CN1675210A - 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代2,4－二氢－吡咯并[3,4－b]喹啉－9－酮衍生物 - Google Patents
用作磷酸二酯酶抑制剂的取代2,4－二氢－吡咯并[3,4－b]喹啉－9－酮衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新的式(I)和式(IV)的2，4－二氢－吡咯并[3，4－b]喹啉衍生物，其中全部变量如说明书定义，含有这些化合物的药用组合物以及它们在治疗性功能障碍中的应用。
Description
本申请书要求2002年6月19日递交的美国临时申请系列号60/389904的优先权，其内容通过参考结合于本文中。
发明领域
本发明涉及新的2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物，其制备中采用的中间体，其合成及含有这些衍生物的药用组合物以及它们在治疗性功能障碍中的用途。本发明之化合物为用于治疗性功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍的磷酸二酯酶抑制剂。
发明背景
勃起功能障碍(ED)被定义为不能达到或维持满意性交所需的足够坚硬的勃起。目前估计约有7-8％的男性人群患有一定程度的ED，等于仅美国就至少有2000万男性。由于ED的可能性随年龄而增加，预计未来这种疾病的发生率将随着人口平均年龄的增加而增加。
男性勃起功能障碍可能由心理性和/或器质性因素所引起。尽管ED是多起因的，但是特定亚群的男性人群出现疾病症状的可能性更大。尤其是糖尿病、高血压、心脏病和多发性硬化患者具有特别高的ED发病率。此外，服用某些类型的药物如降压药、抗抑郁药、镇静剂和抗焦虑药的患者患ED的倾向更大。
ED的治疗包括各种药物、真空装置和阴茎修复术。在药物中，当前实际应用的有罂粟碱、酚妥拉明，和前列地尔。这些药物仅在海绵体或尿道内直接注射后有效，并且有相关副作用例如持续性勃起、纤维化、阴茎疼痛和注射位点出血。真空装置不是有效的ED替代疗法。这些装置导致勃起是建立环绕阴茎体的负压而使动脉被动扩张并使进入阴茎海绵体的血流增加。尽管这种治疗形式对于器官源性的ED通常有效，但不足之处包括缺少自发性以及与采用机械装置有关的时间，以及射精困难和不适。多种半刚性或可膨胀的阴茎修补术已经有一定的成功应用，尤其是在糖尿病人中。这些装置通常在其它治疗选择已经失败时才被考虑，并且与感染和缺血的危险性增加相关。
最近，磷酸二酯酶V(PDEV)抑制剂，西地拉非(Sildenafil)(Viagra_)被FDA批准为治疗ED的口服有效药物。西地拉非，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和许多相关类似物以及它们作为抗心绞痛药物的用途描述于美国专利号5250534和5346901中。西地拉非及相关类似物用于治疗男性勃起功能障碍描述于PCT国际申请公布号WO 94/28902(1994年12月22日公布)中。在临床研究中，该药物改善了约70％的心理性或器质性病因的ED男性患者的性功能。然而，在进行过根治性前列腺切除术的患者中，该药物没有显示出理想的疗效，服用西地拉非和安慰剂患者的勃起改善率是43％对15％。此外，与服用西地拉非相关的不良副作用包括源于对各种组织的非选择性作用的头痛、潮红及色觉混乱。尽管有这些缺陷，该药物仍被患者视为优先于其它的治疗，包括经注射将药物注射直接导入阴茎、采用外原性装置或手术处理。
性刺激下的阴茎勃起由涉及中枢神经系统、周围神经系统和平滑肌的复杂的生理学相互作用过程所引起。特别是，非肾上腺素能、非胆碱能神经和内皮释放的一氧化氮激活阴茎海绵体内鸟苷酸环化酶并升高细胞内cGMP水平。细胞内cGMP水平升高使细胞内钙水平降低，导致小梁平滑肌松弛，平滑肌的松弛又依次导致海绵体体积膨胀并压迫基膜小静脉导致阴茎勃起。
PDEV已发现于人血小板和血管平滑肌中，提示这种酶在心血管组织中调节细胞内cGMP浓度的作用。事实上，已经发现PDEV抑制剂通过促进一氧化氮诱导的细胞内cGMP升高而产生内皮依赖性的血管舒张作用。此外，在充血性心力衰竭和肺动脉高血压动物模型中PDEV抑制剂选择性地降低肺动脉压。因此除了应用于ED之外，PDEV抑制剂在心力衰竭、肺动脉高血压以及心绞痛等病情中可能具有治疗价值。
升高阴茎组织cGMP浓度的药物有望有效治疗ED，无论其通过增加cGMP释放还是减少其降解。cGMP的细胞内水平通过参与其形成和降解的酶，即鸟苷酸环化酶和环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)来调节。迄今，至少有9个哺乳动物PDEs家族被描述，其中5个(PDEs I、II、V、VI和IX)在生理条件下能够水解活性cGMP成失活的GMP。PDEV是人阴茎海绵体内的主要的同工型。因此，PDEV抑制剂预期能够增加阴茎海绵体内的cGMP浓度并提高阴茎勃起的持续时间和次数。
此外，已知选择性的PDE抑制剂有益于治疗各种疾病和病症包括男性勃起功能障碍(ED)，女性性欲唤起功能障碍，与阴道和阴蒂组织中血流及一氧化氮生成相关的女性性功能障碍、早产、月经困难、心血管病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠脉静息性狭窄、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。
相应地，本发明的目标在于鉴定通过抑制磷酸二酯酶，特别是PDEV而升高阴茎组织中cGMP浓度的化合物。本发明的另一个目标在于确认有益于治疗雄性动物性功能障碍，尤其是勃起功能障碍和/或阳痿以及雌性动物性功能障碍的化合物。本发明的再一个目标在于确认采用本发明化合物治疗性功能障碍，尤其是勃起功能障碍的方法。
本发明的另一个目标在于鉴定有益于治疗PDEV介导的病症的化合物，例如男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠脉静息性狭窄、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。
现在我们描述一系列在酶学分析中能够抑制磷酸二酯酶V型的2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物。
发明概述
本发明提供用作磷酸二酯酶抑制剂的新的2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]-喹啉-9-酮衍生物。更特别地，本发明涉及通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；
其中各RA独立地选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中芳基、芳烷基和杂芳基可以任选被1至3个RB取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
R2选自C5-C10烷基(任选被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代)，芳基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)，环烷基(任选被1至3个独立选自RA的取代基取代)，杂芳基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)，以及杂环烷基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)；
其中RC选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
b是0至4的整数；
R4独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基(其中苯基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中芳烷基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、杂芳基(其中杂芳基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、杂环烷基、NH2、
NHRA，N(RA)2，
其中各RD独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基C1-C6烷基和芳烷基；
c是0至4的整数；
R5独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定义，苯基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)、杂芳基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)和杂环烷基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6链烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6链烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺酰基-、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-和-(C3-C7环烷基)-C(O)-；
选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
前提是当R1是氢，R3是氢，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-，是苯基且
是苯基时，则R2不是三甲氧基苯基(即，不是2-苄基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮以及其中三个甲氧基基团以不同方式取代苯基取代基的其它化合物)。
本发明还涉及通式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；
其中各RA独立地选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中芳基、芳烷基或杂芳基可以任选被1至3个RB取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
R2选自C5-C10烷基(任选被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代)，芳基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)，环烷基(任选被1至3个独立选自RA的取代基取代)，杂芳基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)，以及杂环烷基(任选被1至3个独立选自RC的取代基取代)；
其中RC选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
b是0至4的整数；
R4独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基(其中苯基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基(其中芳烷基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、杂芳基(其中杂芳基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代)、杂环烷基、NH2、
NHRA，N(RA)2，
其中各RD独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基C1-C6烷基和芳烷基；
c是0至4的整数；
R5独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定义，苯基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)、杂芳基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)和杂环烷基(任选被1至3个独立选自RB的取代基取代)；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6链烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6链烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺酰基-、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-和-(C3-C7环烷基)-C(O)-；
选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；
本发明的实例为包含药学上可接受的载体以及上述任何化合物的药用组合物。本发明的一个实例是通过使上述任何化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明的实例为制备药用组合物的方法，该方法包括使上述任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的实例是在有此需要的患者中治疗选自以下疾病的方法：男性勃起功能障碍(ED)、阳痿、女性性功能障碍、女性性欲唤起功能障碍、与阴道及阴蒂组织中血流及一氧化氮生成有关的女性性功能障碍、早产、月经困难、心血管病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠脉静息性狭窄、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何化合物或上述药用组合物。
本发明的一个实例是通过抑制磷酸二酯酶，特别是PDEV，而升高有此需要的男性患者的阴茎组织的cGMP浓度的方法，它包括给予患者有效量的上文所述的任何化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例是通过增强一氧化氮诱导的细胞内cGMP增加而在有此需要的患者中产生内皮依赖性血管舒张的方法，它包括给予患者有效量的上述任何化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是上述任何化合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：(a)治疗性功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍，(b)治疗阳痿，(c)通过抑制磷酸二酯酶，特别是PDEV而升高阴茎组织中的cGMP浓度和/或(d)在需要治疗的患者治疗选自早产、月经困难、心血管病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠脉静息性狭窄、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症的疾病。
本发明详述
本发明提供用于治疗性功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍(ED)的新的2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮衍生物。尽管本发明化合物主要用于治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍，它们也可能有益于治疗女性性功能障碍，例如女性性欲唤起功能障碍、与阴道及阴蒂组织中血流及一氧化氮生成有关的女性性功能障碍，以及治疗早产及月经困难。
更特别地，本发明化合物是下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中全部变量同上文定义。式(I)化合物用于治疗PDEV受体介导的疾病，包括但不限于性功能障碍。式(IV)化合物用作制备式(I)化合物的中间体。
R1优选为氢。
在本发明的一个实施方案中，R2选自苯基(任选被1至2个选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2和NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)，杂芳基及杂环烷基。优选R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基(dioxin-6-yl)，5-苯并呋喃、5-茚满基和3-噻吩基。更优选R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基。最优选R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)。
优选R3选自氢和C1-C4烷基。更优选R3选自氢和甲基。最优选R3是氢。
优选的b是0至4的整数。更优选的b是0至1的整数；
在本发明的实施方案中，R4选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基(其中苯基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代)、-O-芳烷基、杂芳基(其中杂芳基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代)、杂环烷基、
优选R4选自溴、羟基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-苄基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
更优选R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
更进一步优选R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
更进一步优选R4选自6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、
最优选R4选自羟基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
在一个优选的实施方案中，c是0。
在本发明的一个实施方案中，Y选自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4链烯基)-、-C(O)-(C3-C7环烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-。优选Y选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-、-C(O)-环丙基和-C(O)CH2-。更优选Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-，和-C(O)-环丙基。更进一步优选Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。最优选Y选自-C(O)-和-C(O)O-CH2-。
优选
是苯基；
在本发明的一种实施方案中，
选自芳基、杂芳基和杂环烷基。优选
选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基，和2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷基。更优选
选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。最优选
选自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。
术语“卤素”应包括碘、溴、氯、氟。
术语“烷基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分，意思是指1至10个，或此范围内任何数目的碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基基团包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，正己基和2-甲基戊基。类似地，链烯基和炔基基团包括具有2至10个，或此范围内任何数目的碳原子的直链和支链烯烃或炔烃。
术语“烷氧基”是表示上述直链或支链烷基基团的氧醚基团。例如，烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“芳基”包括芳族基团如苯基、萘基等。
术语“芳烷基”表示被芳族基团取代的烷基基团。例如，苄基，苯乙基等。类似地，术语“芳烯基”表示被芳族基团取代的链烯基基团，例如苯乙烯基等、
本说明书所用术语“杂芳基”代表含有1至3独立选自N、O或S的杂原子的稳定的五元或六元单环芳环系统；以及含有碳原子及1至4个独立选自N、O或S的杂原子的任何九元或十元双环芳环系统。此杂芳基基团可以连接于任何杂原子或碳原子而使其建立起稳定的结构。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基。优选的杂芳基包括嘧啶基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基和噻唑基。
本说明书所用术语“环烷基”代表由饱和碳原子组成的稳定的3至8元单环结构。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“杂环烷基”代表含有碳原子以及1至4个，优选1至2个，独立选自N、O或S的杂原子的稳定的、饱和或部分不饱和的3至8元单环结构；以及含有碳原子以及1至4个独立选自N、O或S的杂原子的、任何稳定的饱和、部分不饱和或部分芳香性的9至10元双环系统。杂环烷基可以连接于任何碳原子或杂原子而使其建立起稳定的结构。合适的杂环烷基基团的实例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、二噁烷基、硫代吗啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃、2，3-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亚甲二氧基)环己烷、茚满基、2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷基等。优选的杂环烷基基团包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、茚满基、2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基。
在用于本说明书时，符号“*”表示存在立体形成中心。
本文意图中，一个分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于在该分子中其它位置上的定义。应当理解，本发明化合物上的取代基及其取代方式可以由本领域普通技术人员选择，以提供化学上稳定的化合物并且可以容易地通过本领域已知技术以及本说明书提出的方法合成它们。而且设计中当b或c＞1时，相应的取代基R4或R5可以相同或不同。
根据本发明之化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地存在对映体。当化合物具有2个或2个以上的手性中心时，它们还可以存在非对映异构体。应当理解所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围之内。而且，这些化合物的某些结晶形式可能存在多晶形而这些应当包括在本发明中。此外，某些化合物可能与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂合物，而这些溶剂合物也应包括在本发明的范围内。
本公开之全文中所采用的标准命名中，首先描述指定侧链的末端部分，随后由相邻功能团直至连接点。因此，举例来说，一个“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基团
本说明书所用术语“性功能障碍”，包括男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳痿、女性性功能障碍、女性性欲唤起功能障碍以及与阴道和阴蒂组织血流及一氧化氮生成相关的女性性功能障碍。
本说明书所用术语“患者”，是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其已经作为治疗、观察或试验对象。
本说明书所用术语“治疗有效量”，意思是指在研究者、兽医、医生或其它临床医师所研究的组织系统、动物或人体中显示出生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，其包括减轻被治疗的疾病或病症的症状。
在用于本说明书时，术语“组合物”意思包括由特定量的特定成分组成的产品，以及由特定量的特定成分的组合，直接或间接得到的任何产品。
在用于药物时，本发明化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可以用于制备根据本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。这些化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加合盐，举例来说，其可以通过混合化合物溶液和药学上可接受的酸溶液而形成，如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物含有酸性基团时，它们的合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括下列盐：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、estolate、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇基对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺季铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三碘季铵酚(triethiodide)和戊酸盐。
本发明化合物的前药包括在本发明的范围内。一般地，这些前药应当是易于在体内转变为所需化合物的该化合物的官能衍生物。因此，在本发明之治疗方法中，术语“给药”应当包括以明确公开的化合物或者以没有明确公开的化合物，但其在对患者给药后在体内转变为特定化合物，治疗各种所述疾病。选择和制备合适的前药的常规步骤描述于，例如，“Design of Prodrugs(前药设计)”H.Bundgaard编著，Elsevier，1985.
本说明书，尤其是流程和实施例中所用缩略语如下：
Cmpd# ＝化合物编号
DCM ＝二氯甲烷
DMF ＝N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲基亚砜
EDTA ＝乙二胺四乙酸
HEPES ＝2-[4-(2-羟乙基)-哌嗪基]-乙磺酸
HPLC ＝高压液相色谱
LCMS ＝液相色谱质谱
MeOH ＝甲醇
mCPBA ＝3-氯过氧苯甲酸
PDE ＝磷酸二酯酶
PDEV ＝磷酸二酯酶V型
PMSF ＝苯甲磺酰氟
t-BuOOH ＝叔丁基过氧化氢
THF ＝四氢呋喃
TLC ＝薄层色谱
Tris HCl ＝三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐
式(I)化合物可以由相应的吡咯并吡啶酮按照流程1所示方法制备。
流程1
因此，使适当取代的式(III)化合物，一种已知化合物或根据已知方法制备的化合物，在有机溶剂如二氯甲烷、DMF、THF、MeOH等中，与氧化剂如mCPBA、H2O2、t-BuOOH等反应，得到相应的式(IV)化合物。
式(IV)化合物与酸如乙酸、盐酸、硫酸、磷酸等反应，得到相应的式(I)化合物。
本领域技术人员能够认识到在上述流程1所示过程的第一个步骤中，氧化剂mCPBA转变为3-氯苯甲酸，其将在流程1所示过程的第二个步骤中充当类似乙酸的作用。因此，3-氯苯甲酸将式(IV)化合物转变成式(I)化合物，由此实现一次性合成(one pot synthesis)式(I)化合物。此外，本领域内技术人员能够认识到，当式(IV)化合物为所需化合物且mCPBA被用作氧化剂时，通过已知方法监测流程1中的方法，以形成式(IV)化合物和式(I)化合物，例如，通过薄层色谱、HPLC或LCMS，并且其反应用弱碱如NaHCO3、KH2PO4、吡啶等猝灭，以在适当的时间终止反应(即当式(IV)化合物的量最多并且式(IV)化合物转化为式(I)化合物的量最少的时候)。
式(III)化合物是已知化合物或可按照已知方法(例如，公开由Sui等于2001年11月22日在WIPO出版物WO 01/87882中公布的方法)制备的化合物。
当根据本发明的化合物的制备方法得到了立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备性色谱分离。这些化合物可以制备成外消旋体，或者可通过对映体选择性合成、通过折分或由富含对映体的试剂制备单一的对映体。这些化合物可以，例如，通过标准技术拆分为其对映体组分，例如通过与光学活性酸成盐而形成非对映异构体对，如(-)-二-p-甲苯酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-p-甲苯酰基-1-酒石酸，继而分步结晶并重新形成游离碱。也可以通过形成非对映异构体酯、酰胺或胺，继而通过色谱分离并去除手性辅料而拆分这些化合物。或者，这些化合物可以采用手性HPLC柱拆分。
在本发明化合物的所有制备方法中，均可能需要和/或希望保护所有相关化合物的敏感或活性基团。这可以通过常规的基团保护方法实现，例如描述于Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的基团保护)，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的基团保护)，John Wiley & Sons，1991中的保护基团。保护基可以在随后的方便的步骤中采用本领域已知方法去除。
这些化合物治疗性功能障碍的用途可以根据本文实施例5、6和7所述步骤确定。
本发明因此提供在需要治疗的患者中治疗性功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍的方法，该方法包括以有效治疗ED的量的本文定义的任何化合物给药。这些化合物可以通过任何常规给药途径对患者给药，包括但不限于，静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内和胃肠外。这些化合物有效治疗ED的量在0.01mg/kg至20mg/kg患者体重之间。
本发明还提供包含一种或一种以上的本发明化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。这些组合物优选为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口腔、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药；或通过吸入或吹入给药。或者，该组合物可以存在每周或每月给药一次的剂型；例如活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可以用于提供肌内注射的植入贮库(depot)制剂。对于固体组合物如片剂的制备，可使主要活性成分混合于药用载体，例如常用片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它药用稀释剂，例如水，以形成含有本发明化合物，或其药学上可接受的盐的均相混合物的固体预配制(preformulation)组合物。当提及这些预配制组合物的均相时，其意思是活性成分均匀地分散于全部组合物中，以使该组合物能够容易地细分为等效剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将这些固体预配制组合物细分为含有1至1000mg本发明活性化合物的上述单位剂型。新组合物的片剂和丸剂可以被包衣或另行配制以获得提供长效作用优势的剂型。例如，片剂和丸剂可以包括内层剂量和外层剂量组分，后者以包封前者的形式存在。这两种组分可以用抗胃内崩解的肠溶层分隔，以使内层组分完好地进入十二指肠或被延缓释放。多种材料可用作这种肠溶层或包衣，这些材料包括含有例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素材料的大量的聚合酸。
本发明新组合物的液体剂型可以包括口服或注射剂，其包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬液、以及含食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药用媒介物。用于水悬液的合适的分散剂或悬浮剂，包括合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述治疗性功能障碍尤其是男性勃起功能障碍的方法，可以采用包含本文定义的任何化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物实现。这些药用组合物可以含约1mg至1000mg，优选约1至200mg的本发明化合物，并且可以形成任何适用于所选给药方式的剂型。载体包括必要和惰性的药用赋形剂，包括但不限于，粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、着色剂和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(分别包括立刻释放、定时释放和延缓释放制剂)、颗粒剂和粉剂，以及液体剂型，例如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬液。用于胃肠外给药的剂型包括无菌溶液、乳剂和悬液。
本发明化合物最好每日给药一个剂量，或者将每日总剂量分成二、三或四次给药剂量。此外，本发明化合物采用合适的鼻内媒介物，或通过本领域内一般技术人员熟知的透皮贴剂通过局部鼻内形式给药。当以透皮给药系统的形式给药时，在整体给药方案中其给药剂量自然是连续的而非间歇式的。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，其活性药物可以与口服的、药学上可接受的无毒惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如果希望或有必要，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然或合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
液体剂型可以包括适当调味的悬浮剂或分散剂如合成或天然树胶，例如，黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，需要无菌混悬液或溶液。当需要静脉内给药时，可采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物还能够以脂质体释药系统形式给药，例如小的单层囊、大的单层囊、以及多层囊。脂质体可以由多种磷脂，例如胆固醇或硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可以采用与化合物分子偶联的单克隆抗体作为特定载体传递。本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、聚羟丙基异丁烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚、或被棕榈酰基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以偶联到有益于实现控释药物的一类可生物降解的聚合物上，例如，聚乳酸、聚合ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚合原酸酯、聚缩醛、聚合二氢吡喃、聚合氰丙烯酸酯以及交联或两性大分子嵌段共聚体水凝胶。
当需要治疗性功能障碍、尤其是男性勃起功能障碍时，本发明化合物可以用上述任何组合物给药并且与本领域内确立的给药剂量方案一致。
所述产品的每日给药剂量可以在每个成人每天1mg至1000mg的较宽的范围内变化。对于口服给药，其组合物优选根据症状判断对治疗患者提供含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500毫克活性成分的片剂形式。有效剂量的药物通常按照约0.01mg/kg至约20mg/kg体重每天的剂量水平提供。优选范围从约0.1mg/kg至约10mg/kg体重每天，并且特别优选约0.1mg/kg至约3mg/kg体重每天。
最佳给药剂量可以由领域技术人员容易地确定，并且随所使用的特定化合物、给药方式、制剂含量、给药方式、以及病症程度而变化。此外，与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及用药时间，将导致剂量的必要调整。
下文列举的实施例有助于理解本发明，这并不打算且不能被理解为对后文提出的本发明权利要求有任何限制。除另有说明外，1HNMRs在Bruker仪器上进行。
实施例1
3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，3-二氢-2-(苯基甲基)-3a，9a-环氧-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9(4H)-酮(化合物#1)
将如同WO 01/87882，45页实施例3制备的3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-苄基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(39.6mg，0.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入到mCPBA(19mg，0.11mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。然后在室温下将反应混合物搅拌1h。用制备型TLC(5％MeOH/CH2Cl2)分离产物，得到黄色固体的标题化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ3.94(m，2H)，4.20(m，2H)，5.05(s，1H)，6.02(d，2H)，6.91～8.7(m，12H).
MS(m/z)MH+(413)，MH-(411).
实施例2
2-苄基-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#2)
于室温下，将按照WO 01/87882，45页实施例3制备的3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-苄基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(39.6mg，0.1mmol)在CH2Cl2(4mL)和DMF(1mL)混合物中与mCPBA(26mg，0.15mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液一起搅拌72h。经制备型TLC(2.5％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.72)分离产物，得到黄色固体标题化合物。
1H NMR 300MHz(CD3OD)δ5.35(s，2H)，6.12(s，2H)，6.78～7.60(m，11H)，7.75(s，1H)，8.28(d，1H).
MS(m/z)MH+(395)，MH-(393).
实施例3
2-苄基-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#2)
将如实施例1制备的3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，3-二氢-2-(苯基甲基)-3a，9a-环氧-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9(4H)-酮与HCl(2滴1N水溶液)在CH2Cl2和DMF(4∶1)混合物中在室温下搅拌72小时制备标题化合物。
实施例4
3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，4-二氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(化合物#3)
在25℃下，将按照WO 01/87882，89-91页实施例67，步骤A至D制备的3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-1R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.19g，0.415mmol)的DCM(15mL)溶液与mCPBA(0.102g，0.456mmol)一起搅拌7小时。将氯化氢(0.2mL，2.0M乙醚溶液)和DCM(5mL)加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌16小时。加入氯化氢(0.1mL，1.0M水溶液)并将反应混合物在25℃下搅拌另外16小时。经制备型TLC(1％MeOH/DCM)分离产物得到黄色固体标题化合物。
1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.95(d，6H，J＝8Hz)，2.81～3.05(m，2H)，4.48(m，2H)，6.15(m，1H)，6.52～8.48(多个m，14H)
MS(m/z)MH+(457)，479(MNa+)，2MNa+(935)，MH-(455).
实施例5
体外试验
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)测定
PDEV分离
按Boolell等(Boolell，M.，Allen，M.J.，Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M.，Osterloh，I.H.和Gingell，C)在International Journal of Impotence Research 1996 8，47-52中所述方案略作修改后从兔和人的组织中分离PDEV。
简要地说，兔和人组织在含有20mM HEPES(pH7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA，以及1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的冰冷缓冲液中匀浆。该匀浆在4℃下以100000g离心60分钟。上清液经0.2μM滤膜过滤并上柱于以20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡的Pharmacia Mono Q阴离子交换柱(柱床体积1ml)。洗脱未吸附的蛋白质后，以相同缓冲液的100-600mM NaCl线性梯度洗脱该酶(共35至50ml，取决于不同组织。来自肌肉、海绵体、视网膜、心脏和血小板的酶分别用35、40、45、50，及50ml洗脱)。柱层析流速为1ml/min并且以1ml的流份收集。分别合并含有不同PDE活性的流份并用于后续研究。
PDEV抑制活性检测
如下文所述，以略有改进的Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述方法进行PDE分析。
分析法采用96孔格式板。酶于5mM MgCl2、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[3H]-cGMP或[3H]-cAMP，以及2-10μl柱洗脱液中检测。检测液总体积为100μl。该反应混合液在30℃下孵育30分钟。煮沸终止反应1分钟，然后在冰浴上冷却。所得[3H]5’-单核苷酸通过添加25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下孵育10分钟进一步转变为失电荷[3H]-核苷酸。通过加入1mL Bio-Rad AG1-X2树脂浆液(1∶3)终止反应。离心后，带电荷核苷酸全部被树脂结合而仅失电荷[3H]-核苷酸保留在上清液中。取200μl的等分试样并进行液闪计数。PDE活性表示为pmol水解环核苷酸/min/ml酶样品。
抑制剂研究在含终浓度10％DMSO的分析缓冲液中进行。在此条件下，水解产物随时间和酶浓度而成线性方式增加。
按照上述步骤检测本发明之代表性化合物，其结果在表1中列出。
表1
化合物# IC50(nM)
1 545.4
2 299.0
实施例6
体外测定磷酸二酯酶抑制剂的K1：
该测定法采用96孔格式板。磷酸二酯酶于5mM MgCl2、15mMTris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清蛋白、30nM 3H-cGMP和各种浓度的试验化合物中测定。用于各反应的酶的量是这样的，在测定期间少于15％的起始底物被转化。对于全部检测，使试验化合物溶解并稀释于100％DMSO(检测液中含2％DMSO)中。测定液总体积为100μl。将反应混合物在30℃下孵育90分钟。通过煮沸1分钟终止反应，然后立即转移到冰浴中冷却。然后每孔加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并将反应混合物在30℃下孵育10分钟。加入1mL Bio-Rad AG1-X2树脂浆液(1∶3)终止反应。取等分试样200μl并进行液闪计数。
计算各浓度的试验化合物对底物最大转化(酶在无抑制剂时)的百分抑制率。采用GraphPad Prism’s非线性回归分析(S形剂量反应)，以百分抑制率对试验化合物浓度对数作图，以确定IC50。当底物浓度＜＜酶的Km(Km＝达到酶的最大反应速度一半时的底物浓度)时，K1等于IC50的值。
实施例7
体内检测
根据Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在Journal of Urology 1998，160，242-246中公开的步骤，本发明化合物在体内检测中有效。
实施例8
作为口服组合物的特定实施方案，将100mg的实施例2化合物与充分精细粉碎的乳糖一起配制成提供填充O号硬明胶胶囊的总量580至590mg。
上述说明书说明了本发明的原理，其实施例的目的是提供解释，应当理解本发明实际包括后述权利要求及其等价物范围内的全部通常的变化、调整和/或修饰。
Claims (22)
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；
其中各RA独立选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中芳基、芳烷基或杂芳基可以任选被1至3个RB取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
R2选自任选被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代的C5-C10烷基，任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的芳基，任选被1至3个独立选自RA的取代基取代的环烷基，任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的杂芳基，以及任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的杂环烷基；
其中RC选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
b是0至4的整数；
R4独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基，其中该苯基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代、苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基，其中所述芳烷基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代，杂芳基，其中所述杂芳基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代，杂环烷基、NH2、
NHRA，N(RA)2，
其中各RD独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基C1-C6烷基和芳烷基；
c是0至4的整数；
R5独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定义，任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的苯基、任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的杂芳基和任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的杂环烷基；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6链烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6链烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺酰基-、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-和-(C3-C7环烷基)-C(O)-；
选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；
选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；
前提是当R1是氢，R3是氢，b是0，c是0，a是1，Y是-CH2-，
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢；
R2选自苯基(任选被1至2个独立选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代)，杂芳基和杂环烷基；
R3选自H和C1-C4烷基；
b是0至4的整数；
R4独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基，其中所述苯基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代，O-芳烷基、杂芳基，其中所述杂芳基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代，杂环烷基、
和
c是0；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4链烯基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-和-C(O)NH-(C1-C3烷基)-；
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，5-苯并呋喃基，5-茚满基和3-噻吩基；
R3选自H和甲基；
R4选自溴、羟基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡比啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-苄基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
Y选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-(107)、-C(O)-环丙基和-C(O)CH2；
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；
R3是氢；
b是0至1的整数；
R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
和
Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-环丙基；
选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；
R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4选自6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基和5-(2，3-二氢苯并呋喃基)；
R4选自羟基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
和
Y选自-C(O)-和-C(O)O-CH2-；
8.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自氢、羧基、-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷氧基、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NH2、-C(O)-NH-C1-C6烷基-NHRA、-C(O)-NH-C1-C6烷基-N(RA)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NHRA、-C(O)-N(RA)2、-C1-C6烷基-NH2、-C1-C6烷基-NHRA、-C1-C6烷基-N(RA)2、-NH-C1-C6烷基-N(RA)2；
其中各RA独立选自C1-C6烷基、芳基、C1-C6芳烷基和杂芳基，其中芳基、芳烷基或杂芳基可以任选被1至3个RB取代；
其中各RB独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C1-C6烷基羰基氨基、羟基C1-C6烷基氨基、NHRA和N(RA)2；
R2选自任选被1至3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHRA和N(RA)2的取代基取代的C5-C10烷基，任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的芳基，任选被1至3个独立选自RA的取代基取代的环烷基，任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的杂芳基，及任选被1至3个独立选自RC的取代基取代的杂环烷基；
其中RC选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)和N(C1-C6烷基)2；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6链烯基羰基和C2-C6炔基羰基；
b是0至4的整数；
R4独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、三氟甲基、苯基，其中所述苯基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代，苯磺酰基、萘基、C1-C6芳烷基、-O-芳烷基，其中所述芳烷基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代，杂芳基，其中所述杂芳基可以任选被1至3个独立选自RD的取代基取代，杂环烷基、NH2、
NHRA，N(RA)2，
和
其中各RD独立选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NHRA、N(RA)2、C(O)N(RA)2、乙酰氨基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基C1-C6烷基和芳烷基；
c是0至4的整数；
R5独立选自卤素、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHRA、-N(RA)2、-ORA、-C(O)NH2、-C(O)NHRA、-C(O)N(RA)2、-NHC(O)RA、-SO2NHRA、-SO2N(RA)2，其中RA如上文定义；任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的苯基、任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的杂芳基和任选被1至3个独立选自RB的取代基取代的杂环烷基；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C6烷基-、-C(O)-、-(C1-C6烷基)羰基-、-(C2-C6链烯基)羰基-、-(C2-C6炔基)羰基-、-羰基(C1-C6烷基)-、-羰基(C2-C6链烯基)-、-C(O)O-(C1-C6烷基)-、-C(S)-、-SO2-、-(C1-C6烷基)磺酰基-、-磺酰基(C1-C6烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C1-C6烷基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-和-(C3-C7环烷基)-C(O)-；
选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢；
R2选自苯基，该苯基任选被1至2个选自卤素、硝基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2的取代基取代，杂芳基和杂环烷基；
R3选自H和C1-C4烷基；
b是0至4的整数；
R4选自卤素、羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、苯基，其中所述苯基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代，O-芳烷基、杂芳基，其中该杂芳基可以任选被1至2个选自羟基、羧基、氧代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、C(O)N(RA)2、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C1-C3烷基羰基或C1-4芳烷基的取代基取代，杂环烷基、
和
c是0；
a是0至1的整数；
Y选自-C1-C4烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C1-C4烷基)-、-C(O)-(C2-C4链烯基)-、-C(O)(C3-C7环烷基)-及-C(O)NH-(C1-C3烷基)-；
是苯基
选自芳基、杂芳基和杂环烷基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基，5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，5-苯并呋喃基、5-茚满基和3-噻吩基；
R3选自H和甲基；
R4选自溴、羟基、羧基、氧代、甲基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-苄基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
和
Y选自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH2-(107)、-C(O)-环丙基和-C(O)CH2-；
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；
R3是H；
b是0至1的整数；
R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-C(O)-CH2CH2-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-环丙基；
选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二噁烯-6-基，3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；
R4选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、4-甲氧羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、
Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH2-和-C(O)-CH＝CH-。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4选自6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟基苯基、3-羟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、
和
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2选自3，4-亚甲二氧基苯基和5-(2，3-二氢苯并呋喃基)；
R4选自羟基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
和
Y选自-C(O)-和-C(O)O-CH2-；
15.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
16.一种药用组合物，它通过使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体相混合而制备。
17.一种制备药用组合物的方法，该方法包括使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体相混合。
18.一种在有此需要的患者中治疗性功能障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.一种在有此需要的患者中治疗性功能障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求15的组合物。
20.权利要求18的治疗性功能障碍的方法，其中性功能障碍是男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳痿、女性性功能障碍、女性性欲唤起功能障碍以及与阴道和阴蒂组织中血流及一氧化氮生成有关的女性性功能障碍。
21.一种在有此需要的男性患者中增加阴茎组织中cGMP浓度的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
22.一种在有此需要的患者中治疗选自以下疾病的方法：男性勃起功能障碍(ED)、阳痿、女性性欲唤起功能障碍、与阴道和阴蒂组织中血流及一氧化氮生成有关的女性性功能障碍、早产、月经困难、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠脉静息性狭窄、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
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