CN117820118A - 一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其制备方法步骤为：将3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯粗品与水、二氯甲烷溶剂和活性炭混合，升温回流反应，压滤，向滤液中加水，蒸馏，待二氯甲烷完全蒸出后，冷却结晶，脱水，得3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体，再经干燥得3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯成品。与常规采用甲醇作为提纯溶剂的现有方法相比，本发明开发以二氯甲烷作为溶剂对3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯粗品提纯，可以降低对生产设施设备和人员操作的安全性要求，可以降低生产成本，并且能够提升成品中3,4,5‑三甲氧基苯甲酸甲酯的纯度要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，具体涉及一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法。
背景技术
3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，其化学式为C11H14O5，为抗菌增效药甲氧苄氨嘧啶的中间体。
3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品的制备方法为：3,4,5-三甲氧基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性(pH值8.5)条件下发生酯化反应而得的粗品。经测试，粗品中含96％的三甲氧基苯甲酸甲酯，另约含1％甲基硫酸钠、1％硫酸钠、约1％3,4,5-三甲氧基苯甲酸、1％3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸等杂质，提纯难度较大。
发明内容
基于此，有必要提供一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，能够保证成品中3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的纯度≥99.8％，单个杂质含量≤0.06％。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，包括如下步骤：将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品与二氯甲烷、水和活性炭混合，升温回流保温反应，压滤，滤液加水蒸馏，待二氯甲烷完全蒸出后，冷却结晶、脱水，即得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体。
在其中一些实施例中，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品的制备方法为：3,4,5-三甲氧基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性(pH值8.5)条件下发生酯化反应而得。
在其中一些实施例中，所述混合溶剂中二氯甲烷和水的体积比为1:0.3。
在其中一些实施例中，3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品与混合溶剂和活性炭的用量比为0.9～1(Kg):13(L):0.25(Kg)。
在其中一些实施例中，所述升温回流反应的温度为40℃。
在其中一些实施例中，所述蒸馏的温度为60℃。
在其中一些实施例中，所述冷却结晶的工艺参数为3℃。
在其中一些实施例中，3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体的纯度≥99.8％，单个杂质含量≤0.06％。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
与常规采用甲醇作为提纯溶剂的现有方法相比，本发明开发以二氯甲烷(不可燃溶剂，非重点监管化学品)和水为混合溶剂对3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品的提纯方案，可以降低对生产设施设备和人员操作的安全性要求。
同时，二氯甲烷沸点39.8℃，较甲醇沸点64.7℃更低，本发明的提纯方法更易回收有机溶剂，更为节能，可以降低生产成本，并且能够提升成品中3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的纯度要求。
附图说明
图1为实验例1所制备的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品的各组分的检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，以使本领域的技术人员更加清楚地理解本发明。以下各实施例，仅用于说明本发明，但不止用来限制本发明的范围。基于本发明中的具体实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的情况下，所获得的其他所有实施例，都属于本发明的保护范围。在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
试验材料来源及理化指标说明：
3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品的制备方法为：
3,4,5-三甲氧基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性(pH值8.5)条件下发生酯化反应而得。
活性炭：脱色用，脱色力≥12，水分≤9.5％。
二氯甲烷：溶剂，含量≤99％，沸点39.8℃，密度1.33。
实验例1
本实验例提供一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，包括如下步骤：
S1，将1000L二氯甲烷、300L纯净水、25kg活性炭和100kg 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品加入2000L反应釜中，升温至40℃，回流5小时，得回流反应液。
S2，反应液经压滤釜压滤，滤液转入蒸馏釜中，升温至60℃蒸馏出二氯甲烷，待二氯甲烷完全蒸出后(回收重复使用)，得除有机溶剂的料液。
S3，向除有机溶剂的料液中加纯净水1000L，转至结晶釜，降温到3℃，脱水，即得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体。3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体经干燥、筛分、包装即得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品。
对本实验例制备的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品进行检测。
检测方法为：
采用高压液相色谱法，采用C18色谱柱(250mm*4.6mm)；
流动相：0.1％的戊基磺酸钠水溶液与乙腈的体积比为55:45。
流速为1.0μL/s，进样体积为20μL。
检测结果如图1和下表所示：
实验例2
本实验例采用与实验例1基本相同的提纯工艺路线，探究了不同提纯工艺参数条件对3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品的纯度的影响。
试验分组如下表所示：
对本实验例制备的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯成品进行检测。检测结果统计见下表：
由上表测试可以看出，实施例1及实验例2-2中采用提纯方法的提纯效果优异，并且工艺反应条件温和，原料易得，可以降低对生产设施设备和人员操作的安全性要求，可以降低生产成本，并且能够提升成品中3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的纯度要求。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
将3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品与溶剂和活性炭混合，所述溶剂为二氯甲烷和水的混合溶剂，升温回流反应，得反应液；
将反应液压滤，得滤液；
向滤液中加水，蒸馏，待二氯甲烷完全蒸出后，冷却结晶，脱水，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体。
2.根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，所述3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品的制备方法为：
3,4,5-三甲氧基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性(pH值8.5)条件下发生酯化反应而得。
3.根据权利要求1所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，所述混合溶剂中二氯甲烷和水的体积比为1:0.3。
4.根据权利要求3所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯粗品与混合溶剂和活性炭的用量比为0.9～1(Kg):13(L):0.25(kg)。
5.根据权利要求1至4任一项所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，所述升温回流反应的温度为40℃。
6.根据权利要求1至4任一项所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，所述蒸馏的温度为60℃。
7.根据权利要求1至4任一项所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，所述冷却结晶的工艺参数为3℃。
8.根据权利要求1至4任一项所述的3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的提纯方法，其特征在于，3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯精晶体的纯度≥99.8％，单个杂质含量≤0.06％。
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