CN113004202A - 一种高纯度托伐普坦的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了制备高纯度托伐普坦的方法。具体而言，本发明通过结晶纯化控制中间体N‑(4‑(7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[b]氮杂‑1‑基羰基)‑3‑甲基苯基)‑2‑甲基苯甲酰胺的质量，得到高纯度的该中间体，通过对该中间体还原得到托伐普坦的工艺条件进行控制和后续纯化得到高纯度托伐普坦。本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的托伐普坦纯度高达99.9％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。

Description

一种高纯度托伐普坦的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。

背景技术

托伐普坦(Tolvaptan)是日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)合成开发的一种特异性精氨酸加压素受体拮抗剂。2011年09月于中国获批上市，并实行制剂地产化 (浙江大冢制药)，商品名为“苏麦卡(Samsca)”，用于治疗临床上明显的高容量性和正常容量性低钠血症(血钠浓度<125mEq/L，低钠血症不明显但有症状并且限液治疗效果不佳)，包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿素分泌异常综合症(SIADH)的患者。

另外，2015年05月，托伐普坦于欧洲药品局(EMA)获批新适应症：用于减缓常染色体显性遗传性多囊性肾病(ADPKD)的治疗，商品名“Jinarc”。2018年04月于美国药监局(FDA) 获批该适应症，商品名“Jynarque”。

CN101817783公开了一种托伐普坦中间体(化合物4)的合成路线(步骤1)；专利CN107663171公开了一种使用二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂制备托伐普坦的方法(步骤2)：

但是现有技术中，仍有以下几种明显缺陷：

(1)中间产品(化合物4)中产生的杂质较多(如下述结构，杂质1、杂质2、杂质3)，尤其是杂质2、杂质3，是主要的副产物。部分杂质(如杂质2)会在后续还原反应时随着工艺进一步衍生成其他杂质，衍生后难以清除，因此不易得到纯度较高的API：

(2)还原化合物4制备化合物1时，在反应到最后阶段，由于化合物4的浓度变的非常低，低浓度的化合物4较难被还原剂还原；进一步，在析出产物化合物1时会将残留的化合物4包裹，导致化合物4无法与还原剂接触，从而残留至化合物1中。因化合物4和化物1 的结构高度相似(分子量相差2)，残留的化合物4较难从化合物1中清除；

(3)由化合物4还原制备化合物1的过程中，难以避免会产生脱氯杂质(化合物2)，脱氯杂质与产物化合物1结构同样高度相似，难以被清除。因此，需通过工艺参数的优化，控制脱氯杂质(化合物2)的产生。

发明内容

为克服现有技术缺陷、提高托伐普坦纯度，本发明在已有技术基础上，通过工艺改进，提高了中间体的纯度、降低了成品杂质含量，并通过工艺参数优化，在还原步骤成功避免了原料残留和脱氯杂质(化合物2)的产生，得到了低成本、高纯度的托伐普坦。

本步骤使用还原剂还原时，由于还原剂在溶剂中有一定的碱性，且反应初始阶段，若还原剂的局部浓度过大，或者反应体系的局部温度过高，都会促使苯化合物1的苯环氯原子脱去，产生脱氯杂质(化合物2)，化合物2与化合物1结构、性质高度相似，结晶、打浆等常规的纯化手段几乎无清除效果；

这两个杂质结构上与托伐普坦相类似，通过结晶等手段均难以清除。专利CN107663171 为避免脱氯杂质(化合物2)的产生，采用了中性化合物二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠作为还原剂，虽然能有效避免化合物2的产生，其成本较硼氢化钠高出数倍，且引入的铝离子必须要有额外的清除工序，否则极易引入到成品中，给成品的金属元素超过ICH限度带来风险，同时额外的清除工序，也增加了生产的周期及各种成本。

本发明在原有的工艺基础上，通过对工艺技术的改进克服了原有的工艺缺陷，通过工艺参数的调整及优化，以及有效的结晶纯化手段，将托伐普坦中间体(化合物4)纯度大幅度提高(纯度>99％)，在该中间体中，清除了可能继续衍生的、后续步骤难清除的杂质；并结合化学理论和实验结果，对反应机理进一步认识，优化改进还原反应的工艺参数，成功解决中间体(化合物4)在反应液中的残留问题以及脱氯杂质(化合物2)产生的问题，最终获得高纯度的托伐普坦(纯度>99.9％)。

本发明通过结晶纯化将托伐普坦中间体(化合物4)粗品纯度从85％提高到99％，尤其对后续步骤难以清除的杂质2和杂质3具有较高的清除效果，降低了这些杂质及其衍生杂质成成品中的控制难度(最可能产生的杂质的结构，及其产生的过程见下式)。

本发明通过对工艺的改进和参数的优化，成功避免了脱氯杂质(化合物2)的产生以及原料(化合物4)的残留，从而提高托伐普坦的纯度(99.9％以上)；杂质产生过程见下式。

由于化合物4在醇类溶剂中的溶解性较差，选择硼氢化钠还原剂后，我们首先甲醇做为溶剂；经过对化合物4的溶解度试验发现，其在15倍以上量比的甲醇中加热可以溶解，但降温后会析出固体，若在常温下，则50倍的甲醇，仍不能溶解；而化合物1在室温时12～15倍可溶解。

现有的工艺均是将化合物4悬浮在甲醇中进行还原反应，由于在反应中，还原得到的产物随着产生量的增加，也会在甲醇中析出，析出的同时，一般会包裹化合物4(即本步骤的原料)，因此就造成了原料的残留，而反应体系中的溶液相中，一直处于化合物4的饱和溶液状态，加此在向体系中加入还原剂硼氢化钠时，硼氢化钠加入的速度、反应体系的温度等则会促使体系产生过碱性条件，因此极易产生脱氯杂质(化合物2)；本发明，通过大量的实验认识了反应内在的机理，设计了更为科学合理的试验，通过调节反应溶剂比例，控制温度等其他参数。可使使反应在初始阶段时，体系中的甲醇中的化合物4处于饱和浓度，随着反应的进行，其浓度逐渐降低，如此体系会一直处于近中性状态，而不会发生脱氯反应而产生脱氯杂质，同时又能使硼氢化钠快速溶解在溶剂中与化合物4充分接触，使其反应彻底而不致残留。最终解决了化合4残留及脱氯杂质产生的问题，其示意式如下：

本发明提供的托伐普坦制备方法，普通常用的硼氢化钠作还原剂，在醇类溶剂中进行反应，在降低了生产成本的同时，避免了可能引入金属元素和额外溶剂残留的还原剂的使用，进一步保障了成品原料药的安全性。

本发明提供的制备方法，使用溶剂单一，方便生产工厂溶剂回收利用；进一步降低了生产成本，符合“绿色化学”理念。

具体而言，本发明涉及一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶为缚酸剂的体系下反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；

步骤2)将化合物4溶于有机溶剂，于35～70℃打浆，过滤，干燥得到精制的化合物4，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合；

步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于有机溶剂中，在第一温度下分批次加入硼氢化钠，在第二温度下反应得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于有机溶剂中析晶纯化得目标产品，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合。

其中，步骤2)中打浆洗涤温度为45～65℃，优选55～65℃；

步骤3)中，所述第一温度选自-5～15℃，优选0～5℃；所述第二温度选自5～15℃；

步骤3)中硼氢化钠分批加入，其总量为底物0.4～0.8当量，硼氢化钠加入的次数和间隔以使第二温度在5～15℃为准；

步骤3)中有机溶剂的用量为化合物4质量的5～20倍(W/W)，优选10～15倍(W/W)，最优13～15倍(W/W)；

步骤4)中所述有机溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇与水的比例为10:(1～10)(W/W)，优选10：(2～6)(W/W)，最优10:5(W/W)，其中甲醇为12倍重量；

进一步地，一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶为缚酸剂的体系下反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；

步骤2)将化合物4溶于甲醇，于55～65℃打浆，过滤，干燥；

步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于甲醇，在0～5℃下分批次加入硼氢化钠，应温度控制在5～15℃，溶剂量为13～15倍(W/W)，得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于甲醇和水的混合溶剂中析晶纯化，得目标产品，甲醇与水的比例为10:5，甲醇用量为12倍重量；

通过该方法制备得到的托伐普坦其纯度大于99.90％。

在本公开中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：

min是指分钟；

h是指小时；

d是指天；

℃是指摄氏度；

W/W是指质量比；

mol/L是指摩尔每升；

CH₂Cl₂是指二氯甲烷；

NaOH是指氢氧化钠；

TLC是指薄层色谱；

HPLC是指高效液相色谱；

Rf是指比移值，是在硅胶层析板上物质移动的距离和溶剂线的距离的比值。

具体实施方式

以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。

实施例1：参考专利CN101817783合成化合物4(粗品)

300g化合物6，加入二氯甲烷1800g，氯化亚砜172.4g和N,N-二甲基甲酰胺3.4g，升温回流反应4小时，减压蒸干；残留物再加二氯甲烷1800g/次分散、减压蒸干，重复两次，向所得化合物5中加入198.1g化合物3，1500g二氯甲烷，加入吡啶112.2g，30±2℃搅拌反应13小时；反应液用分别用1mol/L盐酸、1％NaOH溶液和水洗涤，减压蒸干，得发泡油状物(化合物4粗品)，纯度85.42％(杂质1：4.97％，杂质2：1.33％，杂质3：1.19％)。

实施例2：化合物4粗品，不同结晶溶剂结晶效果对比

取实施例1中所得化合物4粗品10g，加入10倍(w/w)溶剂，室温溶解，搅拌5～10min后开始析出固体，过滤、干燥即得化合物4。溶剂筛选结果见表1：

表1结晶溶剂筛选

通过上表数据优选出甲醇作为中间体结晶溶剂。

实施例3：化合物4打浆温度对比

分别取化合物4 10g,加入10倍(w/w)溶剂，在不同的温度下搅拌打浆3～4h，降至室温过滤，干燥即得，打浆纯化结果见表2：

表2打浆温度筛选

打浆温度	室温(15±3℃)	40～50℃	55～65℃
				样品性状	类白色粉末	类白色粉末	类白色粉末
样品主峰纯度	98.57％	99.29％	99.56％
				杂质1	0.13％	0.04％	未检出
杂质2	0.42％	0.19％	0.08％
				杂质3	0.13％	0.06％	0.02％
结晶收率	77.0％	74.4％	75.3％

由上表数据可知，随着打浆温度提高，除杂效率逐渐提高。55～65℃除杂效率最高，尤其是对杂质3清除率高(杂质3在后续步骤虽然不衍生，但结晶几乎无法将其清除，因此需在中间体化合物4中严格控制)。

实施例4：化合物4和化合物1溶解度实验

取化合物4和化合物1多份，每份1g，在室温下按下表比例加入甲醇(质量比)，观察在各量比下是否溶解，具体情况见表3：

表3化合物4和化合物1在不同量甲醇中的溶解度

上表数据表明，中间体化合物4在甲醇中溶解性较差，而其还原产物化合物1可在13倍 (及以上)甲醇中溶清。因此，以适量的甲醇作还原反应的溶剂，可使反应过程中体系澄清，降低原料化合物4的残留。

实施例5：中间体杂质3在后续步骤中的变化

取中间体化合物4的粗品(纯度97.69％，含杂质3 0.21％)20g，加入15倍无水甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至0～5℃。分批次共加入硼氢化钠0.7g，保温反应2h，分别取反应液、淬灭析出的固体、结晶一次后的样品和成品进行检测，结果见下表4：

表4中间体杂质3在还原反应中的变化

样品	主峰	杂质3	最大未知单杂
				反应液	97.09％	0.21％	0.58％
淬灭析晶	98.64％	0.25％	0.24％
				结晶一次	99.22％	0.28％	0.04％
结晶两次(成品)	99.37％	0.27％	0.05％

杂质3在还原反应中不会参与反应。根据上表可知，中间体杂质3在还原步骤中经淬灭析晶、结晶等操作几乎不能被清除，导致成品中杂质3含量0.27％，远超出ICH中规定的限度。由此可见，中间体的纯化操作在托伐普坦制备工艺中显得尤为重要。

实施例6：还原反应过程中，不同溶剂用量下反应结束时溶液状态考察

取中间体化合物4(纯度99.87％)50.0g，加入数倍甲醇(w/w)，拌降温至0～5℃。每次加入硼氢化钠0.51g，每次时间间隔15～20min，共计加入5次(2.55g)，直至化合物4反应完全(TLC判断：乙酸乙酯：石油醚＝1:1中展开，化合物4Rf≈0.6)；观察原料反应完全后体系状态。溶剂用量考察结果见下表5：

表5还原反应溶剂用量筛选

反应溶剂

7倍

9倍

11倍

13倍

15倍

17倍

结束时状态

浑浊液

浑浊液

浊液

澄清

澄清

澄清

基于前文原料剩余风险分析，13～17倍溶剂条件下，反应后体系为澄清状态，原料残留风险低。结合风险和成本考虑，最优选溶剂用量为13～15倍。

实施例7：不同温度加入硼氢化钠脱氯杂质的产生量考察

取中间体化合物4(纯度99.85％)50.0g，加入12倍甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至考察温度。一次性加入硼氢化钠2.55g，加毕，保温搅拌30min后取反应液送HPLC中控，对比脱氯杂质大小。结果见下表6：

表6步骤2加料温度考察

由上表可知，加料温度越高，加料后体系温度变化越明显(局部温度越高)，脱氯杂质产生越多。-5～15℃下加料可保证产生的脱氯杂质(≤0.15％)可在结晶步骤中被清除到可接受限度以下(参考ICH Q3A，剂量≤2g/day原料药中，已知杂质限度为0.15％)。加料温度0～5℃可明显减少脱氯杂质的生成。

实施例8：不同反应温度下脱氯杂质的量

取中间体化合物4(纯度99.56％)50g，加入12倍无水甲醇(w/w)，磁力搅拌降温至0～5℃。将2.55g硼氢化钠分4批次加入，每次加入约0.64g，待体系不再放热，升温或降温至考察的温度反应2h，取反应液检测，结果见下表7：

表7还原反应温度考察

反应温度	-5～5℃	5～15℃	20～30℃	30～40℃
					脱氯杂质(化合物2)	0.03％	0.04％	0.17％	0.19％
原料残留	0.31％	未检出	未检出	未检出
					主峰纯度	99.27％	99.56％	99.51％	99.37％

根据上表可知，反应温度过低(-5～5℃)，反应速度减缓、导致原料剩余；而温度过高(20～40℃)，脱氯杂质产生风险明显增大。因此优选反应温度5～15℃。

实施例9：优化前后脱氯杂质对比

反应参数的变化对小试(克级或几十克级)影响可能难以被察觉到，某些在小试阶段无关轻重的参数如果被忽视，在公斤级或几十公斤级的生产中可导致严重的后果。因此，在反应优化时应尽可能将参数放宽、并在放大实验时选择更加安全的参数范围，尤其是反应温度：

表8还原反应优化前后对比

由上表可知，反应优化前产生的脱氯杂质为0.35％，远高于小试反应温度筛选所得数据 (表7中20～30℃)。因此，在确定反应温度时，应在小试优化数据的基础上，选择合适的范围。通过800g至30.0kg的逐步放大，产生的脱氯杂质和残留的原料均远低于ICH限度，进一步证明了投料和反应参数制定的合理性。

实施例10：清除脱氯杂质(化合物2)实验对比

重所周知，若结构、性质相近的杂质都可以被清除，则结构、性质相关较多的杂质亦可被清除，因此我们选择脱氯杂质作为参考，来考察不同溶剂对化合物1中杂质的清除能力。

取化合物1粗品(纯度99.26％，含脱氯杂质0.38％)50g，利用不同溶剂进行结晶，考察脱氯杂质清除情况，结果如下表：

表9化合物1结晶溶剂考察

由上表可知，以甲醇或甲醇/水作为结晶溶剂对杂质清除率较高。再结合对脱氯杂质的清除率和结晶收率数据可知，优选甲醇：水＝10：(2～6)，最优选10：5。

Claims (9)

1.一种托伐普坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶中反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；

步骤2)将化合物4溶于有机溶剂，于35～70℃打浆，过滤，干燥得到精制的化合物4，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合；

步骤3)将步骤2中得到的精制的化合物4溶于有机溶剂中，在第一温度下分批次加入硼氢化钠，在第二温度下反应得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于有机溶剂中析晶纯化得目标产品，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种混合

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)其打浆洗涤温度为45～65℃，优选55～65℃。

3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述第一温度选自-5～15℃，优选0～5℃。

4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述第二温度选自5～15℃。

5.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中硼氢化钠分批加入，其总量为底物0.4～0.8当量，硼氢化钠加入的次数和间隔以使第二温度在5～15℃为准。

6.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中有机溶剂的用量为化合物4质量的5～20倍(W/W)，优选10～15倍(W/W)，最优13～15倍(W/W)。

7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述有机溶剂为甲醇和水的混合溶剂，甲醇与水的比例为10:(1～10)(W/W)，优选10：(2～6)(W/W)，最优10:5(W/W)，其中甲醇为12倍重量。

8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤1)将7-氯-1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂

-5-酮(化合物3)与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰氯(化合物5)溶于二氯甲烷，在吡啶中下反应制得托伐普坦中间体(化合物4)；

步骤2)将化合物4溶于甲醇，于55～65℃打浆，过滤，干燥；

步骤3)将步骤2中得到的化合物4溶于甲醇，在0～5℃下分批次加入硼氢化钠，应温度控制在5～15℃，溶剂量为13～15倍(W/W)，得到托伐普坦粗品；

步骤4)将托伐普坦粗品在室温条件下于甲醇和水的混合溶剂中析晶纯化，得目标产品，甲醇与水的比例为10:5，甲醇用量为12倍重量。

9.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过该方法制备得到的托伐普坦其纯度大于99.90％。