TW200901980A - Benzimidazole cannabinoid agonists - Google Patents

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TW200901980A
TW200901980A TW097111150A TW97111150A TW200901980A TW 200901980 A TW200901980 A TW 200901980A TW 097111150 A TW097111150 A TW 097111150A TW 97111150 A TW97111150 A TW 97111150A TW 200901980 A TW200901980 A TW 200901980A
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alkyl
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Henricus Jacobus Maria Gijsen
Cleyn Michel Anna Jozef De
Michel Surkyn
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200901980 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之具有選擇性大麻鹼受體2激性 之式⑴之苯并口米哇化合物、包含此等化合物n且成 物、製備此等化合物之化學方法及彼等於治療與動物（特 別是人）體内大麻驗受體之媒介關連之疾病的用途。 【先前技術】 二麻:二如：麻衍生之大麻四氫-大麻齡 :二™?係猎由與體内特定大麻鹼受體之交互作用產生 彼等之樂理效果。至目前為+ 座生 特徵：⑽，-種在哺乳動物j種大麻鹼受體已被確認 受η⑽ΐ 财及周邊組織中所發現之 又體及CB2，一種主要在周蠢 此箄香㈣之―i 遺、織中所發現之受體。為 、豆 或—者之激動劑或拮抗劑之化合物章钿〜每 =各種藥理效果。在發展具有選擇性⑽ 高選擇性可提供利用CB受體激動劑之之 同時避免大麻驗結構可見之中框有害事件、、^工二 藥物之專家觀點（Expert 〇 i U見例如研究 (2005), H(6, 695.703) ^ " 〇Π WO-2002/46168揭示苯并咪唑化人 配位體1於治療與雌激素受體為雌激素受體_β 海默症、焦慮症、抑f症、ffh疾病，諸如阿滋 ^ ^ ^ ® ,1 „ ^ 〇 # ^ ^ ^ 激動活性之輕基苯并咪唾衍 4揭不具有CB2 用於治療為CB2受體 5 200901980 活性所媒介之病症。 【發明内容】 物之化合物在結構上不同於所引述之技藝已知化八 存在有…冰基甲基或“四氯硫唆喃上^ 曱基，其中雜原子經常被取代。 基 已發現本發明之化合物為選擇性CB2激 i w〇-2〇o：/〇48754 有關之副作用，諸如體溫降低及扁平之身體姿_。 本發明係有關式（I)之化合物 心。
(I)， 包括其之任何立體化學異構形，其中 η 為整數〇、1或2 ; Χ 為 SO、S02 或 N-(C0)-RI ; R為氫； C 1 - 6烧基； C 1 -6烧基氧基；
Cl-4烷基氧基Cw烷基；或 多鹵基Ck烷基； R2為C!_6烷基； 二氟甲基或氰 R為氫、鹵基、Cw烷基、ei_4烷基氧基 基； 200901980 R為C ! _8烧基； 經c3_8環烷基取代之cN8烷基； 多鹵基C 1 烧基， C】_8烷基，經卜2或3個各自獨立地選自羥基、Cl 炫基氧基、多函基C,_4燒基氧基、氛基、確基、 四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧環丁基、芳基或ς 基之取代基所取代； C3-8環烷基； C3-8環烷基 、么我j调各自獨立地選自羥基、 C"烧基氧基、多鹵基Cl_4燒基氧基、氰基、靖基、 四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧環丁基、芳基 基之取代基所取代； ’ π 四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧環丁基； 芳基；或 < i ’ 雜芳基； 芳基為笨基；或經卜2或3個各自獨立地壁 Γ栌I ^ ^ 士曰询立地砥自鹵基、羥基、 C〗-4烷基、多齒基Ci4烷基、 C栌其^ ^ Κ4沉基虱基、多鹵基 C"烷基乳基、鼠基、硝基、nrSr6、R7·幾 或經羥基、NR5R6、R7_# R 'S〇2' K叛基或R7-S〇2-取代之r ^ 基之取代基所取代之苯基； \之烷 雜芳基係選自呋喃基、噻吩其1 異十坐基、叫=略基:：。坐基、味唾基、 二峻基、㈡基；=、：=、異嘍唾基、喧 畊基； 比疋基、。合畊基、嘧啶基、或吡 200901980
其中R5及R6互相獨立地選自氫、Ci4院基、多齒基C 烷基、胺基磺醯基或CN8烷基磺醯基；7二w 其中R5及R6與帶有…及r6之氮岸+ ^或R_叛基， 甘 ^ 及R之亂原子—起可形成吡咯啶 基、哌啶基、哌畊基或嗎啉基環；及 其中尺7為c“烧基、經基、胺基、單_或二(c"烧基）胺 基 '(羥基Cw烷基）胺基、（Ci_4烷基氧基Ci 4烷基） 胺基、二（Cl_4烷基）胺基C"烷基、吡咯啶基、哌啶 基、嗎σ林基或N-甲基-σ底σ井基； 或其之醫樂上可接受之酸加成鹽，或其之溶劑化物。 當被用於前述定義中時： -鹵基泛指氟、氯、溴及蛾； &烧基定義為具有丨至4個碳原子之直鏈及支鏈飽和炉 基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、“甲基_乙基 基丙基等； -C二烷基意指包括Cl_4烷基及其之具有5或6個碳原子之 高級同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等； -C!—8烷基意指包括Cl_6烷基及其之具有7至8個碳原子之 高級同系物’例如庚基、乙基己基、辛基等； -多鹵基Cw燒基被定義為多函基取代之4垸基，特別是 經2至/個齒原子取代之Ci4垸基（如上文所定義）， 諸如一氟曱基、三氟曱基、三氟乙基等； -Cw環烷基泛指環丙基、環丁基、環戊基及環己基； -CVs環烧基泛扣環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 基及環辛基； 义民 8 200901980 -c"環貌基泛指環己基、環庚基 於前f中所使用之術語，，立體化學異‘、 合物可能具有之所有可能里 乂疋我為式（I)化 明’否則化合物之化學名稱代表所有可1=另有提及或指 形之混合物’該混合物包含基本分子‘：：：化學異構 構物及對映異構物。尤特別地，立體；：：：非對映異 組態；在二價環狀（部分）飽和基^有R-或S-或反-組態。 固上之取代基可具有順_ 式（I)化合物之立體化學異構形 之範疇内。 顯然地被包含於本發 明 式⑴化合物及被用於彼等之製備之中間體之絕 化學組恶可容易地藉熟悉此項技藝者，利用已知的方法^ 如X-射線繞射法）予以測定。 ― 此外，部分式（I)化合物及部分被用於彼等製備之中間體 可^有同質多形性。應瞭解本發明包含具有可用於治= 文别述病症之特性的任何同質多形形式。 如本文前述之醫藥上可接受之酸加成鹽意指包含式⑴ 化合物所能形成之治療活性無毒酸加成鹽形式。此等醫藥 上可接受之酸加成鹽可合宜地藉以適當酸處理鹼形式予以 後知。適當之酸包含例如無機酸，諸如氫鹵酸（例如氫氯 酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸等之酸類；或無機酸，諸 如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙 二酸）' 丙二酸、琥珀酸（亦即丁二酸）、順丁烯二酸、反 丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、甲烷磺酸、乙烷石黃 200901980 酸、苯％^、對-甲苯侧、環己胺磺酸、水 基水楊酸、帕莫酸（pam〇ic)等酸類。 切馱、對-胺 相反地，該鹽形式可% m π 形式。 猎以適當驗處理予以轉變成游離驗 式⑴之化合物可存在非溶劑化及溶劑化形 化物1'被用於本文中以描述-種分子結合，其包八谷劑 化，物及-或多種醫藥上可接受之溶劑分子（；本：：之 醇)。當該溶劑為水時，使用術語，水合物，。水或乙 感興趣之式（I)化合物為那些 式（I)化合物： 用次夕個下列限制之 a) η為整數〇或η為整數2 ;戍 b) X 為 S02 ;或 c) X 為 N-CCCO-R1 d) X 為 基；或 e) X 為 N-KCO-Il1 氧基，或 f) 'R1 ^ ^ ^ &句1f基氧基曱基；或 Μ g)x 為 N-(C0)_R1，其中 Rl 氟甲基；或 1夕团基匕1-6烷基，較佳為三 1為或C“烧基’特別地R2為第三-丁基或媽-第三-丁 i) R3為氫；或 其中R1為氫；或 八中R為Cu烷基，較佳為甲基或乙 八中R為C!_6烧基氧基，較佳為甲基 200901980 j) R為c〗_8烷基，經c：3_8環烷基取代之Ci 8烷基，多 c!-8烷基；或 1 k) R4為經羥基、Cl_4烷基氧基、氰基取代之Ci 8烷 l) R4為芳基；或 土’成 m) R4為雜芳基。 於一具體例中，本發明係有關以下之式⑴化合物，包括 其之任何立體化學異構形，其中η為整數〇、1或X為 so2或n-(co)_ri ; Ri為氫、Cl_6烷基、Ci 6烷基氧基、 烷基氧基-Cw烷基；或多鹵基Ck烷基；尺2為ci6烷基. R為氫，R4為Ci_8烷基、經C3_8環烷基取代之cl 8烷基、 多鹵基Cw烷基、（：3_8環烷基、經羥基、C"烷基氧基、 氰基、或芳基取代之Cw烷基、芳基、或雜芳基；其^芳 基為經iS基Q-4烷基氧基或氰基取代之苯基；及雜芳基為 11 塞峻基或咐咬基；或其之醫藥上可接受之酸加成鹽，或其 之溶劑化物。 — 如式（I)化合物（其中η為0)所定義之式（〗_a)化合物可 藉在一適當驗（諸如ChCO3)之存在下，於一反應惰性溶 劑（例如2-丙酮、1,4-二噁烷或THF)中，將中間體（π) 與中間體（III)(其中L為一離去基，諸如曱烷磺醯基氧基、 本石頁酿基氧基、二氟曱烧續隨基氧基等之反應性離去基） 反應予以製備。視在中間體（ΙΠ)中所存在之取代基的種類 而定’可能必須導入保護基於中間體（ΠΙ)中，其在偶合反 應後可予以去除。 200901980
“二匕“勿（其中"為〇)所定義之式(I_a)化合物可 =J當驗（諸如Cs2C〇3)、一催化劑（諸如pd2(dba)3) 二田配位基（諸如XantphGS)之存在下’於一反應惰 谷別（例如2_丙酉同、i，4·二嗔烧或THF)中，同時在傳 =微波條件下加熱’將中間體(11)與中間體㈣反應予以
(I-a) 式（I-a)化合物可藉技藝中已知的S-氧化反應予以轉變成 如式(I)化合物（其中η代表υ所定義之式(i_b)化合物戒 變成如式⑴化合物（其中n代表2)㈣義之式（I-C)化合 物0 12 200901980
(I-c) S-氧化反應可利用過氧化氫之鄕水溶液或藉其他氧 化d (諸如NaI04、第二-丁基氧氯化物、亞硝酸酸基醋、 過石朋酸納）及過酸（諸如mCPBA (間_氣過苯甲酸））予以 進行。硫化物可被氧化成亞艰，其進—步可藉添加過氧化 劑、KMn〇4、過硼酸鈉、過硫酸氫鉀、mCpBA之其他等 >文物或頌似藥劑予以氧化成砚。若存在有足夠之氧化劑， 則硫化物可直接被轉變成砜，而無須分離亞砜。 如式（I)化合物（其中X代表N_(C0)_Rl )所定義之式（I_d) 化合物係藉以中間體（VI) N-烷基化中間體（v)而成，其中w 為一適當離去基，諸如鹵基，例如氟、氯、溴、碘或於一 些情況中，W亦可為一種磺醯基氧基，例如曱烷磺醯基氧 基、笨磺醯基氧基、二氟甲烷磺醯基氧基及類似之反應性 離去基。反應可於一反應惰性溶劑（諸如乙腈或二氯甲烷） 中，及選擇地在一適當驗（諸如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺） 13 200901980 之存在下進行。攪拌可促進反應速率。反應可合宜地在室 溫和反應混合物之迴流溫度之間的溫度範圍下進行。
(〇)n RJ (I-d) 如式（I)化合物（其中η為2且R1為如除氫以外之定義） 所定義之式（I-e)化合物可如流程1所述予以製備。 流程1
選用之催化劑 例如Xantphos及
14 200901980 流程卜續
—獲=式（i_e)化合物之縮合反應可在酸性或鹼性 仃 酸性條件下，縮合反應係在有機酸（諸％ 進 無機酸(諸如HC1或卿4)或其之組合酸）或 "'rc〇3)ΙΙΐτ 7^； 七认龄3)之存在下，於反應惰性溶劑（諸如DMSO)中 1人^NaC)H^巾進行。反應可合宜地在室溫和反應 一勿之迴流溫度之間的溫度範圍下進行。反應速率及產 15 200901980 ^可藉微波辅助之加熱，例如在⑽ 為溶劑予以促進，可能 ^^烧作 如於前女斛、+,七、4·, 只外舛、加之酉夂或鹼之需要。 ^ ^ ^ ^ 'b t ^ ^^ ^ 财予以分離。以消旋形式獲得:：:;、(:::：的， 一種適當手性酸反料以轉變成對應 ^ :精與 式。該非對映显構脑 a ^ ^映"構鹽形 U八_ 稱I形式奴後例如藉選擇性或區分社曰+ 以分離，而對映異構物藉鹼由 :、、，口日日予 合物之對映異構物形式涉及使用 :^刀邊式⑴化 析該純的立體化學異構形式亦可 體層 應純的立體化學里構形弋，_ 自適萄起始物之對 的。妒W土 A 式刚^是反應發生為立體專一性 ，立“降若：望有特定之立體異構物，則該化合物岸 用對映異構上純的起始物。纟…法有利地可使 式⑴化合物、盆之罄越μ·5τ4* 一 如羊理每浐彻+ ^ — 了接文之鹽及立體異構形具有 2 (CB2)^ 果列於1 '1&itS14CB2_作用之方法且結 、因此，本發明之式（1)化合物可用作醫 治療藉大麻鹼2受體（特別是CB)着、 寸疋用於 ^ ... 疋LB2 )激動活性所媒. 症或疾病。其次，本發明化合物可被用 病 之醫藥I別疋2)激動活性所媒介之病症或疾病 較佳地，本發明亦提供式⑴化合物或其之醫藥上可接受 16 200901980 之鹽於製造供治療由CB2病佇七、广产 病之醫藥品的用途。#症或疾病所選出之病症或疾 此外，本發明提供於哺乳動物對象令治療藉⑽受體活 2所媒介之赫时法，其包含投予需要此等之 :::種治療有效量之她合物或其之醫藥上可接受 大麻驗受體2齡之病症或疾病為例如心 如動脈硬化症、高血壓、心肌缺岛.pu s疾病诸 儀" ： u肌缺血，慢性疼痛病變，諸如 :見過敏、神經痛、末梢痛、内臟痛、發炎性疼痛 見過敏、感覺接受性疼痛、纖維肌痛 / 發炎、水遁、膀胱發炎、神經發炎疾夕 自體免疫疾病、多發性硬化症、類風 ς :氏Π能疾病、腸躁綱、發炎二二二 克隆氏症、忮性肝損傷（肝硬化)、癌症、 : ^神：膠質瘤、過敏、噁心及喉吐、氣喘：： 肺病、乾癬、癲癇及骨流失疾病（諸如 =生 為，CB2病變或疾病，）。 貝H)(下文稱 預術Γ台療"及”治療法”指的是治療、緩解及 此疾病括此術語所應用之疾病、病變或病症或 進展病症之一或多種症狀之回復、減緩、抑制 另外，本發明提供醫藥組成物， 接受之载體及-種治療有效量之咖匕合種面樂上可 為製備本發明之醫藥組成物，將一種有效量之作為活性 17 200901980 ^分之特殊化合物（以鹼或酸加成鹽形式）與至小 藥可接受載體混合成一種緊密混合物，該二西 園^形式，視期望投藥之製備形式而定。此等 地為適合（較佳)供口服、經腸給藥、經工⑵: 經腸注射之單位劑量形式。 夂、，。‘或非 旱年it口在口服劑型之組成物時，於液體製備物，諸如 懸斤液、糖黎、醜劑及溶液之情況 ：:如 ΠΓ體’諸如水、乙二醇、油類、醇類 如Μ、糖、高嶺土、潤滑劑 J體： 二劑及膠，艮用’彼等代表最有利的口服：單：為 二於5亥情況中顯然要使用醫藥載體。 ( 物而言，醫藥載體主要包含殺菌水 含成 改良活性成分之溶解度。可；，3其他成分以 包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或」二::：：藉使用-種 製備。可注射之懸浮液亦可上:：：：物之醫樂載體予以 選擇性包醫藥載體 與小比例之不會引起皮膚龜+:^次適备之撫潤劑，選擇性 合。該添加劑可铖選擇^'者有害效果之適當添加劑組 或有助於製;:望進活性成分投予至皮膚，及/ 式投藥，例如以經皮貼I、、此等局部組成物可以各種方 (I)化合物之力=、、滴劑（sP〇t_〇n)或油膏方式。式 顯然更適合製備水性組成物。（於對應㈣式之水溶解度， 200901980 尤其有利的是調配供易於服用且 式之本發明的醫藥組成物。本文中=勻之劑量單位形 是適合作為單位劑量之物理上不連續單4量單位形式”指的 計算可產生期望治療效果之預定量早位包含經 之醫藥载體。劑量單位形式之實 =成刀並結合需要 塗覆的錠劑）、膠囊、藥丸 ^ w (包括加截痕或 懸^、茶匙劑、湯匙劑等及;【射之溶液或 式，藥上可接受之賦形劑及载體: 著;，傳統方 素等）、填料（例如乳糖、微晶纖二授基丙基_維 劑（例如硬脂酸鎂、滑石、矽石等’二、::酸巧等）、潤滑 予以制借3 ^ 4 )' _劑（例如月桂基硫酸納）等， 予二“肴。此等錠劑亦可藉此技藝中已知的方法予：二 形體製備物可採用例如溶液、糖激或懸浮： 液输墙其他適當 (例如山梨醇糖漿、又之添加劑，诸如懸浮劑 氫化之食用#、 素、經基丙基甲基纖維素或 水性載體(例如曰杏、Λ化：， 掩謙保存劑(二= 醇)、甜味劑、香料、 酸）予以f備 甲基或丙基對-羥基苯曱酸酉旨或山梨 19 200901980 可用於本發明之醫藥組成物中之醫藥上可接受之甜味劑 較佳包含至少-種強力甜味劑，諸如阿斯巴甜、阿西芬斜 (acesulfame potassium)、賽克拉美鈉、阿力甜（aHtame)( 一 種二羥基查酮甜味劑）、莫内林（m〇nelHn)、甜菊糖、蘇克 糖㈣咖㈣…·，三氣_4，Γ，6、三去氧半乳蔬糖）或較佳 地，糖精、糖精鈉或鈣，及選擇地至少一種增量甜味劑， 諸如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異^芽 糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。、^力 甜味劑適宜使用低濃度。例如，在糖精鈉之情況中，该濃 ，可為最終調配物之約0.04%至〇·1% (重量/體積）:妗 量甜味劑可有效地以較大濃度來使用，範圍由約1〇%至‘ 35% ’較佳約10%至15% (重量/體積）。 在低劑量調配物中可掩飾苦味成分之醫藥上可接受之夫 料較佳為水果香料，諸如櫻桃、樹莓、黑醋栗或草莓ζ料曰。 兩種香料之組合可產生極佳的結果。在高劑量調配物中， J能需要較強的醫藥上可接受之香料，諸 > 丨 hoc=、Mint c⑻】、等。各香料可存在於最終組成 用該等強力香料之組合。較佳地，使//在利地可使 1文用在调配物之環境下 不曰進行任何變化或味道及/或顏色損失之香料。 式⑴化合物可予以調配供藉注射之非經腸胃投藥，人 =内、肌肉内或皮下注射’例如藉快速注射或連續 供注射之調配物可以單位劑量形式存在，例如 於女。瓦或夕劑量容器中，包括附加之保存劑 20 200901980 如懸浮液或在油性或水性媒液中之乳液形式’且可包含調 配劑、’諸如等張力劑、懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另 外，，活性成分可以粉末形式存在，供在使用前與一種適當 媒液（例如殺菌之無熱原水）混合。 、式⑴^化合物亦可被調配於直腸用組成物中，諸如栓劑 或留置灌腸劑’例如包含傳統栓劑基質，諸如可可脂及/ 或其他甘油酯者。 f於治療與大麻鹼受體之媒介有關之疾病者將可容易地 f後文所所呈現之触結果*定式⑴化合物之治療有效 莖。通常’所考慮之有效劑量為由約〇.〇〇 ='毫克/公斤體重，尤佳約〇.〇1毫克/公斤至^毫 :斤：治療患者之體重。適當地，可以兩或多次副劑 可被;周配成-畜間隔投予治療有效劑量。該副劑量 令# : 早立背里形式，例如每劑量形式各包含約〇. 1 毫克，尤特別為約1至約_毫克活性成分。 予至個體或動物之”治療有效量”為一種化合物當被投 高濃卢，丨4打，導致個體或動物體中該化合物之充分 冋投i之實二:ι顯增加或降低大麻鹼受體之刺激的用量。 治療率視所使用之特定式⑴化合物、待 齡、、重旦；5 &彳冶療之病症的嚴重性、特定病患之年 ^ 、又體狀況，以及其他病患可能採取之醫療 者所熟知者)。此外，該，，治療有： 師之評估;及/或視處方本發明化合物之醫 _或g加。因此前文所述之有效每日用量 200901980 範圍僅為參考。 【實施方式】 實驗部分 在下文所述之程序中’使用下列縮寫：‘DCM，代表二氯 曱烷，4MeOH’代表曱醇，‘顺3,代表氨，‘CH3CN，代表乙腈， ‘THF’代表四氫呋喃，‘DIPE，代表二異丙醚，‘NaBH3(CN)，代 表氰基三氫硼酸鈉’ ‘Cs2C03,意表碳酸铯，‘MgS04,意表硫 酸鎂’ ‘NaHCCV意表碳酸單鈉鹽，‘NaOH，意表氫氧化鈉， ‘Pd2(dba)3’意表三[μ-[l,2-η:4,5-η]-(lE，4E)-l，5-二苯基-l，4-戊二 稀-3-酮]]二飽’及‘Xantph〇s’意表（9,9-二曱基-911-二苯並略 喃-4,5-二基）雙[二苯基膦]，‘DMSO’意表二曱基亞砜； ‘DMAP’意表4-(二曱基胺基”比啶，‘HBTU’意表1-[雙（二甲 基胺基）亞曱基]-1Η-笨並三唑鑌六氟磷酸（1-)3-氧化物。
Isolute HM-N 過濾器為 Argonaut, Foster City, CA 94404, USA 之產品，且為一種短的管柱，包含改良形式之矽藻土，其 在組合化學之應用中可由樣本去除水。 南效液體層析純化法：
•純化方法A 產物係藉逆相高效液體層析（Shandon Hyperprep® Cl8 BDS (Base Deactivated Silica) 8 微米，250 克，I.D. 5 公分）純化。 使用兩移動相（A相：0.25% NH4HC03水中溶液；B相： CH3CN)〇首先，85%A和15%B ,以流速40毫升/分鐘維 持0.5分鐘。然後於41分鐘内施加梯度1〇%Α和90%B， 22 200901980 流速80耄升/分鐘。然後於20分鐘内施加梯度i〇〇%c， 流速80毫升/分鐘並維持4分鐘。
-純化方法B 產物係藉逆相高效液體層析（Shandon Hyperprep® C18 BDS (BaseDeactivatedSilica)8 微米，250 克，I.D.5 公分）純化。 應用具三移動相之梯度（A相：25% NH4HC03水中溶液； B相：CH3〇H ; C相：CH3CN)。收集需要的部分並予以處 理〇
Δ.中間體之会# 實施例A. "I a)製備
中間體（1) 於1-氟-4-(乙基石黃驢基）-2-石肖基苯（7.5克，〇〇3莫耳）和 4-胺基曱基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（7.72克，0.036莫耳）於 二°惡烧（120毫升）中之混合物中加入碳酸钾（4.55克，〇 3 莫耳）。在75-80°C下攪拌反應混合物3小時，然後在’1〇〇 C下3小時。過濾'固體並將反應混合物蒸發。將殘餘物溶 解於DCM (200毫升）中。以水清洗有機層（2〇〇毫升）。以 DCM (150毫升）萃取水層。將合併之有機層乾燥（MgS〇4)、 予以過濾並蒸發溶劑，產生12·1克之中間體（1)。 23 200901980 b)製備
中間體（2) 在嗔吩溶液（1毫升）和氧化峰·2克）之存在下，將中間 體（1) (12.1克）於曱酵（15〇毫升）中之混合物以活性礙上把 〇0/^) (2克）作為催化劑進行氫化。於吸收氫(3當量）之 後通過石夕篇土過慮反應混合物並將過滤物蒸發，產生中
c)製備 將中間體（2)(0.014冑耳）、2,2_二曱基丙醯氯（21毫升， 〇—〇y莫耳）及吼咬（2亳升）於DCM(9〇毫升）中之混合物在 WF攪拌過夜。蒸發溶劑並將乙酸⑽毫升）和氫氣酸（8 宅升）添加至殘餘物中。將殘餘物區分於DCM (3⑻毫升） 和水（250毫升）之間。以水性随3驗化混合物並分離諸層。 清洗分離之有機層，予以乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發 谷W產生3 4克殘餘物。將此殘餘物藉通過石夕膠之管柱 層析（Bl〇tage;溶提液：DCM/(MeOH/NH3)由 99/1 直到 92/8) 电化收木品要的部分並蒸發溶劑，產生2 7克中間體（3)。 實施例A.叾 a)製備
中間體（4) 24 200901980 將4·氯笨硫醇（0·2莫耳）和u，i三氟_4_碘丁烷⑺2i莫 耳）於孓丙酮（1000毫升）中之混合物於冰浴上冷卻。添加
Cs2C〇3 (0.215莫耳）’於室溫之氮氣流下㈣反應混合物 過夜。然後，添加DIPE (1000毫升），過濾掉固體並蒸發 過濾物’產生中間體（4)。 b)製備
中間體（5) 將中間體（4)(0.2莫耳）於三氯曱烷（12〇〇毫升）中之混合 物於冰浴上冷卻。逐部分地添加3_氯過氧苯曱酸（1〇〇克； 70 75 /)，歷日守20分鐘並將反應混合物於室溫下擾拌21 〇 分鐘。在冰浴上冷卻混合物並添加Na〇H水溶液（1〇〇〇毫 升，5%)。以Na0H水溶液（100〇毫升，5%)清洗分離之有 機層兩次，然後以水清洗。將合併之有機層乾燥（MgS〇4)， 予以過濾並蒸發溶劑，產生57克中間體（5)。 c)製備
中間體（6) 將濃縮之硫酸及硝酸之混合物（5〇/5〇) (1〇〇毫升）逐滴添 加至中間體（5) (0.2莫耳）於濃縮硫酸（5〇〇毫升）之混合物 中，歷時1小時，同時以冷水冷卻反應混合物。在室溫下 攪拌混合物2小時，然後倒於冰上（2〇〇〇毫升）。過濾沉澱 物，以水清洗及乾燥（真空），產生66克中間體（6)。 25 200901980 d)製備
中間體（7) 將中間體（6) (0.002莫耳）、乙酸基_4“比。定甲胺（〇 〇〇235 莫耳）和二乙胺（〇_003莫耳）於DMS〇 (4毫升）中之混合物在 100 C下攪拌過夜。將此混合物倒在冰上並 以DCM萃取。 將有機層以水清洗兩次，予以乾燥（MgS〇d並蒸發溶劑。 藉combiflash管柱層析於矽膠上純化殘餘物（溶提液：DCM /(CH；3〇H/NH3)由100/0至97/3)。收集產物部分並蒸發溶 劑，產生0.4克中間體（7)。 e)製備
中間體（8) 將中間體（7) (0.0009莫耳）於甲醇（4〇毫升）中之混合物在 噻吩溶液（0.1毫升）之存在下’以活性碳上鈀克） 作為催化劑進行氫化。於吸收氫（3當量）之後，通過矽藻土 過濾催化劑並將過濾物蒸發，產生中間體（8)(就這樣用於 下一步驟中）。 實施例A.3 a)製備
中間體（10) 在100°C下，將中間體（6) (0.008莫耳）、4-胺基曱基-哌 啶-1-曱酸第三-丁酯（0.0093莫耳）和三乙胺（0012莫耳）於 26 200901980 DMSO (15耄升）中之混合物於穷六 > 庳混人&、入，、 、山t奋口 口中擾拌過夜。將反 溫下攪拌黃色混人物3Π八二在冰水上(200宅升)。在室 、音、鐘’過濾黃色沉殿物，以大量水 /月冼及乾無（真空）’產生3.95克之中間體（1〇)。 b)製備 rO人七 t^〇C 中間體(11) =間體⑽（講738莫耳）於曱醇（1⑽毫升）中之混合 :^口基吩溶液（0.5毫升）之存在下，以活性碳上把（ι〇%)(ι —為催化劑進行氫化。於吸收氫（3當量）之後，通過矽 澡土過濾催化劑並將過濾物蒸發，產生中間體（11)。 C)製備
中間體(ί2) 將中間體（11)(最大0.00768莫耳；粗製物）、2,2_二甲基 丙醯氯（0.0096莫耳）及吡啶（2毫升）於DCM (5〇毫升）中之 此σ物在至溫下攪拌2小時。蒸發溶劑並將乙酸（5〇毫升） 和氫氯酸（濃縮）(5毫升）添加至殘餘物中。在12(rc下攪拌 匕/tb δ物3小日守。將混合物冷卻並蒸發溶劑。將殘餘物區 分於DCM和ΝΗ3水溶液之間。以鹽水清洗分離之有機層， 予以乾餘（MgS〇4)並蒸發溶劑。藉通過矽膠之c〇mbifiash 管柱層析（溶提液：DCM/(CH3〇H/NH3；) 92/8)純化粗製殘 餘物。收集產物部分並蒸發溶劑，產生2.65克中間體（12)。 貫施例A · 4 27 200901980 a)製備
Ncr 中間體（13) 擾掉4-氯苯硫醇（(U莫耳）和4_演丁骑（〇15莫 丙酉同 (500毫升)中之混合物。添加Cs2C〇3 (〇11莫耳)，)並於氮 :下添加_ (500毫升)並過滤沉殿 物。瘵發過濾物’產生中間體（13)。 b)製備
NC 中間體（14) 將中間體⑼（(M莫耳）於三氯甲烧⑼〇毫 之混合 物於冰上冷卻，同時逐部分地添加3_氯 莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3/丨B±軋本〒馱（ 、产主酿卜撹件3小時。以NaOH水溶 f毫升，1NNa〇H’3x)及以水清洗有機層兩次。 機層乾燥（MgS〇4)’予以過濾並蒸發溶劑，產生％克中間 體（14)。 c)製備
NC /Cl 'NO, 中間體（15) 將硫酸（120毫升）於鹽/冰浴（_1(rc)上冷卻。將中間 (0.05莫耳）添加至混合物中，接著琢 τ 崁者逐滴添加一種硫酸鱼瑞 酸之混合物（1:1) (20毫升），得日丰Μ八妙 一為 丫 ^ J歷f 30分鐘。將混合物加埶 至至溫’成為黃橘色溶液。於室溫下擾#1小時，雁、 混合物倒在冷水上並將淺黃色_過濾、及財清洗。乾^ 28 200901980 (真空）>儿澱物，產生13.5克殘餘物。在室溫下以Dcm研 磨殘餘物並過濾其餘之固體。蒸發過濾物並予以乾 生7.1克中間體（15)。 ’、 d)製備
中間體（16) 將中間體（15) (0.002莫耳）、丄乙酸基如比啶甲胺 (0.00235莫耳）和三乙胺（約〇〇〇3莫耳）於dms〇 毫升) ^之混合物在HKTC下㈣過夜。將此混合物倒在冰水上 = DCM萃取。將有機層財清洗兩次，予以乾燥柳ο ，療發溶劑。藉_biflashf柱層析於謂上純化殘餘物 (溶提液：dCM/(CH3〇h/NH3)* 1〇〇/〇 至 96/4)。收隼產 物部分並蒸發溶劑，產生〇·41克中間體（16)。 e)製備
中間體（17) ::間體⑽（約〇〇〇1莫耳)於曱醇(4〇毫升)中之混合 =吩溶液*升）之存在下’以活性碳上纪（⑽） 過石夕作為催化劑進行氫化。於吸收氫（3當量）之後，通 於澡土過濾催化劑並將過濾物蒸發，殘餘物就這樣被用 、一步驟中，產生中間體（π)。
29 200901980 a)製備
中間體（18) 二It:2,，基苯胺(〇.16莫耳)、4_甲氧基苯甲烧硫醇 (.6莫耳）及虱氧化鉀（0.30莫耳）於乙醇（5〇〇毫 混 合物攪拌及迴流2小時。冷卻反_、、θ人& J ^々令丨汉應此合物。過濾沉澱物， b)製備 乂乙醇>月洗及乾燥，產生48·5克中間體（18)。
中間體（19) 〜將2,2-二甲基丙醯氣（〇.〇32莫耳）於dcm 毫升）中之 溶液逐滴添加至中間體（18) (0.03莫耳）及吼咬（〇 〇6莫耳） =DCM (180毫升）中之混合物中，於冰浴上冷卻。使反應 1合物達到室溫。添加DMAp並擾摔混合物及迴流2〇小 時。添加額外的中間體（18)(〇 〇1莫耳）、2,2_二甲基丙酸氯 (〇.048莫耳）及°比唆（丨·2莫耳）。將混合物迴流2小時。蒸發 溶劑^將殘餘物收集於D C Μ中並以水清洗。分離有機層， 予以乾燥（MgS〇4)、過濾並蒸發溶劑。將殘餘物由D][pE中 、--口曰日。過濾 >儿澱物、以水清洗及乾燥，產生9 .丨克中間體 (19)。 c)製備
中間體（20) 將中間體（19) (0.0748莫耳）、鐵（56克）和乙酸（1〇毫升;) 30 200901980 於水（500毫升）中之混合物攪拌並迴流4小時。冷卻混合 物。將溶劑傾析。將殘餘物收集於曱醇和THF中。通過石夕 藻土過濾混合物。蒸發溶劑。將殘餘物收集於DCM中。 分離有機層，並通過MgS04及矽藻土過濾。蒸發溶劑。將 殘餘物由DIPE中結晶。過濾沉澱物及乾燥，產生21克中 間體（20)。 d)製備
中間體（21) 將4-曱醯基-1-哌啶曱酸第三-丁酯添加至於DCM (250 毫升）中之中間體（20)中，然後添加乙酸及異丙氧化鈦 (IV)。攪拌反應混合物20分鐘。然後添加NaBH3(CN)，將 反應混合物攪拌2小時。添加水至反應混合物中，分離有 機層，予以乾燥（MgS04)、過濾及蒸發，產生20克中間體 (21) ° e)製備
中間體（22) 將中間體（21 )、乙酸及氳氯酸（濃縮）在迴流溫度下攪拌過 夜。濃縮反應混合物。將殘餘物收集於水（500毫升）中，以 NaHC03鹼化並以300毫升DCM萃取3次。以鹽水清洗合 併之有機層，在MgS04上乾燥及濃縮，產生11.4克中間 體（22)。 31 200901980 管施例A. 6 a)製備
中間體（23) 於微波中以120 C攪拌化合物（11)和三氟乙酸6〇分鐘。 冷部反應混合物。瘵發溶劑。將殘餘物收集於乙酸乙酯中， 然後以H2〇/NaHC〇3溶液清洗。乾燥（MgS〇4)有機層，予 以過濾、及蒸發，產生2.3克中間體（23)。 以下中間體類似地由化合物（44)予以製備：
中間體（24) 實施例Α.7 d)製備
中間體（25) 在氮氣流下反應。將审I ^ _ rr (0.039莫耳；5G%於乙醇中^ 喃_4_基-酮 莫耳）於DCM (32毫们夫合液）添加至中間體（2〇)(〇·03 丄 〖 毛升）和乙酸（4毫升）中之宮、、田焊入物 =!5分鐘。添加轉：4;耳 k合物中，然後在室溫下庐 、 、斗）主〜 物。乾燥(MgS04)分離之有見機戶:、守以二，清:先反應混合 將殘餘物懸浮於DIPE中、』"^濾、及蒸發溶劑。 溫），產生U.2克中間掉沉殿物及乾燥（真空，室 200901980 a)製備
中間體（26) 將中間體（25)和乙酸之混合物於微波中在15〇〇c下加熱 1〇〇分鐘。蒸發溶劑。將殘餘物收集於dcm中並以水 /NaHC〇3清洗。將有機層乾燥（(MgS〇4)，予以過濾及蒸發。 於一含有石夕膠之短過濾器上，以dcm ·· Me〇H/NH3 (由1〇〇 至97:3)作為溶提液純化殘餘物。收集產物部分並蒸發，產 生1.3克中間體（26)。 c)製備
中間體（27) 於微波中以12〇ΐ攪拌中間體（26)和三氟乙酸30分鐘。 冷郃反應混合物。蒸發溶劑。將殘餘物收集於乙酸乙酯中， 然後以:X/NaHC03溶液清洗。乾燥（MgS〇4)有機層，予以 過濾及瘵發。粗製殘餘物被用於下一步驟中，產生1 3克 中間體（27)。 · 實施例A.9
/ NH 製備 〜, Ba 中間體（28) 將中間體（2)(0.〇047莫耳）、第三_ 丁基乙醯氯（〇·8ι克， 0.006莫耳）及吡啶（2毫升）於DCM (20毫升）中之混合物在 室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。將乙酸（25毫升）和(2毫 33 200901980 ^添加至殘餘物中。於微波烘箱中，在⑽ 合物75分鐘（分兩邱八、#代^搜:件此犯
〇刀）。瘵叙洛劑。將殘餘物區分於DCM 二和ΝΗ3水溶液之間。以水清洗分離之有機層， 過遽並蒸發溶劑，產生之殘餘_通 ΝΗ )I 析（Βί〇_ ;溶提液：阳叫仰3⑽ 3 〇/〇至96)予以純化，產生0.85克中間體（28)。 f施例A.10 製備 中間體（29) 及5 co、^基（1〇^莫耳）、卜漠_3·甲氧丙烧（14.7毫莫耳） 。。下二拌3丄2〇.21毫莫耳)於丙酮(1〇毫升)中之混合物在50 声析，見傕用Λ枯。將鹽濾掉並清洗。將濾物濃縮並藉管柱 殘餘物收集產物部分及蒸發，產生中間體㈣。
製備 Ν丨 中間體（30) 及基（1〇山毫莫耳）、卜溴I氰基丙燒（U.7毫莫耳） 。。下二拌3:0·26宅莫耳)於丙酮(1〇毫升)中之混合物在50 4 :^時。將鹽攄掉並清洗。將據物濃縮並藉管柱 士使用乙酸乙醋/庚烧（〇•刚至2〇:8〇)作為溶提液純化 34 200901980 殘餘物。收集產物部分及蒸發，產生中間體（30)。 B.最終化合物之合点i 貫施例B · 1
化合物（1) 化合物（2) 製備 及 將中間體（3) (0.7克，0.00193莫耳）、乙醯乙酸酯（0.26 克’ 0.0025莫耳）及DCm (20毫升）之混合物在室溫下反應 過夜。將混合物先以水（15毫升）清洗’然後以NH3水溶液 清洗兩次（2 X 15毫升）’最後以鹽水（15毫升）清洗。將混合 物通過Isolute HM-N™過濾，然後於氮氣流下蒸發溶劑。 將殘餘物由DIPE中結晶，產生〇.035克化合物（1)。將油 性產物溶解於2-丙醇（8毫升）中並添加Ηα/2_丙醇（6N，〇 5 I升）/谷液蒸叙溶劑。以二乙醚研磨殘餘物。將沉殺物過 濾掉並乾燥（真空），產生〇·53克化合物（2)。 藉反應中間體（28)與乙酸酐類似地製備化合物（46)。 實施例Β.2 製備
化合物（3) 將中 間體（8)(最大0.0009莫 耳）、2,2-二曱基丙醯氣（0.170 200901980 =升）及吡啶（0.25毫升）於DCM (20毫升）中之混合物在室 溫下攪拌2小時。蒸發溶劑並將1，2-二氯乙烷（4毫升）添加 至粗製殘餘物中。於微波中在19CTC下加熱混合物1小時。 使混合物冷卻並添加DCM(4毫升）和Na〇H溶液（1毫升， |Ν)。攪拌反應混合物，通過Is〇lute HM_N™過濾器過濾並 瘵叙/谷劑。藉逆相高效液體層析純化產物。收集產物部分 並蒸發溶劑，產生0.123克化合物（3)。 類似地將2,2-二甲基丙醯氣和中間體（17)反應以製備化 合物（1 〇)及類似地將中間體（2)與2,2_二曱基丙醯氯反應以 製備化合物（47)。 實施例B.3 製備
化合物（4) 將中間體（12) (0.00061莫耳）、乙酸酐（〇.〇〇〇8莫耳）及三 乙胺（0.17笔升）於DCM (10毫升）中之混合物在室溫下攪拌 過夜。添加水，攪拌混合物並分離諸層。將有機層藉通過 Isolute HM-N過濾器乾燥。蒸發溶劑。於含氫氯酸之二乙 醚中結晶殘餘物’產生0.260克化合物（4)。 類似地將中間體（12)分別與丙醯氯、曱氧基羰基氣、雙 (二氟乙酸）酐或2-曱氧基乙醯氯反應以製備化合物（6)、 (7)、（8)及（9)。在吡啶及作為溶劑之THF的存在下，類似 地將中間體（22)與乙酸酐反應以製備化合物（1丨）。 36 200901980 實施例B.4 製備
化合物（5) 將中間體（12) (0.000675莫耳）、甲酸（0.00087莫耳）、 HBTU (0.00087莫耳）及三乙胺（0.15毫升）於DCM (5毫升） 中之混合物在50°C下攪拌。於2小時後，添加額外部分之 曱酸（0.00087莫耳）並在室溫下攪拌混合物過夜。然後添加 DCM (5毫升）和水（1毫升）並將混合物通過Isolute HM-N™ 過濾器過濾。蒸發溶劑並藉逆相高效液體層析純化殘餘 物。收集產物部分並蒸發溶劑，產生0.205克化合物（5)。 實施例B.5 rCr^ 製備 jCCH 化合物（π) 於室溫下將3-氯過氧苯甲酸（0.0007莫耳；77%)添加至 化合物（11) (0.0003莫耳）於三氯曱烷（10毫升）中之混合物 中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後添加水和NaOH (IN)。乾燥（MgS04)分離之有機層，予以過濾及蒸發溶劑。 於逆相管柱上純化殘餘物。收集產物部分並蒸發溶劑並共 同蒸發至乾燥，產生0.075克化合物（12)。 由中間體（29)開始類似地製備化合物（49)。由化合物（50) 開始類似地製備化合物（53)。由化合物（54)開始類似地製備 化合物（62)和（63)。由化合物（72)開始類似地製備化合物 37 200901980 (73)。由化合物（52)開始類似地製備化合物（56)。由化合物 (51)開始類似地製備化合物（61)。由化合物（57)開始類似地 製備化合物（60)。由化合物（58)開始類似地製備化合物 (59)。由化合物（65)開始類似地製備化合物（67)。由化合物 (66)開始類似地製備化合物（68)。由化合物（74)開始類似地 製備化合物（64)。由化合物（75)開始類似地製備化合物 (69)。由化合物（70)開始類似地製備化合物（71)。由化合物 (8 1)開始類似地製備化合物（82)。由化合物（83)開始類似地 製備化合物（84)。由化合物（85)開始類似地製備化合物 (86)。由化合物（87)開始類似地製備化合物（88)。由化合物 (89)開始類似地製備化合物（90)。由化合物（91)開始類似地 製備化合物（92)。由化合物（93)開始類似地製備化合物 (94)。由化合物（95)開始類似地製備化合物（96)。由化合物 (97)開始類似地製備化合物（98)。由化合物（99)開始類似地 製備化合物（100)。由化合物（101)開始類似地製備化合物 (102)。 實施例B.6 製備
化合物（13) 將中間體（23) (0.001莫耳）、3-溴-1-丙醇（0.003莫耳）和 Cs2C03 (0.002莫耳）於THF (10毫升）中之混合物在60。。下 攪拌1小時。冷卻反應混合物，通過矽藻土過濾並蒸發過 濾物之溶劑。將殘餘物藉逆相HPLC純化。收集需要的部 38 200901980 刀並蒸^ /谷劑，及共-蒸發至完全乾燥為止，產生0 . 1 7〇克 化合物（13)。 類似地將中間體（23)分別與1_溴_2_曱氧基_乙烷、3_溴丙 腈、1-(溴甲基）-4-氟-苯、（溴甲基）_環丁烷或2_溴丙烷_腈 反應以製備化合物（14) ' (15)、（17)、（41)及（45)。類似地 將中間體（24)分別與1-溴-3-羥基-丙烷、；[_溴_2_甲氧基-乙 烷、或（溴甲基）環丙烷反應以製備化合物（21)、（22)及（37)。 類似地’在於DMF (作為溶劑）中之k2c〇3的存在下將中間 體（23)分別與3-溴戊烷、2_(4_氟苯基）溴乙烷、4_溴庚烷、 卞漬、2-埃丙烷或4-硝基苄溴反應以製備化合物（51)、 (52)、（65)、（72)、（74)及（75)。 實施例B. 7 製備
化合物（18) 將中間體（23)(最大0.005莫耳）和4-碘苯曱腈（0.010莫 耳）於二喔烧（80毫升）中之混合物脫氣，並導入氮氣流於反 應混合物中（三次）。然後添加Cs2c〇3 (4克）及使混合物脫 氣’再次導入氮氣流於反應混合物中。然後添加Pcj2(dba)3 (0.200克）及Xantphos (0.150克）並進行脫氣及氮作用。使 氮氣球留在反應混合物中並在1 下攪拌混合物過夜。 冷卻混合物’予以過濾並將濾物蒸發。將殘餘物收集於 DCM中並以水清洗。乾燥（MgS04)分離之有機層，予以過 濾及蒸發溶劑。將殘餘物藉HPLC純化。收集產物部分並 39 200901980 蒸發溶劑，產生1.100克化合物（18)。 類似地將中間體（23)分別與1_碘環戊烷、4_氯吡啶或2_ 溴噻唑反應以製備化合物（32)、（33)及（38)。類似地將中間 體（23)分別與3-溴吡啶、2,6-二氯碘苯、1_氟_4_碘苯、2-碘噻吩及2-氣碘苯反應以製備化合物（54)、（57)、（58)、（66) 及（70)。類似地將中間體（24)分別與2-溴-噻唑反應以製備 化合物（77)。類似地將中間體（23)分別與卜峨_3-甲氧基 苯、3-碘苯曱腈、1-碘_3-(三氟甲基）苯及2_碘苯甲腈反應 以製備化合物（81)、（83)、（85)、（87)、（89)、（91)及（93)。 類似地’將中間體（23)分別與中間體（3〇)、3-溴二甲 基-苯胺、1-溴-3-(1-甲基乙氧基）苯及二曱氧基苯 反應以製備化合物（95)、（97)、（99)及（101)。 實施例B.8 製備
化合物（28) 將中間體（3) (1 _7克’ 0.0047莫耳）和曱酸曱酿（25毫升) 之混合物在40°C下反應過夜。在6(TC下於氮氣流中將混合 物濃縮。由DIPE以1滴2-丙醇結晶殘餘物，產生丨55克 化合物（28)。 類似地由中間體（22)開始製備化合物（44)。 類似地由中間體（28)開始製備化合物（48)。 40 200901980 製備
化合物（29) 將Cs2C03 (0.006莫耳）添加至破乙烧（o.oi莫耳）於二。惡 烧（15毫升）中之混合物中。然後添加於二。惡烧（1 〇毫升）中 之中間體（27)並在9(TC下攪拌混合物2小時。冷卻反應混 合物並蒸發溶劑。將殘餘物收集於三氣曱烷（5〇毫升）中， 然後添加3-氣過氧苯曱酸（0.018莫耳）。在室溫下攪拌反應 混合物1小時。以NaOH 1M水溶液清洗反應混合物2次。 乾燥（MgS〇4)分離之有機層，予以過濾及蒸發溶劑。將殘 餘物藉高效液體層析（以NEUHCO3緩衝液標準梯度溶提） 純化。收集產物部分並蒸發溶劑。將此殘餘物懸浮於DIpE 和小量CH；3CN中。過濾、沉殿物並予以乾燥（真空，）， 產生0.064克化合物（29)(熔點194°c )。 類似地將中間體（27)分別與2-碘-丙烷或（溴甲基）_環丙 烷反應以製備化合物（30)及（31)。 實施例B.10 製備
化合物（34) 於密閉谷态中，在60 C下將1-{4-[2-第三-丁基_5-(1_氧 基·吡啶-4-磺醯基）_苯並咪唑_1_基甲基]_哌啶_丨_基丨乙酮 (根據B.5之程序藉氧化化合物（33)予以製備）及鐵於乙酸 中之混合物振盪2小時。冷卻反應混合物。藉傾析溶劑（其 41 200901980 包含產物）去除過量之鐵。以5 * (再次傾析）。蒸發合併之溶毛升之乙敲4洗鐵之殘餘物 並以水清洗。乾燥（MgS〇4)^。將殘餘物收集於DCM中 DIPE及一些2-丙醇中姓日，曰，予以過濾及蒸發。由 予T、、，口日日殘餘物。 清洗及乾燥，產生咖克化合物^ 過/慮掉’予以 實施例B.11 rO乂 NCXsiD^>7( Ο 〇 製備 化合物（42) 將化合物（39)及於乙醇中之 於反應中(於密閉容器中)。在 二’並導入氮氣 ^ 仗至，皿下授#此混合物I 5八 知。在至》皿下添加破甲院並授拌反應混合物 二 溶劑。將殘餘物收集於DCM中开|V f /辰細 燥有機層，予以過濾及蒸發。將綠^ 以MgS04乾 ' ^ 將殘餘物藉矽膠瞢;紐π 使用 DCM/Ch3〇h (则η3)(由 1GG/1 至 g =毛化， 收集產物部分並予以蒸發。將此殘餘物利用= 為^^ 中：HCU1M)予以結晶成為—種HC1鹽。二乙J 以清洗及乾燥，產生0·09克之化合物（42)。 口體予 實施例Β · 12 製備 θ
ClsJ〇C>i( 化合物(50) 將二異丙基乙胺（0.003m莫耳）和2_漠吼σ定添加至甲苯 42 200901980 (5宅升）中。將此溶液藉放真空予以脫氣，並導入氮氣。然 後藉一注射針將Xantphos 〇41克八別“此仏（0 0165克） 及二噁烷（5毫升）之新鮮溶液加入先製備之溶液中。在輕真 空下進行反應。亦藉注射針添加中間體（23)於二噁烷中之 溶液。在84 C下振盪反應混合物渡過周末。蒸發溶劑並以 DCM (40毫升）和水（1〇毫升）處理產物。然後蒸發溶劑。將 產物藉40克矽膠管柱純化（溶提液：DCM:Ci^〇H/NH3 (7N)由1 〇〇/〇至98/2)。收集產物部分並蒸發溶劑直到全 乾，產生0.743克化合物（5〇)。 實施例B.13 製備
rO人 化合物（55) 將化合物（73) (0.001326莫耳）溶解於THF (1〇毫升）中。 將此溶液脫氣，然後使溶液處於氮氣氛圍中。在下冷 卻溶液。然後以注射針添加雙（三甲基甲石夕基）酿胺。在7〇 c下擾拌反應混合⑯1小時。以注射針添加蛾曱947 宅升）至反應溶液中並在（TC 了擾拌反應混合物卜 二氣曱烷和水處理產物。乾燥(MgS〇4)有機層。蒸發: 利RPHPLC，方法B純化殘餘物。收集諸部 二 以DIPE固化產物。將固體過濾掉，予 合剑。 乾燥，產生0.165克之化合物（55)。 ’月；及於供箱中 實施例FM4 43 200901980 製備
化合物（16) 將中間體（23) (0.0043莫耳）、溴甲基環丙烷（0.01莫耳） 和Cs2C03 (〇.008莫耳）於THF (10毫升）中之混合物脫氣。 於氮氣下，在65乞下攪拌反應混合物20小時。因為有一 些二硫化物形成，故添加NaBH4並在65°C下攪拌反應混合 物又24小時。過濾反應混合物以去除鹽。以DCM稀釋過 遽物並以水清洗。乾燥（MgS04)有機層，予以過濾及蒸發 直到全乾為止，產生2克化合物（16)。
實施例B.1S 製備
化合物（78)
於氮氣流下’將碳上鉑（5%)+〇 5%V (0.3克）懸浮於THF (50毫升）中，然後添加化合物（69) (0.00157莫耳）並於氫氣 氛圍下授拌反應混合物直到吸收3當量氫氣為止。藉通過 矽藻土之過濾去除催化劑’然後蒸發溶劑’產生〇·839克 化合物（78)。 實施例Β.16 製備
化合物（79) 44 200901980 將化合物（78) (0.00152莫耳）溶解於THF (100毫升）中並 添加DIPE (0.001521莫耳）。添加乙醯氯（0.001521莫耳） 並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加一些1M NaOH 溶液，並以THF收集產物。乾燥（MgS04)有機層，予以過 濾及蒸發溶劑。根據方法A純化殘餘物。收集產物部分並 蒸發溶劑，得到0.375克化合物（79)。 實施例B.17 、r〇 乂 製備 化合物（80) 將化合物（79) (0.000286莫耳）溶解於DMF (10毫升）中。 在〇°C之N2氛圍中冷卻反應混合物。添加氫化鈉（0.002001 莫耳；60%於礦物油中之分散液）。攪拌反應混合物30分 鐘，然後添加碘曱烷（0.002573莫耳）。攪拌混合物1小時， 以二氯曱烷（50毫升）和H20 (20毫升）處理產物。乾燥 (MgS04)有機層，予以過濾及蒸發溶劑。以DIPE將產物固 化。過濾掉固體，予以清洗及於烘箱中乾燥，產生0.132 克化合物（80)。 表F-1列出根據上述實施例之一所製備之化合物。 45 200901980 表F-l rO人 iprK r°又 Co, No.l; Ex. B.l Co. No.52; Ex. B.6 r〇乂 .HC1 rA cxah Co Co. No.2; Ex. B.l Co. No.53; Ex. B.5 r〇乂 ^^ArCC}i( rA (XCC:H Co. No.3; Ex. B.2 Co. No.54; Ex. B.7 、rCr^ -HC1 r〇乂 Co. No.4; Ex. B.3 Co. No.55; Ex. B.13 r〇人 ΓΛ r° Λ Co. No.5; Ex. B.4 Co. No.56; Ex. B.5 46 200901980 .HC1 rA 〇：jax Cl Co. No.6; Ex. B.3 Co. No.57; Ex. B.7 ^ rCr1? ^0：H - "a雜 Co. No.7; Ex. B.3 Co. No.58; Ex. B.7 、fCr^ F .HCl Co. No.8; Ex. B.3 Co. No.59; Ex. B.5 Nr〇(〇\ r°又 Co. No.9; Ex. B.3 Co. No.60; Εχ· Β·5 rO又 Olsj〇cVt< A Co. No.lO;Ex.B.2 Co. No.61; Ex. B.5 r〇乂 rr-sJ〇c!h( Πλ Qock 0-\ Co. No.11; Ex. B.3 Co. No.62; Ex. B.5 47 200901980 Γ〇^ 0 r〇人 QiD：K A Co. Νο.12; Ex. Β.5 Co. No.63; Ex. B.5 rO 乂 HO-/ Co. No.13; Ex. B.6 Co. No.64; Ex. B.5 r〇X nsXXh( 〆〇 rA )靡 Co. No.14; Ex. B.6 Co. No.65; Ex. B.6 r〇X VvCXH r〇^ α5χχκ Co. No.15; Ex. B.6 Co. No.66; Ex. B.7 r〇乂 ^sXxiM rA 1 xxxx / Λ Co. No.16; Ex. B.14 Co. No.67; Ex. B.5 r〇人 F^v〇Ch< rA (XSO^M Λ Co. No.17; Ex. B.6 Co. No.68; Ex. B.5 48 200901980 r〇X mn r〇^ rr^sxxy^ Co. No. 18; Ex. B.7 Co. No.69; Ex. B.7 fO人 ho^/SXXH 〇’、〇 ΓΛ Cl Co. No. 19; Ex. B.5 Co. No.70; Ex. B.7 rO乂 ^°^5^Χ7ί\ 〇Αν〇 C^pCh Co. No.20; Ex. B.5 Co.No.71;Ex.B.5 …r〇J ho^^sJ〇Ln>7( r〇^ rY^sXXh\ u Co. No.21; Ex. B.6 Co. No.72; Ex_ B.6 r〇J r〇乂 (j 〇/x〇 Co. No.22; Ex. B.6 Co. No.73; Ex. B.5 ^SXX!H Λ r〇乂 人XXH Co. No.23; Ex. B.5 Co. No.74; Ex. B.6 rQfK \^sr〇c!H rO^ rY-s/Cc!H Co. No.24; Ex. B.5 Co. No.75; Ex. B.6 49 200901980 ΝΓ〇乂 CUXH .HC1 Co. No.25; Ex. B.5 Co. No.76; Ex. B.7 r-Λ rKj H HO、J〇Ch< Λ rO乂 C上 Co. No.26; Ex. B.5 Co. No.77; Ex. B.7 γ^Λ r\-J H -。、ΧΧΗ Λ r〇乂 -价。 Co. No.27; Ex. B.5 Co. No.78; Ex. B.15 ηΛ r\j H (To r〇^ 人 JD^N a Co. No.28; Ex. B.8 Co. No.79; Ex. B.16 r〇<0 (To fO人 j3CVt( ΛτΧ^ν^Ν Co. No.29; Ex. B.9 Co. No.80; Ex. B.17 r〇< 人 jCOi( rA r° ◦IXIXH 1 Co. No.30; Ex. B.9 Co. No.81; Ex. B.7 50 200901980 /X/SIXH Co. No.31; Ex. B.9 Co. No.82; Ex. B.5 r〇乂 O-sJCc^ rA Co. No.32; Ex. B.7 Co. No.83; Ex. B.7 / Nr〇乂 ^qA Co. No.33; Ex. B.7 Co. No.84; Ex. B.5 rO乂 CuCC^·/ rA 0JXSXXH y 1 Co. No.34; Ex. B.10 Co. No.85; Ex. B.7 rO^ CXsJ〇C}i( Λ rA oAsA^ 1 o o J .HC1 0 1 Co. No.35; Ex. B.5 Co. No.86; Ex. B.5 r〇< Co. No.36; Ex. B.5 Co. No.87; Ex. B.7 51 200901980 fO人 ^SXXH cf\ Co. No.37; Ex. B.6 Co. No.88; Ex. B.5 r〇X Λ你 Co. No.38; Ex. B.7 Co. No.89; Ex. B.7 rCN< ΝΟλ5ΧΧΐΐ\ Λ Λ Co. No.39; Ex. B.5 Co. No.90; Ex. B.5 r〇人 ^asja：H F ^ Co. No.40; Ex. B.5 Co. No.91; Ex. B.7 rO乂 押卿, Co· No_41; Εχ· B.6 Co. No.92; Ex. B.5 rO乂 Λ asxx>< 11 Co. No.42; Ex. B.ll Co. No.93; Ex. B.7 52 200901980 r〇X ^sXXh\ P、、。 N Co. No.43; Ex. B.5 Co. No.94; Ex. B.5 γ^Λ r\^J H 、jx r°又 Λ仰 J Co. No.44; Ex. B.8 Co. No.95; Ex. B.7 fO人 ,ΧΧΧηΗ rA 0IX〇( hci 1 oAno Co. No.45; Ex. B.6 Co· No·%; Ex. B_5 rO又 ΓΛ 、χχχχ>τ( 1 Co. No.46; Ex. B.l Co. No.97; Ex. B.7 r〇人 o; 〇 、XXjCC>t( 1 0% Co. No.47; Ex. B.2 Co. No.98; Ex. B.5 53 200901980 rO又 γ^Ί丨 Co. No.48; Ex. B.8 Co. No.99; Ex. B.7 、~~~ .?χχρ：>7( 又cAo Co. Νο.49; Ex. B.5 Co. No. 100; Ex. B.5 .1 ^^ ςόα>χ I 〇、 Co. Νο.50;Εχ. B.12 Co. No. 101; Ex. B.7 Co. Νο·51;Εχ·Β.6 Co. No. 102; Ex. B.5 表F-2列出利用實施例b.5及B.7中所述程序所製備之 化合物，且化合物（116)如實施例Β·1〇所述進一步以Fe/乙 酸處理。 ’ 表F-2
54 200901980 r〇^ Λ rC乂 pCAJ〇c!H Co. No. 104 Co. No.lll rxyK rxyK Co. No. 105 Co. No. 112 rxy\ 〇 0 r〇乂 Q^jy^h( Τρ3Λ Co. No. 106 Co. No. 113 TjA ^xs：jyu Λ r〇]A XX^cH- pH Co. No. 107 Co. No. 114 rQf\ ΆΆΚ /0 〇 〇 r〇乂 Co. No. 108 Co. No. 115 1 rO人 CC^：h< 0八。 <xxxy^ Λ Co. No. 109 Co. No. 116
c ·化合物鑑定 Cl. LCMS
針對本發明化合物之LCMS-特徵，使用下列方法。 一般程序A 55 200901980 HPLC測定係利用Alliance ΗΤ 2790 (Waters公司）系統來進 行，該系統包含配設除氣機的四溶媒幫浦、自動取樣器、 管柱烘箱（設定在40°C，除非另有指明）、二極陣列偵測 器（DAD)及如下述個別方法所規定之管柱。來自管柱之液 流被分流至MS質譜儀。MS偵測器裝配有電噴離子化來 源。質譜係藉由使用〇.1秒之暫停時間在1秒内從1〇〇掃 瞄到1000所取得。毛細針尖電壓為3 kV且來源溫度被維 持於140°C。使用氮氣作為霧化器氣體。資料擷取係以Wateu -Micromass MassLynx-Openlynx 資料系統進行。
一般程序B LC測定係利用Aaquity UPLC (Waters公司）系統來進行， 該系統包含二溶媒幫浦、樣本組織器、管柱加熱器（設定 在55°C )、二極陣列偵測器（DAD)及如下述個別方法所規定 之管柱。來自管柱之液流被分流至MS質譜儀。MS偵測器 裝配有電噴離子化來源。質譜係藉由使用0.02秒之暫停時 間在0.18秒内從100掃瞄到1000所取得。毛細針尖電壓 為3 kV且來源溫度被維持於140°C。使用氮氣作為霧化器 氣體。資料擷取係以 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 資 料系統進行。 LCMS裎序1 除一般程序八外：逆相1^1^係於乂〖61^]\/18(：18管柱（3.5 微米，4.6 X 100毫米）上，以流速1.6毫升/分鐘來進行。 運用三種移動相（移動相A : 95% 25 mM乙酸銨+5%乙腈； 移動相B :乙腈；移動相C :曱醇）以行進下列梯度條件： 56 200901980 從 100%A 至 1%A，49%B 與 50%C (於 6.5 分鐘内）， %八和99%B(於1分鐘内），並維持此等條件i分鐘，
100% A平衡1.5分鐘。使用1〇微升之注射體積。就=X 子化模式而言，錐電壓為10 V，而就負離子化模式而+離 錐電壓為20 V。 、1 5 ’ LCMS鞀床？ 除一般程序B外：逆相UPLC (超高效液體層析）係 接乙基矽氧烷/矽石混成（B E H) c丨8管柱（丨.7微米，2.1 X ^ 毫米，Waters Acquity)上，以流速〇·8毫升/分鐘二 運用兩種移動相（移動相Α: 〇1%甲酸於Η2〇/甲 =’移動相B: f醇）以行進下列梯度條件：從 至5%A和95%B (於1 3八浐由、# 〇A和5 田( 刀在里内），並維持0.2分鐘。傕 用二.5 U升之注射體積。就正離子化模式而言，錐 ，而就負離子化模式而言，錐電壓為20 V。 LQMS裎序'
俜二又私序A外管柱加熱器設定在45°C。逆相HPLC =了 C18 管柱(3.5 微米，4 6 χ i HP: 仙速1.6耄升/分鐘來進行。 ）上以 %甲酸於H2〇/甲醇(95/5)移= A:。」 甲醇）以行進下列梯度條件.〜動相Β· “ ’移動相C: 5靴（於7分鐘内），並 至職，49%Β與 升之注射體積。就正離子化模= 料^^使用10微 保式而吕’錐電壓為10V。 LQMS程序4 200901980 除-般程序A外：管柱加 係於XterraMS C18其心…、斋5又疋在6〇C。圯相HPLC 流速1.6毫升/分鐘來吕·=米’ 4.6 X 100毫来）上，以 仰應乙酸錢移動^移動相A: 95 醇）以行進下列梯度條件 目B .乙腈，移動相C:曱 6.5 分鐘内），至 1〇〇〇== 1〇〇%A 至 5〇%B 與 5〇%C (於 八於a \ (於〇·5分鐘内），並維持此等條件！ 分鐘’再以100% A丰你，c \ 卞1來什1 _ ^ ^ 干衡分鐘。使用10微升之注射驊 積。就正離子化模式而t，錐带 射體 模式而言，錐電壓為㈣。錐4為1()¥，而就負離子化 LCMS裎岸5 除-般程序A外：逆相HPLC係於編⑽ 微米，4.“⑽毫米)上，以流速“毫升/分鐘來：; 運用兩種移動相（移動相A:戰甲醇+3〇舰〇;移動相 〇_1%甲酸於H2〇/甲醇（95/5)中）以行進梯度條件從⑽細 至5%B + 95%A(於12分鐘内）。使用1〇微升之注射體積。 就正離子化模式，錐㈣為1G v，*就負離、 而言，錐電壓為20 V。 C,2熔點 就許多化合物而言，熔點係藉DSC823e (Mettler-Toledo)予 以測定。熔點係藉以30。(〕/分鐘之溫度梯度予以測定。所 報導之值為峰值。最大溫度為400°c。 就許多化合物而言，熔點係藉Kofler熱台所獲得，其係 由具線性溫度梯度之熱板、一滑動指針及攝氏之溫度量表 58
Co.No. Rt (MH) + 程序 物化數據 1 4.42 406 1 - 2 4.41 406 1 mp:> 1 00°C (膠黏）（Kofler) 3 1.09 488 2 - 4 5.22 488 1 mp:>100°C (膠黏）（Kofler) 5 1.06 474 2 mp:>100°C (膠黏 KKofler) 6 1.14 502 2 mp:>100°C (膠黏）（Kofler) 7 1.19 504 2 mp:>l 00°C (膠黏）（Kofler) 8 1.22 542 2 mp:>100°C (膠黏）（Kofler) 9 1.09 518 2 mp:>100°C (膠黏 KKofler) 10 0.88 445 2 - 11 6.10 466 1 - 12 1.07 498 2 - 13 0.74 404 2 - 14 0.80 404 2 - 15 0.75 399 2 - 16 0.97 400 2 - 17 6.13 454 1 - 18 1.14 447 2 - 19 3.98 436 1 - 20 4.35 436 1 21 4.58 390 1 - 22 0.76 390 2 - 23 1.07 479 2 - 24 0.99 432 2 mp:150°C (DSC) 25 5.21 486 1 mp:>100°C (膠黏）（Kofler) 26 3.51 422 4 mp:>100°C (膠黏）（Kofler) 27 3.85 422 4 mp:> 100°C (膠黏）（Kofler) 28 4.29 392 1 mp:1 88-190〇C (Kofler) 29 3.67 413 4 mp:194〇C (Kofler) 30 0.89 427 2 - 31 4.38 439 1 mp:234〇C (DSC) 32 1.08 414 2 33 0.79 423 2 - 34 1.00 455 2 mp:179〇C (DSC) 35 1.07 446 2 - 36 4.54 418 1 mp:186〇C (DSC) 37 5.72 386 1 - 200901980 所組成。 表ci :分析數據 59 200901980
Co.No. Rt (MH)+ 程序 物化數據 38 0.99 429 2 - 39 0.98 431 2 - 40 1.04 461 2 mp:191°C (DSC) 41 1.09 414 2 - 42 1.05 445 2 - 43 5.11 446 1 mp:155〇C (DSC) 45 0.91 399 2 - 46 4.91 420 1 mp:152-155〇C (Kofler) 47 4.00 392 1 mp:混濁，泡沫狀膠黏固體（Kofler) 48 4.81 406 1 mp:166-168〇C (Kofler) 49 4.71 447 3 mp:190°C (DSC) 50 0.93 423 2 - 51 1.15 416 2 - 52 1.13 468 2 - 53 0.96 455 2 mp:205〇C (DSC) 54 0.93 423 2 - 55 1.18 496 2 - 56 1.16 500 2 - 57 1.20 490 2 - 58 1.14 440 2 - 59 1.13 472 2 mp:186〇C (DSC) 60 1.18 522 2 mp:224〇C (DSC) 61 1.14 448 2 - 62 1.00 455 2 63 0.92 471 2 - 65 1.34 444 2 - 66 1.12 428 2 - 67 1.27 476 2 mp:132〇C (DSC) 68 1.07 460 2 mp:187〇C (DSC) 69 1.10 513 2 - 70 1.23 456 2 - 71 1.12 488 2 mp:218〇C (DSC) 72 6.85 436 5 72 0.98 420 2 73 1.08 468 2 _ 75 1.04 481 2 76 4.21 429 3 77 0.96 415 2 - 78 0.84 483 2 - 79 4.12 525 4 - 60 200901980
Co.No. Rt (MH) + 程序 物化數據 80 1.08 567 2 _ 81 1.13 452 2 - 82 1.14 484 2 mp:164〇C (DSC) 83 1.12 447 2 84 1.08 479 2 mp:19rc (DSC) 85 1.20 510 2 - 86 1.20 542 2 - 87 1.34 490 2 - 88 1.26 522 2 mp:189〇C (DSC) 89 1.30 456 2 - 90 1.23 488 2 mp: 192〇C (DSC) 91 1.32 490 2 - 92 1.25 522 2 - 93 1.06 447 2 - 94 1.09 479 2 - 95 1.09 505 2 - 96 1.09 537 2 - 97 1.14 465 2 - 98 5.18 497 4 - 99 1.25 480 2 - 100 · 1.27 512 2 - 101 0.92 482 2 - 102 1.00 514 2 D.藥理實施例 D.l cAMP回應人類CB2受體活化之抑制 試驗化合物之功能活性係藉經由均相時間分辨螢光 (homogeneous time resolved fluorescence, HTRF)檢驗法測定彼 等當人類CB2 (hCB2)受體活化時，抑制弗斯可林（forskolin)_ 活化之cAMP產生之能力予以評估。
在T175 Falcon燒瓶中於補充有2%溶液A (5.106IU/升盤 尼西林G，5克/升鏈黴素硫酸鹽，5.5克/升丙酮酸’ 14.6 克/升L-麩胺酸，lMNaOH)和10%胎牛血清之DMEM/NUT 61 200901980 MIX F-12培養基中，使穩定感染hCB2之CHO-K1細胞成長 至80-90%密度（confluence)。於實驗前，移除培養基，將細 胞以 PBS/EDTA( 140 mM NaCl，1 mM Na2-EDTA, 8 mM Na2HP04. 2H20, 8.5 mM KH2P04, 2.7 mM KC1，21 mM 葡萄糖）清洗，再 懸浮於刺激緩衝液（HBSS lx, IBMX ImM, Hepes 5mM, MgCl2 10mM，BSA 0.1%, pH 7.4)中。將細胞稀釋至濃度l〇6細胞/ 毫升供hCB2實驗用。利用cAMP動態HTRF套組（CIS生 物國際公司，法國），根據製造商之建議說明進行檢驗。 針對CB2，將384平底黑色聚苯乙烯檢驗盤（Costar)之各 孔填滿10微升之刺激缓衝液，其包含15 μΜ弗斯可林及試 驗化合物（於 3%DMSO 中）、3%DMSO 或 10μΜ Win55212-2 (於3%DMSO中）之任一者。然後，添加20微升經稀釋之 hCB2-CHO-Kl細胞（20,000細胞/孔）。於3 0分鐘之室溫下暗 處培養之後，將10微升CAMP-XL665及10微升抗-cAMP 穴狀化合物（cryptate)(兩者之最終稀釋度i/ioo) 添加至細 胞中。 於反應混合物在室溫下暗處平衡1至24小時之後，利 用Discovery微盤螢光計數器（Perkin Elmer)測定在665 nm及 620nm下之螢光，計算665 nm/620nm之信號比。試驗化合 物之信號比係分別相對於DMSO控制組（最大信號比，無 cAMP抑制）和hCB2之WiN55212-2(最小信號比，最大cAMP 抑制）之彳§號比予以表達。由各試驗化合物所產生之劑量 反應曲線，觀察cAMP水準50%最大抑制下之劑量（EC50， 於表中以pEC5〇= -l〇g(EC5〇)值表示）並計算以1〇 μΜ試驗化合 62 200901980 物所達到之抑制程度，與Win55212-2 (針對hCB2)比較。 表D.l : CB-2激動作用之pEC50值
Co. No. CB2 pEC50 Co. No. CB2 pEC50 1 8.07 41 8.93 3 7.81 42 8.26 5 8.62 43 8.06 6 7.72 46 7.27 7 7.77 47 6.02 8 7.64 48 7.16 9 5.80 49 8.13 10 7.66 50 8.11 11 7.69 51 9.10 12 6.80 52 8.40 13 8.06 53 8.53 15 8.00 54 8.64 16 8.68 55 7.03 17 9.10 56 8.47 18 8.20 57 8.80 19 6.84 58 8.07 20 7.59 59 8.56 21 8.27 60 8.46 22 8.15 61 8.60 23 8.43 62 8.28 24 8.03 63 7.81 25 7.91 64 7.89 26 8.05 65 8.76 27 7.21 66 8.65 28 7.63 67 8.56 29 7.56 68 8.53 30 7.30 69 8.23 63 200901980
針對本發明$ “么 涵蓋之許夕_讦夕化合物及參考文獻WO-2006/048754所 如降低二化合物測量#CB1相關之非所欲之副作用，諸 而+ - /皿使身體姿態變平及瞳孔散大。對兩組化合物 用5，在超過—半之處理動物身上測量被觀察到對體溫作 亦即降低）之lad (最低可接受劑量）。數據列於表 U-3 〇 明之化合物的結構
本發明化合物 WO-2006/048754 之化合$~~~' rO^ ιΓ^τΛ / rC° 〇八。 1 ^0.No. 1 ------------- Co.No.A _ γΟ^η ---- rO u〇.N〇.28 ''''------ Co.No.A 64 200901980
表D-3 ：體溫降低之比較性數據 本發明 LAD 參考化合物 LAD Co.No.l >40毫克/公斤 Co.No.A 10毫克/公斤 65 200901980
Co.No.28 >40毫克/公斤 Co.No.A 10毫克/公斤 Co.No.29 >40毫克/公斤 Co.No.A 10毫克/公斤 Co.No.3 >40毫克/公斤 Co.No.B 10毫克/公斤 Co.No.35 >40毫克/公斤 Co.No.C 5毫克/公斤 Co.No.34 >40毫克/公斤 Co.No.D 10毫克/公斤 Co.No.46 >40毫克/公斤 Co.No.F 10毫克/公斤 66

Claims (1)

  1. 200901980 十、申請專利範圍： 1· 一種式⑴之化合物
    (I)， 包括其之任何立體化學異構形，其中 n 為整數0、1或2 ; χ 為 SO、S〇2 或 N-CCCO-R1 ; R為氫； Cu烷基； C!-6烷基氧基； ci-4烷基氧基Cw烷基；或 多鹵基Ck烷基； R為C 1 _6烧基； R為氫、_基、c“4烷基、Cw烷基氧基、三氟曱基或 氰基； R4為Cu烷基； 經Cw環烷基取代之Ci 8烷基； 多鹵基烷基； 1、2或3個各自獨立地選自經基、A * 烧基氧基、多g C“以氧基 四虱哌喃基、四氫呋喃基、氧 月暴— 基之取代基所取代； 、土方基或雜芳 67 200901980 C3-8環烧基； CM環烷基，經1、2或3個各自獨立地選自羥基、 烷基氧基、多鹵基Cw烷基氧基、氰基、硝基、 四氣㈣基、四E吱口南基、氧環丁基、芳基或雜芳 基之取代基所取代； 四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧環丁基； 芳基；或 雜芳基； 方基為苯基；或經卜2或3個各自獨立地選自鹵基、羥 基、c〗_4烷基、多_基Cl_4烷基、Ci·4烷基氧基、多 鹵基Cm院基氧基、氰基、硝基、nr5r6、r7_幾基、 R7-S02-或經經基、NW、r7_羰基或r7_s〇2^二之 烷基之取代基所取代之苯基； 雜芳基係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、異呤α坐基、嗔β坐基、三唾基、四、、 口塞二唾基"号二吐基、㈣基十井基”密:基1基或 °比σ井基； 其中R5及R6互相獨立地選自氫、Ci·4烷基、多卣基Ci 4 烷基、胺基磺醯基或Cm烷基磺醯基；或R7_羰基； 其中R5及R6與帶有R5及R6之氮原子一起可形Λ成^比咯 啶基、哌啶基、哌畊基或嗎咁基環；及 其中R7為烷基、羥基、胺基、單_或二_(Ci 4烷基） 胺基、（羥基c】_4烷基）胺基、（Cl_4烷基氧基Ci 4烷基） 胺基、二（C!·4烷基）胺基Cl_4烷基、吡咯啶基、哌啶 68 200901980 /基、嗎唯基或N_曱基·哌畊基； 2.;艮據申= :接受之酸加成鹽’或其之溶劑化物。 3·根據申：專：圍第1項之化合物，其中X為S〇2。 二〗專利範圍第丨項之化合物，其… 4’id利範㈣1至3項中任—項之化合物’其中 氏馮C〗_6烷基。 種物，其包含-種醫藥上可接受之載體及-性I之根料請專利範圍第1JL4項中任一項 6. —種製備根據申請真剎e m # 法，並中一上I:專利扼圍弟5項之醫藥組成物之方 項中;壬：項之ΓίΓ性量之根據申請專利範圍第1至4 混合。、σ勿係與-種醫藥上可接受之載體緊密 7. 根據申請專利範圍第丨至 為醫藥品。 員中任一項之化合物，其作 8·根據申請專利範圍第1 製造治療藉大麻鹼受體2活】中，一項之化合物，係供 媒介之病症或疾病之生、特別是㈤激動活性所 9.—種製備式（I-a)化合物（ 之式⑴化合物所定義，如根據申請專利範圍第1項 適當鹼之存在下，於—反η為0)之方法，係藉在一 與中間體（III)反應，J：中，谷劑中’將中間體（Π) /、T L為一離去基； 69 200901980
    為如申請專利範圍第！項之定義；或 將式㈣化合物轉變成醫藥上可接受之酸加成 反地，利用鹼將式(I_a)化合物之酸加成鹽轉變 成游離t及若需要，製備其之立體化學里構形。 10.一種製備式（i-b)化合物（並如姐诚由&由 匕、士根據申S月專利範圍第1項 化合物所定義，其中4 υ之方法，種 乳化劑將式㈣化合物S_氧化，其中X、R2、R1R4 為如申凊專利範圍第1項之定義；
    (I-a)
    (I-b) ^需要’將式㈣化合物轉變成醫藥上可接受之酸加 變成游:二反地★利用驗將式(I_b)化合物之酸加成鹽轉 =離驗；及若需要’製備其之立 急ίΐ 義，其中η為D之方法，係藉-種 =化搞式（I-a)化合物S-氧化，其t x、r2、ri r4 為如申請專利範圍第1項之定義； 70 200901980
    氧化 (I-a)
    (I-c) 〈*舄要，將式（I-c)化合物轉變成醫藥上可接受之酸加 ，或相反地，利用鹼將式（I_C)化合物之酸加成鹽轉 =成游離鹼；及若需要，製備其之立體化學異構形。 12.—種製備式（I_d)化合物（其如式⑴化合物所定義，其中 代表NjCCO-R1)之方法，係於一反應惰性溶劑中以 中間體（VI)予以N_烷基化中間體（v)，其w 離去基； 〇 I田心
    (I-d) | 或若需要，將式（I-d)化合物轉變成醫藥上可接受之酸加 成鹽，或相反地，利用鹼將式（I_d)化合物之酸加成鹽轉 變成游離鹼；及若需要，製備其之立體化學異構形。 71 200901980 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
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