JP2016530259A - ピリジノン - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、がんなどの過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および/または治療に有用なBRD4阻害剤を提供する必要がある。
[式中、
R1は、−Hもしくは−C1-3アルキルから選択され、R2は、−C1-3アルキルであり、または
R1は、−C1-3アルキルであり、R2は、−H、−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−NH2、−NH−C1-3アルキル、ハロゲンから選択され、
R3は、ハロゲン、−C1-2ハロアルキル、−O−C1-3アルキル、−O−C1-3ハロアルキル(halolkyl)、4〜7員のヘテロシクロアルキル、−C3-7シクロアルキル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されている−C1-4アルキルであり、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリール基は、ハロゲンおよび−C1-2アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
X1は、−CH=または−N=であり、
X2は、−CR7=または−N=であり、
X1は、−CH=であり、X2は、−N=であり、またはX1は、−N=であり、X2は、−CH=であり、またはX1は、−CH=であり、X2は、−CR7=であり、
X3は、−CR8=または−N=であり、
X4は、−CR4=または−N=であり、
X5は、−CR5=または−N=であり、
X6は、−CH=または−N=であり、
ただし、X3、X4、X5およびX6の中のいずれも−N=ではなく、またはそれらの中の1つもしくは2つだけが−N=であり、
R4は、−H、ハロゲン、−CN、−NH2、−O−R6、−N(C1-3アルキル)2、−C(O)N(C1-3アルキル)2および−C1-5アルキルから選択され、−C1-5アルキル基は、ハロゲンもしくは−CNから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
R4は、5〜6員のヘテロアリールおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基は、−C1-3アルキルから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、−C1-3アルキルもしくは=Oから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
R4は、−C3-6シクロアルキルであり、シクロアルキル基は、C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、
R5は、−H、ハロゲン、−NH2、−C1-3アルキル、−SO2N(C1-3アルキル)2および5〜6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、=O、−C1-3アルキル、および−C1-5ハロアルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R6は、4〜7員のヘテロシクロアルキル、−C3-7シクロアルキルおよび−C1-5アルキルから選択され、−C1-5アルキル基は、−C3-7シクロアルキルで置換されていてもよく、
R7は、−H、−C1-5アルキルおよび−O−C1-5アルキルから選択され、
R8は、−Hまたは−C1-3アルキルであり、
式(I)の化合物は、塩の形態で存在してもよい]
に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、X3が、−CH=または−N=である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、X5が−N=である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R7が、−H、−CH3、−O−CH2CH3から選択される、式(I)の化合物に関する。最も好ましい一実施形態では、R7は、−Hである。
好ましい一実施形態では、本発明は、R1が−CH3である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が、−H、−NH2、−NH−C1-3アルキルおよび−C1-3アルキルから選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が、−H、−NH2、−NHCH3および−CH3から選択される、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R2が−CH3である、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が、−CH(CH3)−CH2−O−CH3、−CH(CH3)−CH2−シクロプロピル、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−CH(CH3)フェニル、−CH(CH3)−ピリジルから選択され、フェニルおよびピリジル基が、−Clまたは1つもしくは2つの−Fで独立に置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R3が、−CH2−フェニルまたは−CH(CH3)フェニルである、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R4が、−H、ハロゲン、−CN、−NH2、−C1-5アルキル、−N(C1-3アルキル)2、−C(O)N(C1-3アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−O−CH2−シクロプロピル、−O−(6員のヘテロシクロアルキル)、−O−シクロプロピル、5〜6員のヘテロアリールおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R4が、−H、ハロゲン、−CN、−NH2、−C1-5アルキル、−N(C1-3アルキル)2、−C(O)N(C1-3アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−O−CH2−シクロプロピル、5〜6員のヘテロアリールおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R4が、−C1-5アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R4が、6員のヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、式(I)の化合物に関する。
好ましい一実施形態では、本発明は、R4が、イソプロピル、−CH3で置換されているピペラジンおよび−CH3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、式(I)の化合物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、がんの治療および/または予防に使用するための、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか1つによる一般式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか1つによる、活性物質としての一般式(I)の1つまたは複数の化合物を、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含んでいてもよい医薬調製物に関する。
さらなる一実施形態では、本発明は、本明細書を通して記載されている実施形態のいずれか1つによる一般式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の1つ、ならびに式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物の水和物、溶媒和物および多形に関する。
本発明はさらに、一般式(I)の化合物と、無機または有機酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および/または予防において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および/または予防する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および/または予防において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および/または予防において、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および/または予防する方法で使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、固形腫瘍、好ましくは肺、肝臓、結腸、脳、甲状腺、膵臓、乳房、卵巣および前立腺がんの治療および/または予防に使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つをヒトに投与するステップを含む、がんを治療および/または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質としての一般式(I)の1つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含有してもよい医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つ、および式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
ここで具体的に定義されていない用語は、全開示および状況を全体的に考慮して当業者に明らかとなる意味を有する。
本明細書で使用される場合、別段記載されない限り、以下の定義を適用する。
以下に定義の基、ラジカル、または部分では、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば−C1-5アルキルは、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基については、命名されている最初のサブグループはラジカル結合点であり、例えば置換基−C1-5アルキル−C3-10シクロアルキルは、C1-5アルキルに結合しているC3-10シクロアルキル基を意味し、−C1-5アルキルは、コア構造または置換基が結合している基に結合している。
当業者は、窒素原子を含有する置換基が、アミンまたはアミノと示され得ることも理解されよう。また同様に、酸素原子を含有する基は、−オキシ、例えばアルコキシと示され得る。また−C(O)−を含有する基は、カルボキシと示され、−NC(O)−を含有する基は、アミドと示され、−NC(O)N−を含有する基は、尿素と示され、−NS(O)2−を含有する基は、スルホンアミドと示され得る。
用語「C1-5アルキル」には、例えば、メチル(Me;−CH3)、エチル(Et;−CH2CH3)、1−プロピル(n−プロピル;n−Pr;−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr;イソ−プロピル;−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−ブチル;n−Bu;−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(イソ−ブチル;i−Bu;−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(sec−ブチル;sec−Bu;−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(tert−ブチル;t−Bu;−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル;−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(イソ−ペンチル;−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2−ジメチル−1−プロピル(ネオ−ペンチル;−CH2C(CH3)3)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)である。
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばCx-y−アルキルアミノまたはCx-y−アルキルオキシまたはCx-y−アルコキシ(Cx-y−アルキルオキシおよびCx-y−アルコキシは、同じ基を示す)などの別の基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば−CH3および−CH2、−CH2CH3および−CH2CH2または>CHCH3等である。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1−ジメチルプロピレン、2,2−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、1,3−ジメチルプロピレン等である。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ−1−エニル、アリル(プロパ−2−エニル)、イソプロペニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、2−メチル−プロパ−2−エニル、2−メチル−プロパ−1−エニル、1−メチル−プロパ−2−エニル、1−メチル−プロパ−1−エニル、1−メチリデンプロピル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−2−エニル、ペンタ−3−エニル、ペンタ−4−エニル、3−メチル−ブタ−3−エニル、3−メチル−ブタ−2−エニル、3−メチル−ブタ−1−エニル、ヘキサ−1−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、ヘキサ−5−エニル、2,3−ジメチル−ブタ−3−エニル、2,3−ジメチル−ブタ−2−エニル、2−メチリデン−3−メチルブチル、2,3−ジメチル−ブタ−1−エニル、ヘキサ−1,3−ジエニル、ヘキサ−1,4−ジエニル、ペンタ−1,4−ジエニル、ペンタ−1,3−ジエニル、ブタ−1,3−ジエニル、2,3−ジメチルブタ−1,3−ジエン等である。
アルケニルは、任意選択により、二重結合(複数可)に関してシスもしくはトランス、またはEもしくはZ配置で存在することができる。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C二重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1−メチルエテニレン、ブテニレン、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1−ジメチルプロペニレン、2,2−ジメチルプロペニレン、1,2−ジメチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合(複数可)に関してシスもしくはトランス、またはEもしくはZ配置で存在することができる。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも2つの炭素原子からなり、その少なくとも2つの隣接する炭素原子は、C−C三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも2つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、2つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、1−メチル−プロパ−2−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、3−メチル−ブタ−1−イニルである。
炭化水素鎖は、少なくとも1つの二重結合および少なくとも1つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばCx-y−アルキニルアミノまたはCx-y−アルキニルオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、1−メチルエチニレン、ブチニレン、1−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレン、1,2−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1−ジメチルプロピニレン、2,2−ジメチルプロピニレン、1,2−ジメチルプロピニレン、1,3−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、炭化水素鎖の1つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル(アルケニル、アルキニル)から導出される。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CHFCF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CHFCH3、−CF2CF2CF3、−CF2CH2CH3、−CF=CF2、−CCl=CH2、−CBr=CH2、−Cl=CH2、−C≡C−CF3、−CHFCH2CH3、−CHFCH2CF3等である。
既に定義のハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から、用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導出される。ハロアルキレン(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば−CH2Fおよび−CHF−、−CHFCH2Fおよび−CHFCHF−または>CFCH2F等である。
先の定義は、対応するハロゲン基が、別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が一緒になって結合して、少なくとも2つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が、2つの環に同時に属している。シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも1つのC−C二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における2つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第2の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−1−エニル、シクロプロパ−2−エニル、シクロブタ−1−エニル、シクロブタ−2−エニル、シクロペンタ−1−エニル、シクロペンタ−2−エニル、シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキサ−1−エニル、シクロヘキサ−2−エニル、シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘプタ−1−エニル、シクロヘプタ−2−エニル、シクロヘプタ−3−エニル、シクロヘプタ−4−エニル、シクロブタ−1,3−ジエニル、シクロペンタ−1,4−ジエニル、シクロペンタ−1,3−ジエニル、シクロペンタ−2,4−ジエニル、シクロヘキサ−1,3−ジエニル、シクロヘキサ−1,5−ジエニル、シクロヘキサ−2,4−ジエニル、シクロヘキサ−1,4−ジエニル、シクロヘキサ−2,5−ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエニル(ノルボルナ−2,5−ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4,5]デカ−2−エン等である。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばHO−Cx-y−シクロアルケニレンアミノまたはH2N−Cx-y−シクロアルケニレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばHO−アリーレンアミノまたはH2N−アリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。また、飽和および不飽和の非芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロシクロアルキルと定義される。不飽和は、当該の環系に少なくとも1つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、2つの環が一緒になって連結して、少なくとも2つの(ヘテロ)原子を共通に有している。スピロ複素環では、炭素原子(スピロ原子)が、2つの環に同時に属している。ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および/または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。ヘテロシクリルが窒素原子を有している場合、ヘテロシクリル置換基が分子に結合する好ましい位置は、窒素原子である。
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
である。
ヘテロアリーレンの先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばHO−ヘテロアリーレンアミノまたはH2N−ヘテロアリーレンオキシなどの別の基の一部である場合にも適用される。
=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などの二価の置換基は、炭素原子のみにおいて置換されてよく、さらに二価の置換基=Oは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、2つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−CH2-または硫黄原子においてのみ可能である。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な、前述のもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も、本発明の一部とみなされるべきである。
例えば、
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
基または置換基は、対応する基が指定されている(例えばRa、Rb等)いくつかの代替の基/置換基の中からしばしば選択される。かかる基が、異なる分子部分において本発明の化合物を定義するために繰り返して使用される場合、様々な使用は全体的に互いに独立であるとみなされるべきことに、常に留意しなければならない。
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
略語一覧
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および/または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス(窒素またはアルゴン)の下で行われる。
薄層クロマトグラフィーは、Merck製のガラス担持シリカゲル60の既製TLCプレート(蛍光指示薬F−254を含む)で実施する。
本発明による例の化合物の分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製のカラム(名称:Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm Part.No.186003971、X−Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm Part.No.186003930)で実施する。化合物は、異なる勾配のH2O/ACNを使用して、0.2%HCOOHを水に添加して(酸性条件)溶出する。塩基条件下でのクロマトグラフィーのために、以下の方法に従って水を塩基性にする。炭酸水素アンモニウム溶液(H2O1Lに対して158g)5mlおよび32%アンモニア水溶液2mlに、H2Oを加えて1Lにする。
中間体化合物の分析用HPLC(反応モニタリング)は、WatersおよびPhenomenexによって製造されたカラムを用いて実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
本発明による例の化合物の特性を決定するために、Agilent製のHPLC−MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を使用して保持時間/MS−ESI+を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間tRet.=0とする。
分取HPLC1
HPLC: 333および334ポンプ
カラム: Waters X−Bridge C18 OBD、10μm、30×100mm、Part.No.186003930
溶媒: A:H2O中10mMのNH4HCO3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: UV/Vis−155
流量: 50ml/分
勾配: 0.00〜1.50分:1.5%B
3.00〜7.50分:可変
7.50〜9.00分:100%B
分取HPLC2
HPLC: 333および334ポンプ
カラム: Waters Sunfire C18 OBD、10μm、30×100mm、Part.No.186003971
溶媒: A:H2O+0.2%HCOOH、B:アセトニトリル(HPLCグレード)+0.2%HCOOH
検出: UV/Vis−155
流量: 50ml/分
勾配: 0.00〜1.50分:1.5%B
1.50〜7.50分:可変
7.50〜9.00分:100%B
HPLC: Gilson GX−281
カラム: Sunfire Prep C18、5μm
溶媒: A:H2O(0.1%ギ酸)、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: UV/Vis−155
流量: 50ml/分
勾配: 0.00〜10分:20%→98%B
LCMS BAS1
HPLC: Agilent 1100シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Phenomenex Mercury Gemini C18、3μm、2×20mm、Part.NO.00M−4439−B0−CE
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/20mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: MS:正および負モード
質量範囲: 120〜900m/z
流量: 1.00ml/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00〜2.50分:5%→95%B
2.50〜2.80分:95%B
2.81〜3.10分:95%→5%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X−Bridge C18 OBD、5μm、2.1×50mm
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3;B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: MS:正および負モード
質量範囲: 105〜1200m/z
流量: 1.20ml/分
カラム温度: 35℃
勾配: 0.00〜1.25分:5%→95%B
1.25〜2.00分:95%B
2.00〜2.01分:95%→5%B
HPLC: Agilent 1100/1200シリーズ
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters X−Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: MS:正および負モード
質量範囲: 100〜1200m/z
流量: 1.40ml/分
カラム温度: 45℃
勾配: 0.00〜1.00分:5%→100%B
1.00〜1.37分:100%B
1.37〜1.40分:100%→5%B
HPLC: Agilent 1260シリーズ
MS: Agilent 6130 Quadrupol(API−ES)
カラム: Waters X−Bridge BEH C18、2.5μm、2.1×30mm XP
溶媒: A:H2O中5mMのNH4HCO3/19mMのNH3、B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: MS:正および負モード
質量範囲: 100〜1200m/z
流量: 1.40ml/分
カラム温度: 45℃
勾配: 0.00〜1.00分:15%→95%B
1.00〜1.30分:95%B
1.30〜1.40分:95%→15%B
HPLC: Water UPLC
MS: Micromass Triple quad
カラム: Aquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×100mm
溶媒: A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、B:水中0.1%ギ酸
検出: ES/APCIモード
流量: 0.4ml/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.0〜1.0分:90B%→90B%
1.0〜4.5分:90B%→25B%
4.5〜5.5分:25B%→25B%
5.5〜6.0分:25B%→5B%
6.0〜7.0分:5B%→5B%
HPLC: Water UPLC
MS: Micromass Triple quad
カラム: Aquity UPLC HSS T3、1.7μm、2.1×100mm
溶媒: A:アセトニトリル中0.1%ギ酸、B:水中0.1%ギ酸
検出: ES/APCIモード
流量: 0.4ml/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00〜1.00分:90B%→90B%
1.00〜4.00分:90B%→25B%
4.00〜5.00分:25B%→25B%
5.00〜5.5分:25B%→5B%
5.5〜7.0分:5B%→5B%
HPLC: Agilent 1200 RRLC
MS: 6130−Single quad
カラム: Xbridge C−18、3.5μm、4.6×75mm
溶媒: A:アセトニトリル、B:水中5mM酢酸アンモニウム
検出: ES/APCIモード
流量: 0.8ml/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00〜1.8分:90B%→90B%
1.8〜3.8分:90B%→25B%
3.8〜5.8分:25B%→25B%
5.8〜6.0分:25B%→5B%
6.0〜7.0分:5B%→5B%
HPLC: LC−20AB、SPD−M20A 190−370nm
MS: LCMS−2010EV MS、SHAMADZU
カラム: Halo−C18、2.7μm、2.1×30mm
溶媒: A:0.0375%TFAを含有する水、B:0.018%TFAを含有するアセトニトリル
検出: 正
質量範囲: 100〜1000m/z
流量: 1.0ml/分
カラム温度: 50℃
勾配: 0.00〜1.15分:90A%→10A%
1.15〜1.55分:10A%→10A%
1.55〜1.56分:10A%→90A%
1.56〜2.00分:90A%→90A%
本発明による化合物は、下記の合成方法によって調製され、これらの合成方法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成方法に従って調製される。
別段特定されない限り、以下の反応スキームの置換基R1〜R3およびX1〜X6は、説明および特許請求の範囲で定義されている通りである。
収率:98%(1.0g;4.95mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=202/204;tRet=0.65分;方法LCMS BAS1
収率:90%(2.6g;14.35mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=182;tRet=0.49分;方法LCMS BAS1
収率:98%(2.34g;14.00mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=168;tRet=0分;方法LCMS BAS1
方法1:
5−[1−ベンジル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−イル]−1,3−ジメチル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン I−1
収率:93%(523mg、1.174mmol)。
収率:23%(117mg;0.274mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=428;tRet=0.99分;方法LCMS BAS1
収率:54%(4.000g、8.648mmol)。
収率:75%(2.000g、5.807mmol)。
収率:62%(109mg;0.313mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=348;tRet=1.12分;方法LCMS BAS1
方法1:
5−(1−ベンジル−6−モルホリン−4−イル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピリジン−2−オン II−3
収率:33%(73mg、0.168mmol)
収率:92%(64mg;0.154mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=416;tRet=0.95分;方法LCMS BAS1
収率:30%(2.000g、4.315mmol)。
2ステップでの収率:74%(1.100g、3.185mmol)。
HPLC−MS:(M+H)+=346;tRet=0.81分;方法LCMS BAS1
収率:42%(23mg;0.058mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=397;tRet=0.92分;方法LCMS BAS1
収率:37.9%(902mg;2.27mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=398;tRet=1.72分;方法LCMS BAS1
収率:21.9%(188mg;0.49mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=380;tRet=1.92分;方法LCMS BAS1
収率:33.5%(11mg;0.03mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=416;tRet=1.08分;方法LCMS BAS1
5−[3−ベンジル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン III−1
収率:30%(16mg;0.039mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=415;tRet=1.01分;方法LCMS BAS1
6−[2−(5−アミノ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1−ベンジル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル]−5−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロピリダジン−3−オン V−1
収率:82%(97mg;0.21mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=471;tRet=0.76分;方法VAB
収率:18%(16mg;0.04mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=441;tRet=0.92分;方法LCMS BAS1
収率:43%(38mg;0.110mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=345;tRet=1.20分;方法LCMS BAS1
収率:95%(7.36g;28.890mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=247;tRet=1.37分;方法LCMS BAS1
収率93%(2.000g;6.128mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=327;tRet=1.22分;方法LCMS BAS1
収率74%(3.770g;11.326mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=297;tRet=0.95分;方法LCMS BAS1
HPLC−MS:(M+H)+=344、tRet=2.35分、方法LCMS FA−3
収率:88%(4.000g;12.763mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=314;tRet=1.46分;方法LCMS−FA3
HPLC−MS:(M+H)+=308/310、tRet=0.97分、方法VAB
収率:56%(82mg;0.26mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=312;tRet=0.89分;方法VAB
収率:92%(68mg;0.24mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=284;tRet=0.73分;方法VAB
収率:76%(1.4g、5.83mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=312;tRet=0.85分;方法VAB
収率:74%(270mg;0.908mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=298;tRet=0.68分;方法VAB
収率:70%(4.500g;14.314mmol)
TLC(10%MeOH/90%DCM):Rf=0.09
収率:43%(55mg;0.20mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=271;tRet=1.09分;方法LCMS BAS1
収率:90%(600mg;1.816mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=298;tRet=0.759分;方法VAB
収率:22%;(570mg;1.60mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=358;tRet=0.61分;方法BFEC
収率:93%(939mg;2.74mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=343;tRet=0.68分;方法VAB
収率:71%(662mg;1.96mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=339;tRet=0.87分;方法VAB
収率:92%(650mg;1.79mmol)
HPLC−MS:(M+H)+=309;tRet=0.77分;方法VAB
BRD4−H4テトラアセチル化ペプチド阻害のAlphaScreen
このアッセイを使用して、化合物が、BRD4の第1のブロモドメイン(BRD4−BD1)または第2のブロモドメイン(BRD4−BD2)と、テトラアセチル化ヒストンH4ペプチドの間の相互作用を阻害するかどうかを決定する。
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質(複数可)を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および/または放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および/または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
1つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油またはゴマ油)、単官能性または多官能性アルコール(例えばエタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩)、糖類(例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)、ならびに滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)が含まれる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
医薬製剤の例
A)錠剤 錠剤1個当たり
式(I)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
式(I)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム−カルボキシメチルデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
式(I)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
Claims (24)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1は、−Hもしくは−C1-3アルキルから選択され、R2は、−C1-3アルキルであり、または
R1は、−C1-3アルキルであり、R2は、−H、−C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキル、−NH2、−NH−C1-3アルキル、ハロゲンから選択され、
R3は、ハロゲン、−C1-2ハロアルキル、−O−C1-3アルキル、−O−C1-3ハロアルキル(halolkyl)、4〜7員のヘテロシクロアルキル、−C3-7シクロアルキル、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリールから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されている−C1-4アルキルであり、フェニルおよび5〜6員のヘテロアリール基は、ハロゲンおよび−C1-2アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
X1は、−CH=または−N=であり、
X2は、−CR7=または−N=であり、
X1は、−CH=であり、X2は、−N=であり、またはX1は、−N=であり、X2は、−CH=であり、またはX1は、−CH=であり、X2は、−CR7=であり、
X3は、−CR8=または−N=であり、
X4は、−CR4=または−N=であり、
X5は、−CR5=または−N=であり、
X6は、−CH=または−N=であり、
ただし、X3、X4、X5およびX6の中のいずれも−N=ではなく、またはそれらの中の1つもしくは2つだけが−N=であり、
R4は、−H、ハロゲン、−CN、−NH2、−O−R6、−N(C1-3アルキル)2、−C(O)N(C1-3アルキル)2および−C1-5アルキルから選択され、−C1-5アルキル基は、ハロゲンもしくは−CNから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
R4は、5〜6員のヘテロアリールおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基は、−C1-3アルキルから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキル基は、−C1-3アルキルもしくは=Oから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、または
R4は、−C3-6シクロアルキルであり、シクロアルキル基は、C1-3アルキル、−C1-3ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1つもしくは複数の基で独立に置換されていてもよく、
R5は、−H、ハロゲン、−NH2、−C1-3アルキル、−SO2N(C1-3アルキル)2および5〜6員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルは、=O、−C1-3アルキル、および−C1-5ハロアルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、
R6は、4〜7員のヘテロシクロアルキル、−C3-7シクロアルキルおよび−C1-5アルキルから選択され、−C1-5アルキル基は、−C3-7シクロアルキルで置換されていてもよく、
R7は、−H、−C1-5アルキルおよび−O−C1-5アルキルから選択され、
R8は、−Hまたは−C1-3アルキルであり、
式(I)の化合物は、塩の形態で存在してもよい]。 - R1が−C1-3アルキルである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項6に記載の化合物。
- R2が、−H、−NH2、−NH−C1-3アルキルおよび−C1-3アルキルから選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、−H、−NH2、−NHCH3および−CH3から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R1が−C1-3アルキルである、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物。
- R2が−CH3である、請求項10に記載の化合物。
- R3が、−CH(CH3)−CH2−O−CH3、−CH(CH3)−CH2−シクロプロピル、−CH2−フェニル、−CH2−ピリジル、−CH(CH3)フェニル、−CH(CH3)−ピリジルから選択され、フェニルおよびピリジル基が、−Clまたは1つもしくは2つの−Fで独立に置換されていてもよい、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−CH2−フェニルまたは−CH2−ピリジル、−CH(CH3)フェニルおよび−CH(CH3)−ピリジルから選択される、請求項12に記載の化合物。
- R3が、−CH2−フェニルまたは−CH(CH3)フェニルである、請求項13に記載の化合物。
- R4が、−H、ハロゲン、−CN、−NH2、−C1-5アルキル、−N(C1-3アルキル)2、−C(O)N(C1-3アルキル)2、−O−C1-5アルキル、−O−CH2−シクロプロピル、−O−(6員のヘテロシクロアルキル)、−O−シクロプロピル、5〜6員のヘテロアリールおよび4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項1から14までのいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−C1-5アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロシクロアルキルが、−C1-3アルキルから独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物。
- R4が、イソプロピル、テトラヒドロピラン、−CH3で置換されているピペラジンおよび−CH3で置換されていてもよいモルホリンから選択される、請求項17に記載の化合物。
- がんの治療および/または予防に使用するための、請求項1から20までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 活性物質としての請求項1から20までのいずれか1項に記載の一般式(I)の1つもしくは複数の化合物を、従来の賦形剤および/または担体と組み合わせて含有してもよい、医薬調製物。
- 請求項1から20までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の1つ、および式(I)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬調製物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から20までのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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