PT1534707E

PT1534707E - Derivados de 2,4-di-hidro-pirrolo(3,4-b)-quinolin-9-ona substituídos, úteis como inibidores da fosfodiesterase

Info

Publication number: PT1534707E
Application number: PT03761110T
Authority: PT
Inventors: Weiqin Jiang; Zhihua Sui
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2007-12-19
Also published as: CA2490239A1; CY1107196T1; DK1534707T3; US6800625B2; AU2010202008A1; WO2004000842A1; JP2005532370A; DE60317684D1; EP1534707B9; DE60317684T4; DK1534707T5; JP4916662B2; ES2297217T3; DE60317684T2; EP1534707B1; CN100349893C; EP1534707A1; US20040006079A1; CN1675210A; AU2003243640A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 2,4-DI-HIDRO-PIRROLO(3,4-B)-QUINOLIN-9-ONA SUBSTITUÍDOS, ÚTEIS COMO INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a novos derivados de 2,4-di-hidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, intermediários utilizados na preparação síntese e composições farmacêuticas contendo os derivados e sua utilização para o tratamento da disfunção sexual. Os compostos da presente invenção são inibidores da fosfodiesterase, úteis para o tratamento da disfunção sexual, de um modo mais particular, disfunção eréctil masculina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A disfunção eréctil (ED) é definida como a incapacidade para alcançar ou manter uma erecção suficientemente rígida para uma relação sexual satisfatória. Actualmente, estima-se que aproximadamente, 7-8% da população masculina sofre de algum grau de ED, o equivalente a, pelo menos, 20 milhões de homens só nos Estados Unidos. Uma vez que a probabilidade da ED aumenta com a idade, estima-se que a incidência desta patologia irá aumentar, no futuro, à medida que a média de idades da população aumenta. A disfunção eréctil masculina pode ser a consequência de factores psicogénicos e/ou orgânicos. Embora a ED seja 1 multifactorial, existem determinados subgrupos na população masculina com maior probabilidade de apresentarem os sintomas do distúrbio. Em particular, doentes com diabetes, hipertensão, doença cardíaca e esclerose múltipla apresentam uma prevalência particularmente elevada de DE. Além disso, doentes que tomam determinadas classes de fármacos, tais como anti-hipertensores, antidepressivos, sedativos e ansiolíticos são mais susceptiveis de virem a sofrer de ED.

Os tratamentos para a ED incluem vários agentes farmacológicos, dispositivos de vácuo e próteses penianas. Entre os agentes farmacológicos, são utilizados actualmente na prática papaverina, fentolamina e alprostadil. Estes agentes são apenas eficazes após injecção intrauretral ou intracavernosa directa e estão associados com efeitos secundários, tais como priapismo, fibrose, dor peniana e hematoma no local da injecção. Os dispositivos de vácuo são um tratamento alternativo não invasivo para a DE. Estes dispositivos produzem uma erecção ao criarem uma pressão negativa à volta da base do pénis, resultando num fluxo sanguíneo aumentando para o corpo cavernoso via dilatação arterial passiva. Embora esta forma de terapia seja frequentemente bem sucedida na ED de origem orgânica, as queixas incluem a falta de espontaneidade, o tempo envolvido na utilização de um dispositivo mecânico e a dificuldade e desconforto com a ejaculação. Têm sido utilizadas várias próteses penianas insufláveis ou semi-rigidas com algum sucesso, particularmente, em homens diabéticos. Estes dispositivos são geralmente considerados quando as outras opções de tratamento falharam e estão associados com um risco aumentado de infecção e isquemia.

Recentemente, o inibidor da fosfodiesterase V (PDEV), sildenafil (Viagra®) foi aprovado pela FDA como um medicamento 2

eficaz oralmente para o tratamento de ED. O sildenafil, 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsulfonil)fenil]-l-metil-3-η-propil-6,7-di-hidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, vários análogos relacionados e sua utilização como agentes antianginais são descritos nas Patentes U.S. N° 5250534 e 5346901. A utilização de sildenafil e análogos relacionados, para o tratamento da disfunção eréctil masculina, é descrita na

Publicação do Pedido Internacional PCT N° WO 94/28902, publicada a 22 de Dezembro de 1994. Em estudos clínicos, o fármaco melhorou a função sexual em cerca de 70% dos homens que sofrem de ED de etiologia orgânica ou psicogénica. No entanto, o fármaco apresentou uma eficácia menos acentuada em doentes que foram submetidos a uma prostatectomia radical, com erecções melhoradas em 43% dos doentes que tomaram sildenafil versus 15% nos placebo. Além disso, a utilização de sildenafil está associada com vários efeitos secundários indesejáveis incluindo, enxaqueca, rubor e visão de cor distorcida que resulta de efeitos não selectivos em vários tecidos. Apesar destes inconvenientes, o fármaco é encarado, pelos doentes, como preferido relativamente a outros tratamentos que envolvem a introdução de medicamentos directamente no pénis via injecção, a utilização de um dispositivo externo ou um processo cirúrgico. A erecção peniana estimulada sexualmente resulta de uma interacção complexa de processos fisiológicos envolvendo o sistema nervoso central, o sistema nervoso periférico e o músculo liso. Especificamente, a libertação de óxido nítrico dos nervos não-adrenérgicos, não-colinérgicos e endotélio, activa a guanililo ciclase e aumenta os níveis de GMPc intracelular no interior do corpo cavernoso. O aumento do GMPc intracelular reduz os níveis de cálcio intracelular, resultando no relaxamento do músculo liso trabecular que, por sua vez, resulta 3 na expansão do volume corporal e compressão das vénulas subtunicais conduzindo à erecção peniana. 0 PDEV foi observado em plaquetas humanas e músculo liso vascular, sugerindo uma função para esta enzima na regulação das concentrações intracelulares de GMPc no tecido cardiovascular. De facto, os inibidores da PDEV demonstraram produzir vasorrelaxamento dependente do endotélio por potenciação dos aumentos de GMPc intracelular induzidos por óxido nítrico. Além disso, os inibidores da PDEV diminuem, selectivamente, a pressão arterial pulmonar em modelos animais de insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão pulmonar. Assim, além da sua utilidade na DE, os inibidores da PDEV irão, provavelmente, ter benefício terapêutico em patologias como insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar e angina.

Espera-se que os agentes que aumentam a concentração de GMPc no tecido peniano, através da libertação aumentada ou da quebra reduzida de GMPc, sejam tratamentos eficazes para a ED. Os níveis intracelulares de GMPc são regulados pelas enzimas envolvidas na sua formação e degradação, nomeadamente as guanilato ciclases e as fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas (PDE) . Até à data, foram descritas, pelo menos, nove famílias de PDE em mamíferos, cinco das quais são capazes de hidrolisar o GMPc activo em GMP inactivo, sob condições fisiológicas (PDE I, II, V, VI e IX) . A PDE V é a isoforma predominante no corpo cavernoso humano. Deste modo, espera-se que os inibidores de PDEV aumentem a concentração de GMPc no corpo cavernoso e aumentem a duração e frequência da erecção peniana.

Além disso, os inibidores de PDE selectivos são conhecidos como sendo úteis no tratamento de vários distúrbios e patologias 4 incluindo disfunção eréctil masculina (DE), disfunção de excitação sexual feminina, disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clitóris, trabalho de parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, estenose coronária de repouso, angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios isquémicos cardíacos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas.

Consequentemente, é um objectivo da invenção identificar compostos que aumentem a concentração de GMPc no tecido peniano através da inibição de fosfodiesterases, especificamente, a pdev. É outro objectivo da invenção identificar compostos que sejam úteis para o tratamento da disfunção sexual, particularmente disfunção eréctil e/ou impotência em animais do sexo masculino e disfunção sexual em animais do sexo feminino. Ainda outro objectivo da invenção é identificar métodos para o tratamento da disfunção sexual, especialmente disfunção eréctil, utilizando os compostos da presente invenção. É outro objectivo da invenção identificar compostos que sejam úteis para o tratamento de patologias de distúrbios mediados por PDEV, tais como disfunção eréctil masculina, disfunção sexual feminina, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios isquémicos cardíacos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente ou complicações diabéticas. 5

Descreve-se agora uma série de derivados de 2,4-di-hidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona com a capacidade de inibir a fosfodiesterase tipo V em ensaios enzimáticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos compostos derivados de 2,4-di-hidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, úteis como inibidores da fosfodiesterase. De um modo mais particular, a presente invenção é direccionada para compostos de fórmula geral (I) :

em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, carboxilo, -C (0) -alquiloCi-Cê, -C (0) -alcoxiloCi-C6, -C (0) -NHalquilCi-C6-NH2, -C (0) -NH-alquilCi-C6-NHRA, -C (0) -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2, -C (0) -NH2, -C(0)-NHRa, -C(0)-N(Ra)2, -alquilCi-C6-NH2, -alquilCi-C6-NHRA, -alquilCi-Ce-N (RA) 2, -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2; onde cada RA é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-C6, arilo, aralquiloCi-C6 e heteroarilo, onde o arilo, aralquilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um a três RB; 6 independentemente, do grupo onde cada RB é seleccionado, consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alquilCi-C6carbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-C6sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilCi-C6)amino, acetilamino, carboxialquilCi-Cecarbonilamino, hidroxialquilCi-Cêamino, NHRA e N(Ra)2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquiloC5-Ci0 (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de halogéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc), cicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente, de RA), heteroarilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc) e heterocicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc); onde Rc é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trifluorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NH (alquilCi-C6) e N (alquilCi-C6) 2; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-C6, alquilCi-Cecarbonilo, alcenilC2-C6carbonilo e alcinilC2-C6carbonilo; b é um número inteiro de 0 a 4; R4 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, nitro, alquiloCi-C6, 7 alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, trifluorometilo, fenilo (em que o grupo fenilo por ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloCi-C6, -O-aralquilo, (em que o grupo aralquilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RD), heteroarilo (em que o heteroarilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°), heterocicloalquilo, NH2, NHRA, N(RA)2, / (alquiloCi-C4)

-O- (alquilCi-C4) -N

[ ^ (alquiloCi~C4) ,

O

(alquiloCi-C4), e

-O- (alquilCi-C4) -|S

-O- (alquilCi-C4) __N / \ o

onde cada R° é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloCi-C4, alquilCi-C4tio, hidroxialquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, alquilCi-C4carbonilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NHRA, N(RA)2, C(0)N(RA)2, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilCi-C6sulfonilo, carboxialquiloCi-C6 e aralquilo; c é um número inteiro desde 0 a 4; R5 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, -NH2, -NHRa, -N(Ra)2, -0Ra, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)RA, -so2nhra, -S02N(R )2, onde R é como definido acima, fenilo (opcionalmente substituído com um a seleccionados, independentemente, de (opcionalmente substituído com um a três Rb), tres substituintes heteroarilo substituintes seleccionados, independentemente, de R ) e heterocicloalquilo três substituintes (opcionalmente substituído com um a seleccionados, independentemente, de RB) ; a é um número inteiro desde 0 a 1; Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquilCi-C6-, -C(0)-, - (alcenilC2-C6) carbonil-, -carbonil(alquilCi-C6)-, -C (0)0- (alquilCi-Ce)-, -C (S) -, -S02-, -sulfonil(alquilCi-C6)-, -C(0)NH-, - (alquilCi-C6) carbonil-, -(alcinilC2-C6) carbonil-, -carbonil(alcenilC2-C6)-, -(alquilCi-C6) sulfonil-, -C (O)NH- (alquilCi-Ce) -, - (cicloalquilC3-C7) -C (0) C(0) (cicloalquilC3-C7)- e 9

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo e pirrolilo;

é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; desde que quando R1 é hidrogénio, R3 é hidrogénio, b é 0, c é 0, a é 1, Y é -CH2—,

é fenilo e é fenilo, então, R2 não é trimetoxifenilo (i. e., não é 2-benzil-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,4-di-hidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona e outros compostos onde os três grupos metoxilo são substituídos no substituinte fenilo num padrão diferente); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 10

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é direccionada a compostos de fórmula geral (IV)

em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, carboxilo, -C (0) -alquiloCi-C6, -C (0) -alcoxiloCi-C6, -C (0) -NHalquilCi-C6-NH2, -c (0) -NH-alquilCi-C6-NHRA, -C (0) -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2, -C (0) -NH2, -C(0)-NHRA, -C(0)-N(Ra)2, -alquilCi-C6-NH2, -alquilCi-C6-NHRA, -alquilCi-Ce-N (RA) 2, -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2; onde cada RA é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-C6, arilo e aralquiloCi-C6, onde o arilo ou aralquilo podem ser opcionalmente substituídos com um a três Rb; onde cada RB é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alquilCi-C6carbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-C6sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilCi-C6)amino, acetilamino, 11 carboxialquilCi-C6carbonilamino, hidroxialquilCi-Ceamino, NHRA e N(Ra)2; R2 é seleccionado do qrupo consistindo de alquiloCs-Cio (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de halogéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc), cicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RA) e 3, 4-metilenodioxifenilo; onde Rc é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trif luorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NH (alquiloCi-Cô) e N (alquiloCi-C6) 2; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-C6, alquilCi-Cecarbonilo, alcenilC2-C6carbonilo e alcinilC2-C6carbonil-; b é um número inteiro desde 0 a 4; R4 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, nitro, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, trifluorometilo, fenilo (em que o grupo fenilo por ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloCi-C6, -O-aralquilo, (em que o grupo aralquilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°), NH2, NHRa, N(Ra)2, 12 e

/ (alquiloCi-C4) -0- (alquilCi-C4) -N ^ (alquiloCi-C4), onde cada R° é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloCi-C4, alquilCi-C4tio, hidroxialquiloC4-C4, alcoxiloCi-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, alquilCi-C4carbonilo, trifluorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NHRA, N(RA)2, C(0)N(RA)2, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilCi-C6sulf onilo, carboxialquiloCi-Cê e aralquilo; c é um número inteiro desde 0 a 4; R5 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, -NH2, -NHRa, -N(Ra)2, -0Ra, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)Ra, -S02NHRa, -S02N(Ra)2, onde RA é como definido acima, fenilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RB), a é um número inteiro desde 0 a 1; Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquilCi-C6-, -C(0)-, - (alquilCi-Cê) carbonil-, - (alcinilC2-C6) carbonil-, -carbonil(alcenilC2-C6)-, - (alquilCi-C6) sulfonil-, -C (0)NH- (alquilCi-C6) -, - (cicloalquilC3-C7) -C (0) -; - (alcenilC2-C6) carbonil-, -carbonil(alquilCi-C6)-, -C (0)0- (alquilCi-C6)-, -C(S)-, -S02-, -sulfonil(alquilCi-C6)-, -C(0)NH-, -C (0) (cicloalquilC3-C7) - e 13

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo e pirrolilo;

é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos descritos acima. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica preparada por mistura de qualquer dos compostos descritos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ilustrativo da invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar qualquer dos compostos descritos acima e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Um exemplo da invenção é um método para aumentar a concentração de GMPc no tecido peniano através da inibição de fosfodiesterases, especificamente, PDEV, num indivíduo do sexo masculino com essa necessidade, compreendendo administrar, ao 14 sujeito, uma quantidade eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.

Ainda, como exemplo da invenção, é um método de produção de vasorrelaxamento dependente de endotélio por potenciamento de aumentos no GMPc intracelular induzido por óxido nítrico num indivíduo com essa necessidade, compreendendo administrar ao indivíduo, uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.

Um exemplo da invenção é a utilização de qualquer um dos compostos descritos acima na preparação de um medicamento para: (a) tratar a disfunção sexual, tal como disfunção sexual masculina, especialmente disfunção eréctil masculina, (b) tratar impotência, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação e sexual feminina ou disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanquíneo e produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clítoris (c) aumento da concentração de GMPc no tecido peniano através da inibição da fosfodiesterase, especialmente, PDEV e/ou (d) tratar a patologia seleccionada do grupo consistindo de trabalho de parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, distúrbios arteriais oclusivos, trombose, restenose coronária, angina de peito, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, distúrbios isquémicos cardíacos, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente e complicações diabéticas num indivíduo com essa necessidade. 15

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos derivados de 2,4-di-hidro-pirrolo[3,4-b]quinolin-9-ona, úteis para o tratamento da disfunção sexual, particularmente, disfunção eréctil masculina (DE). Embora os compostos da presente invenção sejam úteis primariamente para o tratamento da disfunção sexual masculina ou disfunção eréctil, podem ser também úteis para o tratamento da disfunção sexual feminina, por exemplo, disfunção da excitação sexual feminina, disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e produção de óxido nítrico no tecido da vagina e clítoris e para o tratamento de trabalho de parto prematuro e dismenorreia.

De um modo mais particular, os compostos da presente invenção são de fórmula (IV)

em que todas as variáveis são como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula (1) são úteis para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor PDEV, incluindo, mas não limitados a, disfunção sexual. Os compostos de fórmula (IV) são úteis como intermediários na 16 preparação de compostos de fórmula (1), em que as variáveis são como definido na reivindicação 10.

De um modo preferido, R1 é hidrogénio.

Numa forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo (opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionados de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCr -C3, alcoxiloCr -c3, trifluorometilo, trifluorometoxilo, NH2, NH(alquiloCi-C3) ou N(alquilCi-C3) 2), metilenodioxifenilo e 3,4-dimetoxifenilo. De um modo preferido, R2 é metilenodioxifenilo.

De um modo preferido, R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4. De um modo mais preferido, R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio e metilo. De um modo muito preferido, R3 é hidrogénio.

De um modo preferido, b é um número inteiro desde 0 a 4. De um modo mais preferido b é um número inteiro desde 0 a 1.

Numa forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloCi-C3, alcoxiloCi-C3, alcoxiCi-C3carbonilfenilo (em que o fenilo pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, alquiloCi-C4, alquilCi_4tio, hidroxialquiloCi-4, alcoxiloCi-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, C(0)N(Ra)2, trifluorometilo, trifluorometoxiamino, (alquilCi-C4) amino, di (alquilCi-C4) amino, nitro, ciano ou formilo), O-aralquilo e 17 ^ (alquiloCi-C3) -0- (alquilCi-C3) ~N , _ .. . _ . \ (alquiloCi-C3)

De um modo preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de bromo, hidroxilo, carboxilo, oxo, metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-aminofenilo, 4- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-formilfenilo, 4-metiltiofenilo, benziloxilo e

O/

NV

De um modo mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 5-bromo, 2-hidroxilo, β-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, benziloxilo e 18

Ainda de um modo mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 5-bromo, 2-hidroxilo, β-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo e benziloxilo.

Ainda de um modo mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de 6-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo e 4-nitrofenilo.

De um modo muito preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo e 4-nitrofenilo.

Numa forma de realização preferida, c é 0.

Numa forma de realização da presente invenção, Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquilCi-C4-, —C(S)—, 19 -C(0)- C (0) 0-(alquilCi-C4) - C (0) -(alquilCi-C4) - -C(0)-(alcenilC2-C4) -, C(0)-(cicloalquilC3-C7) e -C (0)NH- (alquilCi-C3) -. De um modo preferido, Y é seleccionado do grupo consistindo de -CH2-, —C(S)—. -C(0)-, -C(0)0-CH2-, -C(0)-CH2CH2-, -C(0)-CH=CH-, -C(0)NH-CH2-, -C(0)-ciclopropilo e -C(0)CH2-. De um modo mais preferido, Y é seleccionado do grupo consistindo de -C(0)-, -C(0)0-CH2-, -C(0)-CH2CH2-, -C(0)-CH=CH- e -C(0)-ciclopropilo. De um modo ainda mais preferido, Y é seleccionado do grupo consistindo de -C(0)-, -C(0)0-CH2- e -C(0)-CH=CH-. De um modo muito preferido, Y é seleccionado do grupo consistindo de —C(0)— e -C(0)0-CH2-;

De um modo preferido,

é fenilo;

Numa forma de realização da presente invenção,

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, heteroarilo e heterocicloalquilo. De um modo preferido,

20 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-tiazolilo e 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo. De um modo mais preferido, é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo e 2-tiazolilo. De um modo muito preferido, é seleccionado do grupo consistindo de 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 4-piridinilo, 2-pirimidinilo e 2-tiazolilo. 0 termo "halogéneo" deverá incluir iodo, bromo, cloro e flúor. 0 termo "alquilo", utilizado individualmente ou como parte de um grupo substituinte, deverá significar alcanos de cadeia linear ou ramificada de um a dez átomos de carbono ou qualquer número dentro desta gama. Por exemplo, radicais alquilo incluem, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo e 2-metilpentilo. De um modo semelhante, os grupos alcenilo e alcinilo incluem alcenos e alcinos de cadeia linear e ramificada com dois a dez átomos de carbono ou qualquer número dentro desta gama. 21 0 termo "alcoxilo" deverá indicar um radical éter de oxigénio do grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada descrito acima. Por exemplo, os radicais alcoxilo incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo e semelhantes. 0 termo "arilo" indica um grupo aromático, tal como fenilo, naftilo e semelhantes. 0 termo "aralquilo" indica um grupo alquilo substituído com um grupo arilo, por exemplo, benzilo, feniletilo e semelhantes. De um modo semelhante, o termo "aralcenilo" indica um grupo alcenilo substituído com um grupo arilo, por exemplo, feniletilenilo e semelhantes. 0 termo "heteroarilo", como aqui utilizado, representa um sistema de anel aromático monociclico de cinco a seis membros estável, contendo um a três heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S; e qualquer sistema de anel aromático biciclico com nove ou dez membros contendo átomos de carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não estão limitados a, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo. Os grupos heteroarilo preferidos 22 incluem pirimidinilo, piridinilo, furilo, imidazolilo, benzofurilo e tiazolilo. 0 termo "cicloalquilo", como aqui utilizado, representa uma estrutura de anel monociclico com três a oito membros estável, consistindo de átomos de carbono saturados. Exemplos adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. 0 termo "heterocicloalquilo" representa uma estrutura em anel monociclico com três a oito membros, saturada ou parcialmente insaturada estável, contendo átomos de carbono e um a quatro, de um modo preferido, um a dois heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S; e qualquer sistema de anel biciclico de nove a dez membros, saturados, parcialmente insaturado ou parcialmente aromático estável, contendo átomos de carbono e um a quatro heteroátomos seleccionados, independentemente, de N, 0 ou S. 0 heterocicloalquilo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono ou heteroátomo resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos adequados de grupos heterocicloalquilo incluem pirrolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, tritianilo, dioxolanilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2.3- di-hidrobenzofurilo, 2,3-di-hidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo, 2.3- di-hidro-furo[2,3—b]piridinilo, indanilo, Os grupos piperidinilo, indanilo, 1.2- (metilenodioxi)ciclo-hexano, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo e semelhantes, heterocicloalquilo preferidos incluem pirrolidinilo, morfolinilo, 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2.3- di-hidrobenzofurilo e 2,3-di-hidrobenzo-[1,4]-dioxin-6-ilo. 23

Como utilizado aqui, a notação deverá indicar a presença de um centro estereogénico.

Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente da sua definição em qualquer outro local nessa molécula. Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na técnica, de modo a proporcionar compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser rapidamente sintetizados através de técnicas conhecidas na matéria, bem como aqueles métodos aqui referidos. Pretende-se também que quando b ou c é >1, os substituintes R4 ou R5 correspondentes possam ser iguais ou diferentes.

Onde os compostos, de acordo com esta invenção apresentam, pelo menos, um centro quiral, podem existir, consequentemente, como enantiómeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, podem existir adicionalmente como diasterómeros. É para ser entendido que todos estes isómeros e suas misturas estão englobadas no âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos podem existir como polimorfos e, como tal, pretende-se que sejam incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns e, como tal, pretende-se que tais solvatos sejam englobados no âmbito desta invenção.

Sob nomenclatura convencional utilizada ao longo desta descrição, é descrita primeiro a porção terminal da cadeia lateral designada, seguida pela funcionalidade adjacente até ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte 24 "fenilalquilCi-C6aminocarbonilalquiloCi-C6" refere-se a um qrupo de fórmula 0

0 termo "disfunção sexual", como aqui utilizado, inclui, disfunção sexual masculina, disfunção eréctil masculina, impotência, disfunção sexual feminina, disfunção da excitação sexual feminina e disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clítoris. 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo muito preferido, um humano o qual foi objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa a quantidade de composto ou agente farmacêutico activo que induz a resposta médica ou biológica num sistema tecidular, animal ou humano, que está a ser analisada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que 25 resulte, directamente ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. No entanto, podem ser úteis outros sais na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da invenção apresentem uma porção acídica, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, e. g., sais de potássio ou sódio; sais de metais alcalino terrosos, e. g., sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, e. g., sais de amónio quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, 26 metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

No âmbito da presente invenção estão incluídos pró-fármacos dos compostos desta invenção. No geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são rapidamente convertidos in vivo no composto pretendido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar", deverá englobar o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte no composto especificado in vivo após administração ao doente. Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

As abreviaturas utilizadas na descrição, particularmente nos Esquemas e Exemplos, são como se segue:

Cpt N° = Número do Composto DCM = Diclorometano DMF = N,N'-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido EDTA = Ácido etilenodinitrilotetracético 27 HEPES = Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazinil]-etanossulfónico HPLC = Cromatografia Líquida de Elevada Pressão LCMS = Espectroscopia de Massa por Cromatografia Líquida MeOH = Metanol mCPBA = Ácido 3-cloroperoxibenzóico PDE = Fosfodiesterase PDEV = Fosfodiesterase Tipo V PMSF = Fluoreto de fenilmetanossulfonilo t-BuOOH = Hidroperóxido de terc-butilo THF = Tetra-hidrofurano TLC = Cromatografia de Camada Fina Tris HC1 = Cloridrato de tris[hidroximetil]aminometilo

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir das pirrolopiridinonas correspondentes, de acordo com o processo representado no Esquema 1. 28

Consequentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (III), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com um oxidante, tais como mCPBA, H202, t-BuOOH e semelhantes, num solvente orgânico, tais como diclorometano, DMF, THF, Me OH e semelhantes, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (IV). 0 composto de fórmula (IV) é feito reagir com um ácido, tal como ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (I).

Um especialista na técnica irá reconhecer que durante o primeiro passo do processo representado no Esquema 1 acima, o oxidante mCPBA irá converter em ácido 3-cloro-benzóico que irá actuar como o ácido acético durante o segundo passo do processo representado no Esquema 1. 0 ácido 3-cloro-benzóico irá, deste 29 modo, converter o composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (I), permitindo, deste modo, uma síntese do composto de fórmula (I) . Ainda, um especialista na técnica irá reconhecer que quando é desejado o composto de fórmula (IV) e o mCPBA é utilizado como o oxidante, o processo no Esquema 1 é monitorizado para a formação do composto de fórmula (IV) e composto de fórmula (I) através de métodos conhecidos, por exemplo, por cromatograf ia de camada fina, HPLC ou LCMS e a reacção é arrefecida rapidamente com uma base fraca, tais como NaHC03, kh2P04, piridina e semelhantes, para parar a reacção num tempo apropriado (i. e., no momento em que a quantidade do composto de fórmula(IV) é maximizada e que a conversão do composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (I) é minimizada).

Os compostos de fórmula (III) são compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados através de métodos, por exemplo, como revelado por Sui et al., na publicação da OMPI WO 01/87882, publicada em 22 de Novembro de 2001.

Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção proporcionam 0 desenvolvimento para uma mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados através de técnicas convencionais, tal como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados através de síntese enantiosselectiva, por resolução ou a partir de reagentes enriquecidos enantiomericamente. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus componentes enantioméricos através de técnicas convencionais, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tais como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido 30 (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida por cristalização fraccional e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos através da formação de ésteres diastereoméricos, amidas ou aminas, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos reactivos ou sensíveis em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser alcançado através de grupos de protecção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos num passo subsequente conveniente, utilizando métodos conhecidos da técnica. A utilidade dos compostos para tratar a disfunção sexual pode ser determinada de acordo com os processos descritos aqui, nos Exemplos 5, 6 e 7.

Um método para tratar a disfunção sexual, mais particularmente, disfunção eréctil masculina, num indivíduo com essa necessidade, compreende administrar qualquer dos compostos, como aqui definido, numa quantidade eficaz para tratar a DE. 0 composto pode ser administrado, a um doente, através de qualquer via convencional de administração, mas não está limitado a intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parentérica. A quantidade do composto que é eficaz para o 31 tratamento da ED está entre 0,01 mg por kg e 20 mg por kg de peso corporal do indivíduo. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos desta invenção em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido, estas composições estão em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parentéricas ou suspensões estéreis, aerossóis doseados ou vaporizadores líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração semanal ou mensal; por exemplo, pode ser adaptado um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal de decanoato, para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veículo farmacêutico, e. g. ingredientes de preparação de comprimidos convencionais, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e. g., água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando estas composições de pré-formulação são referidas como homogéneas, significa que o ingrediente activo está disperso uniformemente por toda a composição, fazendo com que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é, então, 32 subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima, contendo desde 1 a cerca de 1000 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimido ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos, de modo a proporcionarem uma forma de dosagem que proporcione a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, estando o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem estar separados através de uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir ao componente interno passar intacto para o duodeno ou ser retardado na libertação. Podem ser utilizados vários materiais para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas naturais e sintéticas, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. O método de tratamento de disfunção sexual, mais particularmente, disfunção eréctil masculina descrito, pode também ser efectuado utilizando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer dos compostos como aqui definido e um 33 veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca desde 1 mg e 1000 mg, de um modo preferido, cerca desde 1 a 200 mg do composto e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração seleccionado . Os veículos incluem excipientes inertes e necessários, incluindo, mas não limitados a, ligandos, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, pastilhas, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação temporizada e de libertação prolongada), grânulos e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções emulsões, suspensões e estéreis.

De um modo vantajoso, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados ou via adesivos transdérmicos para a pele bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Para ser administrado na forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração da dosagem irá, com certeza, ser contínua em vez de intermitente ao longo de todo o regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco activo pode ser combinado com um veículo oral inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. 34

Deste modo, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados na mistura, ligandos, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados. Os ligandos adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhantes.

As formas liquidas podem incluir, agentes de suspensão ou dispersão adequadamente aromatizados, tais como gomas naturais e sintéticas, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e semelhantes. Para administração parentérica, são desejadas suspensões e soluções estéreis. Quando é desejada uma administração intravenosa, são empregues preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados. 0 composto da presente invenção pode também ser administrado na forma de sistemas de distribuição lipossomal, tais como vesículas multilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos da presente invenção podem, também, ser distribuídos através da utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais, aos quais as moléculas de composto são ligadas. Os compostos da presente invenção podem também ser ligados a polímeros solúveis como transportadores de fármaco direccionáveis. Tais polímeros podem incluir 35 polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polietil-enooxidepolilisina substituída com resíduo de palmitoilo. Além disso, os compostos da presente invenção podem estar ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutirico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco antipáticos ou reticulados de hidrogéis.

Os compostos desta invenção podem ser administrados através de qualquer das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que seja necessário tratamento de disfunção sexual, de um modo mais particular, disfunção eréctil masculina. A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma vasta gama desde 1 a 1000 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são, de um modo preferido, proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. É normalmente fornecida uma quantidade eficaz de fármaco a um nível de dosagem desde cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, a gama é deesde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia e, especificamente, desde cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg de peso corporal por dia. 36

As dosagens óptimas a serem administradas podem ser rapidamente determinadas por um especialista na técnica e irão variar com o composto em particular a ser utilizado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração e o progresso da patologia da doença. Além disso, os factores associados com o doente em particular a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do doente e tempo de administração, irá resultar na necessidade de ajuste de dosagens.

Os seguintes Exemplos são apresentados para ajudar na compreensão da invenção e não têm como objectivo e não deverão ser construídos para limitar de qualquer forma a invenção, descrita nas reivindicações que se seguem posteriormente. A não ser que seja indicado o contrário, os espectros de RMN de *Η foram efectuados num instrumento Bruker.

Exemplo 1 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-di-hidro-2-(fenilmetil)-3a,9a-epoxi-lfi-pirrolo [3, 4-b] quinolin-9 (4 ff) -ona (Composto N° 1)

37 0 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-benzil-l,2,3,4-tetra-hidro- pirrolo[3,4—b]quinolin-9-ona, preparada como no documento WO 01/87882, Exemplo 3, página 45, (39,6 mg, 0,1 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado a uma solução de mCPBA (19 mg, 0,11 mmol) em CH2C12 (5 mL) . A mistura reaccional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O produto foi isolado por TLC preparativa (MeOH a 5%/CH2Cl2) para proporcionar o composto do titulo como um sólido amarelo. RMN de 1H 300 MHz (CD3OD) δ 3,94 (m, 2H) , 4,20 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 6,91 - 8,7 (m, 12H). EM (m/z) MH+ (413), MH” (411).

Exemplo 2 2-Benzil-3-(2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-2, 4-di-hidro-pirrolo[3,4—b]quinolin-9-ona (Composto N° 2)

O composto do título foi preparado por agitação de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-di-hidro-2-(fenilmetil)-3a,9a- 38 como epoxi-lH-pirrolo[3,4-b]quinolin-9(4H) -ona, preparada Exemplo 1, com HCl (2 gotas de solução aquosa 1 N) numa mistura de CH2CI2 θ DMF (4:1) durante 72 horas à temperatura ambiente.

Exemplo 3

TESTES IN VITRO

Ensaio de Fosfodiesterase Nucleotídica Cíclica (PDE)

Isolamento de PDEV A pdev foi isolada a partir de tecidos humanos e de coelho de acordo com 0 protocolo descrito por Boolell et al. (Boolell, M., Allen, M. J., Ballard , S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H. e Gingell, C) em International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52 com pequenas modificações.

Resumidamente, os tecidos humanos ou de coelho foram homogeneizados numa solução tampão gelada contendo HEPES 20 mM (pH 7-2), sacarose 0,25 M, EDTA 1 mM e fluoreto de fenilmetilsulfonilo 1 mM (PMSF). Os homogenatos foram centrifugados a 100000 g durante 60 minutos a 4 °C. O sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,2 μΜ e carregado numa coluna de permuta aniónica Pharmacia Mono Q (volume de leito de 1 mL) que foi equilibrada com HEPES 20 mM, EDTA 1 mM e PMSF 0,5 mM. Após remoção por lavagem das proteínas não ligadas, as enzimas foram eluídas com um gradiente linear de 100-600 mM de NaCl no mesmo tampão (35 a 50 mL total, dependendo do tecido. As enzimas do músculo esquelético, corpo cavernoso, 39 retina, coração e plaquetas foram eluídas com 35, 40, 45, 50 e 50 mL respectivamente.) A coluna foi corrida a um fluxo de 1 mL/min e foram recolhidas fracções de 1 mL. As fracções compreendendo várias actividade de PDE foram reunidas separadamente e utilizadas em estudos posteriores.

Determinação da Inibição de PDEV O ensaio foi efectuado como descrito por Thompson e Appleman em Biochemistry 1971 10, 311-316 com pequenas modificações como indicado abaixo.

Os ensaios foram adaptados a um formato de 96 poços. A enzima foi avaliada em MgCl2 5 mM, Tris HC1 15 mM (pH 7,4), albumina de soro bovino a 0,5 mg/mL, GMPc ou AMPc 1 μΜ, 0,1 pCi [3H] -GMPc ou [3H] -AMPc e 2-10 pL da eluição da coluna. O volume total do ensaio foi de 100 pL. A mistura reaccional foi incubada a 30 °C durante 30 minutos. A reacção foi interrompida por ebulição durante 1 minuto e, depois, arrefecida em gelo. Os [3H]5'-mononucleótidos resultantes foram depois convertidos para [3H]-nucleótidos não carregados por adição de 25 pL de veneno de cobra a 1 mg/mL (Ophiophagus hannah) e incubando a 30 °C durante 10 minutos. A reacção foi interrompida por adição de 1 mL de massa espessa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Todos os nucleótidos carregados foram ligados pela resina e apenas os [3H]-nucleósidos não carregados permaneceram no sobrenadante após centrifugação. Foi retirada uma aliquota de 200 pL e contada por cintilação liquida. A actividade de pde foi expressa como nucleótido cíclico hidrolizado em pmol/min/mL da preparação enzimática. 40

Foram efectuados estudos de inibição em tampão de ensaio com uma concentração final de DMSO a 10%. Sob estas condições, a hidrólise de produto aumentou com o tempo e concentração de enzima, de um modo linear.

Os compostos representativos da presente invenção foram testados, de acordo com o processo descrito acima, com os resultados apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Composto Ns IC50 (nM) 1 545,4 2 299,0

Exemplo 4

Determinação In Vitro de Ki para Inibidores de Fosfodiesterase:

Estes ensaios foram adaptados a um formato de 96 poços. A fosfodiesterase é avaliada em MgCl2 5 mM, Tris HC1 15 mM (pH 7,4), albumina de soro bovino a 0,5 mg/mL, 3H-GMPc 30 nM e composto de teste a várias concentrações. A quantidade de enzima utilizada para cada reacção é tal que menos de 15% do substrato inicial foi convertido durante o periodo de ensaio. Para todas as determinações, o composto de teste é dissolvido e diluído em 100% de DMSO (DMSO a 2% no ensaio) . O volume total do ensaio é de 100 pL. A mistura reaccional é incubada a 30 °C durante 90 minutos. A reacção é terminada por ebulição durante 1 minuto 41 e, depois, imediatamente arrefecida por transferência para um banho de gelo. A cada poço são então adicionados 25 pL de veneno de cobra a 1 mg/mL (Ophiophagus hannah) e a mistura reaccional incubada a 30 °C durante 10 minutos. A reacção é interrompida por adição de 1 mL de massa espessa de resina Bio-Rad AG1-X2 (1:3). Foi retirada uma aliquota de 200 pL e contada por cintilação liquida. É calculada a % de inibição da conversão máxima de substrato (pela enzima na ausência de inibidor) para cada concentração de composto de teste. Utilizando a análise de regressão não linear do GraphPad Prism (resposta à dose sigmoidal), é representada graficamente a % de inibição vs log da concentração do composto de teste de modo a determina o iC5o. Sob condições onde a concentração de substracto << Km da enzima (Km = concentração de substrato à qual é alcançada metade da velocidade máxima da enzima), Ki é equivalente ao valor de IC50.

Exemplo 5

TESTE IN VIVO

Seguindo o processo revelado por Cárter et ai., (Cárter, A. J., Ballard, S. A. e Naylor, A. M.) no Journal of Urology 1998, 160, 242-246, os compostos da presente invenção são testados para a sua eficácia in vivo. 42

Exemplo 6

Como uma forma de realização específica de uma composição oral, 100 mg do composto do Exemplo 2 são formuladas com uma quantidade suficiente de lactose finamente dividida para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula dura de gel de tamanho O.

Enquanto a descrição anterior ensina os princípios da presente invenção, com exemplos proporcionados para o objectivo de ilustração, será entendido que a prática da invenção engloba todas as variações normais, adaptações e/ou modificações como no âmbito das seguintes reivindicações e os seus equivalentes.

Lisboa, 7 de Dezembro de 2007 43

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (IV)

em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, carboxilo, -C(0)-alquiloCi-C6, -C(0)-alcoxiloCi-C6, -C (0) -NHalquÍlCi-C6-NH2, -C (0) -NH-alquilCi-C6-NHRA, -C(0)-NH-alquÍlCi-C6-N(RA)2, -C(0)-NH2, -C(0)-NHRA, -C(0)-N(Ra)2, -alquilCi-C6-NH2, -alquilCi-C6-NHRA, -alquilCi-Ce-N (RA) 2, -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2; onde cada RA é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-C6, arilo, aralquiloCi-C6 onde o arilo ou aralquilo podem ser opcionalmente substituídos com um de três RB; onde cada RB é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alquilCi-C6carbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-CeSulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilCi-C6)amino, acetilamino, 1 hidroxialquilCi-Ceamino carboxialquilCi-C6carbonilamino, nhra e n(ra)2; R2 é seleccionado do qrupo consistindo de alquiloC5-Cio (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de haloqéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc), cicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RA) e 3,4-metilenodioxifenilo; onde Rc é seleccionado do qrupo consistindo de haloqéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trifluorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NH (alquiloCi-C6) e N (alquiloCi-C6) 2; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-Ce, alquilCi-C6carbonilo, alcenilC2-C6carbonilo e alcinilC2-C6carbonil-; b é um número inteiro de 0 a 4; R4 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, nitro, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, trifluorometilo, fenilo (em que o grupo fenilo por ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloCi-C6, -O-aralquilo, (em que o grupo aralquilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RD), NH2, NHRa, N(Ra)2, e 2 (alquiloCi-Cí); / (alquiloCi-C4); -0- (alquilCi-C4) -N onde cada R° é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloC4-C4, alquilCi-C4tio, hidroxialquiloC4-C4, alcoxiloC4-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, alquilCi-C4carbonilo, trif luorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NHRA, N(RA)2, C(0)N(Ra)2, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilCi-C6sulfonilo, carboxialquiloCi-C6 e aralquilo; c é um número inteiro desde 0 a 4; R5 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-Cê, -NH2, -NHRa, -N(Ra)2, -0Ra, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)Ra, -S02NHRa, -S02N(Ra)2, onde RA é como definido acima, fenilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes, seleccionados, independentemente de RB), a é um número inteiro desde 0 a 1; Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquilCi-Cê-, —C(0)—, -(alquilCi-C6)carbonil-, -(alcenilC2-C6)carbonil-, - (alcinilC2-C6) carbonil-, -carbonil (alquilCi-C6) -, -carbonil(alcenilC2-C6)-, -C(0)0-(alquilCi-C6)-, -C(S)-, —S02—, - (alquilCi-Cê) sulfonil-, -sulfonil (alquilCi-Cê)-, -C(0)NH-, -C(0)NH-(alquilCi-C6)-, -C (0) (cicloalquilC3-C7) - e - (cicloalquilC3-C7) -C (0) -; 3

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, furilo, tienilo e pirrolilo;

é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto da Reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio; R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo (opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionados de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C3, alcoxiloCi-C3, trifluorometilo, trifluorometoxilo, NH2, NH (alquiloCi-C3) ou N (alquilCi-C3) 2) e 3, 4-metilenodioxifenilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H e alquiloCi-C4; b é um número inteiro desde 0 a 4; 4 R4 é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloCi-C3, alcoxiloCi-C3, alcoxiCi-C3carbonilf enilo (em que o fenilo pode ser opcionalmente substituído com um a dois substituintes seleccionados de hidroxilo, carboxilo, alquiloCi-C4, alquilCi-Cítio, hidroxialquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, C(0)N(RA)2, trifluorometilo, trif luorometoxilo, amino, (alquilCi-4) amino, di(alquilCi_4)amino, nitro, ciano ou formilo), O-aralquilo e / -0- (alquilCi-C3) -N (alquiloCi-Cs) (alquiloCi-Cs); c é 0; a é um número inteiro desde 0 a 1; Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquilCi-C4-, -C(S)-, -c(0)-, -C(0)0-(alquilCi-C4)-, -C (0) - (alquilCi-C4)-, -C (0) - (alcenilC2-C4)-, C (0) - (cicloalquilC3-C7) - e -C(0)NH-(alquilCi-C3)

é fenilo;

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, heteroarilo, e heterocicloalquilo; 5 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto da Reivindicação 2, em que R2 é seleccionado do grupo consistindo de 3.4- metilenodioxifenilo e 3,4-dimetoxifenilo; R3 é seleccionado do grupo consistindo de H e metilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de bromo, hidroxilo, carboxilo, oxo, metilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3- hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4- carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3.4- dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-formilfenilo, 4- metiltiofenilo, ácido benziloxilico

O/

N\ r Y é seleccionado do grupo consistindo de -CH2-, -C(S)-, -C(0)-, -C(0)0-CH2-, -C(0)-CH2CH2-, -C(0)-CH=CH-, -C(0)NH-CH2-, -c(0)-Ciclopropilo e -C(0)CH2;

6 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-furilo, 2-piridinilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 3- piridinilo, 4-piridinilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 2-tiazolilo e 2-oxa-biciclo[2.2.1]heptanilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto da Reivindicação 3, em que R2 é 3,4-metilenodioxifenilo; R3 é H; b é um número inteiro desde 0 a 1; R4 é selecionado do grupo consistindo de de 5-bromo, 2- hidroxilo, 6-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4- hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo, benziloxilo e

/ 7 Y é seleccionado do grupo consistindo de C(0) C(0)0-CH2-, C(0)-ciclopropilo; -C(0)-CH2CH2 C(0)-CH=CH- e

é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-furilo, 2-piridinilo, 2-benzo(b)furilo, 2-pirimidinilo, 3- piridinilo, 4-piridinilo e 2-tiaxolilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Composto da Reivindicação 4, em que R2 é 3,4-metilenodioxifenilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de de 5-bromo, 2- hidroxilo, 6-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4- hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-aminofenilo, 4- dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 4-formilfenilo e benziloxilo; Y é seleccionado do grupo consistindo de —C(0)—, -C(0)0-CH2-e -C(0)-CH=CH-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 6 . Composto da Reivindicação 5, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de 6-hidroxilo, 4-carboxilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3- trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo e 4-nitrofenilo, ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto da Reivindicação 6, em que R2 é 3,4-metilenodioxifenilo; R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, 4- metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxicarbonilo, 3-trifluorometilfenilo e 4-nitrofenilo; Y é seleccionado do grupo consistindo de -C(0)- e -C(0)0-CH2-;

é seleccionado do grupo consistindo de 2-furilo, 2-benzo(b)furilo, 4-piridinilo 2-pirimidinilo e 2-tiazolilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9
8. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7.
9. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 ou uma composição da Reivindicação 8 para utilização no tratamento de: disfunção sexual, tais como disfunção sexual masculina, disfunção eréctil masculina, impotência, disfunção sexual feminina; disfunção da excitação sexual feminina ou disfunção sexual feminina relacionada com o fluxo sanguíneo e produção de óxido nítrico nos tecidos da vagina e clítoris; ou trabalho de parto prematuro, dismenorreia, distúrbios cardiovasculares, aterosclerose, um distúrbio arterial oclusivo, trombose, estenose coronária de repouso, angina de peito ou enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, um distúrbio isquémico cardíaco, hipertensão, hipertensão pulmonar, asma, claudicação intermitente ou uma complicação diabética, ou para utilização no: aumento da concentração de GMPc no tecido peniano num indivíduo do sexo masculino.
10. Utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 como um intermediário na preparação de um composto de fórmula (1) 10

em que R1 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, carboxilo, -C(0)-alquiloCi-C6, -C(0)-alcoxiloCi-C6, -C (0) -NHalquilCi-C6-NH2, -C (0) -NH-alquilCi-C6-NHRA, -C(0)-NH-aiquiiCi-C6-N(RA)2, -C(0)-NH2, -C(0)-NHRA, -C (0)-N (RA) 2, -alquilCi-C6-NH2, -alquilCi-C6-NHRA, -alquilCi-Ce-N (RA) 2, -NH-alquilCi-C6-N (RA) 2; onde cada RA é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de alquiloCi-C6, arilo, aralquiloCi-C6, onde o arilo ou aralquilo podem ser opcionalmente substituídos com um a três RB; onde cada RB é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alquilCi-C6carbonilo, carboxialquiloCi-C6, alquilCi-C6sulfonilo, trifluorometilo, amino, di(alquilCi-C6)amino, acetilamino, carboxialquilCi-Cecarbonilamino, hidroxialquilCi-Ceamino, NHRa e N (RA) 2; R2 é seleccionado do grupo consistindo de alquiloC5-Ci0 (opcionalmente substituído com um a três substituintes 11 seleccionados, independentemente, de halogéneo, hidroxilo, nitro, amino, NHRA ou N(RA)2), arilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de Rc), cicloalquilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RA) e 3,4-metilenodioxifenilo; onde Rc é seleccionado do grupo consistindo de halogéneo, nitro, ciano, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, trifluorometilo, trifluorometoxilo, NH2, NH(alquiloCi-C6) e N(alquiloCi-C6)2; R3 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquiloCi-C6, alquilCi-C6carbonilo, alcenilC2-C6carbonilo e alcinilC2-C6carbonilo; b é um número inteiro desde 0 a 4; R4 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, nitro, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, alcoxiCi-C6carbonilo, trifluorometilo, fenilo (em que o grupo fenilo por ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RD), fenilsulfonilo, naftilo, aralquiloCi-C6, -O-aralquilo, (em que o grupo aralquilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de R°) NHRA, N(Ra)2 e (alquiloCi-C4) -O- (alquilCi-C4) -N v (alquiloCi-C4); 12 onde cada RD é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo halogéneo, hidroxilo, carboxilo, oxo, alquiloCi-C4, alquilCi-C4tio, hidroxialquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, alquiloxiCi-C4carbonilo, alquilCi-C4carbonilo, trif luorometilo, trif luorometoxilo, NH2, NHRA, N(RA)2, C(0)N(Ra)2, acetilamino, nitro, ciano, formilo, alquilCi-CêSulfonilo, carboxialquiloCi-Cê e aralquilo; c é um número inteiro desde 0 a 4; R5 é seleccionado, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, nitro, hidroxilo, alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, -NH2, -NHRa, -N(Ra)2, -0Ra, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra)2, -NHC(0)Ra, -S02NHRa, -S02N(Ra)2, onde Ra é como definido acima e fenilo (opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados, independentemente, de RB); a é um número inteiro desde 0 a 1; Y é seleccionado do grupo consistindo de -alquiloCi-C6-, —C(0)—, -(alquilCi-C6)carbonil-, -(alcenilC2-C6)carbonil-, -(alcinilC2-C6)carbonil-, -carbonil(alquilCi-C6)-, -carbonil (alcenilC2-C6)-, -C (0) 0- (alquilCi-C6)-, —C (S) —, —S02—, - (alquilCi-C6) sulfonil-, -sulfonil (alquilCi-C6)-, -C (0)NH-, -C (0) NH-(alquilCi-C6)-, -C (0) (cicloalquilC3-C7) - e - (cicloalquilC3-C7) -C (0) -;

13 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, furilo tienilo e pirrolilo;

é seleccionado do grupo consistindo de arilo, heteroarilo cicloalquilo e heterocicloalquilo; desde que quando R1 é azoto, R3 é hidrogénio, b é 0, c é 0 a é 1, Y é -CH2-,

é fenilo e

é fenilo, então R2 não é trimetoxifenilo: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 7 de Dezembro de 2007