ES2822091T3 - Procedimiento para la preparación de derivados de 1-H-pirrolidin-2,4-diona - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula (X) **(Ver fórmula)** en la que A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6 saturado, en el que un miembro del anillo está sustituido por oxígeno o A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6 saturado, el cual está disustituido con flúor o monosustituido con metoxi o A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6, el cual está sustituido con un grupo alquilendiílo que contiene dos átomos de oxígeno no directamente adyacentes, los cuales, con el átomo de carbono al que están unidos, forman otro anillo de cinco miembros, G es hidrógeno (a) o **(Ver fórmula)** donde R2 es más notablemente etilo, V es hidrógeno (X-1) o COOR8 (X-2), donde R8 es metilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para la preparación de derivados de 1-H-pirrolidin-2,4-diona

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de 1 -H-pirrolidin-2,4-diona y a nuevos productos intermedios así como a un procedimiento para su preparación.

Se conocen derivados de 1-H-pirrolidin-2,4-diona con efecto acaricida, insecticida, fungicida y herbicida de los documentos: EP-A-456063, EP-A-521 334, EP-A-596298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20572, EP-A-0668267, WO 96/25395, WO 96/35664, WO 97/01 535, WO 97/02243, WO 97/36868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/111042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281, WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, DEA 10200505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911, WO 08/138551, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851, WO 09/115262, WO 10/052161, WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 10/102758, WO 2011/098443, WO 2011/098440, WO 11/067135, WO 11/067240, número de solicitud EP 11154805.3. Además, las 1-H-arilpirrolidon-2,4-dionas sustituidas con cetal se conocen del documento WO 99/16748. Con efecto farmacéutico se conocen de los documentos WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 y el número de solicitud DE 102010008640.

Los derivados de 1H-pirrolidindiona sustituidos con bifenilo con efecto fungicida también se conocen (documento WO 03/059065).

A este respecto se trata de compuestos de la fórmula (I)

en la que

W es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, haloalquilo o haloalcoxi,

X es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o ciano,

Y y Z independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi o en cada caso arilo o hetarilo opcionalmente sustituido, A es hidrógeno, es en cada caso alquilo sustituido con halógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, en el que opcionalmente al menos un átomo de anillo está sustituido por un heteroátomo, o arilo, arilalquilo o hetarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, ciano o nitro,

B es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, o

A y B junto con el átomo de carbono al que están unidos son un ciclo saturado o insaturado, no sustituido o sustituido que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo,

G es hidrógeno (a) o es uno de los grupos

en los que

E es un ion metálico o un ion amonio,

L es oxígeno o azufre,

M es oxígeno o azufre,

R1 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo o polialcoxialquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno o ciano, o es cicloalquilo o heterociclilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo o alcoxi, o es en cada caso fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo, hetarilo, fenoxialquilo o hetariloxialquilo,

R2 es alquilo, alquenilo, alcoxialquilo o polialcoxialquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno o ciano, o es en cada caso cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo o bencilo,

R3, R4 y R5 independientemente uno de otro son en cada caso alquilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, alqueniltio o cicloalquiltio opcionalmente sustituido con halógeno, o son en cada caso fenilo opcionalmente sustituido, bencilo, fenoxi o feniltio,

R6 y R7 independientemente uno de otro son hidrógeno, son en cada caso alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo opcionalmente sustituido con halógeno o ciano, son en cada caso fenilo o bencilo opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de N al que están unidos forman un ciclo que opcionalmente contiene oxígeno o azufre y está opcionalmente sustituido.

Dependiendo también del tipo de sustituyentes, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como isómeros ópticos o mezclas de isómeros de diferente composición, los cuales, si se desea, se pueden separar de la forma habitual. Tanto los isómeros puros como las mezclas de isómeros, su preparación y uso, y también los agentes que comprenden estos son objeto de la presente invención. Por simplicidad, sin embargo, a partir de ahora en la presente memoria siempre se hará referencia a los compuestos de la fórmula (I), aunque también se refiere tanto a los compuestos puros como, si procede, a mezclas que tienen diferentes fracciones de compuestos isoméricos. Teniendo en cuenta los diferentes significados (a), (b), (c), (d), (e), (f) y (g) del grupo G, surgen las siguientes estructuras principales (I-a) a (I-g),

(I-a)

(I-b) (I-c) (I-d)

(I-e)

(I-f)

(i-g)

en las que

A, B, E, L, M, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados dados anteriormente.

Además, ya se sabe que los compuestos de la fórmula (I) se obtienen según los procedimientos descritos a continuación:

(A*) Los compuestos de la fórmula (I-a)

(I-a)

en la que

A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente,

se obtienen cuando

compuestos de la fórmula (II)

en la que

A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente,

y

R8 es alquilo,

se condensan intramolecularmente en presencia de un diluyente y en presencia de una base.

Además, se sabe

(B*) que los compuestos de las fórmulas (I-b) mostradas anteriormente en las que R1, A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, se obtienen cuando compuestos de las fórmulas (I-a) mostradas anteriormente en las que A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, reaccionan en cada caso

a) con compuestos de la fórmula (III)

en la que

R1 tiene el significado dado anteriormente y

Hal es halógeno (en particular cloro o bromo)

o

p) con anhídridos carboxílicos de la fórmula (IV)

R1-CO-O-CO-R1 (IV)

en la que

R1 tiene el significado dado anteriormente, opcionalmente en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de un aglutinante ácido;

(C*) que los compuestos de las fórmulas (I-c) mostradas anteriormente en las que R2, A, B, M, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente y L es oxígeno, se obtienen cuando compuestos de las fórmulas (I-a) mostradas anteriormente en las que A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, reaccionan en cada caso

con ésteres del ácido clorofórmico o tioésteres del ácido clorofórmico de la fórmula (V)

R2-M-CO-Cl (V)

en la que

R2 y M tienen los significados dados anteriormente,

opcionalmente en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de un aglutinante ácido;

(D*) que los compuestos de las fórmulas (I-f) mostradas anteriormente en las que E, A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, se obtienen cuando compuestos de las fórmulas (I-a) en las que A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, reaccionan en cada caso

con compuestos metálicos o aminas de las fórmulas (XIII) o (XIV)

R¹⁰ ,R '

Me(OR10)t (XIII) (XIV)

12

en la que

Me es un metal monovalente o divalente (preferentemente un metal alcalino o metal alcalinotérreo, tales como litio, sodio, potasio, magnesio o calcio),

t es el número 1 o 2 y

R¹⁰, R¹¹, R¹² independientemente uno de otro, son hidrógeno o alquilo (preferentemente alquilo C1-C8), opcionalmente en presencia de un diluyente.

Los compuestos se definen generalmente por la fórmula (I). Los sustituyentes y/o intervalos preferidos de los restos mencionados en las fórmulas mencionadas anteriormente y a continuación se explican a continuación:

W es preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C⁶ opcionalmente monosustituido con metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo o ciclopropilo, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2,

X es preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente monosustituido con metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo o ciclopropilo, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o ciano,

Y y Z son preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente monosustituido con metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, trifluorometilo o ciclopropilo, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o es uno de los restos (het)-arilo,

donde en el caso de (het)-arilo solo uno de los restos Y o Z puede ser (het)-arilo,

V1 es preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, nitro, ciano o fenilo opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, nitro o ciano,

V2 y V3 son preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2 o haloalcoxi C1-C2,

A es preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro, cicloalquilo C3-C6 el cual está opcionalmente mono a disustituido con alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2 y el cual está opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o fenilo, piridilo o bencilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C2, ciano o nitro,

B es preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C2-alquilo-C1-C2 o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son preferentemente cicloalquilo C3-C7 saturado o insaturado, donde opcionalmente un miembro del anillo está sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre y el cual está opcionalmente mono a disustituido con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, trifluorometilo, alcoxi C1-C6, alqueniloxi C3-C6, trifluoroetoxi, alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3 o cicloalquilmetoxi C3-C6, donde los restos anteriormente mencionados (con la excepción de halógeno y trifluorometilo) son también adecuados como sustituyentes de N, o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son preferentemente cicloalquilo C5-C6, el cual está sustituido con un grupo alquilendiílo o con un grupo alquilendioxilo o con un grupo alquilenditiol el cual opcionalmente contiene uno o dos átomos de oxígeno o azufre no directamente adyacentes y el cual está opcionalmente sustituido con metilo o etilo, y el cual, con el átomo de carbono al que está unido, forma otro anillo de cinco o seis miembros, o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son preferentemente cicloalquilo C3-C6 o cicloalquenilo C5-C6 en el que dos sustituyentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, son alcanodiílo C2-C4, alquenodiílo C2-C4 o butadienodiílo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2,

G es preferentemente hidrógeno (a) o es uno de los grupos

en los que

E es un ion metálico o un ion amonio,

L es oxígeno o azufre y

M es oxígeno o azufre,

R¹ es preferentemente alquilo C1-C16, alquenilo C2-C16, alcoxi Ci-C⁶-alquilo C1-C4, alquiltio Ci-C⁶-alquilo C1-C4 o poli-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro, o es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, en el que opcionalmente uno o dos grupos metileno no directamente adyacentes están sustituidos por oxígeno y/o azufre, es fenilo opcionalmente mono a trisustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C4 o alquil C1-C4 sulfonilo,

es fenilalquilo C1-C4 opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C3 o haloalcoxi C1-C3,

es pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, furanilo o tienilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo o alquilo C1-C4,

es fenoxialquilo C1-C5 opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo o alquilo C1-C4 o

es piridiloxi-alquilo C1-C5, pirimidiloxi-alquilo C1-C5 o tiazoliloxi-alquilo C1-C5 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, amino o alquilo C1-C4,

R² es preferentemente alquilo C1-C16, alquenilo C2-C16, alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6 o polialcoxi C1-C6-alquilo C2-C6 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro,

es cicloalquilo C3-C7 opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 o es fenilo o bencilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalquilo C1-C3 o haloalcoxi C1-C3,

R³ es preferentemente alquilo C1-C6 opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro o fenilo o bencilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2, ciano o nitro,

R⁴ y R⁵, independientemente uno de otro, son preferentemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6 amino, di(alquil C1-C6)amino, alquil C1-C6 tio o alquenil C3-C4 tio cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro, o son fenilo, fenoxi o feniltio cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil C1-C3tio, haloalquil C1-C3 tio, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3,

R⁶ y R⁷, independientemente uno de otro, son preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C3-C6 o alcoxi C1-C6-alquilo C2-C6 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro, son fenilo o bencilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor, cloro, bromo, haloalquilo C1-C5, alquilo C1-C5 o alcoxi C1-C5, o juntos son un resto alquileno C3-C6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 en el que opcionalmente un grupo metileno está sustituido por oxígeno o azufre.

En las definiciones de restos especificadas como preferidas, halógeno es flúor, cloro y bromo, en particular flúor y cloro.

W es en particular preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo,

X es en particular preferentemente hidrógeno, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi,

Y y Z son en particular preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o un resto fenilo,

donde en el caso del fenilo, solo uno de los restos Y o Z puede ser fenilo,

V¹ es en particular preferentemente hidrógeno, flúor o cloro,

V² es en particular preferentemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo,

A es en particular preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C2-alquilo C1-C2 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor, es ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, B es en particular preferentemente hidrógeno, metilo o etilo o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son en particular preferentemente cicloalquilo C5-C6 saturado en el que opcionalmente un miembro del anillo está sustituido por nitrógeno, oxígeno o azufre y el cual está opcionalmente mono o disustituido con flúor, cloro, metilo, etilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, metoxietoxi, etoxietoxi, aliloxi, trifluoroetoxi o ciclopropilmetoxi, donde los restos anteriormente mencionados (con la excepción de flúor, cloro y trifluorometilo) son también adecuados como sustituyentes de N,

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son en particular preferentemente cicloalquilo C⁶ el cual está opcionalmente sustituido con un grupo alquilidendiílo opcionalmente interrumpido con un átomo de oxígeno, o con un grupo alquilidendiílo que contiene dos átomos de oxígeno no directamente adyacentes, donde se forma un cetal cíclico de 5 o 6 anillos y el cual puede en algunos casos estar opcionalmente mono o disustituido con metilo, o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son en particular preferentemente cicloalquilo C5-C6 o cicloalquenilo C5-C6, en el que dos sustituyentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, son alcanodiílo C2-C4 o alquenodiílo C2-C4 o butadienodiílo,

G es en particular preferentemente hidrógeno (a) o uno de los grupos

en los que

E es un ion metálico o un ion amonio,

L es oxígeno o azufre y

M es oxígeno o azufre,

R¹ es en particular preferentemente alquilo C1-C10, alquenilo C2-C 10, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C2, alquil C1-C4 tioalquilo C1-C2 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro, o es cicloalquilo C3-C⁶ opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, metilo, etilo o metoxi, es fenilo opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi, es furanilo, tienilo o piridilo cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con cloro, bromo o metilo,

R² es en particular preferentemente alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alcoxi Ci-C4-alquilo C2-C4 cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro,

es ciclopentilo o ciclohexilo

o es fenilo o bencilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R³ es en particular preferentemente metilo, etilo, propilo o isopropilo cada uno de los cuales está opcionalmente mono a trisustituido con flúor o cloro o fenilo en cada caso opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano o nitro,

R⁴ y R⁵, independientemente uno de otro, son en particular preferentemente alcoxi C1-C4 o alquil C1-C4 tio o son fenilo, fenoxi o feniltio cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi,

R⁶ y R⁷, independientemente uno de otro, son en particular preferentemente hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, alquenilo C3-C4 o alcoxi C1-C4-alquilo C2-C4, fenilo opcionalmente mono a disustituido con flúor, cloro, bromo, metilo, metoxi o trifluorometilo, o juntos son un resto alquileno C5-C6, en el que opcionalmente un grupo metileno está sustituido por oxígeno o azufre.

W es muy en particular preferentemente hidrógeno, cloro, metilo, etilo o metoxi, (énfasis en el hidrógeno, cloro o metilo),

X es muy en particular preferentemente hidrógeno, cloro, metilo, etilo, metoxi o etoxi (énfasis en el hidrógeno, cloro o metilo),

Y y Z son muy en particular preferentemente, independientemente uno de otro, hidrógeno, cloro, metilo o el resto

donde en este caso solo uno de los restos Y o Z pueden ser

/ V - v1

V

(más notablemente, Z es

// \w

V

e Y es hidrógeno)

V1 es muy en particular preferentemente hidrógeno, flúor o cloro, (énfasis en el hidrógeno o cloro),

V2 es muy en particular preferentemente hidrógeno, flúor o cloro (énfasis en el hidrógeno),

A es muy en particular preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo, (énfasis en el metilo),

B es muy en particular preferentemente hidrógeno o metilo, (énfasis en el metilo),

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son muy en particular preferentemente cicloalquilo C5-C6 saturado en el que opcionalmente un miembro del anillo está sustituido por oxígeno y el cual está opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, metilo, etilo, metoximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluoroetoxi, (énfasis en el cicloalquilo C6, el cual está sustituido con metoxi), o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son muy en particular preferentemente cicloalquilo C6, el cual está opcionalmente sustituido con un grupo alquilidendiílo opcionalmente interrumpido con un oxígeno, o con un grupo alquilidendiílo que contiene dos átomos de oxígeno no directamente adyacentes, donde se forma un cetal cíclico de 5 o 6 anillos, cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con metilo,

G es muy en particular preferentemente hidrógeno (a) o uno de los grupos

o

E(f)

en los que

E es un ion de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio, calcio o un ion amonio,

R1 es muy en particular preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,

R2 es muy en particular preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo o es bencilo.

Las definiciones de restos y las explicaciones mencionadas anteriormente en los términos generales o en los intervalos preferidos se pueden combinar entre sí como se desee, es decir, incluyendo entre los intervalos respectivos y los intervalos preferidos. Estos se aplican consiguientemente para los productos finales y también para los productos previos e intermedios.

De acuerdo con la invención, se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la que se presenta una combinación de los significados mencionados anteriormente como preferidos (preferentemente).

De acuerdo con la invención, se da una preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la que se presenta una combinación de los significados mencionados anteriormente como en particular preferidos.

De acuerdo con la invención, se da una preferencia muy particular a los compuestos de la fórmula (I) en la que se presenta una combinación de los significados mencionados anteriormente como en particular muy preferidos.

Los compuestos de la fórmula (II) requeridos en el proceso (A*) como materiales de partida

en la que

A, B, W, X, Y, Z y R8 tienen los significados dados anteriormente,

se obtienen, por ejemplo, cuando derivados aminoácidos de la fórmula (VI)

en la que

A, B y R8 tienen el significado dado anteriormente,

se acilan con derivados de ácido fenilacético sustituido de la fórmula (VII)

en la que

W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente y

U es un grupo saliente introducido mediante reactivos activadores del ácido carboxílico, tal como carbonildiimidazol, carbonildiimidas (tal como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida), reactivos fosforilantes (tales como, por ejemplo, POCh, BOP-Cl), agentes halogenantes, tales como por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o fosgeno y también mediante cloruro de bencenosulfonilo o ésteres del ácido clorofórmico,

(Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341-5, 1968)

o cuando acilaminoácidos de la fórmula (VIII)

en la que

A, B, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente,

se esterifican (Chem. Ind. (Londres) 1568 (1968)).

Los compuestos de la fórmula (VIII) se obtienen, por ejemplo, cuando ácidos aminocarboxílicos de la fórmula (IX)

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente

se acilan con derivados del ácido fenilacético sustituidos de la fórmula (VII)

en la que

U, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente

por ejemplo, de acuerdo con Schotten-Baumann (Organikum [Organic Chemistry], VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín 1977, p. 505).

Los compuestos de las fórmulas (VI) y (IX) son conocidos y se pueden sintetizar mediante procedimientos conocidos (véase, por ejemplo, Compagnon, Ann. Chem. (Paris) [14] 5, p. 11-22, 23-27 (1970), L. Munday, J. Chem. Soc. 4372 (1961); J.T. Eward, C. Jitrangeri, Can. J. Chem. 53, 3339 (1975), el documento Wo 02/02532 y también como se describe en las descripciones de patente abiertas a inspección pública citados al principio.

Por lo tanto, para estos procedimientos conocidos, en cada caso se requieren derivados del ácido fenilacético de la fórmula (VII)

en la que U, W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente

Los compuestos de la fórmula (VII) son conocidos de las descripciones de patente abiertas a inspección pública citadas al principio, tales como por ejemplo, los documentos WO 98/05638, WO 01/74770 y se pueden preparar mediante los procedimientos descritos allí. Estos procedimientos son en parte técnicamente muy complejos, implican muchas etapas o están asociados a rendimientos totales bajos.

Por consiguiente, existía una necesidad de nuevos procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula general (I)

en la que

A, B, W, X, Y, Z y G tienen los significados dados anteriormente, donde X puede ser también además hidrógeno, aunque evitando el uso de derivados de ácido fenilacético de la fórmula (VII).

Los nuevos compuestos mencionados a continuación de la fórmula (X) son compuestos intermedios para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según el procedimiento descrito a continuación:

(Aa) procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I), caracterizado por que, en una primera etapa, los compuestos de la fórmula (X)

(X),

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente,

G es los grupos a), b), c) y E dados anteriormente,

V es hidrógeno o

(Ap) V es COOR8,

donde R8 es alquilo (preferentemente alquilo C1-C8)

y A, B y G tienen los significados dados anteriormente,

se hacen reaccionar con un compuesto de la fórmula (XI)

(XI),

en la que

W, X, Y y Z tienen los significados dados anteriormente, con la excepción de que el halógeno puede ahora ser solo flúor y cloro, X puede ser también adicionalmente hidrógeno y

Q es triflato, bromo o yodo, preferentemente bromo o yodo,

en presencia de una base, un catalizador de paladio y un ligando de fosfina de la fórmula (XII')

en la que los restos

R’, R” y R'” independientemente uno de otro son alquilo C1-C12, cicloalquilo C5-C10, arilo Ca-Cio, los cuales pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos con alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, alquilamino Ci-Ca, dialquilaimno Ci-Ca o son fenilo opcionalmente mono o polisustituidos con alquilo Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, alquilamino Ci-Ca o dialquilamino Ci­ Ca,

en un diluyente.

Las bases usadas para el procedimiento de acuerdo con la invención son generalmente bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de bases orgánicas son trimetilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, DABCO, DBU, piridina, picolinas, luitidinas, 5-etil-2-metilpiridina. Ejemplos de bases inorgánicas son hidróxidos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como LiOH, NaOH, KOH, Mg(OH)2 y Ca(OH)2, alcoholatos de metales alcalinos, tales como NaOMe, NaOEt, NaOterc-butilo, KOterc-butilo, carbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 y CaCO3, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como NaHCO3, KHCO3, fosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como Na3PO4, K3PO4 y Mg3(PO4)2, hidrogenofosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como Na2HPO4, K2HPO4 y BaHPO4, hidrogenofosfatos de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como NaH2PO4, KH2PO4 y Ca(H2PO4)2, hidruros de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como NaH, KH y CaH2y amidas de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como NaNH2, KNH2y LiNPr2.

Se da preferencia a los carbonatos y fosfatos de metal alcalino y metal alcalinotérreo.

En el procedimiento de acuerdo con la invención, la cantidad de base usada puede variar dentro de intervalos amplios. Sin embargo, habitualmente se usará al menos un equivalente molar de base, con respecto al compuesto de la fórmula general (X). También es posible usar la base en excesos de desde i , i hasta i5, preferentemente desde i , i hasta a, equivalentes molares de base con respecto al compuesto de la fórmula general (X).

Catalizadores de paladio para el procedimiento de acuerdo con la invención son en principio todos los compuestos de paladio a partir de los cuales se puede formar in situ un catalizador activo en las condiciones de reacción. A modo de ejemplo se mencionan en este caso: cloruro de paladio, bromuro de paladio, yoduro de paladio, acetato de paladio, trifluoroacetato de paladio, nitrato de paladio, sulfato de paladio, acetilacetonato de paladio, dímero de cloruro de alilpaladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), bromuro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloruro de bis(acetonitrilo)paladio, dicloruro de bis(benzonitrilo)paladio, dicloruro de i , i ’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio, di-j-clorobis(tri-tercbutilfosfino)dipaladio(I), di-j-bromobis(tri-terc-butilfosfino)dipaladio(I), paladio metálico, tal como paladio negro o polvo de paladio o paladio sobre distintos soportes, tales como, por ejemplo, paladio sobre carbono activado, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de calcio o paladio sobre óxido de aluminio.

La cantidad de catalizador de paladio a usar en el procedimiento de acuerdo con la invención puede variar dentro de límites amplios. Habitualmente, sin embargo, se usará la cantidad más pequeña posible con un buen rendimiento. Generalmente, la cantidad de catalizador de paladio está entre 0,00i y iO por ciento en moles, con respecto al compuesto de la fórmula general (X). Se da preferencia al uso de cantidades de desde 0,0i hasta 5 por ciento en moles.

Los diluyentes que se pueden usar para el procedimiento de acuerdo con la invención son en principio todos los

i4

disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. A modo de ejemplo se mencionan: éteres, tales como dietil éter, metil terc-butil éter, metil ciclopentil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano; hidrocarburos, tales como tolueno, xilenos, mesitileno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno; amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona; dimetilsulfóxido o sulfolano.

En el procedimiento de acuerdo con la invención, se pueden usar diferentes ligandos de fosfina de la fórmula general (XII'). A modo de ejemplo se mencionan: trifenilfosfina, tri-orto-tolilfosfina, tri-meta-tolilfosfina, tri-para-tolilfosfina, bencil-di-1-adamantilfosfina (cataCXium ABn), bis(4,6-dimetil-3-sulfonatofenil)(2,4-dimetilfenil)fosfina disódica, tris(4,6-dimetil-3-sulonatofenil)fosfina disódica, di-1-adamantilfosfina de butilo (cataCXium A), tributilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 2-di-terc-butilfosfino-1,1'-binaftilo, 2-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil, 2-diciclohexilfosfinobifenil, 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-metilbifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-isopropilobifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 2-difenilfosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo (RuPhos), N-(2-metoxifenil)-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, N-fenil-2-(di-terc-butilfosfino)pirrol, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (XANTPHOS), 9,9-dimetil-4,5-bis(di-terc-butilfosfino)xanteno, bis(2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenil (BIPHEP), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF).

La cantidad de ligandos fosfina de la fórmula general (XII') a usar en el procedimiento de acuerdo con la invención está entre 0,25 y 5 moles por mol de catalizador de paladio. Se da preferencia a usar entre 0,5 y 2,5 moles por mol.

La temperatura de la reacción para el procedimiento de acuerdo con la invención puede variar dentro de límites amplios. Habitualmente, se trabaja a una temperatura entre 20 y 200 °C, preferentemente entre 50 y 180 °C.

El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo habitualmente a presión normal con la exclusión de oxígeno atmosférico y humedad. Sin embargo, el procedimiento se puede llevar a cabo en principio a presión reducida o aumentada.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento de acuerdo con la invención, es posible usar los compuestos de la fórmula (XI) en un exceso mayor (hasta 10 moles, preferentemente hasta 2 moles).

Algunos compuestos de la fórmula (X) donde G = hidrógeno y benzoílo sustituido son conocidos en parte del documento WO 94/01401 y también de la literatura citada en el mismo y algunos son nuevos. Otros compuestos de la fórmula Formel (X) son conocidos de Journal of Organic Chemistry, vol. 28, n.° 11, 1963, páginas 3150-3165 (compuesto XXXVII), documento DE 19515690 (4-hidroxi-5,5-(2-metil)-pentametilenpirrolin-2-ona (educto del ejemplo 3)) y los eductos correspondientes de los ejemplos 4 y 5) y documento DE 4409044 (compuestos de la tabla 3 en las páginas 60-61).

Los compuestos de la fórmula (X)

con

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son más notablemente cicloalquilo C6 saturado, en el que un miembro del anillo está sustituido por oxígeno o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son más notablemente cicloalquilo C6 saturado, el cual está disustituido con flúor o monosustituido con metoxi o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son más notablemente cicloalquilo C6 saturado, el cual está sustituido con un grupo alquilendiílo que contiene átomos de oxígeno no directamente adyacentes, los cuales, con el átomo de carbono al que están unidos, forman otro anillo de cinco miembros,

G es más notablemente hidrógeno (a) o

donde R2 es más notablemente etilo,

V es más notablemente hidrógeno (X-1) o COOR8 (X-2),

donde R8 es más notablemente metilo

son nuevos y el núcleo de la invención.

Considerando los distintos significados (a) y (c) del grupo G resultan las siguientes estructuras principales (X-1-a) y (X-1-c), cuando V representa hidrógeno,

(X-1-a):

(X-1-c):

en las que

A, B y R2 tienen los significados indicados anteriormente.

Considerando los distintos significados (a) y (c) de los grupos G resultan las siguientes estructuras principales (X-2-a) y (X-2-c), cuando V representa COOR8,

(X-2-a):

(X-2-c)

en las que

A, B, R2y R8 tienen los significados indicados anteriormente.

Las definiciones de restos y las explicaciones mencionadas anteriormente en los términos generales o en los intervalos preferidos se pueden combinar entre sí como se desea, es decir, incluyendo entre los intervalos respectivos y los intervalos preferidos. Estos se aplican consiguientemente para los productos finales y también para los productos previos e intermedios.

Se pone énfasis en los compuestos de la fórmula (X) en la que G es hidrógeno.

Los restos hidrocarburos saturados o insaturados, tales como alquilo, alcanodiílo o alquenilo pueden, incluyendo en combinación con heteroátomos, tales como, por ejemplo, en alcoxi, si es posible, en cada caso ser de cadena lineal o ramificada.

Salvo que se especifique otra cosa, los restos opcionalmente sustituidos pueden estar mono o polisustituidos, donde en el caso de las polisustituciones, los sustituyentes pueden ser idénticos o diferentes.

Específicamente, aparte de los compuestos especificados en los ejemplos, se pueden especificar los siguientes compuestos de la fórmula (X) donde G = H:

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Tabla 2 A y B como se indican en la Tabla 1 y V = COOCH3

Tabla 3 A y B como se indican en la Tabla 1 y V = COOC2H5

(B) Los compuestos de la fórmula (X-2-a)

en la que A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

se obtienen cuando

compuestos de la fórmula (XII)

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

se condensan intramolecularmente en presencia de un diluyente y en presencia de una base. (C) Además, los compuestos de la fórmula (X-1-a)

(X-1-a)

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente,

se obtienen cuando

compuestos de la fórmula (X-2-a)

en la que A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente, se hidrolizan y a continuación se descarboxilan.

Además, se ha observado

(E) que los compuestos de las fórmulas (X-1-c) o (X-2-c) mostradas anteriormente en las que R2, A, B y V tienen los significados dados anteriormente se obtienen cuando compuestos de las fórmulas (X-1-a) y (X-2-a) mostradas anteriormente en las que A, B y V tienen los significados dados anteriormente, reaccionan en cada caso

con ésteres del ácido clorofórmico de la fórmula (V)

R2-O-CO-Cl (V)

en la que

R2 tiene el significado dado anteriormente,

opcionalmente en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de un aglutinante ácido;

Si, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (Aa), se usan 8-metoxi-1-azaespiro[4,5]decan-2,4-diona y 2,5-dimetilbromobenceno como materiales de partida, entonces el transcurso de la reacción se puede representar mediante el siguiente esquema:

Si, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (Ap), se usan 3-metoxicarbonil-8-metoxi-1-azaespiro-[4,5]-decan-2,4-diona y 2,5-dimetilbromobenceno como compuestos de partida, entonces el transcurso del procedimiento de acuerdo con la invención se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:

Si, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (B), se usa el éster etílico del ácido N-etoxicarbonilacetil-1-amino-4-metoxiciclohexanocarboxílico como material de partida, entonces el transcurso del procedimiento de acuerdo con la invención se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:

Si, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (C), se usa 3-metoxicarbonil-8-metoxi-1-azaespiro[4,5]decan-2,4-diona y un exceso de base acuosa como materiales de partida, entonces el transcurso de la reacción se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:

Si, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (E), se usan 8-metoxi-1-azaespiro[4,5]decan-2,4-diona y éster etílico del ácido clorofórmico como compuestos de partida, entonces el transcurso del procedimiento de acuerdo con la invención se puede representar mediante el siguiente esquema de reacción:

Los compuestos de la fórmula (XII) requeridos como materiales de partida en el procedimiento (B) de acuerdo con la invención

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

son nuevos.

Los ésteres acilaminoácido de la fórmula (XII) se obtienen, por ejemplo, cuando derivados aminoácidos de la fórmula (XV)

en la que

A, B y R8 tienen el significado dado anteriormente

se acilan con cloruros del hemiéster del ácido malónico sustituidos de la fórmula (XVI)

en la que R8 tiene los significados dados anteriormente,

(Chem. Reviews 52, 237-416 (19953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341-5, 1968).

Además, los materiales de partida de la fórmula (XII) usados en el procedimiento anterior (B)

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

se pueden preparar cuando 1-aminocarbonitriles de la fórmula (XVII)

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente,

reaccionan con cloruros del hemiéster del ácido malónico sustituidos de la fórmula (XVI)

en la que R8 tiene los significados dados anteriormente,

para dar los compuestos de la fórmula (XVIII)

(XVIII)

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

y los últimos se someten a continuación a una alcoholisis ácida.

Los compuestos de la fórmula (XVIII) son igualmente nuevos y se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos conocidos que se describen en la literatura citada al principio o, por ejemplo, como en el documento EP-A-595 130. Algunos de los compuestos de la fórmula (XVII) están comercializados, algunos son conocidos y algunos son también nuevos y se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el documento EP-A-595 130.

Además, los materiales de partida de la fórmula (XII) usada en el procedimiento anterior (B)

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente,

se pueden preparar cuando 1-aminocarbonitrilos de la fórmula (XVII)

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente,

reaccionan con ácido cianoacético de la fórmula (XIX)

para dar compuestos de la fórmula (XX)

en la que

A y B tienen los significados dados anteriormente,

y los últimos se someten a continuación a una alcoholisis ácida.

Los compuestos de la fórmula (XX) son igualmente nuevos y se pueden preparar de forma análoga mediante procedimientos conocidos que se describen en la literatura citada al principio.

Los ésteres de ácido clorofórmico de la fórmula (V) requeridos además como materiales de partida para llevar a cabo el procedimiento (E) de acuerdo con la invención son compuestos generalmente conocidos en la química orgánica o inorgánica.

Además, los compuestos de las fórmulas (XV) y (XVII) son conocidos de las solicitudes de patente citadas al principio y/o se pueden preparar mediante los procedimientos presentados en la presente memoria.

Los compuestos de las fórmulas (XVI) y (XIX) están comercializados.

El procedimiento (B) se caracteriza por que los compuestos de la fórmula (XII) en la que A, B y R⁸ tienen los significados dados anteriormente, se someten a una condensación intramolecular en presencia de un diluyente y en presencia de una base.

Los diluyentes que se pueden usar en el procedimiento (B) de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos que son inertes frente a los participantes en la reacción. Se pueden usar preferentemente hidrocarburos, tales como tolueno y xileno, también éteres, tales como dibutil éter, tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter y diglicol dimetil éter, también disolventes polares, tales como dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida y N-metilpirrolidona y también alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y tercbutanol.

Al llevar a cabo el procedimiento (B) de acuerdo con la invención se pueden usar todos los aceptores de protones habituales como base (agente de desprotonización). Se pueden usar preferentemente óxidos hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio, los cuales también se pueden usar en presencia de catalizadores de transferencia de fase, tales como por ejemplo, cloruro de trietilbencilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, Adogen 464 (= cloruro de metiltrialquil(C8-C1ü)amonio) o TDA 1 (= tris(metoxietoxietil)amina). Además, se pueden usar metales alcalinos, tales como sodio o potasio. También es posible usar amidas e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como amida de sodio, hidruro de sodio e hidruro de calcio y además, también, alcoholatos de metal alcalino, tales como metilato de sodio, etilato de sodio y terc-butilato de potasio.

La temperatura de la reacción puede variar dentro de un amplio intervalo cuando se lleva a cabo el procedimiento (B) de acuerdo con la invención. En general, se trabaja a temperaturas entre -75 °C y 200 °C, preferentemente entre -50 °C y 150 °C. El procedimiento (A) de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente a presión normal.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (B) de acuerdo con la invención, el componente de la reacción de la fórmula (XII) y la base desprotonante se usan generalmente en cantidades equimolares hasta aproximadamente cantidades doble equimolares. Sin embargo, también es posible usar uno u otro componente en un exceso relativamente grande (hasta 3 moles).

El procedimiento (C) se caracteriza por que los compuestos de la fórmula (X-2) en la que A, B y R8 tienen los significados dados anteriormente se hidrolizan y descarboxilan en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de una base o ácido.

Los diluyentes que se pueden usar en el procedimiento (C) de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos que son inertes frente a los participantes en la reacción. Se pueden usar preferentemente éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter y diglicol dimetil éter, además, disolventes polares, tales como dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetil formamida y N-metilpirrolidona y también alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y terc-butanol, pero también agua.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (C) de acuerdo con la invención, se pueden usar como base todas las bases formadoras de hidróxidos. Se pueden usar preferentemente óxidos, hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, óxido de magnesio, óxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (C) de acuerdo con la invención, se pueden usar como ácidos todos los ácidos inorgánicos y orgánicos: por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico. Como ácidos orgánicos, se pueden usar preferentemente, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico y soluciones acuosas de los mismos.

Como una característica especial, los compuestos de la fórmula (X-2) usados en el procedimiento (C) también se pueden usar autocatalíticamente como ácido.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (C) de acuerdo con la invención, la temperatura de la reacción puede variar dentro de un intervalo relativamente grande. En general, se trabaja a temperaturas entre -20 °C y 200 °C, preferentemente entre 0 °C y 150 °C. El procedimiento (C) de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente a presión normal.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (C) de acuerdo con la invención, el componente de la reacción de la fórmula (X-2) y la base o el ácido se usan generalmente en cantidades equimolares hasta aproximadamente cantidades equimolares dobles. Sin embargo, también es posible usar la base o el ácido en un exceso relativamente grande o si no catalíticamente.

El procedimiento (E) se caracteriza por que los compuestos de las fórmulas (X-1) o (X-2) reaccionan en cada caso con ésteres de ácido clorofórmico de la fórmula (V), opcionalmente en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de un aglutinante ácido.

En el procedimiento (Ea) de acuerdo con la invención, aglutinantes ácidos adecuados son todos los aceptores de ácido habituales. Se pueden usar preferentemente los siguientes: aminas terciarias, tales como trietilamina, piridina, DABCO, DBU, DBN, base de Hünig y N,N-dimetilanilina, también óxidos de metales alcalinotérreos, tales como óxido de magnesio y óxido de calcio, además carbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio y también hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.

Los diluyentes que se pueden usar en el procedimiento (E) de acuerdo con la invención son todos disolventes que son inertes frente a los ésteres del ácido clorofórmico. Se pueden usar preferentemente hidrocarburos, tales como benzina, benceno, tolueno, xileno y tetralina, también hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorometano, clorobenceno y o-diclorobenceno, además cetonas, tales como acetona y metil isopropil cetona, también éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano y dioxano, además ésteres del ácido carboxílico, tales como acetato de etilo, además nitrilos, tales como acetonitrilo y también disolventes fuertemente polares, tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido y sulfolano.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (E) de acuerdo con la invención, la temperatura de la reacción puede variar dentro de un intervalo relativamente grande. La temperatura de la reacción está generalmente entre -20 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y 50 °C.

El procedimiento (E) de acuerdo con la invención se lleva a cabo generalmente a presión normal.

Cuando se lleva a cabo el procedimiento (E) de acuerdo con la invención, los materiales de partida de las fórmulas (X-1) o (X-2) y el correspondiente éster del ácido clorofórmico de la fórmula (V) se usan generalmente en cantidades aproximadamente equivalentes. Sin embargo, también es posible usar el uno o el otro componente en un exceso relativamente grande (hasta 2 moles). El procesamiento se lleva a cabo mediante los procedimientos habituales. En general, el procedimiento implica la eliminación de las sales precipitadas y la concentración de la mezcla de reacción restante extrayendo el sólido del diluyente.

Ejemplos de preparación

Nota: Me representa metilo; Et representa etilo

Ejemplo 1: 5,5-Dimetil-3-fenilpirrolidin-2,4-diona

Bajo atmósfera de argón, en un aparato caldeado, se introducen 23 mg de Pd(OAc)2, 69 mg de di-terc-butil(2'-metilbifenil-2-il)fosfina y 2,44 g de K3PO4 en 15 ml de dioxano libre de aire como carga inicial. Se añaden 763 mg de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona y 785 mg de bromobenceno y la mezcla se agita durante 16 horas a reflujo. A continuación, la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con 20 ml de metanol, se filtra y el residuo del filtro se lava después con 10 ml de MeOH. Los filtrados combinados se concentran en un evaporador rotatorio. El residuo se recoge en 20 ml de agua y se acidifica ligeramente usando ácido clorhídrico diluido. El sólido precipitado se separa por filtración con succión y se lava con 10 ml de agua. A continuación se lava del filtro con acetona y el filtrado se concentra. Se obtienen I , 01 g de sólido con una pureza del 93,8 % según la CG/EM.

CG/EM: m/e = 203 (M+, 20 %), 118 (M - NHCMe2CO, 100 %).

RMN de ¹H (400 MHz, d-DMSO): 8 = 1,35 (s, 6H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), I I , 08 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 2: 5,5-Dimetil-3-(2-metilfenil)pirrolidin-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 855 mg de 2-bromotolueno en lugar de bromobenceno. Se obtienen 0,84 g de sólido con una pureza según CG/EM del 86,3 %.

CG/EM: m/e = 217 (M+, 30 %), 132 (M - NHCMe2CO, 100 %).

Ejemplo 3: 5,5-Dimetil-3-(3-metilfenil)pirrolidin-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 855 mg de 3-bromotolueno en lugar de bromobenceno. Se obtienen 1,17 g de sólido con una pureza según CG/EM del 92 %.

CG/EM: m/e = 217 (M+, 20 %), 132 (M - NHCMe2CO, 100 %).

Ejemplo 4: 5,5-Dimetil-3-(3-metilfenil)pirrolidin-2,4-diona

Bajo atmósfera de argón, en un aparato caldeado, se introduce 1,0 g de hidróxido de sodio sólido (en la forma de las denominadas “Micropills”) y 15 ml de N-metilpirrolidona (NMP) libre de agua y libre de aire como carga inicial. Agitando, se añaden a continuación 1,907 g de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona y la mezcla se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añaden 1,71 g de 3-bromotolueno y la mezcla de reacción se calienta hasta 125°C. A esta temperatura, se añaden a continuación 0,328 g de trifenilfosfina y 89 mg de PdCh. La mezcla se agita durante 4 horas a 125°C, se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se agita en 20 ml de agua helada y se ajusta hasta pH 2 usando ácido clorhídrico diluido. Se añaden 20 ml de cloruro de metileno, la mezcla se agita, las fases se separan y la fase acuosa se extrae agitando dos veces más con 10 ml de cloruro de metileno en cada caso. Las fases orgánicas combinadas se secan y, a continuación, se concentran en un evaporador rotatorio. Se obtienen 1,82 g del producto objetivo (que corresponde a un rendimiento del 84 % del teórico).

Ejemplo 5: 3-(4-Cloro-2-metilfenil)-5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,03 g de 2-bromo-5-chlorotolueno en lugar de bromobenceno. Se obtienen 1,37 g de sólido con una pureza según CG/EM del 94,3 %.

CG/EM: m/e = 251 (M+ para 35Cl, 25 %), 166 (M - NHCMe2CO, 100 %).

Ejemplo 6: 3-(Bifenil-3-il)-5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,166 g de 3-bromobifenilo en lugar de bromobenceno. Se obtienen 1,52 g de sólido con una pureza según CG/EM del 95,4 %.

CG/EM: m/e = 279 (M+, 35 %), 194 (M - NHCMe2CO, 90 %), 165 (100 %).

Ejemplo 7: 3-(2,5-Dimetilfenil)-5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 0,926 g de 2,5-dimetilbromobenceno en lugar de bromobenceno. Se obtienen 1,21 g de sólido con una pureza según CG/EM del 90 %.

CG/EM: m/e = 231 (M+, 20 %), 146 (M - NHCMe2CO, 100 %).

Ejemplo 8: 8-Metoxi-3-fenil-1-azaespiro[4.5]decan-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,18 g de 8-metoxi-1-azaespiro[4.5]decan-2,4-diona en lugar de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona. Se obtienen aproximadamente 336 mg del compuesto del título. CG/EM: m/e = 273 (M+, 15 %), 241 (M - MeOH, 5 %), 118 (PhCHCO; 100 %).

Ejemplo 9: Etilcarbonato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,195 g de etilcarbonato de 2,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo en lugar de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento del 69 % del teórico.

CG/EM: m/e = 275 (M+, 2 %), 203 (M-72, 80 %), 188 (100 %), 145 (95 %), 118 (M - EtOCO, -NHCMe2CO, 70 %), 89 (100 %).

Ejemplo 10: Acetato de 2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,015 g de acetato de 2,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo en lugar de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de aproximadamente el 35 % del teórico. Adicionalmente, como resultado de la eliminación in situ del resto acetilo, se obtiene 5,5-dimetil-3-fenilpirrolidin-2,4-diona con un rendimiento de aproximadamente el 38 % del teórico.

CG/EM: m/e = 245 (M+, 2 %), 203 (M-42, 100 %), 188 (60 %), 118 (80 %), 43 (50 %).

Ejemplo 11: 8-Metoxi-3-fenil-1-azaespiro[4.5]decan-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 1,532 g de 8-metoxi-2,4-dioxo-1-azaespiro[4.5]decan-3-carboxilato de metilo como en el Ejemplo (X-2-a-1) en lugar de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de aproximadamente el 90 % del teórico.

Ejemplo 12: 3-(4-Cloro-2-metilfenil)-8-metoxi-1-azaespiro[4.5]decan-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 11, con la diferencia de que se usan 1,03 g de 2-bromo-5-chlorotolueno en lugar de bromobenceno. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de aproximadamente el 22 % del teórico. CG/EM: m/e = 321 (M+ para 35Cl, 20 %), 290 (M-31,20 %), 166 (100 %).

Ejemplo 13: 3-(2,5-Dimetilfenil)-8-metoxi-1-azaespiro[4.5]decan-2,4-diona

Se procede como en el Ejemplo 11, con la diferencia de que se usan 0,925 g de 2,5-dimetilbromobenceno en lugar de bromobenceno. Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de aproximadamente el 20 % del teórico. CG/EM: m/e = 301 (M+ 20 %), 270 (M-31, 20 %), 146 (100 %).

Ejemplo 14: 3-[3-(4-clorofenil)-6-metilfenil]-5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona

Bajo atmósfera de argón, en un aparato caldeado, se introducen 7,4 mg de Pd(OAc)2, 22 mg de di-terc-butil(2'-metilbifenil-2-il)fosfina y 0,78 g de K3PO4 en 4,8 ml de dioxano libre de aire como carga inicial. Se añaden 203 mg de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona y 659 mg de 3-(4-clorofenil)-6-metilbromobenceno y la mezcla se agita durante 16 horas a reflujo. A continuación, la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye con aproximadamente 6 ml de metanol y se filtra y el residuo del filtro se lava después con aproximadamente 3 ml de MeOH. Los filtrados combinados se concentran en un evaporador rotatorio. El residuo se recoge en aproximadamente 6 ml de agua y se acidifica ligeramente usando ácido clorhídrico 1 N. El sólido precipitado se separa por filtración con succión y se lava con aproximadamente 3 ml de agua. A continuación se lava del filtro con acetona y el filtrado se concentra . Se obtienen 0,597 g de sólido. La separación en fase inversa con agua/acetonitrilo (gradiente) da 93 mg (14 % del teórico) con una pureza del 98,6 % según la HPCL/EM.

RMN de ¹H (400 MHz, d⁶-DMSO): 8 = 1,36 (s, 6H, 2xCH³), 2,20 (s, 3H, Ar-CH3), 7,29-7,31 (d, 1H, ArH), 7,35 (d, 1H, ArH), 7,47-7,51 (m, 3H, ArH), 7,61 (a, 1H, NH), 7,63-7,67 (m, 2H, ArH), 10,83 (s, a, 1H, OH) ppm.

Ejemplo (X-1-a-1)

Se introducen en porciones 500 mg (1,9 mmol) del compuesto de acuerdo con el Ej. X-2-a-4 en una mezcla en ebullición de etanol al 50 %/agua durante el transcurso de 5 minutos. La mezcla se agita a reflujo hasta que finaliza el desprendimiento de CO2, la mezcla se concentra en un evaporador rotatorio y el residuo cristaliza en etanol. Se obtienen 275 mg de un polvo incoloro (69 % del teórico).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 8 = 1,79-1,84 (m, 2H), 1,94 -2,11 (2m, 4H), 2,20-2,33 (m, 2H), 3,13 (s, 2H, CO-CH2-CO), 7,52 (a, 1H, NH) ppm.

RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): 8 = 1,78-1,82 (m, 2H), 1,90 -2,06 (2m, 4H), 2,12-2,18 (m, 2H), 3,03 (s, 2H, CO-CH2-CO), 7,27 (a, 1H, NH) ppm.

Ejemplo (X-2-a-1)

Procedimiento B

Se introducen 28,7 g (0,1 moles) del compuesto de acuerdo con el Ej. XII-1 en 100 ml de etanol absoluto. A 20°C, se añaden gota a gota 19,5 ml de una solución de metilato de sodio (al 30 % en metanol) y la mezcla se agita a continuación durante 4 h a 40 °C. El disolvente se evapora al vacío, el residuo se recoge con 50 ml de agua y a 0 °C, se añaden 110 ml de ácido clorhídrico 1 N. Tras la evaporación al vacío, el producto precipita, a continuación se suspende en 50 ml de agua helada y se separa por filtración con succión.

Rendimiento: 25 g (97 % del teórico) p.f. descomposición.

RMN de ¹H (400 MHz, d⁶-DMSO): 8 = 1,32-1,35 (“d”, 2H), 1,39-1,49 (m, 2H), 1,65-1,73 (tm, 2H), 1,90-194 (dm, 2H), 3,09-3,16 (zm, 1H, CHOCHa.cis), 3,24 (s, 3H, OCH3), 3,59 (s, 3H, COOCH3) ppm.

Tiempo de retención de la HPLC 0,97 (método: columna 50 x 4,6 mm Eclipse Plus C-is; 1,8 |jm, gradiente ácido fosfórico 0,1 %/acetonitrilo; flujo: 2 ml/min, 55 °C)

Los siguientes compuestos de la fórmula (X-2-a) se obtienen de manera análoga al Ejemplo (X-2-a-1) y de acuerdo con las instrucciones de preparación generales:

*1 RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,43-1,47 (dd, 2H), 2,05-2,13 (tm, 2H), 3,66-3,72 (td, 2H, OCH2), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 3,96-4,00 (d, m, 2H, OCH2) ppm.

*2 RMN de 1H (400 MHz, da-DMSO): 5 = 1,17-1,2 (d, 2H), 1,56-1,86 (m, 6H), 3,46 (s, 3H, CO2CH3), 3,84 (s, 4H, -O(CH2)2-O), 7,23 (a, 1H, NH) ppm.

*3 RMN de 1H (600 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,52-1,54 (d, a, 2H), 1,91 (cm, a, 2H), 2,11-2,13 (2”d, a”, 4H), 3,66 (s, 3H, CO2CH3), 8,85 (a, 1H, NH) ppm.

Ejemplo XII-1

Se introducen 117,4 g (0,525 moles) de clorhidrato de éster metílico del ácido cis-1-amino-4-metoxicidohexanocarboxílico en 1000 ml de tetrahidrofurano (THF) absoluto, se mezclan con 153,3 ml (1,1 moles) de trietilamina y, a 20 °C, se añaden gota a gota 68,3 g (0,5 moles) de cloruro del éster metílico del ácido malónico en 30 ml de THF absoluto. La mezcla se agita a continuación durante 4 h a 40 °C, se vierte en 1 l de agua y se extrae con cloruro de metileno y la fase orgánica se seca y se evapora al vacío. El residuo (172 g) se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo 2:1 como eluyente.

Rendimiento: 85,6 g (59,6 % del teórico), p.f. 74 °C

RMN de ¹H (400 MHz, CD3CN): 5 = 1,34-1,44 (cm, 2H), 1,73-1,81 (tm, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,06-2,12 (dm, 2H), 3,15-3,22 (zm, 1H, CHOCH3-cis), 3,24 (s, 2H, CH2COOCH3). 3,28 (s, 3H, OCH3), 3,60, 3,68 (2s, en cada caso 3 H, COOCH3), 6,88 (s, a, 1 H, NH) ppm.

Los siguientes compuestos de la fórmula (XII) se obtienen de forma análoga a la del Ejemplo (XII-1) y de acuerdo con las instrucciones de preparación generales:

*1 RMN de 1H (400 MHz, CD3CN): 5 = 1,41-1,46 (dm, 1H), 1,86-2,08 (m, 3H), 3,25 (s, 2H, COCH2CO), 3,52-3,80 (m, 4H, OCH2), 3,64, 3,68 (2s, en cada caso 3 H, COOMe), 7,06 (sa, 1H, NH) ppm.

*2 RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 1,67-1,76 (m, 4H), 2,14-2,19 (m, 4H), 3,34 (s, 2H, CO-CH2-CO), 3,72, 3,77 (2s, en cada caso 3H, CO2CH3), 3,96 (s, 4H,-O-(CH2)2-O), 7,67 (s, a, 1H, NH) ppm.

*3 RMN de 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,86-2,14 (m, 8H), 3,58 (s, 2H, COCH2CO2CH3), 3,60, 3,63 (2s, en cada caso 3H, CO2CH3), 8,57 (s, a, 1H, NH) ppm.

Ejemplo X-1-b-1: Acetato de 2,2-dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo

A una temperatura de 0 a 5 °C, se añade gota a gota una solución de 4,08 g de cloruro de acetilo en 20 de cloruro de metileno a una solución de 6,36 g de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona y 5,57 g de trietilamina en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla se deja a continuación que alcance la temperatura ambiente durante el transcurso de aproximadamente una hora y a continuación se agita durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se diluye a continuación con 50 ml de cloruro de metileno y se extrae agitando dos veces en cada caso con 50 ml de agua, dos veces en cada caso con 25 ml de una solución de hidróxido de sódico al 5 % y una vez con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Después del secado y la concentración se obtienen 1,58 g del compuesto del título con una pureza según la HPLC del 97 %.

CL/EM: m/e = 170 (MH+).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 5 = 1,33 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 5,91 (s, 1H), 7,05 (s, a, 1H) ppm.

Ejemplo X-1-c-1: Carbonato de 2,2-Dimetil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il-etilo

A una temperatura de 0 a 5 °C, se añade gota a gota 5,82 g de éster etílico del ácido clorofórmico en 20 ml de cloruro de metileno a una solución de 6,36 g de 5,5-dimetilpirrolidin-2,4-diona y 5,57 g de trietilamina sólida en 50 ml de cloruro de metileno. La mezcla se deja a continuación que alcance la temperatura ambiente durante el transcurso de aproximadamente una hora y a continuación se agita durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se diluye a continuación con 50 ml de cloruro de metileno y se extrae agitando dos veces en cada caso con 50 ml de agua, dos veces en cada caso con 25 ml de una solución de hidróxido de sódico de concentración 5 % y una vez con 50 ml de una solución acuosa saturada de NaCl. Después del secado y la concentración se obtienen 3,66 g del compuesto del título con una pureza según la HPLC del 98 %.

CL/EM: m/e = 200 (MH+).

RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 1,31 -1,35 (m, 9H), 4,25 -4,30 (c, 2H), 5,88 (s, 1H), 7,29 (s,a, 1H) ppm.

Ejemplo XVIII-I:

Se introducen 5,72 g (30 mmol) de clorhidrato de nitrilo de ácido 1-amino-4-metoxicidohexanocarboxílico (cis/trans aproximadamente 1:1) como carga inicial en 60 ml de tetrahidrofurano (THF) y se mezcla con 8,36 ml (60 mmol) de trietilamina y 10 mg de base de Steglich. A una temperatura de 0 °C-10 °C, se añaden gota a gota 4,1 g (30 mmol) de cloruro del éster metílico del ácido malónico en 5 ml de THF y la mezcla se agita a continuación durante 4 h a temperatura ambiente, seguido de filtración por succión, lavado posterior con THF y concentración al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1. Se obtienen 4,96 g (65 % del teórico) de una mezcla de isómeros cis/trans en la relación de aproximadamente 7:3. RMN de ¹H (400 MHz, d⁶-DMSO): 8 = 1,41-1,47 (m, 2H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 2,21-2,25 (m, 2H), 3,21, 3,24 (2s, trans/cis, tog. 3H, OCH3), 3,22-3,27 (m, 1H, CHOCH3), 3,32 (s, 2H, CH2CO2CH3). 3,63 (s, 3H, CO2CH3), 8,56, 8,63 (2s, a, trans/cis, tog. 1H, NH) ppm.

Ejemplo XX-1:

Se introducen 9,53 g (50 mmol) de nitrilo de ácido 1-amino-4-metoxi-ciclohexanocarboxílco x HCl (mezcla cis/trans aproximadamente 1:1) y 4,25 g (50 mmol) de ácido cianoacético como carga inicial en 25 ml de piridina. A continuación, se añaden gota a gota, sin enfriar, 5,1 g (50 mmol) de hidruro de acetona en 25 ml de piridina y, tras la adición, la mezcla se procesa inmediatamente. La piridina se evapora al vacío y el residuo se recoge 2 x en cada caso con 20 ml de tolueno y se evapora de nuevo. A continuación se añade agua, la mezcla se extrae con cloruro de metileno, seguido de secado y evaporación. El residuo se purifica previamente por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con gradiente de acetato de etilo/metanol desde 9:1 hasta 4:1. Se obtienen 6,86 g de una cera sólida que se huele fuertemente a vinagre, que se recristaliza en 50 ml de acetato de etilo. Después de la filtración por succión se obtienen 1,61 g (14,6 % del teórico) de un polvo blanco.

RMN de ¹H (400 MHz, d⁶-DMSO): 8 = 1,37-1,46 (m, 2H), 1,67-1,72 (cm, 2H), 1,91-1,94 (m, 2H), 2,22-2,26 (m, 2H), 3,24 (s, 3H, OCH3) 3,22-3,26 (m, 1H, CHOCH3), 3,74 (s, 2H, CO-CH2CN), 8,81 (s, a, 1H, NH) ppm.

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula (X)

en la que

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6 saturado, en el que un miembro del anillo está sustituido por oxígeno o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo C6 saturado, el cual está disustituido con flúor o monosustituido con metoxi o

A, B y el átomo de carbono al que están unidos son cicloalquilo Ce, el cual está sustituido con un grupo alquilendiílo que contiene dos átomos de oxígeno no directamente adyacentes, los cuales, con el átomo de carbono al que están unidos, forman otro anillo de cinco miembros,

G es hidrógeno (a) o

donde R2 es más notablemente etilo,

V es hidrógeno (X-1) o COOR8 (X-2),

donde R8 es metilo.

2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (X) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

B) compuestos de la fórmula (X-2-a)

en la que A, B y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, se obtienen cuando compuestos de la fórmula (XII)

en la que

A, B y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,

se condensan intramolecularmente en presencia de un diluyente y en presencia de una base,

(C) compuestos de la fórmula (X-1-a)

(X-1-a)

en la que

A y B tienen los significados dados en la reivindicación 1,

se obtienen cuando

compuestos de la fórmula (X-2-a)

en la que A, B y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, se hidrolizan y a continuación se descarboxilan,

(E) compuestos de las fórmulas (X-1-c) o (X-2-c) mostradas anteriormente,

en las que R2, A, B y V tienen los significados dados en la reivindicación 1 se obtienen cuando compuestos de las fórmulas (X-1-a) y (X-2-a) mostradas anteriormente, en las que A, B y V tienen los significados dados en la reivindicación 1, reaccionan

con ésteres del ácido clorofórmico de la fórmula (V)

R2-O-CO-Cl (V)

en la que

R2 tiene el significado dado en la reivindicación 1,

opcionalmente en presencia de un diluyente y opcionalmente en presencia de un aglutinante ácido.