明所说的聚氟共聚物制备的膜具有合适的粘着性、韧性和弹性，在医疗设备上形成的有抗裂作用。在某些示例性实施方案中，既使当将设备进行相对低的最高温度处理时也是这样的。
本发明用于涂层的聚氟共聚物优选成膜聚合物，具有较高的分子量以致于不表现出蜡状或粘性。由此形成的聚合物和膜应优选粘着于支架且沉积在支架上之后不易变形，因而能够在血液动力学压力作用下移位。聚合物分子量应优选足够高，以提供足够的韧性，这样含有聚合物的膜不会在处理或展开支架时被擦掉。在一些示例性实施方案中涂层在支架或其它医疗设备展开时不会裂开。
如以上所述，本发明的涂层含有聚氟共聚物。与第一部分聚合，制备出聚氟共聚物的第二部分选自能提供可被接受植入哺乳动物体内的聚合、生物相容的单体，并且该单体在所要保护的医疗设备上使用时保持足够的弹性膜性质。这类单体包括但不限于，六氟丙稀(HFP)，四氟乙烯(TFE)，1，1-二氟乙烯，1-氢五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯、六氟丙酮和六氟异丁烯。
本发明所用的聚氟共聚物一般包括和六氟丙稀共聚物1，1-二氟乙烯，其重量比例的范围为约50到约92重量百分比的1，1-二氟乙烯以及约50到8重量百分比的HFP。优选地，本发明所用的聚氟共聚物包括约50到约85重量百分比的1，1-二氟乙烯与约50到15重量百分比的HFP共聚。更优选地，聚氟共聚物包括约55到约70重量百分比的1，1-二氟乙烯与约45到30重量百分比的HFP共聚。甚至更优选地，聚氟共聚物包括约55到约65重量百分比的1，1-二氟乙烯与约45到35重量百分比的HFP共聚。这类聚氟共聚物不同程度上可溶，溶剂如二甲基乙酰胺(DMAc)，四氢呋喃、二甲基甲酰胺，二甲亚砜和n-甲基吡咯烷酮。其中一些溶于甲基乙基酮(MEK)，丙酮、甲醇和其它一般用于向常规可植入医疗设备应用涂层的溶剂。
常规聚氟均聚物是晶态的，如果不使涂层暴露于相应于聚合物的熔解温度(Tm)的相对高的温度下，其难以在金属表面上形成高质量的膜。提高温度用于提供由该PVDF均聚物涂层制成的膜，且优选膜对设备表现出足够的粘着性，并在涂层医疗设备展开/收缩时保持足够的柔韧性以防膜裂开。一些本发明的膜和涂层具备了这些相同的物理和机械特性，或几乎相同的特性，甚至该涂层和膜所暴露的最高温度低于约最高预定温度时也是如此。当涂层/膜包括的药剂或治疗剂或药物对热敏感时，例如，在化学或物理降解或其它热诱导的副作用下，或当医疗设备经热敏基质涂覆时例如在热诱导的组分或结构降解的情况下，这一点尤其重要。
依赖于本发明的涂层或膜所应用的具体设备，以及设备要求的特定用途/结果，制备这类设备的聚氟共聚物可以是晶态、半晶态或无定形的。
当设备对暴露于相同至提高了的温度这方面没有限制或限定，可使用结晶聚氟共聚物。当其暴露的温度超过其玻璃化转变温度(Tg)时，受压或承重的结晶聚氟共聚物不易流动。较之对应的全无定形聚氟共聚物，结晶聚氟共聚物提供更坚韧的涂层和膜。此外，结晶共聚物更具润滑性，更易于通过卷曲和转移方法进行处理，该方法用于安装自扩支架，例如镍钛金属互化物支架。
当暴露于提高了的温度成为问题时，例如将热敏的药物或治疗剂加入到涂层和膜中，或当设备设计、设备结构和/或设备用途使之不能暴露于这种提高了的温度时，半晶态的和无定形的聚氟共聚物是有利的。半晶态的聚氟共聚物弹性体包含相对多的例如约30到约45重量百分比的第二部分例如HFP与第一部分例如VDF共聚，其相对于无定形的聚氟共聚物弹性体优点是具有较低的摩擦系数和可自动封闭。当制备、包装和递送有这种聚氟共聚物涂层的医疗设备时，这类特点具有重要的价值。此外，这种聚氟共聚物弹性体含有相对含量较高的第二部分，有助于控制聚合物中某些药剂的溶解性，如雷帕霉素的溶解性，因而可控制药剂穿透基质的渗透性。
本发明使用的聚氟共聚物可通过多种已知的聚合方法制备。例如，高压、自由基、半连续乳化聚合技术，如Ajroldi等的 Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on connpositions，POLYMER 30，2180，1989中公开的方法，这些方法可用于制备无定形的聚氟共聚物，其中一些可以是弹性体。此外，此处公开的自由基分批乳化聚合技术可用于制备共聚物，该共聚物是半晶态，甚至其中也包括相对多的第二部分。
如上所述，支架可包括多种材料和多种几何形状。支架可由包括生物学稳定的和生物可吸收材料的生物相容性材料制成。合适的生物相容性材料包括，但不限于不锈钢、钽、钛合金(包括镍钛金属互化物)、和钴合金(包括钴-铬-镍合金)。合适的非金属生物相容性材料包括，但不限于聚酰胺、聚烯烃(即，聚丙烯、聚乙烯等)、不可吸收性聚酯(即，聚对苯二甲酸乙二酯)和生物可吸收性脂肪族聚酯(即，乳酸、乙二醇酸、丙交酯、乙交酯、对-二噁酮(dioxanone)、亚丙基碳酸酯、ε-己内酯的均聚物和共聚物及它们的混合物)。
支架上通常施用成膜生物相容性聚合物涂层，以减少血液流经支架产生的局部湍流，和减少组织副反应。所形成的涂层和膜也可将药物活性材料递送到支架放置处。通常，除其他可能的参数外，支架的聚合物涂层的量可根据用于制备涂层的特定聚氟共聚物、支架设计和涂层预期的效果而改变。通常，经过涂覆的支架会包括重量百分比约0.1％至约15％的涂层，优选约0.4％到约10％。根据所要涂覆的聚氟共聚物的量，可使用一种或多种涂覆步骤应用该聚氟共聚物涂层。不同的聚氟共聚物可用作支架涂层的不同分层。事实上，在一些示例性实施方案中，使用稀释的第一涂层溶液，其中包括作为引物的聚氟共聚物来提高随后形成的可包括药物活性材料的聚氟共聚物涂层的粘着性，是非常有利的。个别涂层可由不同的聚氟共聚物制备。
此外，表层涂层可用于延迟药剂的释放，或用作递送不同药学活性材料的的基质。涂层的分层可用于分阶段释放药物或用于控制置于不同层内的不同药剂的释放。
聚氟共聚物的混合物也可用于控制不同药剂的释放速率或使涂层性质即弹性、韧性等，和药物递送特点如释放特性之间达到预期的平衡。在溶剂中具有不同溶解度的聚氟共聚物可用于构建递送不同药物或控制药物释放特性的不同聚合物层。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏1，1-二氟乙烯/HFP)的聚氟共聚物都可溶于DMAc。然而，仅60.6/39.4的PVDF聚氟共聚物在甲醇中是可溶解的。因此，含有药物的85.5/14.5PVDF聚氟共聚物的第一层可以用由甲醇溶剂制得的60.6/39.4PVDF聚氟共聚物表层涂层进行涂覆。表层涂层可用于延缓第一层中所含的药物的递送。可选择的，第二层可含有不同的药物，以提供顺次药物递送。通过先是第一种聚氟共聚物层，然后是其它聚氟共聚物层这样的交替来提供多层不同的药物。这一点本领域普通技术人员很容易理解，多种层化方式可用于提供所需的药物递送。
涂层的配制方法是将一种或多种治疗剂与涂覆用聚氟共聚物混合成涂覆混合物。治疗剂可以是液体、粉碎的固体或其它合适的物理形式。可选择的，涂层混合物可包括一种或多种添加剂，例如，无毒的辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。其它合适的添加剂可用聚合物和药学活性剂或化合物药剂配制。例如，亲水性聚合物可以加入到生物相容性疏水涂层中以改变释放特性，或者疏水性聚合物可以加入到生物相容性亲水涂层中以改变释放特性。在一个例子中，将亲水性聚合物加入到聚氟共聚物涂层中以改变释放特性，其中亲水性聚合物选自聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、和羟甲基纤维素。合适的相对用量可通过监视治疗剂在体内和/或体外的释放特性来测定。
应用涂层的最适条件是聚氟共聚物和药剂的溶剂相同。这里提供的湿涂层是真溶液。低于预期，但仍适用的是含有药剂涂层，其中药剂在溶液中形成固态分散体，而溶液是聚合物溶于溶剂形成的。在分散条件下，必须注意以确保分散的药粉粒径足够小，无论是最初的粉末粒径还是它们的聚集体或附聚体都是如此，以免导致涂层表面不规则或阻塞支架上需要保持涂层基本不涂覆的槽。如果分散体应用于支架，就需要改善涂层膜表面的光滑度，或者要确保所有药物颗粒被聚合物充分包裹，或者如果需要降低药物的释放速率，可采用与持续释放药物所用相同的聚氟共聚物的透明(仅含聚氟共聚物)表层涂层或另一种还限制药物从涂层扩散出来的聚氟共聚物。表层涂层可以通过应用心轴的浸涂法涂覆以跳过槽。该方法在美国专利No.6,153,252中已经公开。涂覆表层涂层的其它方法包括旋转涂覆法和喷雾涂覆法。如果药物易溶于涂覆溶液，表层涂层的浸涂法就有问题，因为该方法使聚氟共聚物膨胀，且透明涂覆溶液起零浓度沉降(sink)的作用能再次溶解先前沉积的药物。因而需要限制浸浴的时间，这样药物不会被提取出来进入不含药物的浴液中。干燥应快速，以使先前沉积的药物不会完全扩散到表层涂层里。
治疗剂的用量将根据所用的特定药物和需要处理的医学状况而定。一般，药物用量为占涂层总重的约0.001％到约70％，更一般，为占涂层总重的约0.001％到约60％。有可能药物为占涂层总重的0.0001％那样少。
用于包括药剂的涂层膜的聚氟共聚物的数量和种类将根据想要的释放特性和应用的药物用量而定。产品可包括相同的或具有不同分子量的不同的聚氟共聚物的混合物，以提供想要的溶解特性或与给定制剂的一致性。
聚氟共聚物可通过扩散释放分散的药物。这可导致药物有效量(0.001μg/cm2-分钟到1000μg/cm2-分钟)的延长递送(超过，约一到两千小时，优选二到八百小时)。剂量可根据治疗的患者、疾病的严重性、开处方的医生的诊断等调整。
药物和聚氟共聚物的个别制剂可在合适的体外和体内模型中测定，以获得想要的药物释放特性。例如，药物可以用聚氟共聚物或聚氟共聚物的混合物制备，涂覆到支架上，并放置到搅拌和循环流体系统中，例如25％的乙醇水溶液。循环流体的例子可被用于确定释放特性(比如通过HPLC、UV分析或放射性标记分子的应用)。药物化合物从支架的涂层进入腔的内壁可在合适的动物体系中模拟。然后通过合适的方式如在特定的时间取样，分析样品中的药物浓度(使用HPLC检测药物浓度)来检测药物的释放特性。血栓制剂可在采用Hanson和Harker Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：3184-3188(1988)描述的血小板内成像方法的动物模型中模拟。根据该步骤或类似的步骤，本领域技术人员可制备多种支架涂层制剂。
虽然不是本发明所必需的，涂层和膜可在应用到医疗设备上后立即交联。交联可受到任意已知的交联机制如化学、加热或光的影响。此外，在适用的和适当的时候，可应用交联引发剂和促进剂。在那些应用包括药剂的交联膜的示例性实施方案中，固化可影响药物从涂层中扩散的速率。本发明的交联聚氟共聚物膜和涂层也可不含药物应用以改善可移植的医疗设备的表面。
实施例
实施例1
PVDF均聚物(购自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef1008，Tm约175℃)和分别用F19NMR检验确定的92/8和91/9重量百分比的1，1-二氟乙烯/HFP的聚(偏1，1二氟乙烯/HFP)聚氟共聚物，(例如，购自Solvay Advanced Polymer，Houstan，TX的Solef 10010和11008，Tm分别为约159摄氏度和160摄氏度)被鉴定为可能的支架涂层。这些聚合物在溶剂如，但不限于DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)和丙酮中是可溶解的。聚合物涂层通过将聚合物以5重量百分比溶于丙酮中作为引物制备，或将聚合物以30重量百分比溶于50/50 DMAc/丙酮作为表层涂层制备。涂层通过浸渍，并在60摄氏度于空气中干燥数小时，再接着在＜100mm Hg的真空中于60℃放置三小时，获得白色的泡沫膜而应用于支架。应用时，这些膜难于粘附到支架上，容易剥落，表明它们是极其脆性的。当使用这种方法涂层的支架被加热到高于175摄氏度时，即就是高于聚合物的熔解温度时，形成透明的、粘着的膜。因为涂层需要高温，例如，高于聚合物的熔解温度，以获得高质量的膜。如上提及的，由于大多数药物化合物的热敏性，高温加热处理对它们是不能接受的。
实施例2
评估由F19 NMR检测确定的包括85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯与14.5重量百分比的HFP共聚的聚氟共聚物(Solef21508)。该聚合物比聚氟均聚物和实施例1描述的共聚物是更低晶态的。据报道，它还具有低至约133摄氏度的熔点。再次，采用来自50/50 DMAc/MEK聚合物溶液的包括约20重量百分比的聚氟共聚物的涂层。在60℃干燥数小时(空气中)后，接着在＜100mtorrHg的真空中于60℃放置三小时，获得透明的粘着的膜。此次消除了高温热处理的需要，获得了高质量的膜。涂层与实施例1的相比，更加光滑，更容易粘连。因为膜从金属上脱离，一些经受扩张的带涂层支架显示出某些粘连度损失和“隆起(tenting)”。当需要时，可以对包括该共聚物的涂层进行修饰，例如，通过将增塑剂等添加到涂层组合物中。由这样的涂层制备的膜，可用于涂覆支架或其它医疗设备，尤其是那些不易受到支架度扩张影响的设备。
重复上述的涂覆过程，此次采用包括85.5/14.6(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂层固体总重量计约30重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)。得到了偶尔会裂开，或由于带涂层的支架扩张导致剥落的透明膜。据信，涂层组合物中包含增塑剂等将得到用于支架和其它医疗设备的涂层和膜，该涂层和膜不易出现这样裂开或剥落。
实施例3
然后检测更高HFP含量的聚氟共聚物。该聚合物系列不是半晶态的，但以弹性体销售。一种这样的共聚物是FluorelTM FC2261Q(购自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，即1，1-二氟乙烯/HFP 60.6/39.4(wt/wt)的共聚物。尽管这种共聚物的Tg光分低于室温(Tg约为负20摄氏度)，它在室温下或甚至60摄氏度下也是非粘性的。当通过示差扫描量热法(DSC)或通过大角度X-射线衍射检测时，检测不到该聚合物的结晶度。如上所述，在支架上形成的膜是非粘性的、透明的，并且在不发生支架扩张时也可膨胀。
重复上述的涂覆过程，此次分别采用包括60.6/39.4％(wt/wt)(1，1-二氟乙烯/HFP)和基于涂层固体总重量计约9、30和50重量百分比的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)。包括约9和30重量百分比的雷帕霉素产生白色的、粘着的、坚韧的膜，其在不发生支架扩张时也可膨胀。采用同样的方式，在包含50％的药物时，导致随着扩张而出现一些粘着性的损失。
一旦干燥，聚氟共聚物中共聚单体组合物的改变也可影响固体状态涂层的属性。例如，半晶态的共聚物，Solef21508，其包含85.5重量百分比的1，1-二氟乙烯与14.5重量百分比的HFP的聚合，与溶于DMAc和50/50DMAc/MEK的约30％雷帕霉素(以药物重量除以总固体重量，例如药物加上共聚物)形成均一的溶液。当膜干燥时(60摄氏度/16小时，随后为100mmHg下真空内，60摄氏度下/3小时)，获得了透明涂层，显示聚合物中药物的固溶体。相反，当60.6/39.5(wt/wt)的PDVF/HFP无定形共聚物FluorelTM FC2261Q形成类似的溶于DMAc/MEK的约30％的雷帕霉素溶液，并采用类似干燥时，获得白色的膜，表明药物和聚合物的析相作用。该含有第二种药物的膜将药物释放入25％的乙醇水溶液的体外检测溶液中比前述结晶Solef21508透明膜要缓慢的多。X-射线分析这两种膜表明药物是以非晶态形式存在的。含有高HFP的共聚物中药物的差溶解性或非常低的溶解性导致药物慢速渗透穿过薄的涂层膜。渗透性是指扩散种类(这种情况下是药物)穿透膜(共聚物)的扩散速率和膜中药物的溶解性的乘积。
实施例4：体外雷帕霉素从涂层释放的结果
附图3是85.5/14.5 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表示在没有表层涂层的情况下，作为时间的函数释放的药物级分。附图4是同样的在其上放置表层涂层的聚氟共聚物的数据图，表示带有透明表层涂层后释放速率具有最好的效果。如在此所述的，TC150指包括150微克的表层涂层的设备，TC235指包括235毫克表层涂层的设备，等等。表层涂层前的支架具有平均750毫克的含有30％雷帕霉素的涂层。附图5是60.6/39.4 1，1-二氟乙烯/HFP聚氟共聚物的数据图，表示作为时间的函数释放的药物级分，显示在不用表层涂层的情况下，从涂层中的释放速率得到明显的控制。释放是通过将药物装载在膜中控制的。
实施例5：体内支架中雷帕霉素从聚(VDF/HFP)中释放的动力学
正常饮食的9只新西兰白兔(2.5-3.0kg)在手术前24小时、刚好手术前和研究的剩余时间给予阿司匹林。在手术时，预先给予乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)，并用氯胺酮/赛拉嗪混合物(分别为40mg/kg和5mg/kg)麻醉。给予动物单个程序内剂量的肝素(150IU/kg，i.v.)
实行右颈总动脉的动脉切除术，将5F导管导入器(Cordis，Inc.)放置于血管中并用结扎线锚定。注射入磺造影剂以获得右颈总动脉、头臂干和主动脉弓的显影。经过导入器插入可控准绳(0.014英寸/180cm，Cordis，Inc.)，通过使用以前做过的血管造影图按序深入各髂动脉并到达位点，在位点处动脉直径非常接近2mm。如果可行两个涂覆有膜的支架在各动物体内展开，所有的膜由聚(VDF/HFP)∶(60.6/39.4)与30％的雷帕霉素制成，每条骼动脉中一个支架，使用3.0mm气囊，充气膨胀至8-10ATM持续30秒，中断一分钟之后再次充气膨胀至8-10ATM持续30秒。得到两个髋动脉显影的随访血管造影照片用于确认支架的正确展开位置。
最后，结扎颈总动脉，并且用3/0 vicryl缝合线使用单层中断闭合术缝合皮肤。给予动物药物布托啡诺(0.4mg/kg，s.c.)和庆大霉素(4mg/kg，i.m.)。愈合后，动物放回它们的牢笼，允许它们自由饮食和饮水。
由于过早死亡或手术困难，两只动物没有用于本分析。在下述时间点从剩余的七只动物身上取出支架性导管：一个导管(一只动物)是在植入后十分钟；六个导管(三只动物)是在植入后四十分钟到两小时(平均，1.2小时)；两只导管(两只动物)是在植入后三天；另两只导管(一只动物)是在植入后七天。在一只植入两小时后取出导管的动物中，支架从主动脉而不是骼动脉中取出。取出后，小心地在支架近端和远端修剪动脉。然后，小心地从支架上切下导管，冲洗除去残留血液，并立即将支架和导管冷冻，分别用箔包裹，贴上标签，在负八十摄氏度冷冻。当收集所有的样品后，冷冻导管和支架，递送并接着分析组织中的雷帕霉素，结果记录在附图4中。
实施例6纯化聚合物
将FluorelTM FC 2261Q共聚物溶于约10重量百分比的MEK中，并用50/50乙醇/水的混合物进行洗涤，乙醇/水与MEK溶液的比例为14∶1。沉淀聚合物，从溶剂相中离心分离。将聚合物再次溶解在MEK中，并重复洗涤步骤。在每次洗涤步骤后，于60摄氏度的真空烘箱(＜200mtorr)中干燥聚合物过夜。
实施例7：体内检测猪冠状动脉中的带涂层支架
采用浸渍和擦拭的方法用“按来样计算(as received)”FluorelTM FC 2261QPVDF共聚物和纯化的实施例6的聚氟共聚物涂覆CrossFlex支架(购自Cordis，a Johnson & Johnson Company)。用环氧乙烷和标准周期灭菌带涂层支架。带涂层支架和空金属支架(对照)植入猪冠状动脉，在其中保留二十八天。
在植入时和二十八天时对猪进行血管造影术。血管造影术显示对照的没有涂层的支架表现出约28％的再狭窄。“按来样计算”的聚氟共聚物表现出约26％的再狭窄(与对照相等)，洗涤的共聚物表现出约12.5％的再狭窄。
组织学结果显示，在二十八天时，对于对照空白金属、未纯化的共聚物、和纯化的共聚物，新内膜面积分别达到2.89±0.2、3.57±0.4和2.75±0.3。
因为雷帕霉素是通过进入周围组织起作用的，优选仅将它附着在支架的表面，该支架与组织接触。一般，仅支架的外表面与组织接触。因此，在一个示例性实施方案中，支架仅外表面采用雷帕霉素涂层。
循环系统，在正常状态下，具有自我封闭的能力，否则，从损伤处连续的血液流失将对生命构成威胁。一般，几乎最灾害性的出血都可通过已知的方法如止血来快速停止。出血通过多步过程发生。在高速流动时，止血是包括血小板聚集和纤维蛋白形成事件的联合。血小板聚集导致应归于细胞栓塞形成的血流量减少，同时生化步骤的级联导致形成纤维蛋白凝块。
如上所述，在损伤应答中形成纤维蛋白凝块。存在某些状况，其中在特定区域的血液凝块或凝块可能造成健康的危险。例如，在经皮跨腔的冠状动脉血管成形术中，动脉壁的内皮细胞一般会受到损伤，从而暴露内皮下细胞。血小板粘合在这些暴露的细胞上。聚集的血小板和损害的组织起始进一步的生化过程，导致血液凝固。血小板和纤维蛋血液凝块可阻止正常血液流动到临界区。因此，在多种医学操作中需要控制血液凝结。不允许血液凝结成块的化合物称之为抗凝剂。基本上，抗凝剂是凝血酶形成或凝血酶作用的抑制剂。这些化合物包括药物如肝素和蛭素。如在此应用的，肝素包括所有直接或间接的凝血酶或因子Xa的抑制剂。
肝素除了是有效的抗凝剂，也已经证实它能抑制体内平滑肌细胞生长。因此，肝素可有效地与雷帕霉素联合应用于血管疾病的治疗中。基本上，除了肝素能作为抗凝剂外，肝素与雷帕霉素的联合可通过两种不同的机理抑制平滑肌细胞生长。
因为肝素的多重功能化学作用，可用多种方法将它固定或附着在支架上。例如，通过多种方法可将肝素固定到多个表面，包括在Guire等的美国专利Nos.3,959,078和4,722,906中和Cahalan等的美国专利Nos.5,299,172；5,308,641；5,350,800和5,415,938中列出的photolink方法。肝素化表面也可以通过从聚合物基质的受控释放获得，该基质例如在Ding等的美国专利Nos.5,837,313；6,099,562和6,120,536中的聚硅氧烷橡胶。
与雷帕霉素不同，肝素作用于血液中的循环蛋白，并且肝素仅需要与血液接触来起效。因此，如果与医学设备如支架联用，它优选仅位于接触血液的侧面。例如，如果肝素通过支架施用，它仅存在于支架的内表面来起效。
在本发明的一个示例性实施方案中，支架可与雷帕霉素和肝素联合来治疗血管疾病。在该示例性实施方案中，肝素被固定在支架的内表面，以便于与血液接触，雷帕霉素被固定在支架的外表面，以便于与周围组织接触。附图7图示了附图1中图示的支架100的带102的横截面。如图所示，带102在其内表面110用肝素108涂层，在其外表面114用雷帕霉素112涂层。
在另一个示例性实施方案中，支架可以包括固定在它内表面的肝素层和固定在它外表面的雷帕霉素和肝素层。采用目前的涂覆技术，肝素易于与它所固定的表面形成较强的结合，雷帕霉素也一样。因此，首先将雷帕霉素固定在支架的外表面，然后将肝素层固定在雷帕霉素层上是可能的。在该实施方案中，雷帕霉素可以更加牢固地附着在支架上，而它仍然可以从它的聚合基质上洗脱，穿过肝素，并进入周围组织。附图8图示了附图1中图示的支架100的带102的横截面。如图所示，带102在其内表面110用肝素108涂层，在其外表面114用雷帕霉素112涂层。
有许多可能的将肝素层固定于雷帕霉素层的方法，即，用可腐蚀键(erodiblebond)的截留或共价连接。例如，肝素可以被引入到聚合基质的表层。在另一个实施方案中，可以直接将不同形式的肝素固定在聚合基质的表层涂层上，例如，如附图9所示。如图所示，将疏水性肝素层116固定在雷帕霉素层112的表层涂层118上。采用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂层表现出不相容的涂层应用技术。雷帕霉素是基于有机溶剂的涂层，而肝素采用它的天然形式，即基于水的涂层。
如上所述，可以联用浸渍、喷雾、或旋转涂覆法和/或这些方法的组合将雷帕霉素涂层应用到支架上。可以采用多种聚合物。例如，如上所述，可以应用聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯的混合物。也可以采用其它的聚合物，但不限于，例如聚偏1，1-二氟乙烯-共-六氟丙烯和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-共-甲基丙烯酸己酯。也如上所述的，也可应用障碍物或表层涂层来调节雷帕霉素从聚合基质中的溶出。在上述的另一个示例性实施方案中，将肝素薄层应用到聚合基质的表面。由于这些聚合体系是疏水性的，与亲属性肝素是不相容的，所以需要合适的表面修饰。
将肝素应用到聚合基质的表面可以用多种方法实现，并可利用多种生物相容性材料。例如，在一个实施方案中，将聚乙烯亚胺的水或醇溶液中应用到支架上，注意不要使雷帕霉素降解(如，pH＜7，低温)，接着将肝素钠的水或醇溶液应用到支架上。作为该表面修饰的扩展，可采用酰胺型化学反应(用carbondiimide活化剂，如EDC)或还原氨基化反应(采用CBAS-肝素和氰基氢硼化物进行偶联)将共价的肝素连接到聚乙烯亚胺上。在另一个示例性实施方案中，如果肝素能适当地与光引发剂部分嫁接，它就可以被光连接(photolinked)到表面。在将该修饰的肝素制剂应用到共价支架表面上时，曝光可引起涂层表面的肝素交联和固定。在另一个示例性实施方案中，肝素可以与疏水性季铵盐络合，使分子溶解在有机溶剂中(如，苯扎肝素铵、troidodecylmethylammonium肝素盐)。该肝素制剂与疏水性雷帕霉素涂层相容，并且可以直接应用于涂层表面，或应用于雷帕霉素/疏水性聚合物制剂。
如上所述，注意到支架可由许多材料，包括多种金属、聚合材料和陶瓷材料形成是非常重要的。因此，可以利用多种技术在其上固定多种药物、药剂、化合物组合。特别地，除了上面描述的聚合材料以外，也可以应用生物聚合物。生物聚合物通常被分类为天然聚合物，而上述描述的聚合物可以称之为合成聚合物。可利用的示例性生物聚合物，包括琼脂糖、藻酸盐、明胶、胶原和弹性蛋白。此外，药物、药剂或化合物可以与其它的经皮传送的医疗设备如移植物和大量气囊一起使用。
除了应用抗增殖剂和抗凝剂外，抗炎剂也可以与其联合使用。该联合的一个例子是将抗炎剂皮质类固醇如地塞米松和抗增殖剂如雷帕霉素、cladribine、长春花新碱、紫杉醇或一氧化氮供体和抗凝剂如肝素联合加入。该联合治疗可能会产生更好的治疗效果，即，与单独使用任一药剂相比，产生更少的增殖与更少的炎症，该炎症是增殖刺激物。传送包括抗增殖剂、抗凝剂和抗炎剂的支架给予受损伤的血管，产生了额外的治疗益处，限制了局部平滑肌细胞增殖的程度，减少了增殖的刺激物，即，炎症和降低凝结的效果，从而增强了支架限制再狭窄的作用。
在本发明的另一示例性实施方案中，生长因子抑制剂或细胞因子信号转导抑制剂如ras抑制剂R115777，或P38激酶抑制剂RW J67657，或酪氨酸激酶抑制剂如tyrphostin，可以联合抗增殖剂如紫杉醇、长春花新碱或雷帕霉素，从而通过不同的机制抑制平滑肌细胞增殖。可选择地，抗增殖剂如紫杉醇、长春花新碱或雷帕霉素可以与细胞外基质合成抑制剂如卤夫酮联合。在上述情况下，通过不同机制起作用的药剂能产生协同作用，减少平滑肌细胞增殖和血管超常增殖。本发明也想要包括其它的两种或多种这种药物药剂的联合。如上所述，这种药物、药剂、或化合物可全身给药，经由药物递送导管局部给药，或配制成从支架的表面传送，或作为全身和局部治疗的联合给药。
除了利用抗增殖剂、抗凝剂、抗炎剂以外，其它的药物、药剂或化合物也可以与医疗设备一起使用。例如，免疫抑制剂可以单独或予这些其它的药物、药剂或化合物联合应用。而且基因治疗递送机制，如病毒载体和非病毒基因载体如质粒内改变的基因(包括重组DNA的核酸)也可以经由医疗设备局部引入。此外，本发明也可以采用基于细胞的治疗。
除了上面描述的所有药物、药剂、化合物和改变的基因外，那些非常规医疗用或生物活性的化学剂也可以与本发明联合应用。这些化学剂通常称为前体药物，指那些通过一种或多种机制引入活的有机体后变成生物活性物质的药剂。这些机制包括加入了有机体产生的化合物或由于有机体产生另外的物质引起来自药剂的化合物分解。一般地，前体药物更容易被有机体吸收。而且，前体药物也可能提供某些限时释放的另外的测定。
如上所述，雷帕霉素可以单独或与一种或多种药物、药剂和/或化合物联合应用以预防下述血管损伤的再狭窄。
组蛋白是细胞染色质的一部分，有助于DNA包装和基因转录。存在几种组蛋白，每一个都表达净正电荷，能够与阴离子DNA相互作用。这些组蛋白形成周围DNA受损的核小体亚单位。由乙酰基转移酶和脱乙酰基酶通过乙酰化/脱乙酰化实现的组蛋白化学修饰和其它翻译后修饰有助于调节组蛋白的形态，随后调节DNA与转录酶的可接近性。在测试细胞中，基因转录至少部分是由结合到DNA上的组蛋白通过乙酰化(转录开)和脱乙酰化(转录关)的平衡调节的。因此，影响乙酰化和脱乙酰化之间的平衡能最终影响基因转录，随后，作为增殖通路的细胞增殖在很大程度上依赖于基因转录。组蛋白脱乙酰基酶通常有两类，RPd3-样和Hda1-样蛋白。
可以应用的其它的药物、药剂或化合物包括其它的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其包括制滴菌素A、它的类似物和衍生物及类似药剂。这些药剂包括短链脂肪酸，如丁酸盐、丁酸苯酯和丙戊酸钠；异羟肟酸，如制滴菌素、SAHA及其衍生物、oxamflatin、ABHA、scriptaid、吡咯沙敏和propenamides；包含环氧酮的环四肽，如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、不包含环氧酮的环四肽如FR901228和apicidin；苯甲酰胺，如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它的苯甲酰胺类似物及多种结构，如depudecin和有机硫化合物。
制滴菌素A是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，它能将肿瘤细胞增殖主要阻滞在细胞周期中的G1和G2期。细胞周期中G1和G2期是以基因转录为特征的期。制滴菌素A的抗增殖能力和细胞周期阻滞特性的点主要是在肿瘤细胞系中以抗增殖IC50’s处于 低nM范围为特征(Woo等，J.Med Chem，45：2877-2885，2002)。此外，制滴菌素A表现出抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene21(3)：427-436，2002)。
在体外细胞培养研究中，制滴菌素A显示能完全抑制人冠状动脉平滑肌细胞增殖，并且抗增殖IC50为约6nM。附图51是在细胞培养研究中，制滴菌素A抑制冠状动脉平滑肌细胞图。因此，局部递送制滴菌素A以基本上抑制下述血管损伤的新内膜形成是可能的。
如上所述，雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的大环三烯抗生素，在美国专利No.3,929,992中公开。已经发现，雷帕霉素抑制体内血管平滑肌细胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物的内膜平滑肌细胞超常增殖、再狭窄和血管阻塞，尤其是在生物性或机械性介导的血管损伤之后，或在使，哺乳动物易受血管损伤的条件下。雷帕霉素起抑制平滑肌细胞增殖作用，且不干扰血管壁的再内皮化。
雷帕霉素通过许多机制起抑制平滑肌细胞增殖的作用。此外，雷帕霉素降低由血管损伤引起的其它作用，例如感染。雷帕霉素的作用机制和多种功能在下面详细描述。本申请中应用的雷帕霉素将包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和结合FKBP-12的且具有与雷帕霉素同样的药理学特性的同类物质，如下详细描述。
响应血管成形术中释放的促有丝分裂信号，雷帕霉素通过拮抗平滑肌增殖而减少血管增殖。认为雷帕霉素起作用的主要机理是在细胞周期的G1期后期，生长因子和细胞因子介导的平滑肌细胞增殖的抑制。然而，也已知当全身给药时，雷帕霉素可阻止T-细胞增殖和分化。这是它抗免疫抑制活性和它阻止移植物排斥的基础。
仍然阐述引起已知的抗增殖剂雷帕霉素作用的分子事件，其起降低新内膜超常增殖的量级和持续时间的作用。然而，已知雷帕霉素进入细胞并结合在高亲和力的称之为FKBP12的胞质蛋白上。雷帕霉素和FKBP12的复合体顺次结合并抑制称为“雷帕霉素的哺乳动物靶点”或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是蛋白激酶，其在调节与平滑肌细胞和T淋巴细胞中促细胞分裂生长因子和细胞因子下游(downstream)信号事件中起重要作用。这些事件包括p27磷酸化、p70 s6激酶磷酸化和4BP-1磷酸化，其是蛋白翻译中重要的调节物。
已认识到雷帕霉素通过抑制新内膜超常增殖减少再狭窄。然而，有证据表明雷帕霉素可以抑制再狭窄的其它主要成分，即负重构(negative remodeling)。重构是一个过程，它的机理并不能很清楚的理解，但是随着时间的过去它可导致外部弹性薄片的收缩和腔面积的减小，在人体中通常为约三到六个月的时期。
负的或紧缩血管重构可以用血管造影术定量为损害部位百分比直径狭窄，该部位没有支架妨碍此过程。如果后期腔损失在损害内(in-lesion)不存在，则可以推断负重构已经得到抑制。另一种测量重构度的方法包括使用血管内超声(IVUS)检测损害内外部弹性薄片区域。血管内超声是使外部弹性薄片和血管腔可成像的技术。从操作后时间点到随访的四个月和十二个月，支架近端的和远端的外部弹性薄片的改变反映出重构改变。
雷帕霉素对重构发挥作用的证据来自人类用雷帕霉素涂覆的支架的植入研究，其显示出非常低的损害内和支架内再狭窄度。损害内参数通常在支架两侧约五毫米处测量，即最近端和远端。因为支架并不能控制这些仍受气囊扩张影响区域的重构，所以可以推断雷帕霉素阻止了血管重构。
下面表1数据证实雷帕霉素治疗组损害内百分比直径狭窄保持较低，既使在十二个月时也如此。因此，这些结果支持雷帕霉素降低重构的假设。
接受带雷帕霉素涂层支架的患者中血管造影损害内百分比直径狭窄
(％，平均±SD和“n＝”)
    涂层组     放置后   4-6个月随访   12个月随访
    巴西     10.6±5.7(30)   13.6±8.6(30)   22.3±7.2(15)
    荷兰     14.7±8.8   22.4±6.4
表1.0
支持雷帕霉素负重构减少的另外证据来自由first-in-man临床方案获得的血管内超声数据，如下述表2所列。
接受带雷帕霉素涂层的支架的患者中匹配的IVUS数据
  IVUS参数   之后(n＝)   4-6个月随访(n＝)   12个月随访(n＝)
  平均近端血管面积   16.53±3.53(27)   16.31±4.36(28)   13.96±2.26(13)
  平均远端血管面积   13.12±3.68(26)   13.53±4.17(26)   12.49±3.25(14)
表2.0
数据表明近端或远端的血管面积具有最小的损失，这表明用带雷帕霉素涂层支架治疗的血管存在负重构的抑制。
除了支架自身，不存在血管重构问题的有效解决方案。因此，雷帕霉素可代表控制血管重构现象的生物方法。
假设雷帕霉素以某些方式作用减少负重构。雷帕霉素通过特定地阻滞血管壁成纤维细胞响应于损伤的增殖，它可减少血管瘢痕组织的形成。雷帕霉素也可以影响参与胶原形成或代谢的关键性蛋白的翻译。
本文应用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和结合FKBP-12且具有与雷帕霉素同样药理学特性的同类物质。
在优选的实施方案中，雷帕霉素通过局部递送设备递送以控制气囊血管成形术后动脉段的负重构，其是减少或预防再狭窄的一种方式。虽然任意的递送设备都可以使用，优选的递送设备含有包括洗脱或释放雷帕霉素的涂层或鞘的支架的递送设备。该设备的递送系统可包括局部扩散导管，其能由给药人员控制的速率递送雷帕霉素。在其他实施方案中，需要采用注射。
雷帕霉素可采用口服剂型或慢性注射用贮存形式或贴剂全身递送，递送雷帕霉素从约七天到四十五天的时间段以获得足够抑制负重构的血管组织水平。当在选择性带有或不带有支架的血管成形术七天前给药时，采用这样的治疗减少或预防再狭窄。
从猪和兔子模型得到的数据表明，雷帕霉素以剂量范围(35-430ug/15-18mm冠状支架)从非腐蚀性聚合物支架涂层中释放进入血管壁对新内膜超常增殖产生最大值百分之五十到五十五的减少，如下面表3所列。如下面表4所示，在猪模型中，这种减少最大值在约二十八到三十天，一般地，不能持续九十到一百八十天。
使用带雷帕霉素涂层支架的动物研究。
值为平均值±平均值的标准误差
  研究   持续时间     支架1   雷帕霉素     N   新内膜面积(mm2)     ％改变来自从
  聚合物     金属
  猪
  98009   14天     金属     8   2.04±0.17
    1X+雷帕霉素   153μg     8   1.66±0.17*   -42％     -19％
    1X+TC300+雷帕霉素   155μg     8   1.51±0.19*   -47％     -26％
  99005   28天     金属     10   2.29±0.21
    9   3.91±0.60**
    1X+TC30+雷帕霉素   130μg     8   2.81±0.34     +23％
    1X+TC10+雷帕霉素   120μg     9   2.62±0.21     +14％
  99006   28天     金属     12   4.57±0.46
    EVA/BMA3X     12   5.02±0.62     +10％
    1X+雷帕霉素   125μg     11   2.84±0.31***   -43％     -38％
    3X+雷帕霉素   430μg     12   3.06±0.17***   -39％     -33％
    3X+雷帕霉素   157μg     12   2.77±0.41***   -45％     -39％
  99011   28天     金属     11   3.09±0.27
    11   4.52±0.37
    1X+雷帕霉素   189μg     14   3.05±0.35     -1％
    3X+雷帕霉素/地塞米松   182/363μg     14   2.72±0.71     -12％
  99021   60天     金属     12   2.14±0.25
    1X+雷帕霉素   181μg     12   2.95±0.38     +38％
  99034   28天     金属     8   5.24±0.58
    1X+雷帕霉素   186μg     8   2.47±0.33**     -53％
    3X+雷帕霉素/地塞米松   185/369μg     6   2.42±0.64**     -54％
  20001   28天     金属     6   1.81±0.09
    1X+雷帕霉素   172μg     5   1.66±0.44     -8％
  20007     金属     9   2.94±0.43
  30天     1XTC+雷帕霉素   155μg     10   1.40±0.11*     -52％
  兔子
  99019   28天     金属     8   1.20±0.07
    EVA/BMA1X     10   1.26±0.16     +5％
    1X+雷帕霉素   64μg     9   0.92±0.14   -27％     -23％
    1X+雷帕霉素   196μg     10   0.66±0.12***   -48％     -45％
  99020   28天     金属     12   1.18±0.10
    EVA/BMA 1X+雷帕霉素   197μg     8   0.81±0.16     -32％
1支架命名法：EVA/BMA 1X，2X和3X分别表示大约500μg，1000μg和1500μg总量(聚合物+药物)。TC，30μg、100μg或300μg不含药物BMA的表层涂层；双相的；EVA/BMA中由100μg不含药物的BMA层隔开的2×1X雷帕霉素层。20.25mg/kg/d×14d通过在支架植入前载入剂量0.5mg/kg/d×3d而进行。
*p＜0.05从EVA/BMA对照中。**p＜0.05从金属中；
*炎症计分：(0＝基本不涉及内膜；1＝＜25％涉及内膜；2＝≥25％涉及内膜；3＝＞50％涉及内膜)
表3.0
使用带雷帕霉素涂层支架的180天猪研究。
值为平均值±平均值的标准误差
研究 持续时间 支架1 雷帕霉素 N 新内膜面积(mm2)   ％改变来自 炎症计分#
聚合物   金属
20007   3天     金属   10   0.38±0.06    1.05±0.06
(ETP-2-002233-P)     1XTC+雷帕霉素   155μg   10   0.29±0.33   -24％    1.08±0.04
  30天     金属   9   2.94±0.43    0.11±0.08
    1XTC+雷帕霉素   155μg   10   1.40±0.11*   -52％*    0.25±0.10
  90天     金属   10   3.45±0.34    0.20±0.08
    1XTC+雷帕霉素   155μg   10   3.03±0.29   -12％    0.80±0.23
    1X+雷帕霉素   171μg   10   2.86±0.35   -17％    0.60±0.23
  180天     金属   10   3.65±0.39    0.65±0.21
    1XTC+雷帕霉素   155μg   10   3.34±0.31   -8％    1.50±0.34
    1X+雷帕霉素   171μg   10   3.87±0.28   +6％    1.68±0.37
表4.0
至于支架内新内膜超常增殖减少的量级和持续时间，与上述列出的动物血管壁相比，从非腐蚀性聚合物支架涂层释放进入人体血管壁的雷帕霉素产生更优良的效果。
如上所述，基于新内膜减少的量级和持续时间，植入带雷帕霉素涂层支架的人的新内膜超常增殖显示出远比动物模型中观察的更显著的减少，其中的支架包括与采用同样聚合基质的动物模型中同样剂量范围的雷帕霉素。采用血管成形术和血管内超声检测，人体对雷帕霉素的临床反应显示出支架内新内膜超常增殖基本上全部消失。这些结果持续至少一年，如下面表5所列。
使用带雷帕霉素涂层支架治疗的患者(N＝45患者)
效力量度标准                                                                 西罗莫司FM                            95％(N＝45名患者，45处病变)                  置信界限
操作成功(QCA) 100％(45/45) [92.1％，100.0％]
4个月支架内直径狭窄(％)
平均值±SD(N) 4.8％±6.1％(30) [2.6％，7.0％]
范围(最小，最大) (-8.2％，14.9％)
6个月支架内直径狭窄(％)
平均值±SD(N) 8.9％±7.6％(13) [4.8％，13.0％]
范围(最小，最大) (-2.9％，20.4％)
12个月支架内直径狭窄(％)
平均值±SD(N) 8.9％±6.1％(15) [5.8％，12.0％]
范围(最小，最大) (-3.0％，22.0％)
4个月支架内后期损失
平均值±SD(N) 0.00±0.29(30) [-0.10，0.10]
范围(最小，最大) (-0.51，0.45)
6个月支架内后期损失
平均值±SD(N) 0.25±0.27(13) [0.10，0.39]
范围(最小，最大) (-0.51，0.91)
12个月支架内后期损失
平均值±SD(N) 0.11±0.36(15) [-0.08，0.29]
范围(最小，最大) (-0.51，0.82)
4个月阻塞体积(％)(IVUS)
平均±SD(N) 10.48％±2.78％(28) [9.45％，11.51％]
范围(最小，最大) (4.60％，16.35％)
6个月阻塞体积(％)(IVUS)
平均±SD(N) 7.22％±4.60％(13) [4.72％，9.72％]
范围(最小，最大) (3.82％，19.88％)
12个月阻塞体积(％)(IVUS)
平均±SD(N) 2.11％±5.28％(15) [0.00％，4.78％]
范围(最小，最大) (0.00％，19.89％)
6个月靶点损伤血管的再形成(TLR) 0.0％(0/30) [0.0％，9.5％]
12个月靶点损伤血管的再形成(TLR) 0.0％(0/15) [0.0％，18.1％]
QCA＝定量冠状血管造影术
SD＝标准偏差
IVUS＝血管内超声
表5.0
当从支架递送药物时，雷帕霉素通过持续至少一年地导致支架内新内膜超常增殖的显著减少而在人体中产生了预想不到的益处。人体中这种益处的量级和持续时间从动物模型数据中是无法预测得到的。本申请中应用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和能结合FKBP12和与雷帕霉素具有同样药理性质的同类物质。
这些结果应归于许多因素。例如，人体内雷帕霉素更高的功效应归于与血管成形术动物模型的病理生理学相比，它对人体血管损伤病理生理作用机制更强的灵敏性。此外，应用于支架和控制药物释放的聚合物涂层的剂量组合对药物的功效很重要。
如上所述，雷帕霉素应答血管成形术损伤过程中发出的促有丝分裂的信号，通过拮抗平滑肌增殖而减少血管超常增殖。而且，已知当全身给药时，雷帕霉素阻止T-细胞增殖和分化。也已经确定，当以低剂量从支架递送持续一段时间后(约二到六周)，雷帕霉素在血管壁发挥局部炎症作用。局部抗炎益处具有重要的意义，是预想不到的。与平滑肌抗增殖效果结合，雷帕霉素的该双重作用方式是它具有特殊功效的原因。
因此，从局部设备平台递送的雷帕霉素通过抗炎和抗平滑肌增殖作用的组合减少了新内膜超常增殖。本申请应用的雷帕霉素是指雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和能结合FKBP12和与雷帕霉素具有同样药理性质的同类物质。局部设备平台包括支架涂层、支架鞘、移植物和局部药物输注导管或多孔气囊或任意其它合适的可用于原位或局部递送药物、药剂或化合物的工具。
从试验中得出的数据可明显看出雷帕霉素的抗炎作用，如表6所示，其中对从支架递送的雷帕霉素和从支架递送的地塞米松进行比较。地塞米松是一种有效的类固醇抗炎药物，作为标准参考。尽管地塞米松能减少炎症值，但是在减少炎症值方面，雷帕霉素远比地塞米松更加有效。而且，和地塞米松不同，雷帕霉素能明显的减少新内膜超常增殖。
  雷帕霉素组Rap   N＝ 新内膜面积(mm2) ％面积狭窄   炎症值
  未涂覆   8     5.24±1.65     54±19   0.97±1.00
  地塞米松(Dex)   8     4.31±3.02     45±31   0.39±0.24
  雷帕霉素(Rap)   7     2.47±0.94*     26±10*   0.13±0.19*
  Rap+Dex   6     2.42±1.58*     26±18*   0.17±0.30*
*：显著水平P＜0.05
表6.0
也已经发现，当从支架递送时，雷帕霉素能降低血管组织细胞因子水平。附图1中的数据表明雷帕霉素在降低血管壁单核细胞趋化性蛋白(MCP-1)水平方面非常有效。MCP-1是一种在血管损伤过程中产生的促炎/趋化细胞因子的例子。MCP-1的减少表明雷帕霉素在减少促炎介质的表达方面和局部从支架递送的的雷帕霉素的抗炎效果方面具有有益的效果，已认识到，应答损伤的血管炎症是新内膜超常增殖发展的主要贡献者。
由于雷帕霉素显示出能抑制血管中的局部炎症事件，据信，这将有助于解释雷帕霉素在抑制新内膜方面的预想不到的优越性。
如上所述，雷帕霉素在多种水平作用产生想要的效果，如阻止T细胞增殖、抑制负重构、减少炎症和阻止平滑肌细胞增殖。虽然这些功能确切的机制不是完全清楚，但可扩展已经确定的机制。
雷帕霉素研究表明，通过阻断细胞周期而阻滞平滑肌细胞增殖是降低新内膜超常增殖的有效策略。从接受支架局部递送的雷帕霉素的患者中观察到后期腔体损失和新内膜斑块体积的急剧的和持续的减少。本发明详述了在不产生毒性的条件下，雷帕霉素诱导另外的方法以抑制细胞周期和减少新内膜超常增殖的机制。
细胞周期是严格控制的调节细胞复制过程的事件的生化级联。当细胞受到适当的生长因子刺激时，它们从细胞周期的G0期(静止期)进入G1期。相对于在细胞周期后期也就是S、G2或M期产生的治疗，在DNA复制(S期)前，G1期细胞周期的选择性抑制可提供细胞保存和细胞生存力的治疗益处，而保持抗增殖功效。
因此，体内血管和其它的导管内膜超常增殖的抑制可采用那些在细胞周期G1期选择性作用的细胞周期抑制剂获得。这些细胞周期G1期抑制剂可以是小分子、肽、蛋白、寡核苷酸或DNA序列。更具体的，这些药物或药剂包括参与细胞周期经过G1期进程的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdk’s)，特别是cdk2和cdk4。
在细胞周期G1期起选择性作用的药物、药剂或化合物包括小分子，如已经发现可通过拮抗依赖细胞周期蛋白的激酶抑制G1期后期细胞周期的flavopiridol和它的结构类似物。也可以采用促进称为P27的内源性激酶抑制蛋白Kip的治疗剂，该蛋白有时称为P27kipl，它能选择性抑制依赖细胞周期蛋白的激酶。其包括能阻断P27降解或促进P27的细胞产生的小分子、肽、和蛋白，包括能转染基因产生P27的基因载体。星形孢菌素和相关的通过抑制蛋白激酶而阻断细胞周期的小分子物质也可以应用。也可以应用蛋白激酶抑制剂，包括tyrphostins类，该类物质能应答广范围的生长因子如PDGF和FGF，从而选择性抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌的信号转导。
上述讨论的任意药物、药剂或化合物都可以全身给药，如口服、静脉内、肌内、皮下、鼻的或皮内给药，或局部给药，如支架涂层、支架覆盖、或局部递送导管。此外，为了保持药物或药剂与靶星期组织从三天到八星期长时间的接触，上述讨论的药物或药剂也可以制成快速释放或缓慢释放剂型。
如上所述，雷帕霉素和FKPB12的复合物结合并抑制磷酸肌醇(PI)-3酶，该酶被称为雷帕霉素的哺乳动物靶点或TOR。TOR催化活性的拮抗剂，既作为活性位点抑制剂，又作为别构调节剂起作用，别构调节剂即别构调节的间接发抑制剂，该拮抗剂能模拟雷帕霉素的作用，但是不需要FKBP12。TOR直接抑制剂的可能益处包括比较好的组织穿透性和比较好的物理/化学稳定性。此外，其它可能的益处包括较大的选择性和作用的专一性，这应归于存在于不同的组织中的TOR的多个同种型之一的拮抗剂的专一性，并且，下游作用(downstream effects)的可能不同的光谱导致更大的药物功效和/或安全性。
抑制剂可以是小的有机分子(约mw＜1000)，其是合成的或得自天然的产品。渥曼青霉素可以是抑制这类蛋白的功能的药剂。它也可以是肽或寡核苷酸序列。抑制剂可以全身(口服、静脉内、肌内、皮下、鼻的或皮内)或局部(支架涂层、支架覆盖、或局部递送导管)给药。例如，抑制剂可以从非腐蚀性聚合支架涂层释放入人体血管壁。此外，为了保持雷帕霉素或其它的药物、或药剂或化合物与靶点组织从三天到八星期长时间的接触，抑制剂也可以制成快速释放或缓慢释放的剂型。
如前所述，植入连接气囊血管成形术的冠状支架在治疗急性导管闭合方面是非常有效的，并降低了再狭窄的危险。血管内超声研究(Mintz等，1996)提出冠状支架能有效地阻止导管收缩，并且支架植入后大部分的后期腔体损失应归于斑块生长，可能涉及新内膜超常增殖。冠状支架后的后期腔体损失比观察到的标准气囊血管成形术后后期腔体损失高几乎两倍。因而，由于支架阻止了至少一部分再狭窄过程，药物、药剂或化合物的应用阻止了炎症和增殖，或通过多种机制阻止增殖，与支架结合可提供对血管成形术后再狭窄的最有效的治疗。
进一步地，接受雷帕霉素洗脱型血管设备，如支架的补充了胰岛素的糖尿病患者，比相对应的他们的正常的或未补充胰岛素的患者相比，呈现出较高的再狭窄发生率。因此，药物联合是有益的。
从支架局部递送的药物、药剂或化合物局具有下述优点，也就是，通过支架和药物、药剂、或化合物的支架作用阻止导管反冲和重构，且阻止新内膜超常增殖的多种组分。该局部施用药物、药剂或化合物到加支架的冠状动脉也可产生另外的治疗益处。例如，将获得比全身给药更高的组织浓度、减少全身毒性、单独给药且方便给药。药物治疗的另一个益处是降低了治疗化合物的剂量，因而限制了它们的毒性，仍然实现了减少再狭窄。
由于雷帕霉素和制滴菌素A通过不同的分子机理产生影响细胞增殖的作用，这些药剂当结合医疗设备如药物洗脱型支架时，有可能通过不同的多种机制下调平滑肌和免疫细胞增殖(炎症细胞增殖)而加强各自药物的抗再狭窄活性。制滴菌素A强化雷帕霉素的抗增殖活性可转化为增强下述在血管的再形成中和其它的手术操作中血管损伤的抗再狭窄功效，和降低各药物的需要量以获得抗再狭窄效果。
采用这里描述的任意技术和材料可将制滴菌素A粘着在这里描述的任一医疗设备上。例如，制滴菌素A可以粘着在含有或不含有聚合物的支架上，或经由以导管为基础的递送系统局部递送。制滴菌素A可基本上阻断新内膜形成，该阻断是通过将基本上完全和有效地阻断人冠状动脉平滑肌细胞增殖的局部血管应用实现的。雷帕霉素和制滴菌素A，以及在它药理学等级内的其它药剂的联合，表明了一种新治疗联合，与单独应用雷帕霉素相比，其可更加有效地阻止再狭窄/新内膜增厚。而且，与雷帕霉素加上制滴菌素A的简单加成效果相比，不同剂量的联合可导致新内膜生长抑制的额外的增加。雷帕霉素和制滴菌素A的联合对其它的心血管疾病如易损动脉粥样硬化性斑块也很有效。
上面描述的涂层和药物、药剂或化合物可与大量的医疗设备结合，尤其是与可植入的医疗设备如支架和支架移植物结合。其它的设备如腔静脉滤器和吻合器也可以与其上含有药物、药剂或化合物的那些涂层一起应用。在附图1和2中图示的示例性的支架是气囊扩张性支架。气囊扩张性支架可用于大量的血管和导管，并且，特别适合用于冠状动脉。另一方面，自扩张性支架特别适合用于挤压痊愈(crush recovery)是主要因素的血管，例如，颈动脉。因此，注意到上述的任意的药物、药剂或化合物及涂层都可与本领域已知的自扩张性支架联用。
吻合术是指手术接连生物组织，特别是接连管状器官以建立它们之间的相互连通。血管手术通常包括建立血管之间或血管和血管移植物之间的吻合以建立或修复到达主要器官的血流通道。冠状动脉旁路移植术(CABG)是指恢复血流达到局部缺血的心肌的手术操作，该心肌的血流供应受到一个或多个冠状动脉的阻塞或再狭窄的损害。进行CABG手术的一个方法包括从体内另外的地方获取隐静脉或其它静脉或动脉导管，或采用人造导管，如一种由涂纶或Goretex制备的管，连接这种导管，作为一种来自可存活的动脉如主动脉的旁路移植物，连接到阻塞或狭窄的冠状动脉的下游。优选采用天然移植物强于合成移植物。移植物的近端和远端分离的移植物被称之为“自由移植物”。第二种方法包括改变少量主要动脉如内部乳房动脉从其天然位置的路线，从而其可以连接到冠状动脉的阻塞的下游。移植导管的近端保持连接在它本来的位置。这种移植物的类型被称为“蒂状移植物”。在第一个方案中，旁路移植物近端和远端都必须通过末端与侧面吻合从而连接到本来的动脉上。在第二项技术中，至少一种末端与侧面的吻合必须是在用作旁路的动脉远端建立的。在以下示例性实施方案的描述中，将涉及自由移植物的近端吻合和远端吻合。近端吻合是一种将移植导管末端与血液源头，例如主动脉相连接的吻合术，远端吻合是一种将移植等管末端与血液流经的目的地，例如冠状动脉相连接的吻合术。吻合有时也被称为第一吻合或第二吻合，它是指进行吻合的顺序，不管吻合是处于移植物的近端还是远端。
目前，通常所有的血管吻合都是通过常规的手工缝合技术来进行的。缝合吻合术是一项耗时并且很难的任务，它要求熟练的技术以及外科领域的实践经验。提供光滑的、通畅的血液流动路径，而且附加物完全不渗漏对每一项吻合来说都是很重要的。在首次尝试中，并不是总能获得完全不渗漏的密封性。因此，时常需要进行吻合的再缝术从而封闭所有发现的渗漏。
手工缝合吻合术耗费时间的特点与CABG外科紧密相关有几方面的原因。首先，在大多数的外科手术过程中，患者都需要心肺旁路(CPB)的支持，心脏必须与体循环分离(即“横跨钳闭”)，并且通常心脏必须停止跳动，一般的是灌输冷的心脏停搏溶液，因此在吻合术的缝合过程中，心脏的吻合位点是静止的而且无血流。心肺旁路，循环隔离和心脏停搏固有地产生很大创伤，并且已经发现某些外科手术后并发症的频率直接随心脏停搏的持续时间(通常称为“横跨钳闭的时间”)而改变。第二，由于心脏手术室时间的高成本，一些外科手术的延长极大地增加了医院和患者旁路手术的成本。因此，需要通过加速吻合步骤来减少横跨钳闭和整个手术的持续时间，但是并不降低吻合术的质量和效力。
对于闭合的胸腔或门通路(port-access)胸腔镜的旁路外科手术，需要比常规手工缝合吻合所要求的更高难度的手工技术，与标准的开胸的CABG手术相比，该手术是一项最新发展的外科手术，其计划减少CABG手术的发病率。在闭合胸腔的手术过程中，心脏外科手术是穿过患者胸腔肋间隙狭窄的门通路来进行的，并且整个过程是在胸腔镜观察的情况下进行的。因为患者胸腔不是开放的，吻合术的缝合必须在有一定距离的情况下进行，利用延长工具穿过门通路来接近组织，而且要抓住和操作用于吻合的针和缝合线。这就需要比开胸CABG外科手术过程中很难的缝合吻合步骤更高的手工技术。
在开放和闭合胸腔的CABG外科手术过程中，为了减少创建血管吻合的困难度，需要提供一种快速的方法在旁路移植物或动脉和主动脉或心脏本来的导管之间创建可靠的末端对侧面的吻合。第一种加速和提高吻合步骤的方法已经贯穿在吻合技术中了。吻合技术已经成功的应用于外科手术中许多困难的领域，用于更快更可靠地产生组织附加物。吻合技术中最大的进步已经应用在胃肠外科手术领域中。各种外科的吻合工具已经开发用于中空或管状器官如肠的末端对末端，侧面对侧面以及末端对侧面的吻合。不幸的是，这些工具不能适用于创建血管吻合。这部分应归于很难使工具小型化从而更适应更小的器官如血管。可能更重要的是需要提供一种光滑，通畅的血液流动路径。用于管状器官末端对侧面或末端对末端吻合的知名的胃肠吻合工具被设计用于创建倒转的吻合，也就是说，在组织内向折叠到器官腔体的地方进行吻合。这在胃肠外科手术中是可接受的，其中接近肠道(浆膜)外层是最重要的。这是一种生长在一起从而形成强壮的永久连接的组织。然而，在血管外科手术中，由于各种原因这种几何形状是不能被接受的。第一，倒转导管壁能够引起血流中断。这可能引起流量减少以及中断部分的下游局部缺血，或更糟，血流中断或产生的涡流可能成为血栓形成的部位，它能够在吻合位点去除栓塞或阻塞导管。第二，与肠道不同，当它们接近时血管外表面(外膜)无法一同生长。因此，缝合线，吻合器，或其它连接设备可能需要永久维持血管吻合的结构完整性。第三，为了建立一种永久的，非凝血酶原的导管，最内层(内皮)应长在一起形成整个导管连续的、不间断的内层。因此，优选可应用生成外翻的血管吻合的吻合工具，它是向外折叠的或不需要翻转直接边缘对边缘接合。
在CABG外科手术中，至少一种吻合工具已经应用于血管吻合。这种设备，首先被Vasihii I.Kolesov博士用在CABG外科手术中，之后由Evgenii V.Kolesov博士进行了改进(美国专利4,350,160)，它被用于生成内部乳房动脉(IMA)或静脉移植物与一种冠状动脉的末端对末端吻合，该冠状动脉主要是左前下行的冠状动脉(LAD)。由于这种设备仅仅能够实现末端对末端的吻合，因此冠状动脉首先要从周围的心肌膜上切断和解部下来，并且暴露出的末端外翻用于结合。这项技术限制了该设备对冠状动脉被完全闭塞情形的指示，因此通过完全切断堵塞下游的冠状动脉来进行吻合不会有任何血流损失。因此，该设备不适合冠状动脉仅部分堵塞的地方，而且并不完全适合在旁路移植物和主动脉之间建立近端的侧面对末端的吻合。
美国专利5,234,447中描述了一种用于末端对侧面血管吻合用的血管吻合设备，这种用于侧面对末端血管吻合吻合器器械的专利授权给了Kaster等人。Kaster等人提供了一种具有吻合器腿的环形的吻合器，在末端对侧面的吻合中，这种吻合器腿可以从环的近端和远端延伸出去将两条血管连接在一起。然而，Kaster等人并没有提供用于快速和自动进行吻合的完整系统。Kaster等人所揭示的应用吻合器吻合的方法包括大量的吻合器的手工操作，在移植物被附着之后以及在其嵌入主动脉壁断口之前，分别使用手工操作的工具使吻合器的远端尖变形。对于应用Kaster等人的吻合器更困难的手法，其中之一包括在削尖的吻合器腿上小心的翻转移植物导管，然后用吻合器腿刺穿平滑的导管边缘。由于操作移植物导管的难度以及损伤移植物导管壁的潜在可能性，因此应用这种技术的实验性尝试已经被证实是很有问题的。对于速度，可靠性以及方便性来说，在进行吻合的时候，优选避免使用复杂的手法。进一步的弯曲操作必须在吻合器腿上进行。一旦吻合器远端的尖头已经变形了，就可能很难将吻合器插入到主动脉切口中。Kaster等人的设备的另一个缺点是，吻合器远端的尖头刺穿移植物导管壁，其刺穿的位点在吻合器上可变平坦。刺穿移植物导管壁潜在地引起吻合渗漏并可能危及移植物导管壁的结构完整性，作为切开甚至是撕破的部位，它将导致灾难性衰竭。因为Kaster等人的吻合器腿仅用于在选定的点上对吻合加压，所以存在着在吻合器腿之间出现渗漏的潜在可能性。吻合器的远端尖头也暴露于吻合位点的血流通路，那里是避免血栓形成的可能的最关键地方。也可能在吻合器刺穿壁的地方移植物导管中间层的暴露可以成为内膜超常增殖的开始的地方，它将威胁到上述移植物的长期开放。由于这些可能的缺点，因此需要使与移植物导管的附着尽可能的防止导管壁受到损伤，并且除了吻合位点中或移植物导管腔体中平滑的连续的内膜层之外，尽可能避免任何外来材料或任何导管层的暴露。
第二种加速和改进吻合程序的方法是通过使用吻合装置将血管连接在一起。美国专利4,366,819描述一种用于末端对侧面血管吻合血管吻合装置，该吻合装置的专利权人为Kaster。这种设备是一种四部分组成的吻合装置，它具有一个可以将移植物导管变平坦的管状构件，一个从主动脉腔体中结合主动脉壁的环形边缘，一个固定环和一个结合主动脉壁外部的锁紧环。美国专利4,368,736描述了另一个相似的吻合装置，专利权人也为Kaster。这种设备是一种管状设备，具有一个带凸缘的远端，它可以通过连接环扣紧主动脉壁，还有一个带移植物固定圈的近端，这个固定圈用于附着移植物导管。这些设备具有许多缺点。首先，所述的吻合装置暴露了用于动脉内血流通路的吻合器的外来材料。这是不合乎需要的，因为血流通道中的外来材料具有引起溶血、血小板沉积和形成血栓的倾向。当材料暴露在血流中时，对外来材料的免疫应答，如对外来材料的排斥反应或由于外来材料的存在而导致的自体免疫应答，变得更强。同样的，优选尽可能的用血管组织将暴露于血流通路中的吻合装置内表面覆盖起来，不论是来源于靶导管或是来源于移植物导管，因此一种平滑的，连续的，血液相容的内皮层将呈现在血流中。在819专利中Kaster所述的吻合装置存在潜在的缺点，也就是将移植物导管保持在吻合装置上的长钉非常接近血流通路，潜在的引起血管创伤从而导致吻合渗漏或危及导管的结构完整性。因此，需要提供一种尽可能防止移植物导管损伤的吻合装置。任何尖锐的部分如附着的长钉应该尽可能远离血流通路和吻合位点从而不会危及吻合密封或导管的结构完整性。
另一种设备，用于末端对末端吻合的3M-Unilink设备(美国专利4,624,257；4,917,090；4917091)被设计用在显微外科中，如事故中断裂的血管的再接合。这种设备提供一种吻合夹子，它具有两个外翻的环，在反面被一系列刺穿的长钉锁定在一起。然而，这种设备很难用于末端对侧面吻合，它会导致靶导管变形；因此其通常并不用在CABG外科手术中。由于需要将脉管插入到设备中的精密方法，它也不适合用在门通路外科手术中。
为了解决这些和其它问题，需要提供一种吻合器在血管或其它中空的器官和导管之间能够进行末端对侧面的吻合。同样也需要提供一种吻合器，它能够在进行吻合的同时将血管损伤减小到最小，将血管中暴露在血流通路中的外来材料的数量减到最少并且避免渗漏，它还可以促进快速内皮化和愈合。同样也需要发明提供一种完整的系统以使用最少量的手工操作快速自动进行吻合。
吻合器可以被用于连接生物组织，或更具体地用于连接管状器官从而创建一种流体通道。管状器官或导管之间的连接可以通过侧面对侧面、末端对末端和/或末端对侧面来进行。一般的是一种移植物导管和一种靶导管。靶导管可能是一种动脉，静脉或任何其它管道或承载流体的导管，例如，冠状动脉。移植物导管可以包含一种合成材料，一种自体导管，一种同源的导管或一种异种移植物。吻合器可以包含任何合适的生物相容性材料，例如，金属，聚合物和弹性体。此外，还有依赖于连接类型的各种吻合器的图案和构型。类似于支架，吻合器会引起一些靶导管的损伤，从而激活人体响应。因此，在支架的例子中，可能存在能够导致阻断的连接的平滑肌细胞增殖。因此，需要减小或充分排除吻合位点上的平滑肌细胞增殖和发炎。雷帕霉素和/或其它药物，药剂或化合物可以按照与上述支架相似的方式进行应用。换句话说，至少吻合器的一部分可以被雷帕霉素或其它药物，药剂和/或化合物涂覆。
附图10-13列举了一种示例性的用于末端对侧面吻合的吻合器200。这种示例性的吻合器200包括一种扣紧凸缘202和附着的吻合器构件204。按照上面所描述的，吻合器可以包括任何合适的生物相容性材料。优选吻合器200包括一种可变形的生物相容性金属，如不锈钢合金，钛合金或钴合金。同样按照上述所述，表面涂层或含有药物，药剂或化合物的表面涂层可以用于改进设备的生物相容性或其它材料特性，以及减少或充分排除身体对该设备在其中放置的反应。
在示例性的实施方案中，当完成吻合时，扣紧凸缘202位于靶导管壁208的内表面206。为了充分减少溶血，形成血栓或异体排斥的危险性，优选扣紧凸缘202的总质量尽可能小从而减少靶导管腔体210中外来材料的量。
扣紧凸缘202的形式为具有内径的金属丝环，当完全展开时，它比移植物导管壁214以及靶导管壁208的开口216的外径稍大一些。起初，扣紧凸缘202的金属丝环为波浪形使其适合于减小环的直径从而更容易通过靶导管壁208的开口216。大多数吻合器构件204都从最接近的金属丝环基本垂直地延伸下来。在示例性的实施方案中，有9个吻合器构件204与金属丝环扣紧凸缘202相连。吻合器200的其它变化一般是从4个到12个吻合器构件204，这些构件依赖于待连接的导管的尺寸以及特定应用中需要的连接安全性。吻合器构件204可以与金属丝环扣紧凸缘202整合成形或者吻合器构件204可以通过焊接、铜焊或其它任何合适的连接方法与扣紧凸缘202连接在一起。吻合器构件204的近端218被削尖从而更容易刺穿靶导管壁208和移植物导管壁214。优选地，吻合器构件204的近端218具有倒钩220从而促进了吻合器200展开时连接的安全性。吻合器200准备使用时，要将设备封固在应用工具222的远端上。扣紧凸缘202被封固在铁砧224上，该铁砧连接在应用工具222的伸长轴226的远端。吻合器构件204是向内压靠在圆锥形支撑物228上，该支撑物连接在工具222最接近铁砧224的地方。吻合器构件204通过可滑动地安装在伸长轴226上的盖子230而固定在这个位置。盖子230从远侧移动到覆盖住尖锐的，有倒钩的吻合器构件204的近端218并且使它们靠在圆锥形支撑物228上。然后，应用工具222被插入移植物导管214的腔体232中。这些都是通过将应用工具222插入移植物导管腔体232中来完成的，或是通过从远端到近端将应用工具222的伸长轴226退装到移植物导管腔体232中来完成，不论哪一种都非常适合本方案。位于与吻合器200相连的应用工具222的远端的铁砧224和圆锥形支撑物228伸入到靶导管腔体210的开口216中。
接下来，移植物导管壁214的远端234被外翻靠在靶导管壁208的外表面236上，同时移植物导管腔体232居于靶导管壁208的开口216的中心。盖子230与吻合器构件204的近端218分离，从而允许吻合器构件204从它们展开的地方向外弹出。然后，应用工具222在最接近的方向被拨出以至于吻合器构件刺穿开口216周围的的靶导管壁208以及外翻的移植物导管214的远端234。
应用工具222具有围绕在移植物导管214外面的环形吻合器成形器238。在穿刺步骤中环形吻合器成形器238施加于外翻的移植物导管壁上的轻微压力可以帮助刺穿的吻合器构件204通过移植物导管壁214。在此过程中，应该注意不要对环形吻合器成形器238的这一点上施加太大的压力，因为吻合器构件204在它们没有完全穿过导管壁之前可能过早的变形。如果需要，由轻质材料制成的环形表面，如弹性体，能够用在应用工具222上去支撑起导管壁从而保证吻合器构件204刺穿它们。
一旦吻合器构件204完全通过了靶导管壁208和移植物导管壁214，吻合器成形器238就随着更强的压力落下来，同时用铁砧224支撑柱扣紧凸缘202。吻合器构件204向外变形以至于尖锐的、有倒钩的端218向后刺穿外翻的远端234并且进入到靶导管壁208中形成永久性的连接。为了完成吻合，铁砧224穿过移植物导管腔体232被分离出来。当铁砧224通过金属丝环扣紧凸缘202时，它消除了波纹以至于金属丝环扣紧凸缘202呈现出完全张开的直径。金属丝环扣紧凸缘202可以替代性地使用弹性材料制成，从而使凸缘202可被压缩并能够保持在波纹或折叠的位置直到它在靶导管腔体210中被释放，于是它将恢复它完全展开的直径。其它的替代性构造将被用于移动形状记忆合金制成的吻合器，从而使扣紧凸缘可以被压缩并插入靶导管的开口中，于是通过将设备200加热到高于形状记忆转变温度，它能够恢复到完全张开的直径。
在上述的示例性实施方案中，吻合器构件204和/或金属丝环扣紧凸缘202可以被上述任何药剂、药物或化合物涂覆，如雷帕霉素，从而预防或基本减少平滑肌壁增殖。
附图14阐明了吻合器可替代的示例性的实施方案。依照本发明另一个示例性实施方案，附图14是用于连接至少两个解剖学结构的设备的侧面图。设备300包括一条具有第一个端点304和第二个端点306的缝合线302，构造缝合线302以按随后所述的方式通过解剖学结构。缝合线302可以由许多种材料制成，例如，具有最小记忆能力单纤维丝材料，包括聚丙烯或聚酰胺。任何适当的直径均可以用，例如从8-0。其它的缝合线类型和尺寸也是可能的，当然，同样也是本发明所预见到的。
针308优选弯曲的，并处于缝合线302的第一端304处。针308的尖头310能够很容易地穿透各种解剖学结构并且能够使针308和缝合线302迅速通过那里。针308可以以各种方式连接在缝合线302上，例如，旋段(Swedging)，优选针308的外径与缝合线302尽可能充分匹配。
设备300也包括位于缝合线302第二端306处的固定设备312。这种固定设备312包括第一和第二分支314、316，依照插图中示例性实施方案所述，其优选比缝合线302更坚硬。第一分支314可以以各种方式与缝合线302连接，例如，通过旋锻，优选缝合线302的外径与固定设备312尽可能充分匹配。固定设备312包括一个吻合器结构，该结构含有一种屈曲性材料，该材料优选足够柔软并有延展性从而卷曲并且保持其在吻合外面起皱褶的状态。这种材料包括钛不锈钢。依照附图中示例性的实施方案所示，固定设备312优选是指吻合器，和缝合线302以及针308是一种用于吻合器312的递送系统。
附图14显示了许多可能的固定设备312的初始结构中的一种，即固定设备312的构型是在穿过解剖学结构的初始通道之上和/或预先及时设定的点上。就如即将描述的一样，固定设备312可以从初始构型上移动以保持构型，在其中固定设备312将解剖学结构保持在一起。依照附图所示示例性的实施方案中，如附图19所示(下面会作进一步的描述)，当弯曲或卷曲时，固定设备312会呈现出固定构型。
如附图所示，固定设备312优选为基本V形或基本U形，但可以采取很多种形状去特别适应外科手术的位置和/或外科医生的偏好。例如，分支314、316中的一个可以被拉直而另一个可以被弯曲，或者分支314、316可以处于一条直线上。象针308一样，固定设备312优选为光滑的且其横截面为圆形的。进一步讲，优选针308、缝合线302和固定设备312的直径基本相同，尤其是针308和固定设备312，从而避免在解剖学结构上产生比吻合器312直径大的孔。这种孔可能引起出血和/或渗漏。
附图15-19阐明了使用设备300的方法。首先，如图15所示，针308通过解剖学结构318，320，它们是例如血管结构。特别地，依照附图所示的示例性的实施方案，针308通过血管结构318，320的边缘322，324。然后，如附图16所示，针308拉动缝合线302进入并穿过结构318，320。接着，如图17-19所示，吻合器312将结构318，320拉到所需要的接近程度，从而其与所述吻合的两个侧面以及相关的腔体326接合。依照一个示例性的实施方案所述，缝合线302上的牵引将吻合器312钩在所需的位置上。
如附图19所示以及之前的参考，然后吻合器312从初始构型变成一种固定或卷曲的构型328，其中解剖学结构318，320被连在一起从而实现它们之间的吻合。吻合器312在吻合边缘创建了一个基本上为三百六十度的环，其中有波纹的部分330处于腔体321之外。各种工具和/或机制都可以用于卷曲吻合器312使其处于固定构型，例如血管夹闭合的式样。然后，同样的工具，或可供选择的工具，可以用于将吻合器312从缝合线302上分离出来，例如，通过切断。
因此，吻合器312从血管结构的内外分别将血管结构318，320固定在一起，它不同于许多现有技术中的吻合器仅是从外部固定相对的结构。如上所述，这会带来许多好处。不仅产生了非常接近的结果，而且卷曲吻合器比打一个或更多的结更简单，同时对组织造成创伤的可能性更小。单纯卷曲的吻合器闭合对吻合的拉伸力更小，例如，比需要几次捻丝打一个结的拉伸力要小。本发明的实施方案与打结相比特别有利于最低限度的侵入外科手术位置，例如，最低限度侵入性穿过小口的打结推动设备非常缓慢并需要四次或五次捻丝去防止滑移。如本发明实施方案所示，卷曲吻合器通过开口非常简单并可以排除许多困难。
依照一个示例性的实施方案所述，利用优选的有限量的吻合器或其它固定设备，外科医生可以精确地使血管或其它结构接近，然后利用生物胶水或激光技术完成了吻合。例如，两个或更多的固定设备可以用于在最初确定方向或排列结构并因此用作“导向器”来引导完成吻合。
在上述的示例性实施方案中，固定设备312可以被任何上述的药物、药剂或化合物涂覆，如雷帕霉素，从而预防或基本减少平滑肌细胞增殖。
如上所述，各种药物，药剂或化合物可以经医疗设备局部递送。例如，雷帕霉素和肝素可以通过支架递送从而减少再狭窄，炎症和凝固。上面描述了固定药物，药剂或化合物的各种技术，然而，在递送和安置过程中使药物，药剂或化合物保持于医疗设备上对于操作或治疗的成功具有决定性的作用。例如，支架递送的过程中药物，药剂或化合物涂层的去除能够潜在地导致设备失效。对于自扩支架，约束鞘的收缩可能引起药物，药剂或化合物从支架擦除。对于气囊可展开的支架，气囊的展开可能引起药物，药剂或化合物通过与气囊的接触或通过展开与支架简单分层。因此，预防这种潜在的问题对于一种成功的治疗设备是非常重要的，例如支架。
有许多方法可以用于基本减少上述问题。在一个示例性的实施方案中，可以使用润滑剂或脱模剂。润滑剂或脱模剂可含有任何合适的生物相容的光滑涂层。一种示例性的光滑涂层可包含聚硅氧烷。在这个示例性的实施方案中，基于聚硅氧烷的涂层溶液可加入到气囊表面上，加到聚合基质上，和/或加到自扩支架递送设备的鞘内表面上并允许空气熟化。可选择地，基于聚硅氧烷的涂层可整合入聚合基质中。然而，值得注意是可以使用许多光滑材料，基本要求是该材料是生物相容性的，这些材料不会干扰药物，药剂或化合物的作用/有效性且这些材料不干扰用于净药物、药剂或化合物固定在医疗设备上的材料。同样值得注意的是一种或多种，或所有上述的方法都可组合应用。
现在提及附图20，其中描述了一种气囊导管的气囊400，其可用于在原处使支架展开。如图所示，气囊400包含一种光滑的涂层402。光滑的涂层402的作用是最小化或基本排除气囊400和医疗设备涂层之间的粘合。在上述示例性的实施方案中，光滑涂层402能够最小化或基本排除气囊400和肝素或雷帕霉素涂层之间的粘合。光滑涂层402可以通过许多方法连接并保持在气囊400上，这些方法包括但不局限于涂层材料从溶液或悬浮液的浸渍，喷雾，刷涂或旋转涂覆，随后如果需要进行熟化或溶剂却器。
各种材料如合成蜡，例如，二甘醇合成硬脂酸酯，氢化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸锌，硬脂酸钙，亚乙基双(硬脂酰胺)，天然产品如石蜡，鲸蜡，棕榈蜡(carnuba wax)，藻酸钠，抗坏血酸和面粉，氟化化合物如全氟烷烃，全氟脂肪酸和醇，合成聚合物如聚硅氧烷，例如聚二甲基硅氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基二醇例如聚乙二醇蜡，以及无机材料如滑石，高岭土，云母和二氧化硅，都可以用于制备这种涂层。汽相沉积聚合作用例如聚对亚苯基二甲基-C沉积作用，或全氟烯烃和全氟烷烃的RF-等离子聚合也可以用于制备这些光滑涂层。
附图21显示的是附图1中所示的支架100的带102的横截面。在这个示例性的实施方案中，光滑涂层500被固定在聚合物涂层的外表面上。如上所述，药物，药剂或化合物可以与聚合物基质合成一体。附图21中所示的支架的带102包含一种含有聚合物和雷帕霉素的基底涂层502，以及一种表层涂层504或也含有一种聚合物的扩散层504。光滑涂层500通过任何适当的方法粘附于表层涂层502上，包括但不局限于涂层材料从含有或不含有聚合物的溶液或悬浮液喷雾，刷涂，浸渍或旋转涂覆，该聚合物用于制备表层涂层，随后如果需要进行熟化或溶剂去除。汽相沉积聚合作用和RF-等离子体聚合作用也可以用于将这些光滑涂层材料附着于表层涂层上，这些材料可适用该沉积方法。在示例性的实施方案中，这种光滑涂层可以直接与聚合物基质合成一体。
假如可以使用自扩支架，那么光滑涂层就可以附着于约束鞘的内表面。附图22显示了递送设备鞘14腔体中自扩支架200的部分横截面图。如图所示，光滑涂层600附着在鞘14的内表面。因此，支架200展开后，光滑涂层600优选能够最小化或基本消除鞘14与的药物，药剂或化合物涂覆的支架200之间粘附。
在可替代的方法中，物理和/或化学交联的方法可用于增强含有药物、药剂或化合物的聚合物涂层与医疗设备表面之间或含有药物、药剂或化合物的聚合物涂层与底漆之间的粘附强度。可选择地，由传统涂覆方法如浸渍，喷雾或旋转涂覆，或利用RF-等离子聚合应用的其它底漆也可以用于增强结合强度。如附图23所示，结合强度能够通过首先沉积底层700来增强，如在设备表面汽相聚合聚对亚苯基二甲基-C，然后涂覆包含聚合物的第二层702，这种聚合物与一种或多种制备含有药物的基质704中的聚合物具有相似的化学成分，例如聚乙稀-共-乙酸乙烯醋酸酯或聚甲基丙烯酸丁酯，但是已经进行修饰以含有交联部分。经紫外线照射之后，第二层702交联到底漆上。值得注意的是，本领域技术人员都会认为，使用交联剂都能够获得相似的结果，这种交联剂只要加热就能产生活性，不论是否存在激活剂。然后，利用一种使第二层702部分或全部膨胀的溶剂将含有药物的基质704堆积到第二层702上。这将促使聚合物链从基质中被夹带到第二层，同时相反的也促进聚合物从第二层702被夹带到含药物的基质704中。在溶剂从涂层中去除后，在各层之间形成了聚合物链的互穿和联锁网络，从而增加了它们之间的粘附强度。如上所述应用表层涂层706。
相关的困难在于医疗设备如支架。在涂覆了药物的支架处于有波纹的状态中，一些支柱相互接触并且当支架展开时，这种运动会引起含有药物，药剂或化合物的聚合物涂层粘住或伸长。这种作用可能潜在的引起涂层从支架的某些部位分离。这种涂层自我粘附的主要机理被归因于机械力。当聚合物自我接触时，它们的链可以处于一种混乱状态从而引起机械结合，近似于Velcro。某些聚合物彼此之间不会结合，例如，含氟聚合物；然而，对于其它的聚合物，可以应用粉末。换句话说，可将粉末应用于在医疗器械表面整合药物，药剂或其他化合物的一种或多种聚合物以减少机械结合。任何合适的不会受到药物、药剂、化合物或将药物、药剂、化合物固定在医疗设备上的材料干扰的生物相容的材料都可以使用。例如，撒一层水溶性的粉末可以减少涂层表面的粘着性并且将阻止聚合物自身粘结从而减少分层的可能性。这种粉末应该是水溶性的，以便于它不会出现栓塞的危险。这种粉末可以含有抗氧化剂，如维生素C，或它可以含有抗凝剂，如阿司匹林或肝素。使用抗氧化剂的好处在于抗氧化剂可以使其它的药物、药剂或化合物保存更长的时间。
值得注意的是，结晶聚合物通常没有粘合性或粘着性。相应的，假如使用的是结晶聚合物而不是无定形聚合物，那么就没有必要再使用附加材料了。同样也值得注意的是，不含药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层可以改善医疗设备的操作性能。例如，医疗设备的机械性能可以通过含有或不含药物、药剂和/或化合物的聚合物涂层来改善。被涂覆过的支架可能具有改良的灵活性和增强的耐久性。此外，聚合物涂层可以基本上减少或消除包括医疗设备在内的不同金属之间的原电池腐蚀。这些同样适用于吻合器。
如上所述，对于自扩支架来说，约束鞘的收缩可能引起药物、药剂或化合物从支架擦除。相应的，在一个可替代的示例性的实施方案中，支架递送设备可以被改进从而减少擦掉涂层的可能性。这对于长的支架尤其重要，例如长的雷帕霉素涂覆的支架。此外，在支架展开的过程中当递送鞘收缩时，支架自身还存在损害的可能性。相应的，支架递送设备可以被改进，通过将力分配到支架更多的区域，从而基本上减少了作用于支架一定区域的力。在此所述的支架和支架递送设备实际上仅仅只是用作说明的，而且本领域技术人员能够确定所揭示的设计图样可以用于任何支架和支架递送设备。
附图35和36描述了本发明所述的一种示例性的自扩支架递送设备5010。设备5010包括内和外的共轴管。内管被称为轴5012，外管被称为鞘5014。自扩支架7000位于5014鞘的里面，其中支架7000通过摩擦与鞘5014相互接触同时轴5012同轴排列在支架7000的腔体中。
轴5012分别有近端5016和远端5018。轴5012的近端5016具有一个附着在那里的Luer准绳套节5020。从附图44可以清楚地看到，轴5012的近端5016优选底部(ground)不锈钢hypotube。在一个示例性的实施方案中，hypotube是不锈钢的并且其近端的外径为0.042英寸，然后逐渐变细到远端外径为0.036英寸。Hypotube的内径全长都为0.032英寸。逐渐变细的外径被用于逐渐改变hypotube全长的硬度。Hypotube硬度的这种改变使得能构得到在支架展开的过程中需要的更坚硬的近端或操作端。假如近端硬度不够，在展开力被传送的同时，延伸到超过下述的Tuohy Borst阀的hypotube部分会弯曲。Hypotube的远端更柔韧是使得有在弯曲脉管中的更好的可跟踪性。Hypotube的远端也需要是可弯曲的从而将下述的hypotube和卷曲部分之间的转换降到最低。
如下更详细的描述，轴5012具有主体部分5022，其中它的至少一个部分由柔韧的卷曲构件5024制成，看上去非常象一个被压缩的或关闭的螺旋弹簧。轴5012也包括一个远侧部5026，位于主体部分5022远侧，它优选由高密度聚乙烯和尼龙共挤压制成。5022和5026这两部分通过本领域技术人员公知的各种方法连在一起，例如，加热融化，粘合连接，化学结合或机械附着。
如附图37所示，轴5012的远侧部5026具有一个附着在那的远侧顶5028。远侧顶5028可以由本领域技术人员公知的各种合适的材料制成，包括包括多层或单层结构的聚酰胺，聚氨基甲酸酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。远侧顶5028具有一个近端5030，它的直径基本上与在那紧密相邻的鞘5014的外径相同。从它的远端5030到它的近端5032，远侧顶5028逐渐变细到更小的直径，其中远侧顶5028的远端5032的直径小于鞘5014的内径。
在引导到支架展开位点的过程中，支架递送设备5010滑过准绳8000(如图35所示)。在此所用的准绳也指类似的指引设备，这些指引设备具有在此结合的远端保护设备。一种优选的远端保护设备在PCT申请98/33443中公开，它的国际申请日为1998年2月3日。如上所述，假如远侧顶5028太坚硬，它将压倒准绳路径并且强迫准绳8000靠在腔体壁上，而且在一些非常弯曲的设置中，支架递送设备5010会脱出准绳。压倒准强和强制将设备靠在腔体壁上会阻碍设备延伸到靶点部位，因为准绳将不再指挥这些设备。并且，由于设备是向前的而且被强制靠在腔体壁上，损伤的碎片能够移出并且转移到上游引起远端导管腔体并发症。远侧顶5028特意使用一种非常柔韧的前缘，以及逐渐转变为较小柔韧的部分。远侧顶5028可以是中空的，还可以由任何合适的材料制成，包括40D尼龙。它的柔韧性可以通过逐渐增加它的横截面直径厚度来改变，由此它的远端直径最薄的，而近端直径是最厚的。更确切地说，横截面直径和远侧顶5028的壁厚度随着向近侧方向的移动而增加。这就使远侧顶5028的远端5032具备了在压倒准绳的远侧顶5028的更大直径和更厚壁、更低柔韧性部分之前被准绳定向的能力。如上所述，压倒准绳是当设备由于其硬度而指导设的方向，而不是由准绳指导方向。
准绳腔体5034的直径与紧抱着推荐尺寸的准绳的直径相匹配，因此在准绳8000和远侧尖端5028的准绳腔体5034之间存在微小的摩擦接触。在远侧顶5028的远侧部5032和近侧部5030之间，具有一个圆形截面5036。它可以帮助阻止鞘5014从远侧顶5028的远侧滑行，并能够阻止因此而暴露鞘5014到导管的正方形边缘，而这种暴露会引起损伤。这将改善设备的“可推进能力”。当远侧顶5028遇到抵抗力时，它不允许鞘5014压制它从而暴露了鞘5014的正方形切口边缘。改为由鞘5014接触远侧顶5028的圆形截面5036并因此传送作用于远侧顶5028的力。远侧顶5028也具有近端的锥形截面5038，在不提供能够抓住或吊在支架支柱端上或腔内径中其它不规则物的锐利边缘的情况下，它帮助指引远侧顶5028穿过展开的支架7000。
连接在轴5012远侧部5026的是限制器5040，它与远侧顶5028和支架7000相邻。限制器5040可以由本领域公知的各种合适的材料制成，包括不锈钢，甚至更优选由高不透射线材料制成，例如铂，金钽或不透射线的聚合物。限制器5040可以通过任意合适的方法连接在轴5012上，包括机械或粘性结合，或通过本领域技术人员公知的其它方法。优选地限制器5040的直径要足够大从而与载入的支架7000充分接触同时不会与鞘5014发生摩擦。随后要说明的是，在展开过程中，通过防止用于支架展开的鞘5014退缩过程中支架7000在鞘5014中就近迁移，限制器5040有助于“推动”支架7000或保持它的相对位置稳定。不透射线的限制器5040也有助于导管内展开过程中，在靶点损伤区域中支架7000的定位，如下所述。
支架床5042被确定为轴5012上远侧顶5028和限制器5040之间的一部分(附图36)。支架床5042和支架7000是共轴的，因此包含支架床5042的轴5012的远侧部5026位于支架7000的腔体之中。由于在轴5012和鞘5014之间存在空隙，因此支架床5042与支架7000存在最低限度的接触。当支架7000处于奥氏体相转变温度时，它通过在鞘5014中辐射方向的向外移动试图恢复到它的程序形状。如随后的详细描述所述，鞘5014会抑制支架7000。在远端附着于轴5012上的载入的支架7000远端的是不透射线的标记5044，它可以由铂，铱涂覆的铂，金钽，不锈钢，不透射线的聚合物或任何其它本领域公知的合适的材料制成。
如附图36，37和44所示，轴5012的主体部分5022由柔韧的卷曲构件5024制成，类似于闭合卷曲的或压缩的弹簧。在支架7000展开的过程中，从限制器5040到Luer准绳套节5020之间的压缩力的传送对于展开精确度来说是非常重要的因素。轴5012的压缩越大会导致展开的精确度越小，因为当在荧光镜显像下对支架7000显影时，并不考虑轴5012的压缩。然而，压缩越小的轴5012通常意味着柔韧性越小，它将降低设备5010定向穿过弯曲导管的能力。卷曲的部件既有柔韧性又可以抵抗压缩。当设备5010定向通过动脉时，轴5012没有压缩因此卷曲的构件5024随递送路径自由弯曲。当一个支架7000展开时，压力作用于鞘5014上，同时鞘5014在被囊化的支架7000上收缩。由于支架7000是自扩的，它与鞘5014相互接触并且力沿着支架7000转移到轴5012的限制器5040上。这就导致轴5012处于压缩力下。当这些发生时，柔韧卷曲的构件5024将压力从一个线圈传输到下一个线圈，该卷曲构件间没有间隙。
柔韧的卷曲的构件5024进一步包括一个套罩5046，它适合套在柔韧卷曲的构件5024上，从而在弯曲和加压的模式下帮助抵抗卷曲构件5024的皱曲。套罩5046是一种挤压的聚合物管，它优选是能够轻微伸长从而可以适应柔韧卷曲的构件5024的弯曲度的轻质材料，但是不允许线圈彼此之间互相压制。套罩5046可以由各种合适的材料制成，包括尼龙和高密度聚乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酰胺，聚四氟乙烯等等的共挤压。这种挤压也附着于限制器5040。柔韧卷曲的构件5024可以由本领域公知的各种材料制成，包括不锈钢，镍钛金属互化物和刚性聚合物。在一个示例性的实施方案中，柔韧卷曲的构件5024由一种0.003英寸厚0.001英寸宽的不锈钢带丝制成。这种带丝可以为圆形的或更优选扁平的从而减小柔韧卷曲构件5024的剖面。
鞘5014优选是一种聚合物导管并有一个终结于鞘套节5050的近端5048(附图35)。当支架7000处于如附图36所示的未展开的位置时，鞘5014也具有一个远端5052，它终结于轴5012的远侧顶5028的近端5030。鞘5014的远端5052包括一种不透射线的标记带5054，沿着它的外表面排列(附图35)。如下所述，当标记带5054接近于不透射线的限制器5040时，支架7000完全展开，如此来指示医师可从身体中安全移除递送设备5010。
如附图36详细描述的，鞘5014的远端5052包括扩大的区段5056。扩大的区段5056的内径和外径比具有比接近于于它的鞘5014的内径和外径更大。扩大的区段5056容纳了预先载入的支架7000，限制器5040和支架床5042。外部的鞘5014向近端逐渐变细，在扩展的区段5056的近端达到较小的直径。这种设计图样完全记载在共同未决的美国专利申请09/243,750中，该专利的申请日为1999年2月3日，在此引入作为参考。减少接近于扩大区段5056的鞘5014的外径尺寸的特别的好处在于增加了递送设备5010和引导管或鞘之间间隙，这里的递送设备5010要穿过这种引导管或鞘。使用荧光镜透视法，将递送设备5010放置在引导管中，同时注射一种不透射线的溶液并使其穿过引导管或鞘，医师将观察到支架展开之前和之后的导管中靶位点的图像。由于通过逐渐变细或减少接近于大区段5056的鞘5014的外径会使鞘5014和引导管之间的间隙增加，所以能够获得较高的注射率，从而导致医师得到更好的靶位点图像。不论在支架展开之前还是之后，这种鞘5014的逐渐变细都会使不透射线流体注射率更高。
早期自扩支架递送系统遇到的问题是支架嵌入鞘中，并在其中进行排列。如附图45所示，图中描述了一种鞘结构，它可以有效用于基本阻止支架变得嵌入鞘中，同时也提供了下面将详细描述的其它好处。如图所示，鞘5014包括一个混合结构，该结构至少有两层，优选三层。外层5060可以由任何适合的生物相容的材料制成。优选的，外层5060由便于鞘5014插入和去除的光滑材料制成。在优选的实施方案中，外层5060包含一种聚合物材料例如尼龙。内层5062也可以由任意适合的生物相容的材料制成。例如，内层5062可以由各种聚合物制成，包括聚乙烯，聚酰胺或聚四氟乙烯。在优选的实施方案中，内层5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是光滑材料，它使支架递送更容易，因此可以阻止对支架7000的损伤。内层5062也可以用另一种材料涂覆从而增加它的光滑度从而更容易促进支架展开。各种合适的生物相容性材料均可使用。在一个示例性的实施方案，使用了基于聚硅氧烷的涂层。重要地是，基于聚硅氧烷的涂层溶液可以注射穿过设备并可以在室温下进行熟化。所使用的基于聚硅氧烷的涂层的数量应该降到最低从而阻止涂层迁移到支架7000。外层5060和内层5062之间的夹心结构是丝增力层(wire reinforcement layer)5064。丝增力层5064可以是各种构型。在一个示例性的实施方案中，丝增力层5064包含简单的纺织不足和过量或编织模式。形成丝增力层5064的丝可以包含任何适合的材料和任何适合的横截面形状。在图解中的示例性的实施方案中，形成丝增力层5064的丝包含不锈钢并且具有一种基本呈圆形的横截面。如下面的详细描述，为了达到预期的目的，这种丝的直径应为0.002英寸。
包含鞘5014的这三层5060，5062和5064共同促进支架展开。外层5060促进整个设备5010的插入和去除。内层5062和丝增力层5064用于阻止支架7000嵌入到鞘5014中。自扩支架如本发明的支架7000倾向于扩展到指定温度下它们的程序设定的直径。由于支架试图展开，因此它放射状的向外施加定向力并且可以嵌入到鞘5014中从而遏制它的展开。相应地，丝增力层5064提供了作用于内层5062的放射状的或环向力，因此形成了对于鞘中的支架7000的放射状的向外定向力的充分抵抗。如上所述，内层5062提供了一种较低的表面摩擦系数从而减少需要用于展开支架7000的力(一般范围从约5到8磅)。丝增力层5064也提供了对鞘5014的拉力。换句话说，丝增力层5064增强了鞘5014的可推进能力，即，将医师在鞘5014上最接近位置施加的力传送到远侧顶5028的能力，它对穿过维管结构中紧密狭窄的损害起导向作用。丝增力层5064还增强了鞘5014对于支架展开的鞘收缩过程中的拉伸负荷而引起的伸展和颈缩现象的抵抗力。
鞘5014可以沿其全长或仅仅在部分区段包含全部三层，例如，沿全长的支架7000。在优选的实施方案中，鞘5014沿其全长包含所有的三层。
现有技术中的自扩支架递送系统不使用丝增力层。因为与气囊可扩张的冠状支架相比，一般的自扩支架的尺寸相对较大，因此递送设备的直径或外形不得不也非常大。然而，使递送设备尽可能的小总是有好处的。人们都期望设备能够进入更小的导管中并且对患者造成的创伤更小。然而，如上所述，支架递送设备中的薄的增力层的优点胜过了由于外形微小的增加带来的缺点。
为了使丝增力层对于设备5010外形的影响最小化，丝增力层5064的结构可以进一步改进。例如，这可以通过许多方法来实现，包括改变交错编织的间距，改变丝的形状，改变丝的直径和/或改变所使用的丝的数量。在优选的实施方案中，制备丝增力层所使用的丝包括一种附图46所示的基本上为矩形横截面的丝。在应用一种基本上为矩形横截面的丝时，可在显著减小递送设备的外形的情况下维持该增力层5064的强度特征。在该优选实施方案中，矩形横截面的丝的宽度为0.003英寸，其高度为0.001英寸。相应地，用类似附图45的方法编织这种丝，会导致丝增力层5064的厚度减少百分之五十，同时保持着和0.002的圆形丝相同的优良特性。扁平的丝可以含有任何适合的材料，优选含有不锈钢。
在另一个可替代的示例性实施方案中，递送系统的鞘可以包含一个内层或其内表面的涂层，该涂层基本阻止了支架嵌入其中同时增加表面的光滑度。这种内层或涂层可以用在附图45和46所示的鞘中或作为可选择的方法用于降低支架的展开力。如下面更详细的描述，若使用薄的涂层，递送系统的整个外形将受到最低限度的影响。除增加鞘的强度并使其更光滑之外，涂层要具有极度的生物相容是非常重要的，因为它要与血液接触，虽然只是暂时的。
在示例性的实施方案中，重要的是，坚硬和光滑的涂层被用于或附着在自扩递送系统的鞘的内表面。该涂层表现出许多优点超过了目前所使用的自扩支架递送系统。例如，该涂层拥有坚硬的表面，支架向该表面施加放射状的向外的定向力。如上所述，当载入到递送系统时，自扩支架具有一个持久的向外的扩张力。这种持久的相对高的放射状的向外的定向力能够迫使包含递送系统鞘的聚合物材料发生潜移并且允许支架嵌入聚合物表面。由于开发了带有更大直径的支架以及随后更高的放射状向外的定向力的支架平台，因此这种现象的发生会增加。结果，这种嵌入会增加支架展开所需要的力，因为它会引起递送系统中支架移动的机械阻力，进而阻止精确展开并引起支架的潜在性损伤。此外，该涂层是光滑的，即其具有低摩擦系数。如上所述，一种光滑涂层，进一步减少支架展开所需要的力，因此使支架更容易被医师递送和展开。这对于更新的更大直径的支架图样和/或药物/聚合物涂覆的支架图样来说是非常重要的该支架图样具有增加的放射状的力、增加的外形或增加的总直径。光滑涂层特别有利于将药物/聚合物涂覆到支架上。相应地，此涂层能够阻止支架在展开之前嵌入递送系统的鞘中并且可以减少鞘和支架之间的摩擦，这两者都将减少展开力。
各种药物，药剂或化合物可以由医疗设备如支架局部递送。例如，雷帕霉素和/或肝素可以通过支架递送来减少再狭窄，发炎和凝固。各种将药物，药剂或化合物固定在支架上的技术是公知的；然而，在递送和定位过程中将药物，药剂或化合物保持在支架上是操作或治疗成功的关键。例如，在支架递送的过程中除去药物，药剂或化合物能够潜在地引起设备故障。对于自扩支架来说，约束鞘的收缩可能引起药物，药剂或化合物从支架擦除。因此，防止这种潜在问题对于使用成功的治疗学医疗设备是重要的，例如支架。
依照本发明示例性的实施方案，附图47描述了支架递送系统的轴和改良鞘的部分横截面视图。如图所示，涂层或材料层5070附着或以别的方式附着在鞘5014的内部圆周上。如上所述，此涂层或材料层5070包含坚硬和光滑的物质。在优选的实施方案中，此涂层5070包含热解碳。热解碳是一种公知的物质，可用于各种可植入的医疗假体中，且由于它结合了高强度和很好的组织和血液相容性，因此它最普遍的用在心脏瓣膜中。
热解碳在可植入医疗设备领域的用途是由于它独一无二的物理和化学特性结合的结果，包括化学惰性，各向同性，重量小，紧密性和弹性。热解碳属于特殊的湍层碳家族，它们的结构与石墨相似。在石墨中，碳原子以平面六边形阵列共价结合，这种阵列以相对较弱的层间结合堆积成层。在湍层碳中，层叠的顺序是混乱的并且在每层内都存在变形。这些层内的结构变形是形成热解碳优良的延展性和耐久性的原因。重要的是，热解碳的显微结构使材料更加耐久，坚固和耐磨。此外，热解碳是高度抗血栓的并且具有固有的对血液和软组织的细胞生物相容性。
如附图36和37所示，热解碳层5070沿鞘5014的全长放置或仅仅放置在接近支架床5042的地方。在优选的实施方案中，热解碳层5070附着在支架床5042区域中的鞘5014上。热解碳层5070可以利用许多公知的技术放置或附着在内部圆固上，这些技术适合或适用于包含鞘5014的聚合物材料。选择热解碳层5070的厚度以便阻止或基本减少支架嵌入鞘5014的可能性，但是并不减少鞘5014的弹性或增加自扩支架递送系统的外形。如上所述，鞘既有弹性又具备在体内穿过弯曲路径中的可推进能力是重要的。此外，还希望减少经皮递送设备的外形。
如上所述，热解碳表面被公认具有生物相容性，特别是在血液接触应用方面。然而，这仅仅只是应用支架递送较小的好处，因为热解碳层5070在鞘5014中的位置仅仅最低限度的暴露于血液并且仅仅在体内持续足于递送支架的时间。
热解碳层5070可以按照上述的许多方法附着在鞘的腔体上。在一个示例性的实施方案中，热解碳层5070可以直接附着于鞘5014的腔体。在另一个示例性的实施方案中，热解碳层5070可以通过首先将其涂覆到各种基底物上的方法间接施用于鞘5014的内腔中，也可以利用许多公知的技术来完成。不管热解碳层5070是直接放置在鞘5014上还是首先涂覆在基底物上，都可以利用许多公知的技术，例如，化学蒸汽沉积。在化学蒸汽沉积中，碳材料从气态碳氢化合物沉积在合适的基底物上，例如碳材料，金属，陶瓷以及其它材料，温度范围从约1000K到约2500K。在这些温度下，人们可以理解可能利用基底物的需要。可以使用任何合适的生物相容性的，耐用的和柔韧的基底物，然后利用公知的技术附着在鞘5014的腔体上，如粘合技术。如上所述，外形和弹性是很重要的图样特性；因此，基底材料的类型选择和/或它的厚度必须仔细考虑。值得提到的是，大范围的显微结构，例如各向同性的，薄层状的(lamellor)，有基底物核的和各种剩余氢的内容物可以出现在热解碳中，这要依赖于沉积条件，包括温度，类型，浓度和源气体的流速以及下面的基底物的表面积。
其它的可用于将热解碳层5070直接附着在鞘5014或基底物上的技术包括脉冲激光消融沉积，射频等离子体修饰，物理蒸汽沉积以及其它公知的技术。除热解碳之外，其它的有利地可以提供相似特性的材料包括类金刚石碳涂层，类硅烷/硅玻璃表面和薄陶瓷涂层，如铝，羟基磷灰石和二氧化钛。
在一个可替代的示例性的实施方案中，依照上面的简要描述，使用的热解碳涂层应具备可控制的有限的孔隙度。这种受控的有限的孔隙度带来两种不同的好处。首先，孔隙度可用于减少支架与热解碳涂层5070的接触面积，因此减少支架和鞘5014内腔之间的摩擦。第二，光滑材料如生物相容的油脂，蜡和粉末能够注入或浸渍在涂层多孔的表面中，从而提供一种光滑材料的容器进一步减少摩擦系数。
附图35和36显示支架7000处于完全未展开的状态。当设备5010插入到维管结构中并且它的远端引入到靶位点时，支架就处于这种状态。支架7000沿支架床5042排列并且处在鞘5014的远端5052上。轴5012的远侧顶5028远离鞘5014的远端5052。支架7000处于压缩状态并且与鞘5014的内表面存在摩擦接触。
当插入患者体内时，鞘5014和轴5012通过Tuohy Borst阀5058将它们的近端锁在一起。这就阻止了在轴5012和鞘5014之间的任何滑动，该滑动能够导致支架7000过早或部分展开。当支架100到达它的靶位点并准备展开时，Tuohy Borst阀5058打开使鞘5014和轴5012不再锁在一起。
附图39-43中最好地描述了递送设备5010展开支架7000的方法。在附图39中，递送设备5010已经插入到导管9000中以便使支架床5042位于患病的靶位点上。一旦医师确定轴5012上指示支架7000末端的不透射线的标记带5054和限制器5040被充分放置到患病靶位点，医师就会开启Tuohy Borst阀5058。然后，医师将抓住轴5012上的Luer准绳套节5020以便将轴5012维持在固定位置。之后，医师经抓住在近处连接在鞘5014上的Tuohy Borst阀5058，并使其相对接近轴5012滑动，如附图40和41所示。限制器5040阻止支架7000随鞘5014滑回来，以至于当鞘5014移动回来的时候，支架7000有效地“被推挤”出鞘5014的远端5052，或被固定在与靶位点相关的位置。支架7000应该在近侧方向的远端展开从而将患病导管9000形成栓塞的可能性降到最低。如附图42所示，当鞘5014上的不透射线的带5040接近不透射线的限制器5040时，支架展开完成。现在，设备5010能够从支架7000中退出并且离开患者。
附图36和43显示了支架7000优选的实施方案，它可以用于本发明的连接。在附图36中，支架7000处于其展开前的未扩张的压缩状态。支架7000优选由超弹性合金如镍钛金属互化物制成。最优选的支架7000由含有约50.5％的镍(在此使用的百分率为原子百分率)到约60％的镍的合金制成，最有选约为55％的镍，剩余的为合金钛。优选的支架7000在体温下具有超弹性，并且优选在从约21摄氏度到约37摄氏度的范围内，具有一种Af。如上所述，支架的超弹性设计使其挤压后可恢复，它可以作为支架或框架用于具有不同应用的各种血管设备中。
支架7000是一种具有前后开口端的管状构件，一根纵向轴延伸到开口端之间。管状构件具有第一较小直径，如图30，用于插入到患者体内并穿过导管，和第二较大直径，用于展开进入导管靶点区域。管状构件由大量延伸到前后端之间的相邻箍7002构成。这些箍7002包括大量纵向支柱7004和大量与相邻的支柱相连接的环7006，其中为了基本上形成S或Z形，相邻的支柱反向连接。支架7000进一步包含大量弯曲的桥7008，它们与邻近的箍7002相连。桥7008与邻近的支柱在桥与环的接点上连接在一起，此接点偏移了环的中心。
上述的几何形状有助于更好的分配穿过支架的张力，阻止当支架弯曲时金属与金属的接触，并且将部件，支柱，环和桥之间的开口尺寸减到最小。当确定支架的操作性质和疲劳寿命时，支柱，环和桥的数量和性质是非常重要的因素。优选每一个箍具有24到36个或更多的支柱。优选的支架具有大于200的每箍支柱数与支柱长度(以英寸计算)的比例。此支柱的长度是在它平行于支架纵轴的压缩状态下测定的。
为了将部件经历的最大张力减到最小，该支架采用如下几何结构，它可以将张力分配到支架上与其它部分相比对故障不敏感的区域。例如，相连的环的内半径是支架的一个易损区域。相连的环经受了所有支架部件最大的变形。环的内半径通常是具有支架上最高张力水平的区域。这个区域也是很关键的因为它通常是支架上最小的半径。应力集中通常可以通过保持可能的最大半径从而控制将其减到最小。类似的，我们也希望将桥上以及桥与环接点上的局部应力集中减到最小。完成此任务的一个方法是利用可能的最大半径同时保持部件的宽度，它要与应用的力一致。另外的方法就是将支架的最大开放区域减到最小。有效地应用最初的导管可以增加支架的强度及其捕获栓塞材料的能力，支架就是从这些导管上被截断的。
如上所述，在支架展开的过程中，涂覆了聚合物和药物，药剂和/或化合物的组合的支架可以潜在地增加作用于支架上的力。这种力的增加可以反过来破坏支架。例如，如上所述，在展开过程中，支架被迫靠在限制器上从而克服使外部鞘向后滑动的力。应用更长的支架，例如大于200mm，在鞘收缩的过程中，作用于支架末端的力可能过度并且能够潜在地引起对支架末端或对于支架其它部位的损害。相应地，一种将力分配到支架更大区域的支架递送设备是非常有益的。
附图48显示了一种支架递送设备部分改良的5012。在这个示例性的实施方案中，轴5012包含许多凸起的部分5200。这些凸起部分5200可以包括各种合适的尺寸和几何形状并可以通过任何合适的方法成形。凸起部分5200可以包含任何合适的材料，包括形成轴5012的材料。凸起部分5200的数量也可以变化。重要的是，凸起部分5200可以占据支架7000零件之间的开放空隙。所有的空隙可以被填满或选择空隙填满。换句话说，凸起部分5200的形状和数量优选由支架的图样来决定。在图解的实施方案中，凸起部分或突出部分5200被安排占据了相邻箍7002上的相邻环7006之间和桥7008之间形成的空隙。
凸起部分5200可以通过任何合适的方法成形。例如，可以利用加热的蛤壳模子或对开式铁心加热的模具的方法来制备凸起部分5200。两种方法都使得能低成本大量生产含有突出部分的内轴。
凸起部分5200的尺寸，形状和模式可以进行修改以适合任何支架图样。每一个凸起部分5200的高度优选足够大从而抵补存在于内轴5012和外鞘5014之间的微小的间隙。轴5012上的凸起部分或突出部分5200的高度，H，应该优选至少大于轴5012的外径，IM(r)，和鞘5014的内径，OM(r)，的半径差，再减去设备或支架7000的壁厚，WT。下面给出了表示这种关系的方程式，
H＞(OM(r)-IM(r))-WT.
例如，假如轴5012的外径为0.08英寸，鞘5014的内径为0.1英寸，支架7000的壁厚为0.008英寸，那么凸起部分或突出部分5200的高度就是
H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或
H＞0.002英寸
值得提到的是凸起部分5200的高度优选应该小于鞘半径和轴半径的差，除非突出部分5200是可压缩的。
尽管每一个凸起部分5200都很小，但是凸起部分5200的数量却可能很大并且每一个凸起部分5200都对支架7002的不同部位施加了少量的力，从而分配力去展开支架7000并且阻止对支架7000的损害，特别是在它的近端。在支架7000载入递送系统的过程中，这种凸起部分5200也对支架7000起保护作用。重要的是，展开过程中作用于支架7000上的相同的力也作用在载入过程中的支架7000上。支架的纵向柔韧性需要尽可能少的力作用在支架上，因为它要被释放或展开从而确保可重复的缩短和精确定位。重要的是，在展开过程中优选支架7000的纵向移动被消除或基本减少，从而消除或基本减少支架的压缩。若没有凸起部分5200，当支架正在被展开的时候，压力将压缩递送系统和支架7000。这种压缩能量将在展开时被释放，从而减少了支架7000精确定位的机会并促成支架“跳动”的可能性。如果有凸起部分5200，那么支架7000就几乎不可能移动，因此消除或基本减少压缩。
在可替代的示例性的实施方案中，一旦支架被放置在递送设备的轴上，支架就可能被加热并且外部被加压从而在递送系统的内轴里留下镜样的印痕。这种印痕提供了一个三维空间，它允许支架在鞘收缩的时候保持自己的位置。这个三维的印痕可以利用单独加热，单独加压或利用分离设备制成。
上述的任何医疗设备可用于局部递送药物，药剂和/或化合物到其它的部位，而不仅仅是围绕设备本身。为了避免潜在的与全身性药物递送有关的并发症，本发明的医疗设备可用于递送治疗剂到邻近医疗设备的部位。例如，用雷帕霉素涂覆支架可以将雷帕霉素传送到支架周围的组织以及支架上游和下游的区域。组织穿透力的程度依赖于多种因素，包括药物，药剂或化合物，药物的浓度和药剂的释放速度。同样也适用于被涂覆的吻合器。
上述药物，药剂和/或化合物或载体组合物可以通过多种方法制得。例如，它们可以利用添加成分或组分制成，包括各种赋形剂和/或制剂成分从而影响可制造性，涂覆完整性，可灭菌性，药物稳定性和药物释放率。在本发明示例性的实施方案中，赋形剂和/或制剂成分可加入从而获得快速释放和持续释放的药物洗脱图。这种赋形剂可以包括盐和/或无机化合物如酸/碱或缓冲液成分，抗氧化剂，表面活性剂，多肽，糖类包括蔗糖，葡萄糖或右旋糖，螯合剂如EDTA，谷胱甘肽或其它赋形剂或药剂。
值得提到的是，任何上述的医疗设备可以被涂层涂覆，这些涂层中含有药物，药剂或化合物或仅仅只是不含药物，药剂或化合物的涂层。此外，整个医疗设备可以被涂覆或仅有部分设备被涂覆。该涂层可以是均匀的或不均匀的。该涂层可以是不连续的。
如上所述，许多药物，药剂和/化合物可以通过许多医疗设备局部递送。例如支架和吻合器可以与含有药物，药剂和/或化合物的涂层结合从而治疗各种疾病状态和上文详述的身体反应。其它涂覆了或以其它方式结合治疗剂量药物，药剂和/或化合物的设备包括如上概述的支架移植物，和利用支架移植物的设备，如用于治疗腹主动脉瘤以及其它动脉瘤如胸主动脉瘤的设备。
如名字所暗示的，支架移植物包含一种支架和连接在那里的移植物材料。附图24显示了一种示例性的支架移植物800。支架移植物800可以包含如随后详细描述的任何类型的支架和任何类型的移植物材料。在图示的示例性的实施方案中，该支架802是一种自扩设备。一般的自扩支架包含一种可张开的网格或互连支柱的网状结构。在本发明优选的实施方案中，这种网格是从材料的整个导管制成的，例如激光切割。
依照本发明，支架可以是各种不同的配置。例如，支架可以配置形成重复几何形状的支柱等。本领域技术人员将易于认识到支架可以配置或适合包含某些特征和/或执行某些功能，并且可替代的设计可用于促进这些特征或功能。
在附图24显示的本发明的示例性实施方案中，支架802的基质或支柱可以被配置到至少两个箍804中，每一个箍804包含许多形成菱形的支柱806，具有约9个菱形。支架802可以进一步包含用于相互连接相邻的箍的锯齿形环808。锯齿形环808由许多交替的支柱810构成，其中每一个环具有54个支柱。
支架802的内或外表面被一种移植物材料涂覆或支持该材料。移植物材料812可以由任意量的本领域技术人员公知的材料制成，包括编织的或其它构型的聚酯，涤纶，特氟隆，聚氨基甲酸酯，多孔聚氨基甲酸酯，聚硅氧烷，聚乙烯，对苯二酸酯，展开的聚四氟乙烯(ePTFE)和各种材料的混合物。
移植物材料812可不同地配置，优选以获得预定的机械性能。例如，移植物材料可包括单个或多个编织和/或褶状图案，或者可打褶或不打褶。例如，移植物材料可被配置为平面织物、经缎织物，包括经向褶、间断褶、环状或螺旋状褶、径向定位褶或它们的组合。可选地，移植物材料可被编结或编织。在其中移植物材料打褶的发明实施方案中，褶可以连续或不连续。而且，褶可以经向地、周向地或二者组合地进行定位。
如图24所示，移植物材料812可包括多个经向褶814，其沿着移植物材料的表面延伸，且通常平行于支架-移植物800的纵轴。褶814使得支架-移植物800可以绕其中心进行萎陷，就像当其输入患者体内时那样。这提供了一个较低外形的递送系统，并由此提供了受控且一致的展开。可以相信，此构型将皱纹及其它的几何不规则度减为最少。在后续扩张后，支架-移植物800恢复其自然的圆柱体形状，且褶814均匀并对称地打开。
另外，褶814有助于支架-移植物800的制造，因为它们指示出平行于纵轴的方向，从而使得可以沿着这些线进行支架与移植物的附着，并因此防止了附着之后移植物相对于支架的意外扭转。可能还需要减小将支架一移植物800推出递送系统所需的动力，因为仅支架的打褶边缘与递送系统内表面之间产生摩擦接触。褶814的另一个优点是血液趋向于在褶814的槽内总体上均匀地凝结，这不利于在移植物表面上形成不对称的或大的凝块，从而减少了栓塞危险。
如图24所示，移植物材料812也可包括一个或多个、优选多个径向定位的褶间断816。该褶间断816一般为基本上环状，且垂直于纵轴定位。褶间断816使移植物和支架在选定点处更好地弯曲。这一设计为移植物材料提供了良好的弯曲能力和提高的耐扭结性。
前述移植物材料可以是编织、编结或纺织的，而且可以是经线编织或纬线编结的。如果该材料是经线编结的，则具有丝绒状或毛巾状表面；该表面据信能够加速血凝块的形成，从而促进支架-移植物或支架-移植物元件整合入周围的细胞结构中。
移植物材料可附着到一个支架、或另一个移植物材料上，这可通过本领域技术人员已知的许多结构或方法进行，包括粘合剂如聚氨基甲酸酯胶；聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、涤纶或任何其它适当材料的多种常规缝合线；超声波焊接；机械干涉配合；和吻合器等。
支架802和/或移植物材料812上可涂覆任何上述药物、药剂和/或化合物。在一个示例性实施方案中，可利用上述任何材料或方法将雷帕霉素附着在移植物材料812的至少一部分上。在另一个示例性实施方案中，将雷帕霉素附着在移植物材料812的至少一个部分上，而将肝素或其它抗血栓剂附着在支架802的至少一个部分上。在该构型下，涂覆了雷帕霉素的移植物材料812可用于最小化或基本上消除平滑肌细胞的过度增殖，而涂覆有肝素的支架可显著减少血栓形成的可能性。
所用的特定聚合物取决于其所要附着的特定材料。此外，特定的药物、药剂和/或化合物也影响聚合物选择。如上所述，可用上述聚合物和方法将雷帕霉素附着在移植物材料812的至少一个部分上。在另一个可选示例性实施方案中，可利用多种已知技术而将雷帕霉素或任何其它药物、药剂和/或化合物直接浸渍入移植物材料812中。
在另一个可选示例性实施方案中，可以由两个支架和夹在它们中间的移植物材料形成支架-移植物。图25是由内支架902、外支架904和夹在它们中间的移植物材料906所形成的支架-移植物900的简略图。支架902、904和移植物材料906可由上述相同的材料形成。如前所述，内支架902可涂覆抗血栓或抗凝剂如肝素，而外支架904可涂覆抗增殖剂如雷帕霉素。可选地，移植物材料906可涂覆任何上述药物、药剂和/或化合物，以及它们的混合物，或者，全部三个元件都可涂覆相同或不同的药物、药剂和/或化合物。
在另一个可选的示例性实施方案中，支架-移植物的设计可以进行修改以包括一个移植物封套。如图26所示，移植物材料906可绕外支架904折叠，形成封套908。在这一示例性实施方案中，封套908可装有包括雷帕霉素和肝素在内的各种药物、药剂和/或化合物。可通过上述方法和材料或其它方法而将药物、药剂和/或化合物附着在封套908上。例如，药物、药剂和/或化合物可捕集在封套908中，其中移植物材料906充当扩散的屏障层，药物、药剂和/或化合物通过该扩散屏障层进行洗脱。所选的特定材料及其物理性质将决定洗脱速率。可选地，可在形成封套908的移植物材料906上涂覆一种或多种聚合物，以控制上述的洗脱速率。
支架-移植物可用于治疗动脉瘤。动脉瘤是动脉壁的一层或多层的异常扩张，通常由全身性胶原的合成缺陷或结构缺陷引起。腹主动脉瘤是位于主动脉腹部部分的动脉瘤，其通常位于两个髂动脉之一或二者内或在其附近，或位于肾动脉附近。动脉瘤常出现在患病主动脉的肾下(infrarenal)部分，例如在肾的下方。胸主动脉瘤是位于主动脉胸部部分的动脉瘤。如果留置而不加以治疗，则动脉瘤将破裂，通常导致快而致命的出血。
动脉瘤可根据它们的位置和簇中动脉瘤的数量而进行分类或分型。一般地，腹主动脉瘤可分为五类。类型I的动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单个扩张；一般地，在类型I的动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间、以及动脉瘤和髂动脉之间的主动脉是健康的。
类型IIA的动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单个扩张。在类型IIA的动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是健康的，而动脉瘤和髂动脉之间的主动脉不健康。换言之，扩张延伸至主动脉的分支点处。类型IIB的动脉瘤包括三种扩张。一种扩张位于肾动脉和髂动脉之间。如同类型IIA的动脉瘤一样，动脉瘤和肾动脉之间的主动脉是健康的，而动脉瘤和髂动脉之间的主动脉不健康。其它的两种扩张位于主动脉的分支点以及髂外动脉和髂内动脉中间的分支点二者之间的髂动脉上。在髂分支点和动脉瘤之间的主动脉是健康的。类型IIC的动脉瘤也包括三种扩张。但在类型IIC的动脉瘤中，髂动脉中的扩张延伸至髂分支点。
类型III的动脉瘤是位于肾动脉和髂动脉之间的单个扩张。在类型III的动脉瘤中，肾动脉和动脉瘤之间的主动脉是不健康的。换言之，扩张延伸至肾动脉。
破裂的腹主动脉瘤目前是美国第13位的导致死亡原因。对腹主动脉瘤的常规处理是手术旁路，将移植物放置在所涉及的或扩张的部分。尽管通过经腹膜的或腹膜后的方法的合成移植物的切除术已经是一种标准治疗，但它有着显著的危险。例如，并发症包括手术期间的心肌缺血、肾衰竭、阳痿，肠缺血、感染、下肢缺血、伴随麻痹的脊髓伤害、主动脉肠瘘和死亡。腹主动脉瘤的手术处理涉及无症状患者的5％总死亡率，有症状患者的16～19％总死亡率，在有破裂腹主动脉瘤的患者中该比例高达50％。
与常规手术相关的缺点除了高死亡率之外，还包括与大手术切口和腹腔开口相关的长恢复期、将移植物缝合到主动脉的难度、用于支持和增强移植物的现有血栓形成的损失、手术对于很多腹主动脉瘤患者的不适配性，以及关于在动脉瘤破裂后的紧急基础上进行手术的问题。此外，一般的恢复期为医院内一至两周，如果发生并发症的话还有家中的二至三个月或更长的康复期。由于患有腹主动脉瘤的很多患者都有其它慢性病，如心脏、肺、肝和/或肾病，而且事实上这些患者的很多人是老年人，因此他们并不是手术的理想人选。
动脉瘤的发生并不限于腹部区域。虽然腹主动脉瘤是通常最常见的，但主动脉的其它区域或其众多分支之一中的动脉瘤也是可能的。例如，动脉瘤可能发生在胸主动脉中。如腹主动脉瘤的情况一样，治疗胸部主动脉中的动脉瘤的广泛接受方法是手术修复，包括用假体器具替换发生动脉瘤的部分。如上所述，该手术是一项较大的任务，涉及高危险性和相当的死亡率和发病率。
在过去的五年间，针对动脉瘤、特别是腹主动脉瘤的治疗已经进行了大量的努力，旨在开发较小侵入性的、经皮的例如导管引导的技术。血管支架的开发方便了这一点，该血管支架能够且已经与标准的或薄壁的移植物材料结合应用，以创建一种支架-移植物或内移植物。较小侵入性治疗的潜在优点包括降低的手术发病率和死亡率，以及较短的医院和强化护理期。
支架-移植物或内移植物目前为FDA批准，且商业上可行。递送过程一般包括先进的血管造影技术，其通过由手术切除远端动脉如股或肱总动脉而获得的血管入口进行。在准绳上放置适当尺寸的插管器。使导管和准绳通过该动脉瘤，并在该适当尺寸能够容纳支架的情况下，支架-移植物沿着准绳推至适当位置。支架-移植物的一般展开需要除去外部的鞘，同时用一个内稳定器具保持支架-移植物的位置。大多数支架-移植物是自扩张的，但是，为确保支架-移植物的位置，可需要一个附加的血管成形术过程，例如气囊血管成形术。放置了支架-移植物之后，即可获得标准的血管造影视图。
由于上述器具一般大于20French(3F＝1mm)的大直径，因此动脉切开术的封闭需要外科的修补。某些过程将需要诸如下腹动脉栓塞形成、导管结扎或手术旁路的附加外科技术，以适当地治疗动脉瘤，或者保持向两下肢的流动。类似地，某些过程将需要诸如血管成形术、放置支架及栓塞形成的附加先进导管引导术，以成功排除动脉瘤并有效控制渗漏。
虽然上述内用假体代表了一种较常规外科术更显著的改进，但是仍需要改善内用假体、其使用方法及其对各种生物学条件的适用性。因此，为了提供一种用于治疗包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤在内的动脉瘤的安全且有的可选方法，就必须克服与目前已知的内用假体及其递送系统有关的大量困难。关于内用假体使用的一个关注在于防止内漏和维管结构正常流体动力学的中断。采用任何技术的器具都优选应易于定位和必要时的重定位，优选应提供短期的不渗流体的密封，并优选应能够锚定以防止迁移，同时还应不干扰动脉瘤导管和分支导管内的正常血液流动。另外，采用此项技术的器具应优选能够被锚定、密封，并保持在分支导管、弯曲导管、高度有角导管、部分患病导管、钙化导管、畸形导管、短导管和长导管内。为了实现这一点，内用假体应优选是可扩展并可重新构型的，同时还能够保持短期和长期不渗流体密封和锚定位置。
内还优选能够利用导管、准绳和其它基本上不需要开放性手术干预的器具而经皮递送。因此，导管中的内用假体直径是一个重要的参数。其对较大导管如胸主动脉中的动脉瘤而言尤为正确。
如上所述，一个或多个支架-移植物可用于治疗动脉瘤。这些支架-移植物或内用假体可包括许多材料和构型。图27示出用于治疗腹主动脉瘤的示例性系统。该系统1000包括相结合的第一假体1002和两个第二假体1004和1006，它们绕过动脉瘤1008。在所示的示例性实施方案中，系统1000的近部可定位在动脉瘤1008的动脉上游的部分1010处，而系统1000的远部可定位在动脉或诸如髂1012和1014的不同动脉的下游部分。
用在本发明的系统中的假体一般包括一个支撑体，支架或互连支柱的网格，限定出具有开放近端和开放远端的一个内部空隙或一个腔。网格还限定出一个内表面和一个外表面。网格的内表面和/或外表面、或者网格的一部分可被至少一种垫片材料或移植物材料所覆盖或支撑。
在本发明的优选实施方案中，假体可以在展开或扩张位置与未扩张或缩小位置之间、以及它们之间的任何位置中移动。在本发明的某些示例性实施方案中，理想的是提供一种仅从全萎陷移动到全展开的假体。在本发明的另一个示例性实施方案中，理想的是先扩张假体，然后再萎陷或部分地萎陷该假体。这样的能力有利于外科医生正确地定位或重定位假体。根据本发明，假体可以自扩张，或者可以利用可膨胀设备如气囊等进行扩张。
再次参见图27，系统1000在腹主动脉的肾下颈1010内展开，在其上游处，动脉分成第一和第二髂总动脉1012、1014。图27示出第一假体或支架的垫片1002，其位于肾下颈1010中；两个第二假体1004、1006，它们的近端配套地伸入支架的垫片1002的近部，其远端延伸进入髂总动脉1012或1014中。如图所示，每个第二假体的主体形成通过动脉瘤1008位置的一个导管或流体流动路径。在本发明的优选实施方案中，系统1000的元件限定出一个流体流动路径，绕过了有动脉瘤的动脉部分。
第一假体包括用于支撑密封材料或泡沫的一个支撑基质或支架，其至少一部分位于生物流体的流动路径如血液流动路径中。在本发明的优选实施方案中，第一假体、支架和密封材料可径向地扩张，限定出位于假体近部和假体远部之间的一个中空间隙。第一假体还可包括一个或多个用于将假体定位和锚定在动脉中的结构，以及一个或多个用于结合和固定适当位置的至少一个第二假体如旁路假体的结构。
第一假体的支撑基质或支架可由多种材料制成，且可构型为多种形状，而且它们的形状和用途是本领域公知的。示例性的现有技术支架公开在美国专利4,733,665(Palmaz)、美国专利4,739,762(Palmaz)和美国专利4,776,337(Palmaz)中，各前述专利都在此引入作为参考。
在本发明的一个优选实施方案中，第一假体的支架是萎陷的、柔韧性的、且可自扩张的网格或基质，由金属或金属合金如镍钛金属互化物或不锈钢制成。由不锈钢制造的结构可通过以预定的方式构型不锈钢如将其扭转成编织构型而制成自扩张的。更优选地，支架是支撑着密封材料的一种管状支架。此处所用术语“管状”是指具有在其中间限定出中空间隙或腔的侧壁或多个侧壁的任何形状；横截面的形状可通常为圆柱形、椭圆形、卵形、矩形、三角形或任何其它形状。进一步地，形状可因压在支架或假体上的不同外力而发生改变或变形。
由支架支撑的密封材料或垫片构件可由多种材料形成，可构型为多种形状，且其形状和用途为本领域已知。用于本发明此方面的示例性材料公开在美国专利4,739,762(Palmaz)和美国专利4,776,337(Palmaz)中，该专利均在此引入作为参考。
密封材料或垫片构件可包括任何适当材料。示例性的材料优选包括生物耐久性且与生物相容的材料，包括但不限于开孔泡沫材料和闭孔泡沫材料。示例性的材料包括聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯；以及能够提供柔韧性结构的其它多种聚合物材料，优选纺织或编结的材料如涤纶。高度可压缩的泡沫特别优选，优选以将有褶外形保持得尽可能低以更好地递送。优选密封材料或泡沫当其位于压缩状态时基本上不透血液。
密封材料可覆盖支架的一个或多个表面，即可以沿着内壁或外壁或同时沿着内外壁布置，并优选沿着支架的近端或近部延伸。密封材料有助于防止任何血液绕着第一假体流动，例如在第一假体和动脉壁之间流动，以及在第一假体的腔内展开后绕着一个或多个旁路假体流动(下面将详细描述)。
在本发明的优选实施方案中，密封材料延伸至或者覆盖了支架近端的一部分，并沿着支架外壁的至少一部分延伸或覆盖。
在本发明的某些实施方案中，理想的是使覆盖了支架近部的密封材料部分包括一个或多个孔、缝隙、点、裂缝、套管、瓣、削弱点、导杆定位准绳，以定位系统元件如第二假体，以及/或者结合、优选匹配地结合一个或多个系统元件如第二假体。例如，构型为盖等且有孔的一种密封材料可部分地闭塞支架的腔体。
这些开孔可主要根据其用途而进行多种构型。这些结构促进了一个或多个、优选多个的假体在第一假体内的正确并排放置，而且在本发明的某些实施方案中，密封材料可构型或调节，以辅助保持全展开系统或元件的某一形状。此外，这些开孔可存在于假体展开之前，或者可作为展开步骤的一部分而形成在假体中。开孔的多种功能将由下面的描述显而易见。在本发明的示例性实施方案中，密封材料是一个具有单孔的泡沫盖。
密封材料可通过任何连接器而附着在支架上，连接器包括聚偏1，1-二氟乙烯、聚丙烯、涤纶或任何适当材料的多个常规缝合线，并附着到支架上。将密封材料附着到支架上的其它方法包括胶粘剂、超声波焊接、机械干涉及配合和吻合器。
可选地在支架中、或者在支架的近端和远端之间放置一个或多个标记。优选地，将两个或多个标记依大小排列或定位，以确定在假体上的位置，或确定假体或其部分关于解剖学特征或其它系统元件的位置。
第一假体一般在动脉瘤上游的动脉通道处展开，起到打开和/或扩张动脉的作用，以正确地定位和锚定各种系统元件，并和其它元件一起密封系统或系统的部分以免流体渗漏。例如，密封假体可在患者的肾下颈内、腹主动脉瘤和肾主动脉之间展开，以辅助修补腹主动脉瘤。
图27-29示出本发明的示例性密封假体。密封假体1002包括一个圆柱形或卵形的一般由多个互连支柱1018制成的自扩张网格、支撑体、或支架1016。支架1016限定出一个内部间隙或腔体1020，该内部间隙或腔体1020具有两个开放端，即近端1022和远端1024。可选地将一个或多个标记1026放置在近端1022和远端1024间的支架之内或之上。
支架1016可进一步包括至少两个、但优选八个(如图28所示)间隔放置的纵向腿1028。优选地，一个腿从以柱1018所形成菱形的各顶点1030延伸。至少一个腿、优选每个腿都包括一个在其远端附近的凸缘1032，该凸缘使得能够在支架1016部分或全部展开之后将该支架收回到递送设备中，从而可以翻转或重新定位支架以正确排列。
图29示出覆盖了支架垫片1002的近端1022的密封材料1034。在图29所示的示例性实施方案中，密封假体1002包括密封材料1034，该材料具有第一开孔或孔1036和第二开孔或裂缝1038。垫片材料覆盖了支架的内部或外部的至少一部分，而且最优选垫片材料覆盖了基本上全部的支架外部。例如，垫片材料1034可进行构型以从近端1022到远端1024覆盖支架1016，但优选其不覆盖纵向腿1028。
密封材料1034有助于阻止任何血液在旁路假体1004和1006展开之后绕过该旁路假体流动(如图27所示)，并防止血液绕着支架垫片1002本身流动。在这一实施方案中，密封材料1034是一个可压缩构件或垫片，沿着支架1016的外部和支架1016内部的至少一部分放置。
第二假体1004和1006可包括如图24所述的支架-移植物，而且可以涂覆上述的任何药物、药剂和/或化合物。换言之，支架和/或移植物材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆上任何的上述药物、药剂和/或化合物。支架垫片1002还可涂覆有任何上述的药物、药剂和/或化合物。换言之，支架和/或密封材料可利用任何上述聚合物和方法而涂覆任何上述的药物、药剂和/或化合物。特别地，雷帕霉素和肝素对防止平滑肌细胞过度增殖和血栓形成而言很重要。也可采用其它的药物、药剂和/或化合物。例如，可采用能够促进再次内皮化的药物、药剂和/或化合物，以便于将假体整合在活有机体中。而且，可将栓塞材料整合在支架-移植物中以减少内漏的可能性。
重要的是应注意到，用于修复腹主动脉瘤的上述系统是此类系统的一个例子。包括支架-移植物的许多动脉瘤修复系统都可涂覆适当的药物、药剂和/或化合物、及它们的混合物。例如，可以用类似的方法修复胸主动脉动脉瘤。不管动脉瘤的类型如何，或者其在活有机体内的位置如何，包括修复系统在内的元件都可涂覆与支架-移植物有关的上述适当药物、药剂和/或化合物。
与动脉瘤、尤其是腹主动脉瘤治疗相关的一个困难是内漏。内漏通常定义为血液在支架-移植物的腔体外部但在用支架-移植物治疗后的动脉瘤囊内或临近血管部分的内部之间流动的状态。从本质上说，内漏是由两个主要机理之一导致的，该两机理中的每一个都具有大量的可能形态。第一种机理包括动脉瘤囊或导管部分的不完全密封或排斥。第二种机理包括倒流。在这一类型的内漏中，流入动脉瘤囊的血流因倒流而从展开的侧枝导管中倒流，特别是腰动脉或肠系膜下动脉中。甚至当已经围绕支架-移植物进行了完全密封的情况下，也可能发生此类型的内漏。还有一种可能，即，因为支架-移植物的失败例如移植物结构的撕破而发生内漏。
内漏可根据类型进行分类。类型I的内漏是在支架-移植物的近的或远的附着点处的移植物周围渗漏。从本质上说，当因支架-移植物端部的无效或不充分密封，产生了移植物周围的血液流动的持续通道时，将发生此类型的内漏。类型I的内漏有很多可能原因，包括支架-移植物的不正确调整大小、支架-移植物的迁移、支架-移植物的不完全扩张、以及动脉腔体的无规则形状。类型II的内漏是从展开的主动脉分支到动脉瘤囊的持续旁侧的血液流动。从本质上说，动脉瘤囊的压力低于旁侧分支，因此导致倒退的血液流动。类型II的内漏的来源包括附属肾动脉、睾丸动脉、腰动脉、骶中动脉、肠系膜下动脉和脊动脉。类型III的内漏可能由腹主动脉瘤修复系统或其元件如支架-移植物的结构失败引起。类型III的内漏也可能由应用调节元件的系统中的连接失败引起。类型III内漏的来源包括支架-移植物结构中的撕破、裂口或孔，调节元件的不当调节大小、以及调节元件的有限交迭。类型IV的内漏是通过移植物材料自身的血液流动。血液流过移植物材料的孔，或者流过由将移植物材料连接到支架上所用的吻合器或缝合线导致的结构内的小孔。高度多孔的移植物结构一般发生通过孔的血液流动。类型V的内漏或内压是不具有任何可放射性探测的内漏的持续或周期性加压。类型V内漏的可能原因包括血栓导致的压力传输、高度多孔的移植物材料、或者附近的主动脉腔体。
对上述每种类型的内漏而言，都有很多可能的治疗选项。特定的治疗选项主要取决于引起内漏的原因，而且选项并非总是成功。本发明旨在提供对现存血管内腹主动脉瘤修复系统或器具(如上述示例性器具)的改型，目的在于消除或基本减少内漏的发生。
改型包括用如下所述能促进伤口愈合的药物、药剂和/或化合物涂覆包括腹主动脉瘤修复系统在内的多种元件的至少一个部分。例如，如图27所示的示例性系统1000的部分可涂覆一种或多种能诱发或促进伤口愈合过程、从而减少或基本减少内漏危险的药物、药剂和/或化合物。特别有利的是涂覆在两个第二假体1004和1006的端部，以及整个第一假体1002上，因为它们是内漏的最可能区域。但是，依赖于内漏的类型，可证明涂覆整个支架-移植物，即涂覆移植物材料和支架是有利的。因为利用现有可行的方法并不总是能阻止内漏，因此根据本发明，应用局部递送的伤口愈合剂可起到有效阻止或防止急性或慢性内漏的作用。重要的是应注意到，本发明可与任何腹主动脉瘤修复系统，或者与渗漏为其潜在问题的任何其它类型移植物元件结合使用。本发明可与类型I、III、IV、V的内漏结合使用。
正常的伤口愈合基本上发生三个阶段或期，这些阶段或期之间有一定程度的重叠。第一期是细胞迁移和发炎。该期持续数天。第二期是成纤维细胞的增殖，持续2～4周，同时伴有新的胶原合成。第三期是疤痕的重构，一般持续1月～1年。该第三期包括胶原的交叉联接和活性胶原的更新。
如上所述，某些药物、药剂和/或化合物可经由修复系统而局部递送到修复位置上，该系统促进了伤口的愈合，而伤口的愈合反过来又消除或基本减少了内漏的发生。例如，在伤口愈合早期所增加的胶原产生导致了更大的伤口强度。因此，胶原可以和修复系统一起增加伤口的强度，并促进血小板的聚集和纤维蛋白的形成。此外，某些生长因子可与修复系统一起促进血小板的聚集和纤维蛋白的形成，并增加伤口强度。
血小板衍生生长因子诱导有丝分裂，而且是血清中用于结缔组织生长的主要有丝分裂原。血小板因子4是血小板释放的蛋白质，它通过中和肝素而促进血液的凝固。血小板衍生生长因子和血小板因子4在炎症和修复中是重要的。它们对人类的单核细胞、嗜中性粒细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和炎症细胞具有活性。转化生长因子β是多肽激素或生物因子大家族的一部分，它由身体产生，控制通过骨髓的血细胞的生长、分裂和成熟。转化生长因子β可发现位于组织和血小板中，已知可刺激体内植入的伤口腔室内的总蛋白质、胶原和DNA含量。已经证明转化生长因子β和胶原一起对伤口愈合极为有效。
每当开始形成血凝块时，身体中发生一系列反应。这些反应的一个主要的引发剂就是称为组织因子/VIIa复合体的酶系统。因此，组织因子/VIIa可用于促进血凝块的形成，并因此加快伤口愈合。已知可引发血栓形成的其它药剂包括凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂、腺苷二磷酸和胶原。
这些药物、药剂和/或化合物和修复系统的多种元件的组合应用可通过形成血凝块和伤口愈合而用于消除或基本减少内漏的发生率。
包括系统1000元件的支架和/或移植物材料可涂覆任何的上述药物、药剂和/或化合物。上述药物、药剂和/或化合物可利用任何前述的材料和方法而附着在元件的一部分或全部上。例如，药物、药剂和/或化合物可整合在聚合基质中，或者直接附着到系统元件的多个部分上。
所用特定聚合物取决于在其上附着的特定材料。此外，特定的药物、药剂和/或化合物还可影响聚合物的选择。
如上所述，可涂覆多种药物、药剂和/或化合物的其它可植入医疗器具包括外科吻合器和缝合线。这些医疗器具可涂覆任何上述的药物、药剂和/或化合物，以治疗多种状况，和/或将有机体对器具植入的反应减至最小或基本上消除。
图30示出未涂覆的或裸的外科吻合器3000。该吻合器3000可由具有给定应用所需强度的任何适当生物相容性材料制造。通常，外科吻合器包括不锈钢。图31示出外科吻合器3000的一个示例性实施方案，包括多个通孔3002，该通孔优选含有如上所述的一种或多种药物、药剂和/或化合物。该一种或多种药物、药剂和/或化合物可与聚合化合物一起或不一起地注射入通孔3002中。例如，在一个示例性实施方案中，通孔3002可如此确定尺寸，以使得一种或多种药物、药剂和/或化合物可直接注射入该通孔中，并以基于通孔3002尺寸的具体速率进行洗脱。在另一个示例性实施方案中，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可与控制洗脱速率的适当聚合物相混合，并注射入或装入通孔3002中。在另一个可选的实施方案中，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可注射入或装入通孔3002中，然后盖以聚合物以控制洗脱速率。
图32示出外科吻合器3000的一个示例性实施方案，包括一个基本上覆盖其全部表面的涂层3006。在该实施方案中，一种或多种药物、药剂和/或化合物可通过包括喷射、浸渍在内的任何已知技术而直接附着在外科吻合器3000上，或者，一种和多种药物、药剂和/或化合物可与聚合基质混合或整合入聚合基质中，然后再附着在吻合器3000上。可选地，一种或多种药物、药剂和/或化合物可直接附着在吻合器3000的表面上，然后再在一种或多种药物、药剂和/或化合物的层上涂覆扩散屏障。
尽管可以与外科吻合器3000结合应用许多药物、药剂和/或化合物，以治疗多种状况和/或将有机体对吻合器3000植入的反应减为最小或基本上消除，但是在优选实施方案中，外科吻合器3000涂覆了一种抗增殖剂。这一器具的优点在于该抗增殖剂涂层能够充当防止新内膜超常增殖的预防剂。如上所述，新内膜超常增殖的预防剂常出现在机体感觉到伤害的位点，例如吻合位点、任何组织到组织或组织到植入体之间，这些都是超常增殖常发生的部位。通过采用包括抗增殖剂的吻合器，新内膜超常增殖的发生就得以显著减少或消除。
雷帕霉素是一种已知的抗增殖剂，可用于外科吻合器3000上或其中，并可整合在任何上述的聚合材料中。采用雷帕霉素的一个附加优点在于其作为抗炎剂的效果。双重效果不仅起到减少新内膜超常增殖的作用，而且同时消炎。如此处所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司(everolimus)及结合FKBP12和其他亲免素且与雷帕霉素具有包括MTOR抑制在内的同样药理学功能的所有类似物衍生物和缀合物。
在另一个可选的示例性实施方案中，外科吻合器3000可由诸如整合一种或多种药物、药剂和/或化合物的聚合物材料在内的材料制造。不管特定实施方案如何，都可以如上所述地控制一种或多种药物、药剂和/或化合物的洗脱速率。
现在参见图33，它示出了缝合线材料4000的一个切面。该缝合线4000可包括在吸收性或非吸收性缝合线制造中常见的任何合适材料。如图所示，缝合线4000包括一种或多种药物、药剂和/或化合物的涂层4002。就像在外科吻合器3000的涂层中那样，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可直接涂覆在缝合线4000上，或者可以与聚合基质混合或整合入聚合基质中，然后再附着在缝合线4000上。同样如上所述，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可附着在缝合线4000上，然后再在该一种或多种药物、药剂和/或化合物上附着扩散屏障或表层涂层，以控制洗脱或释放速率。
图34示出浸渍了一种或多种药物、药剂和/或化合物4004的缝合线材料4000的一个切面。该一种或多种药物、药剂和/或化合物可直接浸渍入缝合线材料4000中，或者先整合在聚合基质内然后再浸渍入缝合线材料4000中。可选地，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可浸渍入缝合线材料4000中，然后覆盖上一种聚合材料。
在另一个可选实施方案中，缝合线4000可由例如整合了一种或多种药物、药剂和/或化合物的聚合材料的材料形成。例如，该一种或多种药物、药剂和/或化合物可混合在聚合基质内，然后挤出和/或通过浸入法形成，以形成缝合线材料。
所用特定聚合物取决于在其上附着的特定材料。此外，特定的药物、药剂和/或化合物也影响聚合物的选择。雷帕霉素可以和聚偏1，1-二氟乙烯/六氟丙烯一同使用。
将医疗器具引入活有机体中，更具体地是引入活有机体的维管结构中，激发了活有机体的响应。一般，通过医疗器具提供的益处远超出了和活有机体响应相关的任何并发症。内皮化是从更血液相容性的合成材料制造器具的一种优选方式或方法。内皮是形成所有血管衬里的单层内皮细胞。内皮调节着血液和周围组织之间的交换，并被基板包围，基板即细胞外的基质，其将上皮层和包括来自结缔组织的脂肪和肌肉细胞的其他细胞类型区分开来。
内皮细胞覆盖着或者衬着包括心脏、动脉、静脉、毛细管和它们之间任何物质在内的整个血管系统的内表面。内皮细胞控制材料的通道，以及白细胞进入和离开血流的传递。虽然大的血管包括多个不同的组织层，但是最小的血管基本上由内皮细胞和基板构成。内皮细胞具有改变或调节其数量和排列以适应局部要求的高能力。从本质上说，如果不是内皮细胞的增殖和重构、血管/组织生长的网络以及修复都将是不可能的。
即使在成年的活有机体中，遍布血管系统的内皮细胞仍存有细胞分裂和运动的能力。例如，如果静脉或动脉的一部分因伤害或疾病而失去了内皮细胞，那么邻近的内皮细胞将增殖并迁移到受影响的区域，以覆盖暴露的表面。内皮细胞不仅修复损失内皮细胞的区域，而且它们能够创建新的血管。此外，直接与本发明相关地，新形成的内皮细胞将覆盖包括支架和其它类似器具的可植入医疗器具。
如上所述，内皮化是用于从更血液相容性的合成材料制造因此更易于被活有机体接受的器具的方法。关于将某种医疗器具引入维管结构内的任何位置，一个目的就是减少医疗器具的血栓形成性。这是特定的器具，例如，某些医疗器具将需要形成血栓以用于愈合和附着。因此，这些特定医疗器具的内皮化是优选的。自体固有的内皮细胞来源是至关重要的，因此不管医疗器具的设计复杂度如何，都优选一个放大步骤以获得足够多的细胞来覆盖医疗器具的整个暴露表面。因此，优选的是涂覆医疗器具，或者提供用于引入化学物质、药剂、药物、化合物和/或生物元件的某种局部器件，以用于植入位置处内皮细胞的促进或增殖。
根据一个示例性实施方案，可植入的腔内医疗器具如支架可以以任何上述方式而附着在血管内皮生长因子VEGF上，该因子在内皮细胞上选择性地发挥作用。血管内皮生长因子及其多种相关的同种型可通过此处所述的任何方式直接附着在此处示例和描述的任何医疗器具上。例如，VEGF可整合入聚合物基质上或直接附着到医疗器具上。
其它促进内皮细胞刺激的因子包括成纤维细胞生长因子家族的成员。促进细胞迁移的多种药剂可增加内皮化，包括上调整联蛋白的药剂。一氧化氮可促进内皮化。此外，血管形成剂原可刺激内皮化。
可选地，医疗器具可由物理材料性质能够促进内皮细胞向器具迁移的材料制造。从本质上说，由于活有机体产生了内皮细胞，所以吸引内皮细胞的任何材料或涂层都是优选的。
现有技术中通常已知的是，可以用诸如聚合物的生物相容性材料的表层涂层来控制治疗剂量的药物、药剂和/或化合物或其组合从医疗器具底层涂层如支架底层涂层的洗脱。基层通常包括一种或多种药物、药剂和/或化合物的基质，以及诸如聚合物的生物相容性材料。对洗脱的控制由表层涂层材料提供的物理屏障、或化学屏障、或者物理化学屏障的结合引起。当表层涂层材料充当物理屏障时，通过改变表层涂层的厚度从而改变药物、药剂和/或化合物扩散出基层基质的扩散路径长度，来控制洗脱。从本质上说，基层基质内的药物、药剂和/或化合物扩散通过表层涂层内的胞间隙。因此，表层涂层越厚，扩散路径越长；相反地，表层涂层越薄，扩散路径就越短。重要的是应注意到，底层涂层和表层涂层厚度都受到医疗器具的理想整体外形限制。对充当化学屏障而言，表层涂层优选包括与药物、药剂和/和化合物较少相容性的材料，以基本上防止或者减缓扩散；或是与底层涂层基质较少相容性的材料，以提供药物、药剂和/或化合物在被释放之前必须通过的一个化学屏障。重要的是应注意到，药物、药剂和/或化合物的浓度能够影响扩散速率；但是，药物、药剂和/或化合物的浓度在某种程度上受上述所需治疗剂量的制约。
在一个示例性实施方案中，诸如支架的医疗器具可采用一种聚合材料，该材料主要作为一种化学屏障以控制雷帕霉素从支架的洗脱。如此处所用，雷帕霉素包括雷帕霉素、西罗莫司、依维莫司及结合FKBP12和其他亲免素皿与雷帕霉素具有包括MTOR抑制在内的同样药理学功能的所有类似物、衍生物和缀合物。在该示例性实施方案中，涂层包括底层涂层药物、药剂和/或化合物和聚合物的基质，其中表层涂层只包括聚合物。表层涂层聚合物和底层涂层聚合物是互不混合或不相容的，从而产生化学屏障。但是，比较了包括完全相同的聚合物，或者以不同比例含有相同成分的聚合物的底层涂层和表层涂层。尽管主要的控制机理是化学屏障，但正如下面将要讨论的，表层涂层也提供了有限的物理屏障。
在该示例性实施方案中，底层涂层可包括任何适当的含氟聚合物，表层涂层可包括任何适当的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在优选实施方案中，底层涂层药物、药剂和/或化合物/聚合物基质包括聚偏1，1-二氟乙烯与六氟丙烯的共聚物(PVDF/HFP)，如上文详细所述。此示例性的底层涂层实施方案中所用共聚物包括以60重量百分比1，1-二氟乙烯和40重量百分比六氟丙烯的比例与六氟丙烯共聚的1，1-二氟乙烯。表层涂层聚合物如上述可包括任何适当的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在优选实施方案中，表层涂层包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是互相不混合或不相容的聚合物，当用常规的技术将它们混合在一起并从溶液中沉淀时，将发生相分离。正是此不相容性使得丙烯酸聚合物的表层涂层能够在药物、药剂和/或化合物如雷帕霉素从底层涂层基质的释放过程中，充当化学屏障(主要机理)和物理屏障(次要机理)。
PVDF/HFP底层涂层和BMA表层涂层的组合提供了优于其它组合的很多优点，包括增加的耐受性、增加的光滑性、以及增加的洗脱速率控制。PVDF/HFP是一种柔韧性聚合物。柔韧性聚合物将产生更加耐久的医疗器具涂层，因为它们趋向于在支架或其它器具经历变形时移动或让步。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是一个更热塑性的聚合物，而非更弹性聚合物，因此比PVDF/HFP更坚硬。一个更坚硬的聚合物等同于一个更坚硬的表面，而更硬的表面就是更滑的表面。聚合物表层涂层的光滑性在下面所述的器具递送和展开过程中是很重要的。在一般需要收回递送鞘的自扩展支架的递送中，光滑的涂层尤为有利。如果涂层不光滑，则递送鞘的收回将去除一部分包括药物、药剂和/或化合物在内的涂层的位置。光滑涂层也对气囊可扩张支架也有利，该支架展开期间的支架/气囊的分离也去除涂层。和含氟聚合物的结合应用的丙烯酸聚合物如上所述优越的化学和物理屏障，因此提供了增加的洗脱速率控制。
尽管此示例性实施方案中的涂层可用在许多上述可植入医疗器具上，但是下面所述的示例性涂层实施方案可与镍-钛自扩张支架结合使用。
现在参见图49，该图示出一定量的含氟聚合物/含氟聚合物以及含氟聚合物/丙烯酸涂层制剂的体内药物释放曲线。该体内过程包括以用于底层涂层和表层涂层的大量的聚合物涂层制剂，来评价雷帕霉素洗脱支架的洗脱特性。以猪作为用于血管内支架研究的既定动物物种，并通过适当的调节机构来批准此研究。此体内研究采用物种猪(Sus Scrofa)品系Yoorkshire的公猪。将S.M.A R.T.TM支架(购自Cordis公司)放入髂和股动脉中，将PALMAZGENESISTM支架(购自Cordis公司)放入肾动脉中，将CYPHERTM支架(购自Cordis公司)放入冠状动脉中。在第2、4和8天各对三分之一的猪施以无痛致死术，移植出支架和其周围的导管，进行药物含量分析。
图49的数据表明了雷帕霉素在体内从涂覆的S.M.A.R.T.TM支架的释放，该支架如此处所述为镍钛支架，20mm长。雷帕霉素与聚合物的重量比对每PVDF/HFP底层涂层而言为30/70，对聚乙烯和乙酸乙酯的共聚物/聚(甲基丙烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底层涂层而言为33/77。曲线4902表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)和雷帕霉素的底层涂层以及167μgPVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)的表层涂层的支架的洗脱释放速率。曲线4904表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)和雷帕霉素的底层涂层以及350μg PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为85/15)的表层涂层的支架的洗脱释放速率。曲线4906表示涂覆了EVA/BMA和雷帕霉素(33％的EVA，33％的BMA和33％的雷帕霉素)的底层涂层以及350μg BMA的表层涂层的支架的洗脱释放速率。曲线4908表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)和雷帕霉素的底层涂层以及150μg BMA的表层涂层的支架的洗脱释放速率。曲线4910表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)和雷帕霉素的底层涂层以及350μg BMA的表层涂层的支架的洗脱释放速率。曲线4912表示涂覆了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60/40)和雷帕霉素的底层涂层以及490μg BMA的表层涂层的支架的洗脱释放速率。
图49的数据提供了对雷帕霉素从多种涂层的组合洗脱速率的理解。PVDF/HFP底层涂层和PVDF/HFP表层涂层提供了洗脱药物的较少物理屏障和较少化学屏障，这是因为底层涂层和表层涂层化学相似。EVA/BMA底层涂层上的BMA表层涂层因EVA/BMA药物基质和BMA表层涂层化学性质之间的相容性而产生物理屏障。BMA表层涂层提供了对洗脱略为更有效的屏障，这是因为底层涂层基质(EVA/BMA)和表层涂层(仅EMA)化学性质之间的差异。但是，对雷帕霉素洗脱的最显著屏障是当PVDF/HFT为底层涂层基质、BMA为表层涂层时观察到的，这是因为由于不相容聚合化学性质所导致的化学屏障。但是，即使在化学屏障中，表层涂层厚度或密度的变化仍给洗脱药物提供了更多的物理屏障，从而产生既能提供化学屏障又能提供物理屏障的涂层系统以控制药物化合物的释放，如曲线4908、4910和4912所示。
本发明利用不相容聚合化学性质与不同厚度表层涂层联用的构想，利用了通常认为是化学不相容性的不利方面，达到了预期效果。如曲线4912所示，三天的峰洗脱释放大体上少于50％，而PVDF/HFP底层涂层和PVDF/HFP表层涂层组合在三天的峰洗脱释放大体上高于75％，如曲线4902所示。
尽管这里已经用PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比为60-40)共聚物和BMA聚合物的特定例子进行了验证，这一构思可应用于含氟聚合物家族的任意聚合物联合丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)甲基丙烯酸酯)家族的任意聚合物。
图50所涉及的是，与上述图49相同的含氟聚合物/丙烯酸涂层制剂的体外药物释放曲线。在体外测试过程中，支架暴露于连续流动的表面活性剂介质中24小时。对介质暴露导致药物、药剂和/或化合物(此例中为雷帕霉素)自支架上洗脱。介质流过紫外/可见分光光度计，从支架洗脱的雷帕霉素的浓度确定为时间的函数。计算基于所释放雷帕霉素占总药物含量的份数，该份数是在同一批支架的药物含量测试中确定的。
体外测试的结果与体内测试的结果类似。基本上，综述5002、5004、5006、5008、5010和5012再次表明了，对雷帕霉素洗脱的最主要屏障是在PVDF/HFP为底层涂层基质、BMA为表层涂层时观察到的，这是因为有不相容聚合化学性质提供的化学屏障，以及由增厚表层涂层所提供的物理屏障，如曲线5012所示。
同样有趣的是应注意到，较之涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比为60/40)底层涂层基质和PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比为60/40)表层涂层的支架，涂覆PVDF/HFP(VDF/HFP的重量比为60/40)底层涂层基质和BMA表层涂层的支架更加耐久。
设计洗脱治疗药物、药剂和/或化合物的带有涂层的可植入医疗设备需要平衡很多设计因素。例如，向可植入医疗器具中加入涂层改变设备的外形，而设备外形的改变反过来又对设备递送产生影响。更具体地说，在支架上添加涂层增加了支架的直径，这又使得递送更加困难。因此优选的是，将涂层厚度减至最小，同时增加治疗药物、药剂和/或化合物的浓度。增加治疗药物、药剂和/或化合物的浓度将增加其进入周围组织或血流的洗脱速率。增加洗脱速率反过来可能过早地耗尽药物、药剂和/或化合物。因此，本发明提供了一种可以增加药物、药剂和/或化合物的浓度、同时保持对洗脱速率的控制并保持较小外形的机制。从本质上说，由两层方式里的表层涂层所提供的化学和物理屏障提供了一种用于增加药物、药剂和/或化合物浓度、优选可以保持较小外形、优选还可以保持对洗脱速率的更精确控制的方法。
此外，需要着重强调的是多层、多聚合物方式提供了单层技术所不能提供的耐久性、柔韧性和光滑性的优点。
尽管所展示的和所描述的是我们认为最切实际和最优选的实施方案，但显而易见，本领域技术人员将可以从所述和所示的具体设计和方法中获得启示，而且可以在不背离本发明的精神和范围内进行应用。本发明并不局限于所描述和所图示的具体结构，而应理解为和落入所附权利要求书范围内的所有改型相一致。

Claims (14)

1、一种医疗设备，其中包括：
可植入的结构；和
治疗剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其可释放地附着于可植入结构中以治疗血管损伤后的再狭窄。
2、如权利要求1所述的医疗设备，其中的可植入结构包括支架。
3、如权利要求1所述的医疗设备，其中的可植入结构包括支架移植物。
4、如权利要求1所述的医疗设备，其中的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括制滴菌素A。
5、如权利要求1所述的医疗设备，其中还包括聚合物涂层，所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂整合在该聚合物涂层中。
6、一种医疗设备，包含：
可植入的结构；
治疗剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其可释放地附着于可植入结构中以治疗血管损伤后的再狭窄；和
治疗剂量的抗增殖剂，其可释放地附着于可植入结构以治疗血管损伤后的再狭窄。
7、如权利要求6所述的医疗设备，其中的可植入结构包括支架。
8、如权利要求6所述的医疗设备，其中的可植入结构包括支架移植物。
9、如权利要求6所述的医疗设备，其中的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括制滴菌素A。
10、如权利要求9所述的医疗设备，其中的抗增殖剂包括雷帕霉素。
11、如权利要求10所述的医疗设备，还包括聚合物涂层，所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和抗增殖剂整合在该聚合物涂层中。
12、一种医疗设备，包含：
递送结构；和
治疗剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其与递送结构可操作地结合以治疗血管损伤后的再狭窄。
13、一种医疗设备，包含：
递送结构；
治疗剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其与递送结构可操作地结合以治疗血管损伤后的再狭窄；和
治疗剂量的抗增殖剂，与递送结构可操作地结合以治疗血管损伤后的再狭窄。
14、一种治疗再狭窄的方法，包括治疗剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的局部给药。
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