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"Neue N-Benzoxazol-2-yl-substituierte 2-Cyan-1,2-dihydropyridinderivate,
deren Herstellung sowie Verwendung als En:-zündungshemmer in kosmetischen Präparationen"
Gegenstand der Erfindung sind neue c)lemische Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und R4 @@abhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein Halogenate.n,
eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, eine Nitro- od:r eine durch einen niederen
Alkohol veresterte Carbonsäuref,ruppe und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder R5 und R6 zusammen für einen
ankondensierten Benzolring stehen.
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Benzoxazolderivare der vorstehenden allgemeinen Formel, in denen der
Benzoxazolrest in 2-Stellung mit einem 2-Cyan-1,2-dihydro-pyridinderivat verbunden
ist, sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäen N-Benzoxazol-2-ylsubstituierten
2-Cyan-1,2-dihydro-py-ridinderivate erfolgt in än sich bekannter Weise durch Umsetzung
eines entsprechenden Pyridin- oder Isochinolinderivates der allgemeinen Formel
in der R5, R6 und R7 die vorgenannte Bedeutung besitzen mit einem 2-Halogenbenzoxazolderivat
der allgemeinen Formel
in der R1, R2, R3 und Rq vorstehend genannte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom
steht, in Gegenwart von Blausäure oder deren Alkalimetall- bzw. Ammoniumsalzen.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen
0,5 - 2 Mol des 2-Halogen-benzoxazolderivates, vorzugsweise 2-Chlor-benzoxazolderivates
in Äther gelöst, bei -10 bis 100C, vorzugsweise um 0°C, mit 1 bis 2 Mol Blausäure
und 1 bis 2 Mol des Pyridin- bzw. Isochinolinderivates versetzt und mehrere Stunden
bei Raumtemperatur gerUhrt.
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Von Vorteil ist ein 1 - lOZiger Zusatz von Dimethylformamid zur ätherischen
Lösung. Nach 10- bis 20-stündiger Reaktion wird der gebildete Niederschlag abfiltriert,
mit der aus der Mutterlauge gewonnenen Substanzmenge vereinigt und das gesamte Reaktionsprodukt
aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
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Nach einer Verfahrensvariante werden 1-2 Mol des Pyridin-bzw. Isochinolinderivates
in Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 1 - 2 Mol eines Alkalimetall-
oder Ammoniumcyanids, vorzugsweise Kaliumcyanid, in Form einer konzentrierten wäßrigen
Lösung und 0,5 bis 2 Mol eines 2-Halogen-benzoxazolderivates, das gegebenenfalls
auch in Methylenchlorid gelöst sein kann, gegeben. Nach einer Reaktionszeit von
10 - 20 Stunden bei Raumtemperatur wird durch Konzentrieren aus der organischen
Phase das 2-Cyan-1,2-dihydro-pyridinderivat erhalten und aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert.
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Als zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete 2-Halogen-benzoxazolderivate
sind zum Beispiel folgende Produkte zu nennen: 2-Chlor-benzoxazol, 2-Brom-benzoxazol,
2,5-Dichlor-benzoxazol, 2,6-Dichlor-benzoxazol, 2,5,6-Trichlor-benzoxazol, 2,4,5,7-Tetrachlor-benzoxazol,
2-Chlor-5-methyl-benzoxazol, 2-Chlor-6-methyl-benzoxazol, 2-Chlor-5-tert.butyl-benzoxazol,
2-Chlor-5,6-dimethyl-benzoxazol, 2-Chlor-5-methoxy-benzoxazol, 2-Chlor-5-nitro-benzoxazol,
2-Chlor-6-nitro-benzoxazol, 2,7-Dichlor-5-nitro-benzoxazol, 2-Chlor-5-methoxyearbonyl-benzoxazol,
2-Chlor-6-methoxycarbonyl-benzoxazol, 2-Chlor-5-butoxycarbonylbenzoxazol.
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Als zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignete Pyridin-
bzw. Isochinolinderivate können beispielsweise Pyridin, ß-Picolin, r-Picolin, Isochinolin,
b-Methylisochinolin, 4-Xthylisochinolin genannt werden.
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Erfindungsgemäße neue Verbindungen sind zum Beispiel 1-(Benzoxazol-2'yl)-,
1-(5'-Chlor-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(6'-Chlor-benzoxazol-2'-yl)-, l-(5',6"-Dichlor-benzoxazol-2'-yl)-,
1-(4', 5', 7'-Trichlor-benzoxazol-2'-yl)-, l-(5'-Methyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(6'-Methyl-benzoxazol-2'-yl)-,
1-(5'-tert.Butyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5',6'-Dimethylbenzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-Methoxy-benzoxazol-2'-yl)-,
i-(5'-Nitro-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(6'-Nitrobenzoxazol-2'-yl)-, l-(7'-Chlor-5'-nitro-benzoxazol-2'-yl)-,
1-(5'-Methoxycarbonyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(6'-Methoxycarbonyl-benzoxazol--2'-yl)-,
1-(51-Butoxy-carbonyl-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydropyridin, 1-(Benzoxazol-2'-yl)-,
1-(5'-Chlor-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-Methoxy-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-5-methyl-pyridin,
1-(6'-Chlor-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-Methyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-Nitro-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-4-methylpyridin,
1-(5',6'-Dichlor-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-ter.
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Butyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(7'-Chlor-5'-nitrobenzoxazol-2'-yl)-,
1-(5'-Methoxycarbonyl-benzoxazol-2'-yl)-1-cyan-1,2-dihydroisochinolin, 1-(4', 5',
7'-Trichlor-benzoxazol-2'-yl-)-, 1-(5', 6'-Dimethyl-benzoxazol-2'-yl)-, 1-(6'-Nitro-benzoxazol-2'-yl)-,
1-(6'-Methoxycarbonyl-benzoxazol-2'-yl)-1-cy.an-1,2-dihydro-4-methyl-isochinolin,
1-(Benzoxazol-2'-yl)-, 1-(5'-Butoxycarbonyl-benzoxazol-2'-yl)-1-cyan-1,2-dihydro-4-äthyl-isochinolin.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind farblose bis schwach gelblich
gefärbte kristalline Substanzen, die sich durch eine gute entzündungshemmende Wirkung
bei guter physiologischer Verträglichkeit auszeichnen. Da die Absorptionsmaxima
der
Verbindungen günstig in dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich,
der sich von 280 bis 320 meerstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer günstigen
entzündungshemmenden Wirkung in kosmetischen Präparat ionen wie Sonnenbrandbekämpfungsmitteln
gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel aus.
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Beim Einsatz als entzündungshemmende Substanzen können die erfindungsgemäßen
N-Benzoxazol-2-yl-substituierten 2-Cyan-1,2-dihydropyridinderivate in flüssige,
pastöse oder feste kosmetische Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z. B.
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wäßrige Lösungen, wäßrige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen
Lösungsmitteln, Ölen, Salben, Cremes, Stifte oder Puder. Die Präparat ionen können
den verschiedensten Zwecken dienen, wie allgemeine Hautwasser mit entzündungshemmender
Wirkung, Rasierwasser, Wasser, Stifte oder Lotionen gegen Insektenstiche, Rasierpuder,
Babypuder, -cremes oder -lotionen, insbesondere aber als wäßrige, emulsionsartige,
ölige oder pastöse Sonnenschutz- bzw. Sonnenbrandbekämpfungsmittel.
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Bei diesem Einsatz als entzündungshemmende Substanzen werden die erfindungsgemäßen
N-Benzoxazol-2-yl-substituierten 2-Cyan-1,2-dihydro-pyridinderivate in Mengen von
0,01 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf
den gesamten Ansatz des kosmetischen Mittels verwendet.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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Beispiele 1. 1-(Benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin Methode
A: Zu einer Lösung von 30,7 g (0,2 Mol) 2-Chlor-benzoxazol und 10,0 g (0,37 Mol)
Blausäure in 200 ml absolutem Äther wurden bei OOC innerhalb von 30 Minuten 15,8
g (0,20 Mol) Pyridin getropft. Die Lösung wurde während des Zutropfens laufend gerührt
und nach beendeter Zugabe auf 200C erwärmt.
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Hiernach wurden 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Darauf wurde
die Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, der entstandene Niederschlag
abfiltriert und mit Wasser ausgewaschen. Die Mutterlauge wurde nacheinander mit
1 n Salzsäure, 1 n Natronlauge und Wasser gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet,
zur Trockne eingedampft und der verbliebene Rückstand wurde mit dem Niederschlag
vereinigt. Nach dem Auswaschen mit Cyclohexan wurden 20,4 g (46 S der Theorie) an
rohem Produkt vorn Schmelzpunkt 133 -144 0C erhalten. Nach dem Umkristallisieren
aus Benzol wurde farbluses 1-(Benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydropyridin vom Schmelzpunkt
146°C gewonnen.
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Methode B: Zu einer Mischung von 17,6 g (0,22 Mol) Pyridin in 100
ml Methylenchlorid und 9,8 g (0,15 Mol) Kaliumcyanid in 25 ml Wasser wurden bei
Raumtemperatur 15,4 g (0,1 Mol) 2-Chlorbenzoxazol innerhalb von 2 Stunden getropft.
Die Lösung wurde während der Zugabe und weitere 20 Stunden stark gerührt. Anschließend
wurde die wäßrige Phase abgetrennt und mit wenig Methylenchlorid gewaschen. Die
vereinigten Lösungsmittelphasen wurden nacheinander mit 1 n Salzsäure,
1
n Natronlauge und Wasser gewaschen, Uber Chlorcalcium getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand ergab nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan 12,7
g (51 S der Theorie) an 1- 1-(Benzoxazol-2-yl)-2-cyan-1,2-dihydropyridin vom Schmelzpunkt
139 - 143°C.
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Nach der Methode A wurden die nachstehend aufgeführten Substanzen
hergestellt, wobei das 2-Chlor-benzoxazolderivat zusammen mit dem Dimethylformamid
vorgelegt wurde und das Mol verhältnis von 2-Chlor-benzoxazolderivat zu Pyridinbase
1 : 2,2 betrug, in Anlehnung an die Verhältnisse nach Methode B. Die einzelnen Verbindungen
sind nachfolgend mit ihren Herstellungsangaben und Kenndaten in der Tabelle 1 zusammengestellt.
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Verbindung I: 1-(Benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin II:
1-(5'-Methyl-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin III: 1-(5'-Chlor-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin
IV: 1-(4',5',7'-Trichlor-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin V: 1-(5'-Nitro-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin
VI: 1-<51-Methoxy-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin VII: 1-(5'-Methoxycarbonyl-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin
VIII: 1-(Benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-5-methyl-pyridin IX: 2-(Benzoxazol-2-yl)-1-cyan-1,2-dihydroisochinolin
T
a b e l l e 1
| Verbindung Methode Ausbeute Schmelzpunkt umkristallisiert U
V - Spektrum |
| % d. Th. °C aus # max (log #) |
| mu |
| I A a) 70 146 Benzol 311 (4,24) |
| 295 (4,05) |
| (Shoulder) |
| II A a) 63 145-147b) - - - |
| III A a) 40 134-135 Cyclohexan - - |
| c) |
| IV A a) 89 158-159(Zers.) Benzol/Petrol- 317 (4,31) |
| d) äther |
| V A a) 49 154-155(Zers.) Cyclohexan 305 (4,29) |
| VI A a) 71 139(Zers.) Benzol/Petrol- 318 (4,17) |
| d) äther 307 (4,15) |
| (Shoulder) |
| VII A a) 62 145 Benzol/Cyclo- 315 (4,23) |
| d) hexan |
| VIII A a) 28 158 Äthanol - - |
| c) |
| IX A a) 43 129-130 Cyclohexan 318 (4,33) |
a) Molverhältnis 2-Chlor-benzoxazolderivat: Pyridinbase 1:2,2, DMF mit vorgelegt.
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b) Schmelzpunkt des Rohproduktes, Zersetzung bei der säulenchromatographischen
Aufarbeitung c) Saulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel S, Benzol/Chloroform
1:1) d) Reaktionstemperatur während der ersten halben Stunde - 10°C.
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- nicht gemessen
Die nachfolgenden Ausführungen sollen
die entzündungshemmenden Eigenschaften der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen
sowie ihre Eignung für kosmetische Präparationen, insbesondere Sonnenschutz- bzw.
Sonnenbrandbekämpfungsmittel aufzeigen.
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Bei den nachstehend aufgeführten Untersuchungen wurden die erfindungsgemäß
zu verwendenden N-Benzoxazol-2-yl-substituierten 2-Cyan-1,2-dihydro-pyridinderivate
auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften geprüft. Zuvor wurde eine orientierende
Untersuchung ihrer Toxizität durchgeführt, um für die weiteren Untersuchungen die
Test-Dosierungen festlegen zu können.
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Als Prüfung zur Beurteilung der Verbindungen bezlAglich ihrer Eignung
zur Hemmung der durch einen Sonnenbrand hervorgerufenen Entzündungen wurde der Rattenpfötchen-Test
verwendet, wie er von F. Kemper in der Zeitschrift "Arzneimittelforschung" 10 (1960),
S. 777 beschrieben ist. Zur Erzeugung des Ödems wurde den Versuchstieren 0,1 ml
6%ige Dextranlösung in die rechte Hinterpfote ca. 5 mm tief zwischen der zweiten
und dritten Zehe injiziert. Während den Kontrolltieren nur die Dextranlösung verabfolgt
wurde, erhielten die Versuchstiere 30 Minuten vor deren Injektion die verschiedenen
Prüfsubstanzen in der in der Tabelle angegebenen Menge injiziert bzw. per os verarbreicht.
Das Volumen der Pfoten wurde mit dem von F. Kemper und G. Ameln in der "Zeitschrift
für die gesamte experimentelle Medizin" 131 (1959), Seite 407 näher beschriebenen
elektrischen Volumen-Meßgerät bestimmt. Die Messungen erfolgten 30 Minuten vor Injektion
der Dextranlösung, d. h. zur Zeit der Verabreichung der Prüfsubstanzen an die Versuchstiere
und 30 Minuten nach der Injektion der Dextranlösung. Zum Vergleich wurde stets die
linke unbehandelte Pfote zu den genannten Zeiten mitgemessen. Aus den
Werten
für die Schwellung bei Tiere, die mit der Prüfsubstanz behandelt worden waren und
unbehandelten Tieren 30 Minuten nach der Dextraninjektion errechnet sich der Grad
der Hemmung des ödems in Prozent derjenigen Schwellung, die bei Tieren auftrat,
die keine Prüfsubstanz erhalten hatten.
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Aufgrund allgemeiner Erfahrungen können die Ergebnisse des Rattenpfötchentextes
als Grundlage für die Beurteilung einer Verbindung als Sonnenbrandbekämpfungsmittel
dienen. Ferner wurde ein UV-Test an haarlosen Mäusen durchgeführt, der gleichfalls
eine Aussage über die Brauchbarkeit der Substanzen als Sonnenbrandbekämpfungsnittel
gestattet. Die haarlosen Mäuse wurden am Rücken mit einer UV-Lampe aus 60 cm Entfernung
30 Minuten lang bestrahlt, wodurch eine HautentzUndung ausgelöst wurde. Bei den
Versuchstieren erfolgte die Verabreichung der Prüfsubstanzen durch interperitoneale
Injektion bzw. per os im Anschluß an die Bestrahlung, während die Kontrolltiere
keine NachLehandlung erhielten. Die Dosierung der Prüfsubstanzen war die gleIche
wie im Rattenpfötchen-Text.
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Der Grad der Ödembildung wurde durch Messung der Hautfaltendicke nach
30 Stunden bestimmt. Aus dem Vergleich der Veränderung der Hautfaltendicke durch
die Bestrahlung bei behandelten Versuchstieren mit der Veränderung der Hautfaitendicke
bei Tieren, die zwar bestrahlt, aber nicht behandelt wurden, wurde der Grad der
prozentualen Hemmung des Odems bestimmt, der in der nachfolgenden Tabelle angegeben
ist.
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Daneben sind in den nachfolgenden Tabellen die Absorptionsmaxima der
Prüfsubstanzen im Ultraviolettbereich angegeben.
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Da bei einigen der Prüfsubstanzen die Absorptionsmaxima günstig in
dem Erythem erzeugenden Ultraviolettbereich, der sich von
280 bis
320 m erstreckt, liegen, weisen sich diese neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung
als SonnenbrandbekEmpfungsmittel gleichzeitig als brauchbare Sonnenschutzmittel
aus.
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Bei den - wie vorbeschrieben - durchgeführten Untersuchungen wurden
ffir die einzelnen Substanzen die in nachstehender Tabelle aufgeführten Werte ermittelt.
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Mit Bo ist unter der Rubrik Prüfsubstanz das Benzoxazolringsystem
zu verstehen.
| Prüfsubstanz Orientierende Dextranödem an 30@ UV-Bestrahlg.
UV-Spektrum |
| Toxizität der Rattenpfote haarlose Maus # max |
| LD 50 |
| Dosierung Hemmung Hemmung % mµ (log) |
| g/kg mg/kg % |
| I |
| Bo - # 0,3 75 ip 14 - 311 (4,24) |
| IV |
| Bo - # >1,,0 1000 per os 11,4 - 317 (4,31) |
| 4,5,7-Trichlor |
| VI |
| Bo - # 0,25 250 po. 14,4 51,8 318 (4,17) |
| 5-OCH3 |
| VII |
| Bo - # 0,75 250 po. 9,7 - 315 (4,23) |
| 5-COOCH3 |
- nicht gemessen
Nachfolgend werden noch einige Beispiele für die
erfindungsgemäßen Substanzen enthaltende kosmetische Zubereitungen aufgeführt.
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1. Zur Herstellung eines Sonnenschutzöls werden 20 g 1+enzoxazol-2
1 -yl) -2-cyan-1 ,2-dihydro-pyridin unter Erwärmen feinst in 100 g Paraffinöl suspendiert
und danach wird bei ca. 250C mit den folgenden weiteren Bestandteilen 300 g lecithinhaltiges
Pflanzenöl 400 g Olivenöl 100 g Isopropylmyristinat 100 g Purcellinöl innigst vermischt.
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2. Zur Herstellung eines Sonnenbrandpuders werden 40 g 1-(4', 5',
7'-Trichlor-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin in einem Pulververmischgerät
intensiv mit 400 g Reißstärke 400 g kolloidem Ton 100 g Lycopodium 100 g Talkum
in homogene Verteilung gebracht.
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3 33. Zur Herstellung eines entzündungshemmenden Rasierwassers werden
30 g 1-(5'-Methoxy-benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin
zusammen
mit einer Lösung von 5 g Zitronensäure 30 g Clycerin in 100 g Hamameliswasser mit
einer parfümierten, 80%igen alkoholischen Zubereitung zu insgesamt 1000 g vereinigt.
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4. Zur Herstellung einer Sonnenschutzcreme werden 40 g Glycerinmonostearat
160 g Bienenwachs 420 g Mineralöl 50 g Ceresin 50 g einer Absorptionsbase auf Basis
von Cholesterin, Bienenwachs, Stearylalkohol und Vaseline 30 g 1-(5'-Methoxyearbonyl-benzoxazol-2t-yl)-2-cyan-1,2-dihydro-pyridin
bei 650C zusammengeschmolzen. In diese warme Mischung wird ein auf die gleiche Temperatur
erwärmtes Gemisch von 247 g Wasser 13 g Borax 2 g p-Oxybenzoesäuremthylester unter
starkem Rühren eingearbeitet und die erhaltene Creme wird bis zum Erreichen der
Raumtemperatur weiter gerührt.
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5. Zur Herstellung einer Sonnenschutzemulsion wird in ein auf ca.
800C erwärmtes Gemisch von
20 g Olycerinmonostearat 70 g Stearinsäure
30 g ölsäure 20 g Cetylalkohol 40 g 1-(Benzoxazol-2'-yl)-2-cyan-1,2-dihydropyridin
unter heftigem Rühren eine Mischung von 800 g Wasser, 10 g Glycerin und 9 g Triäthanolamin
gegeben. Anschließend wird die erhaltene Lotion kalt gerührt.
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Vorstehende Emulsion läßt sich auch unter Mitverwendung eines Treibgases
im Verhältnis 80 Teile Lotion : 20 Teilen Treibgas in Aerosolform verpacken.