PT96891A - Processo para a preparacao de novos derivados de aminometilpiperidina - Google Patents

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Charles Malen
Guillaume De Nanteuil
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Adir
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Description

ADIR ET COMPAGNIE
"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS DERIVADOS
DE AMINOMETILPIPERIDINA" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de aminometilpiperidina.
Numerosos derivados da piperidina foram descritos na literatura. Pode-se citar, entre estes, os compostos mencionados na patente de invenção francesa FR 2618435 que apresentam propriedades anti-histamínicos ou então ainda na patente de invenção francesa FR 2587029 que são úteis no tratamento das alergias.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção diferem dos descritos na técnica anterior devido ao facto de se tratar de derivados de 4-(aminometil)-piperidina substituídos na posição 1 por um heterociclo.
Por outro lado, para além do facto de serem novos, possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. * * trai cept Esta ment da d igua tar A sua acção exerce-s quer ao nível do sist ores 5-HT1A para os q propriedade torna-os, o da depressão, da ans or, das doenças cardio lmente ser utilizados e sexual. e quer ao nível do sistema nervoso cen-ema nervoso periférico por meio dos re-uais apresentam uma enorme afinidade. por conseguinte, utilizáveis no trata-iedade, do "stress", da esquizofrenia, vasculares e da hipertensão. Podem para modificar o comportamento alimen-
Mais especificamente, a um processo para a preparação presente invenção diz respeito a de derivados de fórmula geral
ch2
(I) na qual: X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio ou um grupo amino eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, R representa um átomo de hidrogénio ou um qualquer dos seguintes grupos de fórmulas gerais:
V
na qual: z representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2, Y representa um átomo de hidrogén io, Y' representa um átomo de hidrogén io, então, Y e Y' con isiderados em conj unt o representam um átomo de 3 oxigénio, R1 representa um átomo de hidrogén io ou de halogé- nio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada, R'^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-nio ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, m representa um número igual a 0 ou 1,
CH2- Β na qual representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada,
na qual: ^4 e R'4» iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, de cadeia linear ou ramificada, ou considerados em conjunto, quando estão situados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam um grupo etilenodioxi, n representa um número igual a 2 ou 3,
na qual:
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada ou um qualquer dos grupos de fórmulas A, B, C, D, E ou F, com a condição de que R' repre- -6- A·'' ί * sente um átomo de hidrogénio quando R representar um grupo de fórmula geral G, ou então R e R' considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um ciclo piperazi-na não substituído ou substituído sobre o átomo de azoto livre da piperazina por um grupo fenilo (não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo C^-Cg ou alcoxi C^-Cg, indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono, indicando o ponteado sobre o grupo B a presença de uma ligação simples ou dupla, dos seus enantidmeros, diastereoisdmeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfd-nico, canfdrico, etc.. 0 processo de acordo com a presente invenção para a preparação de derivados de fórmula geral I caracteriza-se pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral 7-
X' (II) na qual X tem o significado definido antes e X' representa um átomo de halogéneo, com a 4-aminometilpiperidina de fórmula / ch2—nh2 (III)
HN
V
para se obter um derivado de fórmula geral I/a, caso particular dos derivados de fórmula geral I
na qual X tem o significado definido antes, (IV) -8 Vr que se condensa com um derivado de fórmula geral
R1 - L na qual R^ representa um qualquer dos grupos de fórmula A, B, C, D, E ou F , L representa um grupo que se liberta tal como o tolue-no-sulfonato, o metano-sulfonato ou um átomo de halo-géneo,
e de que, eventualmente, se preparam os isómeros mediante uma técnica clássica de preparação, para se obter um derivado de fórmula geral I/b caso particular dos derivados de fórmula geral I
(I/b) na qual X e R, têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de separação, que eventualmente se submete, - quer à acção de um composto de fórmula geral «
V
R'' - L (V) na qual L tem o significado definido antes e R1' representa um qualquer dos grupos de fórmula geral A, B, C, D, E ou F,
para se obter um derivado de fórmula geral I/c, caso particular dos derivados de fórmula geral I
(I/c) na qual X, R^ e R1' têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de separação, - quer à acção de um aldeído de fórmula geral R11’ - CHO (VI) na qual R'1' representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, na presença de um redutor tal como o boro-hidreto de sódio, o -10/ cianoboro-hidreto de sódio, o hidrogénio, o níquel de Raney ou o ácido fdrmico para se obter um derivado de fórmula geral
(I/d) na qual X, e R'* 1 têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de seperação,
com a 4-hidroximetilpiperidina de fórmula /
GH2 — OH
HN para se obter um composto de fórmula geral (VII) na qual X tem o significado definido antes, de que, eventualmente, se separam os isdmeros mediante uma técnica clássica de separação, que se faz reagir com cloreto de tosilo (Cl-Tos), para se obter um composto de fórmula geral
(IX) na qual X tem o significado definido antes, que se faz reagir - quer com um composto de fórmula geral
(X) i na qual Rg tem o significado definido antes,
para se obter um composto de fórmula geral I/e, caso particular dos derivados de fórmula geral I
(I/e) na qual X e Rg têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma técnica clássica de separação, - quer com uma piperazina de fórmula geral
Ra-n N—Η (XI) \_/ na qual Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou grupos alquilo C^-Cg ou -13 -13 % caso particular
para se obter um composto de fórmula geral I/f, dos derivados de fórmula geral I
na qual X e R têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isdmeros mediante uma técni ca clássica de separação, derivados de fórmulas gerais I/a, I/b, I/c, I/d, I/e e I/f que se purificam mediante uma técnica clássica de separação e, eventualmente, se transformam nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades farma cológicas muito interessantes.
Os ensaios de ligação demonstraram que os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção se comportam como ligandos muito potentes dos receptores 5-HT^, com uma actividade agonista ou antagonista ao nível do sistema nervoso central.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre- / ί \ -14 ' 7s**'-ws»*çija3i .fr*' * -ò sente invenção encontram, por conseguinte, a sua aplicação no tratamento do "stress" /'"Neuropharmac.", 1989, 25_, (5), p 471--476J, da ansiedade, da depressão, da esquizofrenia e da dor ("Pharmacology and Toxicology", 1989, 64, p 3-5), /^'Drugs of the Future", 1988, 13, (5), p 429-437J, ("J. Neural. Transm. 1988, 74, p 195-198).
Os compostos activos ao nível dos receptores podem igualmente modificar o comportamento alimentar e sexual ("J. Re-ceptor Research", 1988, 8^, p 59-81). A presente invenção diz igualmente respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em associação com um ou vários exci-pientes ou veículos inertes não tóxicos.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presen-ta invenção, pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, os supositórios, os cremes, os geles dérmicos, etc.. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida
entre 0,5 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas .
Os exemplos que se seguem ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.
EXEMPLO 1 : CL0RIDRAT0 DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-AMIN0METILPI-PERIDINA
Adiciona-se 85 g de 4-aminometilpiperidina, à temperatura ambiente, a 750 ml de tolueno anidro na presença de 103 g de carbonato de potássio e de 125 g de 2-clorobenzotiazol. Leva-se esta mistura reaccional a refluxo durante 8 horas, filtra-se depois a solução e evapora-se sob vazio.
Retoma-se o resíduo com etanol e após adição de um excesso de éter clorídrico, isola-se e lava-se o precipitado que se forma com éter. Obtem-se o composto pretendido após recristalização em etanol.
Ponto de fusão : 155 - 160°C.
Microanálise elementar : c % H % N % S % Cl % calculada : 48,75 5,98 13,12 10,01 22,14 encontrada : 48,85 5,73 13,10 10,24 22,48
EXEMPLO 2 : 1-(2-BENZ0XAZ0LIL)-4-AMINOMETILPIPERIDINA
Adiciona-se 45 g de 4-aminometilpiperidina, à temperatura ambiente, a 500 ml de tolueno anidro na presença de 55 g de carbonato de potássio. Adiciona-se, depois, 50 g de 2-clorobenzoxa-zol a 5°C.
Aquece-se a mistura reaccional durante 2 horas a 80°C, filtra-se depois e evapora-se a solução sob vazio.
Retoma-se o resíduo com 100 ml de etanol e após adição de um excesso de éter clorídrico, isola-se o precipitado formado e lava-se depois com éter.
Retoma-se este precipitado com um litro de hidróxido de sódio 1 N. Extrai-se então o composto pretendido com diclorome-tano. Após secagem, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição : diclorometano/metanol/amoníaco : 9/1/0,1).
Ponto de fusão : 64 - 66°C. Microanálise elementar - C % H % N % calculada : 67,51 7,41 18,17 encontrada : 67,43 7,53 17,76
EXEMPLO 3 : 1-(2-BENZIMIDAZOLIL)-4-AMINOMETILPIPERIDINA
Adiciona-se 45 g de 4-aminometilpiperidina a 500 ml de to-lueno anidro na presença de 55 g de carbonato de potássio e de 50 g de 2- clorobenzimidazol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante uma noite. Após evaporação e cristalização do resíduo oleoso, obtém-se o composto pretendido após lavagem com diclo-rometano.
Ponto de fusão : 136 - 138°C Microanálise elementar : C % H % N % calculada : 67,80 7,88 24,33 encontrada : 67,32 7,90 24,28
EXEMPLO 4 : 1-(1-METIL-2-BENZIMIDAZ0LIL)-4-AMINOMETILPIPERIDINA
Adiciona-se 27 g de 4-aminometilpiperidina a 300 ml de to-lueno anidro na presença de 33 g de carbonato de potássio e de 33 g de l-metil-2-cloro-benzimidazol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 48 horas.
Após evaporação retoma-se o resíduo com éter e um excesso de éter clorídrico. Isola-se o precipitado que se forma, lava-se com éter, retoma-se depois com 750 ml de água e adiciona-se hidróxido de sódio a 30% até pH básico.
Extrai-se então o composto pretendido com diclorometano.
Após secagem, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Purifica--se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição : diclorometano/metanol/amoníaco : 9/ /1/0,1).
Ponto de fusão : 106°C Microanálise elementar : C % H % N % calculada : 67,21 8,68 22,35 encontrada : 67,51 8,02 24,12
EXEMPLO 5 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-/^(1,4-BENZ0-2--DI0XAZ0L)-METIL-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
ESTÁDIO A : 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-AMIN0METILPIPERIDINA
Retoma-se o composto do exemplo 1 com hidróxido de sódio 1 N. Obtém-se então o composto pretendido após extracção com diclorometano. Após secagem, filtra-se e evapora-se a fase orgânica. Retoma-se o óleo assim obtido com hexano fervente. Após arrefecimento, o composto cristaliza.
Ponto de fusão : 65 - 70°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % calculada : 63,12 6,93 16,99 12 ,96 encontrada : 63,69 6,19 17,08 13 ,01
Λ
ESTÁDIO Β : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-/*(l,4-BENZ0--2-DI0XANIL)-METIL-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Adiciona-se 9 g do composto preparado no estádio A e 9 g de 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano a 100 ml de acetonitrilo anidro na presença de 10 g de carbonato de potássio. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante uma noite, filtra-se, depois, e evapora-se a solução sob vazio. Retoma-se o resíduo com 100 ml de ácido clorídrico 2 N e lava-se a solução várias vezes com éter. Torna-se então a fase aquosa alcalina mediante adição de hidróxido de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem da fase orgânica, filtração e evaporação, purifica-se o óleo assim obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição : éter/metanol : 95/5). Obtém-se o composto pretendido após adição de éter clorídrico e precipitação e re-cristalização em etanol.
Ponto de fusão : 263°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 56,41 5,81 8,97 6,84 15,14 encontrada : 56,01 5,78 8,98 6,92 15,04
.V •a
EXEMPLO 6 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f1-BENZOCICLO-BUTANIL)-METIL-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5, mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 1-(mesiloximetil)-benzociclobutano (descrito em "Tretrahedron", 1974, 1053), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 235°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 60,54 6,24 9,63 7,35 16,25 encontrada : 60,56 6,26 9,78 7,56 16,28
EXEMPLO 7 : CLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-^(1,4-BENZ0-2--DI0XANIL)-ACETAMID0METILJ-PIPERIDINA A 0°C, adiciona-se 10 ml de cloreto de oxalilo a 2 g de ácido 2-benzodioxanil-carboxílico em solução em 50 ml de éter anidro. Deixa-se a mistura reaccional durante uma noite à temperatura ambiente e evapora-se depois. Retoma-se o resíduo com 10 ml de to-lueno anidro e adiciona-se 2,7 g do composto preparado no estádio A do exemplo 5 a 0°C. Filtra-se o precipitado formado, retoma-se depois com etanol e depois da adição de um excesso de éter clorídrico, obtém-se o composto pretendido após filtração e recristali-zação em etanol. -21-
-21- - 202°C
Ponto de fusão : 200
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 59,25 5,42 9,42 7,19 7,95 encontrada : 58,95 5,51 9,34 7,07 7,85
EXEMPLO 8 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£*(2-CR0MANIL)--METILAMINOMETILj-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-mesiloximetilcromano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 240°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 59,22 6,27 9,01 6,87 15,20 encontrada : 59,13 6,28 9,02 7,20 15,16
EXEMPLO 9 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-H7-CL0R0-1,4--BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-mesiloximetil-7-cloro-l,4-benzodioxano, obtém-se o compos to pretendido.
Ponto de fusão : 280 - 282°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15 encontrada : 52,88 5,36 8,40 6,35 20,90
EXEMPLO 10 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-^(5-MET0XI--1,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-mesiloximetil-5-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito em "J· Am. Chem. Soc." 1955, 5373), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 248 - 250°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 encontrada : 55,56 5,93 8,47 6,59 14,33
EXEMPLO 11 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£(3-METIL-l,4--BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5
mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo 2-mesiloximetil-3-metil-l,4-benzodioxano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 220 - 228°C
Microanálise elementar C % H % N % S % Cl % calculada : 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70 encontrada : 57,33 6,26 8,83 6,75 14,71
EXEMPLO 12 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-/N-f(l,4--BENZ0-2-DI0XANIL)-METILJ-N-(METIL)-AMINOMETILJ --PIPERIDINA
Adiciona-se 1 g do composto preparado no exemplo 5 a hidróxido de sódio para se obter a base correspondente que se retoma com 7,5 ml de acetonitrilo anidro. Após adição de 1 ml de uma solução a 40% de formaldeído e de 250 mg de cianoboro-hidreto de sódio, deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 15 minutos a temperatura ambiente. Adiciona-se então 1 ml de ácido acético e agita-se de novo a mistura reaccional durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após evaporação do dissolvente, adição de 10 ml de hidróxido de sódio 2 N e extracção com éter, extrai-se a fase orgânica com ácido clorídrico 3 N. Alcaliniza-se a fase aquosa assim obtida com hidróxido de sódio e extrai-se de novo com éter. Após secagem e filtração, evapora-se o dissol- #24- vente. Obtém-se o composto pretendido mediante precipitação do dicloridrato em éter clorídrico.
Ponto de fusão : 165°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70 encontrada : 57,21 6,12 8,46 6,61 14,39 EXEMPLOS 13 e 14 :
EXEMPLO 13 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-n2-BENZ0FU-RANIL)-METILAMINOMETILJ -PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo 2-clorometilbenzofurano e purificando o óleo mediante cromatografia sobre gel de sílica (dissolvente de eluição : éter), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 241 - 242°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 58,66 5,59 9,33 7,12 15,74 encontrada : 58,52 5,67 9,41 7,08 15,69 25-
EXEMPLO 14 : DICLORIDRATO DE 1-(2-ΒΕΝΖ0ΤΙΑΖ0ίΙί)-4-£ΐ)Ι-£·(2-ΒΕΝ-ZOFURANID-METILJ-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Adiciona-se 1 g do composto preparado no exemplo 13 a hidróxido de sódio para se obter a base correspondente que se retoma com acetonitrilo anidro. Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 5 mas substituindo o 2-mesiloxi-metil-1,4-benzodioxano pelo 2-clorometilbenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 183 -Microanálise elementar 185 C C % H % N % S % Cl % calculada : 64,13 5,38 7,24 5,52 12,21 encontrada : 64,03 5,48 7,15 5,52 12,26
EXEMPLO 15 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f/'2-(2-ME-TOXIFENOXIJ-ETILJ-AMINO-METILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-tosiloxi-2-(2-metoxi-fenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 220°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07 encontrada : 56,42 6,23 9,05 6,95 15,33
EXEMPLO 16 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-Π8-ΜΕΤ0ΧΙ--1,4-BENZO-2-DIOXANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito na patente de invenção europeia EP 210581), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 265 - 268°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 encontrada : 55,54 6,06 8,85 6,57 14,26 EXEMPLO 17 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f(6-CL0R0-
-1.4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano -27- pelo 2-tosiloximetil-6-cloro-l,4-benzodioxano (descrito na patente de invenção belga BE 843 995), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 260 - 264°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15 encontrada : 52,37 5,14 8,40 6,55 21,24
EXEMPLO 18 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f(7-METIL--2,3-DI-HIDR0BENZ0-2-FURANIL)-METIL-AMINOMETIL/--PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-1,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-7-metil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 222 - 224°C
Microanálise elementar :
Cl% 15,20 15,25 C % Η % N % S % calculada : 59,22 encontrada : 59,09 6,27 6,22 6,87 6,93 9,01 9,05 ✓ ff /-28- /
EXEMPLO 19 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4~n7-CL0R0--2,3-DI-HIDR0BENZ0-2-FURANIL)-METILAMINOMETILJ --PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-7-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 212 - 214°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl% calculada : 54,27 5,38 8,63 6,59 21,84 encontrada : 53,97 5,45 8,76 6,66 21,98
EXEMPLO 20 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£(7-FLU0R0--2P3-DI-HIDR0BENZ0-2-FURANIL)-METILAMINOMETILJ--PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-7-fluoro-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 205 - 208°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07 encontrada : 55,95 5,59 9,15 6,78 15,31 EXEMPLO 21 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-n7-IS0PR0-
PIL-2,3-DI-HIDR0BENZ0-2-FURANIL)-METIL-AMIN0METIL7--PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no- estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-7-isopropil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém--se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 218 - 220°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 60,72 6,74 8,50 6,48 14,34 encontrada : 60,56 6,49 8,62 6,50 14,39
EXEMPLO 22 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZQTIAZ0LIL)-4-^f(5-FLU0R0--2,3-DI-HIDR0BENZ0-2-FURANIL)-METIL-AMINOMETILJ --PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano / -30- pelo 2-tosiloximetil~5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 223 - 228°C
Microanálise elementar : C % H % H % S % Cl % calculada : 56,17 5,57 8,93 6,82 15,07 encontrada : 56,16 5,57 8,91 6,83 15,02
EXEMPLO 23 : DICL0RIDRAT0 DE 1-(2-BENZ0TIAZ0L)-4-[{2,3-DI-HIDRO-BENZ0-2-FURANIL)-METILAMINO-METILj-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 230 - 235°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 58,40 6,02 9,29 7,09 15,67 encontrada : 58,46 5,78 9,18 7,21 15,72 31-
EXEMPLO 24 : DICLORIDRATO DE 1-(2-ΒΕΝΖΟΤΙΑΖΟίΙί)-4-Π7-ΜΕΤΟΧΙ--l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ -PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-7-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito em "J. Med. Chem.", 1965, 446), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 267 - 270°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 encontrada : 55,11 5,87 8,63 6,72 14,17 EXEMPLO 25 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-Π6-ΜΕΤ0ΧΙ-
-l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METIL-AMINOMETIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-6-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito em "J.
Med. Chem.", 1965, 8, 446), obtém-se o composto pretendido Ponto de fusão : 235 - 240°C Microanálise elementar • C % H % N % S % Cl % calculada : 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 encontrada : 55,25 5,67 7,89 6,51 CM // /-32-
EXEMPLO 26 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-J(2-BENZ0-TIAZOLIL)-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo à temperatura ambiente, em tolueno anidro, um equivalente de 4-aminometilpiperidina por dois equivalentes de 2-clorobenzotiazol, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 190 - 195°C
Microanálise elementar : c % H % N % S % Cl % calculada : 52,98 4,89 12,36 14,14 15,64 encontrada : 53,04 4,85 12,48 14,20 15,76
EXEMPLO 27 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-H3-FEN0XI-PROPIL)-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo (l-bromo-3-fenoxi)-propano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 247 - 249°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 58,14 6,43 9,25 7,06 15,60 encontrada : 58,34 6,38 9,29 7,16 15,58
EXEMPLO 28 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-n6-FLU0R0--l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMIN0METIlJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo 2-tosiloximetil-6-fluorobenzodioxano (descrito na patente de invenção belga BE 84 3995), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 260 - 265°C
Microanalise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 54,32 5,39 8,64 6,59 11,58 encontrada : 54,65 5,40 8,41 6,56 14,44
EXEMPLO 29 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-Γ £2-(2,6--DIMETOXI-FENOXI)-ETILJ-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-bromo-2-(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 176 - 180°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 55,20 6,24 8,40 6,41 14,17 encontrada : 54,90 5,77 8,23 6,65 14,11
EXEMPLO 30 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-J J2-(4-MET0-XI-FENOXI)-ETILj -AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo l-bromo-2-(4-metoxifenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 203°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 56,17 6,21 8,93 6,82 15,07 encontrada : 56,17 6,21 8,99 7,03 14,98
EXEMPLO 31 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZOTIAZOLIL)-4-J J2-(3-MET0-XI-FENOXI)-ETILJ-AMINO-METILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-bromo-2-(3-metoxifenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 211 - 213°C
Microanálise elementar : N % S % Cl % 8,93 6,82 15,07 8,92 6,84 15,12 C % H % calculada : 56,17 6,21 encontrada : 56,01 6,04
EXEMPLO 32 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f(“5-CL0R0--1,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo 2-tosiloximetil-5-cloro-l,4-benzodioxano (descrito em "J. Med. Chem.", 1965, 446), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 235 - 238°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 52,54 5,21 8,36 6,38 21,15 encontrada : 52,77 5,25 8,32 6,51 21,14
EXEMPLO 33 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL) -4-/*(5,6-DICLO-R0-l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERI-DINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo 2-tosiloximetil-5,6-dicloro-l,4-benzodioxano (descrito em "J. Med. Chem.", 1965, 8, 446), obtém-se o composto pretendido .
Ponto de fusão : 269 - 272°C
Microanálise elementar : c % H % N % S % Cl % calculada : 49,18 4,69 7,82 5,97 26,39 encontrada : 48,89 4,81 7,69 6,00 26,64
EXEMPLO 34 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£ ^2-(5-BEN-ZODIOXANILOXI)-ETILJ-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo l-cloro-2-(l,4-benzo-5-dioxaniloxi)-etano (descrito na patente de invenção francesa FR 1343644), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 176 - 178°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl calculada : 55,42 5,86 8,43 6,43 14,22 encontrada : 55,22 6,48 8,20 6,45 14,23
EXEMPLO 35 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0XAZ0LIL)-4-J(1,4-BENZO--DIOXANIL)-ΜETILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-
xano pelo 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano e a 1-(2-benzotiazo-lil)-4-aminometilpiperidina pela 1-(2-benzoxazolil)-4-aminome-tilpiperidina preparada no exemplo 2, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 260 - 261°C Microanálise elementar : N % Cl % 9,29 15,67 9,40 15,59 C % H % calculada : 58,41 6,02 encontrada : 58,37 6,07
EXEMPLO 36 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-/·(2-ΡΕΝ0ΧΙΕ-TIL)-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo ^-bromofenetol, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 240 - 242°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl calculada : 57,27 6,18 9,54 7,28 16,10 encontrada : 57,41 6,08 9,57 7,39 16,41
EXEMPLO 37 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-^ ^2-(2--CL0R0FEN0XI)-ETILJ-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-bromo-2-(2-clorofenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 225 - 228°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40 encontrada : 53,25 5,53 8,80 6,15 22,07
EXEMPLO 38 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-^ £2-(3--CLOROFENOXI)-ETILJ-AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo l-bromo-2-(3-clorofenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 185 - 190°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40 encontrada : 53,08 5,59 8,91 6,47 22,42
f *
EXEMPLO 39 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f /Έ-(4--CLOROFENOXI)-ETILJ-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo l-bromo-2-(4-clorofenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido .
Ponto de fusão : 255 - 260°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 53,11 5,52 8,85 6,75 22,40 encontrada : 53,09 5,42 8,86 6,72 22,04
EXEMPLO 40 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZIMIDAZ0LIL)-4-f(l,4-BENZ0--2-DIOXANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosi-loximetil-1,4-benzodioxano e a 1-(2-benzotiazolil)-4-aminometil-piperidina pela 1-(2-benzimidazolil)-4-aminometil-piperidina pre parada no exemplo 3, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : > 260°C -40-
Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 58,54 6,25 12,41 15,71 encontrada : 58,87 6,22 12,37 15,79
EXEMPLO 41 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£*/*2-(2,6--DICLOROFENOXI)-ETILJ-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-bromo-2-(2,6-diclorofenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 212 - 216°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 49,52 4,95 8,25 6,30 27,84 encontrada : 49,23 5,05 8,24 6,63 27,94
EXEMPLO 42 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0XAZ0LIL)-4-Z:(8-MET0XI-l,4--BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 35 mas substituindo o 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosi-loximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito na patente de in- -41-
vGnção europeia EP 210581), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 226 - 228°C Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 57,27 6,06 8,71 14,70 encontrada : 56,99 5,98 8,62 14,81 EXEMPLO 43 : DICL0RIDRAT0 DE 1-(2-BENZIMIDAZ0LIL)-4-^(2,3-DI-
-HIDR0-2-BENZ0FURANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 40 mas substituindo o 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2--tosiloximetil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 241 - 245°C Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 60, ,69 6,48 12, ,87 16,29 encontrada : 60, ,61 6,52 12, ,93 16,24
EXEMPLO 44 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0XAZ0LIL)-4-f f2-(2-MET0-XIFENOXI)-ETILJ-AMIN0METIL7-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 35
mas substituindo o 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 1-tosilo-xi-2-(2-metoxifenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 200 - 202°C
Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 58,15 6,43 9,25 15,60 encontrada : 57,97 6,65 9,10 15,47
EXEMPLO 45 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZIMIDAZOLIL)-4-f/*2-(2-ME-TOXIFENOXI)-ETILJ -AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 40 mas substituindo o 2 -tosiloximetil-1,4-benzodioxano pelo 1-tosi- loxi-2-(2-metoxi-fenoxi)-etano, Ponto de fusão : 275 - 280°C Microanálise elementar : obtém-se o composto pretendido. C % H % N % Cl % calculada : 58,41 6,46 12,38 15,67 encontrada : 58,13 6,69 11,96 15,62 EXEMPLO 46 : DICLORIDRATO DE 1-(BENZIMIDAZOLIL)-4-Π8-ΜΕΤ0ΧΙ-
-l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 40 mas substituindo o 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosi-loximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito na patente de invenção europeia EP 210581), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 315 - 317°C
Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 57,38 6,28 11,64 14,73 encontrada : 57,34 6,32 11,51 14,59 EXEMPLO 47 : DICLORIDRATO DE 1-(1-METIL-2-BENZIMIDAZ0LIL)-4- -/(8-MET0XI-1,4-BENZ0-2-DI0XANIL7-METILAMIN0METIL7-
-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosi-loximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito na patente de invenção europeia EP 210581) e a 1-(2-benzotiazolil)-4-aminometil--piperidina pela 1-(l-metil-2-benzimidazolil)-4-aminometil-pipe-ridina preparada no exemplo 4, obtém-se o composto pretendido. 44- 'Ci
Ponto de fusão : 265 - 267°C Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 58,18 6,51 11,31 14,31 encontrada : 58,28 6,69 11,15 14,38 EXEMPLO 48 : DICLORIDRATO DE 1-(1-METIL-2-BENZIMIDAZOLIL)-4-
-/*(l,4-BENZ0-2-DI0XANIL) -METILAMINQMETIL7-PIPERI-DINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 47 mas substituindo o 2-tosiloximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloximetil-l,4-benzodioxano, obtém-se o composto pretendido .
Ponto de fusão : 253 - 255°C Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 59,36 6,50 12,04 15,23 encontrada : 59,55 6,70 11,95 15,34
EXEMPLO 49 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-f £3-(2,6--DIMETOXIFENOXI)-PROPILJ-AMINOMETILj-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 / ί -45-
mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo l-bromo-3-(2,6-dimetoxifenoxi)-propano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 205 - 207°C Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 56,03 6,46 8,17 6,23 13,78 encontrada : 55,71 6,71 8,06 6,35 13,90
EXEMPLO 50 : DICLORIDRATO DE l-(l-METIL-2-BENZIMIDAZ0LIL)-4--C ^2-(2-METOXI-FENOXIJ-ETILJ-AMINOMETILJ-PIPE-RIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 47 mas substituindo no estádio B o 2-tosiloximetil-8-metoxi-l,4--benzodioxano pelo l-tosiloxi-2-(2-metoxifenoxi)-etano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 270 - 274°C
Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 59,10 6,90 11,99 15,17 encontrada : 59,24 7,01 12,01 15,10 / /
Vw^4:©- / * % EXEMPLO 51 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-n8-CL0R0-
-l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo 2-tosiloximetil-8-metoxi-l,4-benzodioxano (descrito em "J. Med. Chem.", 1965, 446), obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 220 - 222°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 52,54 5,21 8,36 6,44 21,15 encontrada : 52,63 5,24 8,03 6,38 21,08
EXEMPLO 52 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£" £2-(1,4--BENZ0-2-DI0XANIL)-ETILJ -AMINOMETILJ -PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxano pelo 2-tosiloxietil-l,4-benzodioxano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 260 - 264°C -47,,-
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 57,26 6,06 8,71 6,65 14,70 encontrada : 57,16 5,95 8,62 6,86 14,81
EXEMPLO 53 : TRICLORIDRATO DE N,N-DIf [1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4--PIPERIDINILJ-METILJ-AMINA
ESTÁDIO A : 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-HIDROXIMETIL-PIPERIDINA
Faz-se reagir 30 g de 4-hidroximetil-piperidina com 44 g de 2-clorobenzotiazol e 72 g de carbonato de potássio em 600 ml de acetonitrilo a refluxo durante uma noite.
Após filtração e evaporação do dissolvente, retoma-se o resíduo com 200 ml de acetato de etilo e extrai-se com ácido clorídrico IN. aquosa com hidróxido de sódio e ex-Obtém-se o composto pretendido após
Alcaliniza-se a fase trai-se com diclorometano. secagem e evaporação.
Ponto de fusão : 76 - 80°C
ESTÁDIO B : 1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-T0SIL0XIMETIL-PIPERIDINA
Após dissolução do composto obtido no estádio A em piridina
ír e adição de um equivalente de cloreto de tosilo, agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma noite. Obtém-se o composto pretendido após lavagem com ácido clorídrico diluído e com água.
Ponto de fusão : 184°C
ESTÁDIO C : TRICLORIDRATO DE N , N-DI^ ^fl-BENZO-2-TIAZOLIL)-4--PIPERIDINILj-METILJ-AMINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pela 1-(2-benzotiazolil)-4-tosiloximetil-pipéridina obtida no estádio anterior, obtem-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 265 - 270°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 53,19 5,84 11,93 10,92 18,12 encontrada : 53,62 5,96 11,92 10,90 17,72
EXEMPLO 54 : DICLORIDRATO DE 1-(2-BENZ0XAZ0LIL)-4-Π2,3-DI--HIDR0-2-BENZ0FURANIL)-METILAMINOMETILJ-PIPERI-DINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo -49- t' (jj 35 mas substituindo no estádio B o 2-tosiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo 2-tosiloximetil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 228 - 230°C
Microanálise elementar : C % H % N % Cl % calculada : 60,55 6,24 9,63 16,25 encontrada : 60,62 6,43 9,58 15,94
EXEMPLO 55 : DICLORIDRATO DE 1- (2-BENZ0TIAZ0LIL) -4-^f(5,8-DIMΕΤΟΧΙ-1,4-BENZO-2-DIOX ANIL) -METILAMINOMETILJ-PIPE-RIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 mas substituindo no estádio B o 2-mesiloximetil-l,4-benzodio-xano pelo 2-tosiloximetil-5,8rdimetoxi-l,4-benzodioxano (descrito em "J. Chem. Soc. Perkin. Trans." I, 1987, 2017-22), obtém--se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 240 - 245°C
Microanálise elementar C % H % N % S % Cl % 54,54 5,91 7,95 6,07 13,42 54,62 5,86 7,82 6,09 13,34 -50-
EXEMPLO 56 : 1-(2-METOXIFENIL)-4-7 /*1-(2-BENZOTIAZOLIL)-4--PIPERIDINILJ-METILJ-PIPERIDINA
Faz-se reagir 6 g do composto descrito no estádio B do exemplo 53, com 2,9 g de 1-(2-metoxifenil)-piperazina e 4,8 g de carbonato de potássio em 90 ml de acetonitrilo a refluxo durante uma noite. Após filtração e evaporação dos dissolventes, retoma-se o resíduo com 20 ml de ácido clorídrico 2N e lava-se a solução várias vezes com éter..Alcaliniza-se a fase aquosa com hidróxido de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. Obtém-se o composto pretendido após secagem e evaporação do dissolvente.
Ponto de fusão : 150 - 152°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % calculada : 68,21 7,16 13,26 7,59 encontrada : 68,15 7,32 13,33 7,51
EXEMPLO 57 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-72-7(3--IND0LIL)-ETIL7-AMIN0METILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 56 mas substituindo a 1-(2-metoxifenil)-piperidina pela tripta-mina, obtém-se o composto pretendido sob a forma de base que se transforma em dicloridrato mediante adição de éter clorídrico e cristaliza-se em etanol.
- 282°C
Ponto de fusão : 278
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 59,61 6,09 12,09 6,92 15,30 encontrada : 59,23 6,13 11,96 6,91 15,03
EXEMPLO 58 : DICLORIDRATO DE l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-£’/'2-(5--MET0XI-3-IND0LIL)-ETIL7 -AMINOMETILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 57 mas substituindo a triptamina pela 5-metoxitriptamina, obtém--se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 250 - 254°C
Microanálise elementar : C % H % N % S % Cl % calculada : 58,29 6,32 11,33 6,48 14,34 encontrada : 58,48 6,36 11,25 6,53 14,13
EXEMPLO 59 : (+)-1-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-Π* .4-BENZ0-2-DI0XANIL)--METIL-AMINOMETILJ-PIPERIDINA ESTÁDIO A : (+)-2-HIDR0XIMETIL-1,4-BENZ0DI0XAN0
Procedendo de acordo com a técnica descrita por A. DELGADO e Colab. ("Tetrahedron letters", 1988, 3671-4), a partir de ca-tecol e de tosilato de S-(+)-glicidilo, obtém-se o composto pretendido.
Ponto de fusão : 70°C ESTÁDIO B : (+)-2-T0SILMETIL-1,4-BENZ0DI0XAN0
Após dissolução do composto obtido no estádio A em piridi-na e adição de um equivalente de cloreto de tosilo, agita-se a mistura reaccional durante 48 horas ã temperatura ambiente. Obtém-se o composto pretendido após lavagem com ácido clorídrico diluído, depois com hidrogenocarbonato de sódio e por fim com água.
Ponto de fusão : 60°C
ESTÁDIO C : ( + )-l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-/"(l,4-BENZ0-2-DI0XANIL)--METILAMINO-METILJ-PIPERIDINA
Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio B do exemplo 5 mas substituindo o 2-mesiloximetil-l,4-benzodioxa-no pelo composto obtido no estádio anterior, obtém-se o composto pretendido sob a forma de base.
Ponto de fusão : 132°C
Poder rotatório °f,20°c = + 89,80 (C = ίο mg/ml/CHClg)
* ^
Microanálise elementar : C % H % N % S % calculada : 66,81 6,37 10,62 8,11 encontrada : 66,44 6,49 10,78 8,25
EXEMPLO 60 : (-)-l-(2-BENZ0TIAZ0LIL)-4-ni.4-BENZ0-2-DI0XANIL)--METIL-AMINOMETILJ -PIPERIDINA
Procedendo de acordo com 0 processo descrito no exemplo . 59 mas substituindo no estádio A 0 tosilato de (S)-(+)-glicidilo pelo tosilato de (R)-(-)-glicidilo, obtém-se 0 composto pretendido .
Ponto de fusão : 131°C
Pn°n
Poder rotatório : ^ u = - 89,9° (C = 10 mg/ml/CHClg) Microanálise elementar : C % H % N % S % calculada : 66,81 6,37 10,62 8,11 encontrada : 66,57 6,30 10,70 8,20
ESTUDO FARMACOLOGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO 61 : ENSAIO DE AFINIDADE PARA OS RECEPTORES 5-HT1A "IN VITRO" A afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores 5-HT^A foi determinada em relação à da 8-hidroxi-2-(dipropilamino)-tetralina (8-0H--DPAT) que apresenta uma enorme afinidade para os sítios 5-HT^A associada a uma grande selectividade.
Os ensaios são realizados sobre tecido do hipocampo de ratos Wistar machos decapitados. Os ratos são sacrificados 48 horas antes da experiência e os tecidos isolados são conservados a -86°C.
Para a preparação das membranas, homogeneizam-se os tecidos, a 0°C, em 20 volumes de uma solução tampão 50 mM Tris HC1 (pH = 7,7 ajustado com HC1 5N a 25°C) , com um homogeneizador Polytron durante 6 segundos. Centrifuga-se em seguida o conjunto (35000 g durante 20 minutos a 4°C). Repete-se esta operação de homogeneização, centrifugação uma segunda vez nas mesmas condições. Suspende-se o sedimento assim obtido uma última vez em 20 volumes do tampão anterior, incuba-se durante 15 minutos a 37°C e centrifuga-se de novo. Suspende-se então o sedimento final em 100 volumes de tampão de incubação £Tris 50 mM, pargilina 10 /tM, i V-55-
CaCl 4 mM, ácido ascórbico 0,1% (m/v), ajusta-se o pH a 7,7 com HC1 5N a 25°Q7.
Dissolvem-se os compostos a ensaiar no tampão de incubação. Preparam-se as soluções de ensaio mediante adição a tubos de vidro de 12 x 75 mm, 100 μΐ da solução de compostos a ensaiar, 100 /il de uma solução contendo 0,4 mM de [2WJ 8-OH-DPAT (radioa£ tividade especifica 205 Ci/mmole). Determina-se a ligação não específica com a ajuda de uma solução de 5-hidroxitriptamina (10 /tíM) a qual representa 5 a 10% da ligação final. Incubam-se os tubos durante 30 minutos a 37°C. Filtram-se então as soluções sobre filtros de fibra de vidro pré-tratadas com 0,1% de polie-tilenoimina. Lavam-se, então, os filtros duas vezes com 5 ml de tampão de incubação a 4°C e colocam-se, depois, em frascos ("vials") de cintilação aos quais se adiciona o fluído de cintilação "Picofluor". Determina-se então a radioactividade com a ajuda de padrões externos.
Os valores dos pKi são determinados pela equação de Cheung-Prusoff:
Cl 50 pKi = - log 1 + ( £3H7 8-0H-DPAT/Kd) 56-
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam uma grande afinidade para os sítios 5-HT<la- 0 composto do exemplo 16 possui um pKi igual a 9,3, enquanto o do exemplo 44 é igual a 9,0. EXEMPLO 62 : ENSAIO DE "TAIL-FLICKS" "IN VIVO" 0 potencial de acção "in vivo", dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, sobre os recepto-res foi demonstrado de acordo com o método descrito por
Millan e Coll. ("Neurosci. Lett", 1989, 107, 227-232). A injecção subcutânea de 8-OH-DPAT induz no rato, espontaneamente, sob vazio, importantes movimentos da cauda. Este modelo utiliza-se então para determinar o potencial de interacção sobre os receptores 5-HT^a no rato dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, mediante injecção subcutânea. Determina--se então a DE5Q, quer dizer a dose que reduz 50% da acção da 8-OH-DPAT.
Esta á igual, por exemplo, a 0,31 mg/Kg para os COmpostos dos exemplos 16 e 44 o que implica que, nesta ensaio, estes com-
postos possuem propriedades antagonistas dos receptores 5_HT
EXEMPLO 63 : COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Comprimido : fórmula para a preparaçSo de 1000 comprimidos doseados com 2 mg de ingrediente activo.
í l-(2-benzotiazolil)-4-^(8-metoxi-1,4-benzo-2-dioxanil)-metil-aminometi]J-piperidina, dicloridrato 2 g
Hidroxipropil-celulose 2 g Amido de trigo 10 g Lactose 100 g Estearato de magnésio 3 g Talco 3 g

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES 1,- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio ou um grupo amino eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de caceia linear ou ramificada; 59- R representa um átomo de hidrogénio ou um qualquer dos seguintes grupos de fórmula geral A na qual Z representa um átomo de oxigénio ou um grupo CH2" Y representa um átomo de hidrogénio; Y' representa um átomo de hidrogénio; ou então, Y e Y* considerados em conjunto repre sentam um átomo de oxigénio; - representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo ou um grupo alquilo inferior de cadeia li near ou ramificada ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada; - R'^ representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo ou um grupo alcoxi inferior de cadeia linear ou ramificada; Rj representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada; % m representa um número igual a 0 ou 1; % R. '3' B na qual R3 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alqui lo inferior, de cadeia linear ou ramificada, ou um átomo de halogineo; R C na qual R4 e R· iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, de cadeia linear ou ra mifiçada, ou considerados em conjunto, quando si tuados sobre dois átomos de carbono adjacentes, formam um grupo etilenodioxi; n representa um número igual a 2 ou 3; D Η qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi C^-Cg de cadeia linear ou ramificada; R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, ou um qualquer dos grupos de fórmula A, B, C, D, E ou F, com a condição de R' não representar um átomo de hidrogénio quando R representa um grupo /-62 / de fórmula geral G; ou então R e R' , considerados em conjunto com o átomo de azo to a que estão ligados, formam um ciclo piperazina não substituído ou substituído sobre o átomo de azo to livre da piperazina por um grupo fenilo (não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos alquilo C-^-Cg ou alcoxi indicando o termo inferior que os grupos assim qualificados comportam 1 a 6 átomos de carbono e indicando o ponteado sobre o grupo-B a presença de uma ligação simples ou dupla, dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de for mula geral M (II) na qual X tem o significado definido antes e X' representa um átomo de halogéneo f- l/^uer; com a 4-aminometilpiperidina de fórmula para se obter um derivado de fórmula geral I/a, caso particu lar dos derivados de fórmula geral I (I/a) na qual X tem o significado definido antes, que se condensa com um derivado de fórmula geral - L (IV) na qual R1 representa um qualquer dos grupos de fórmulas A, B, C, D, E ou F e L representa um grupo eliminável tal como o tolue-no-sulfonato, o metano-sulfonato ou um átomo de ha logéneo, e a partir do qual se preparam, eventualmente, os isómeros me diante uma técnica clássica de preparação, para se obter um derivado de fórmula geral I/b, caso particular dos derivados de fórmula geral I (I/b) na qual X e têm os significados definidos antes, a partir do qual se separam, eventualmente, os isõmeros median te uma técnica clássica de deparação, que, eventualmente, se submete, - quer a uma reacção com um composto de fórmula geral R" - L (V) na qual L e R" têm os significados definidos antes, para se obter um derivado de fórmula geral I/c, caso particular dos derivados de fórmula geral I (I/c) na qual X, e R" tem os significados definidos antes, dos quais se separam, eventualmente, os isõmeros mediante uma / -65- técnica clássica de separação, - quer a uma reacção com um aldeído de fórmula geral R"' - CHO (VI) na qual R"' representa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, na presença de um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio, o cianobo-hidreto de sódio, o hidrogénio, o níquel de Raney ou o ácido fórmico, para se obter um derivado de fõr mula geral (I/d) CH?
1 11 1 na qual X, R-^ e R"' têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isõmeros mediante uma téc nica clássica de separação, 2/quer: com a 4-hidroximetilpiperidina de fórmula
66- / ff
para se obter um composto de fórmula geral
(VIII) na qual X tem o significado definido antes, de que, eventualmente, se separam os isómeros mediante uma téc nica clássica de separação, que se faz reagir com cloreto de tosilo (Cl-Tos), para se obter um composto de fórmula geral
(IX) na qual X tem o significado definido antes, que se faz reagir: - quer, com um composto de fórmula geral
(X) na qual R- tem o significado definido antes, para se obter um composto de formula geral I/e, caso particular dos derivados de fórmula geral I
(I/e) na qual X e Rj têm os significados definidos antes, de que, eventualmente, se separam os isõmeros mediante uma téc nica clássica de separação, - quer, com uma piperazina de fórmula geral /“Λ Ra— M N (XI) \_/ na qual Ra representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fe nilo não substituído ou substituído por um ou vários átomos de halogéneo, ou grupos alauilo C,-C- ou al- -L b coxi C^-.Cg, para se obter um composto de fórmula geral I/f, caso particu- “68- lar dos derivados de fórmula geral I
(I/f) na qual X e Ra têm os significados definidos antes, de que eventualmente se separam os isõmeros mediante uma técnica clássica de separação, derivados de fórmulas gerais I/a, I/b, I/c, I/d, I/e e I/f que se purificam mediante uma técnica clássica de purificação e que, eventualmente., se transformam nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um grupo amino eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, carac-terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo (l,4-benzodioxano-2-il)-metilo eventual mente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo fenoxietilo eventualmente substituído, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo (3-indolil)-etilo, eventualmente substi tuído, dos seus enantiõmeros, diastereoisómeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 ou 6, para a preparação da 1- (2-benzotiazolil)--4- ['[2- {2-metoxifenoxi) -etil] -aminometil] -piperidina, dos seus enantiõmeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteri-zado pelo. facto, de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2 ou 5, para a preparação da 1-(2-benzotiazolil)-4--[(8-metoxi-l,4-benzodioxano-2-il)-metilaminoetil]-piperidina, dos seus enantiõmeros e diastereoisómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos tos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - . Processo-de acordo com uma das reivindicações 1, 3 ou 6, para. a preparação da 1-(2-benzoxazolil)-4-[[2-(2-meto-xifenoxi)-etil]-aminometil]-piperidina, dos seus enantiõmeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -71-
11. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1, 4 ou 6, para a preparação da l-(2-benzimidazolil)-4--[[2-(2-metoxifenoxi)-etil]-aminometil]-piperidina, dos seus enantiómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizaco pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. .
12. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi_ cações 1, 2 ou 7, para a preparação da 1-(2-benzotiazolil)-4--[[2-(5-metoxi-3-indolil)-etil]-aminometil]-piperidina, dos seus enantiómeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeu temente substituídos. Lisboa, 26 de Fevereiro de 1991 0 Agente Ofioal da Propriedade Indusír ·.
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