KR20020095481A - 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체 Download PDF

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KR20020095481A
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 저헤제로서 유용한 일반식 (I)의 신규한 β-카볼린 유도체에 관한 것이다.
여기서, 모든 변수는 명세서에 설명된 바와 같다.
본 발명은 또한 PDE, 예를 들어 남성의 발기부전에 관련된 질병과 증상의 치료를 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린 유도체{β-Carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase}
[관련 출원에 대한 상호 참고문헌]
본발명은 2000년 5월 17일에 출원된 가출원 일련번호 60/204,667에 우선권을 주장하고, 그 내용은 참고문헌으로서 본명세서에 포함되어 있다.
발기부전(ED)은 만족스런 성교를 위해 충분히 단단하게 발기를 이룰수 없거나 유지할 수 없는 것으로 정의된다. 현재 대략 남성 인구의 7-8%가 어느 정도의 ED를 격고 있고, 미국에서만 최소한 2000만명에 해당한다. ED의 가능성은 나이가듦과 함께 증가하기 때문에, 이 증상의 발생은 인구의 평균 나이가 증가함에 따라 앞으로 더욱 증가한다.
남성 발기 부전은 정신적 및/또는 생물학적 인자의 결과일 수 있다. 비록 ED가 여러 원인이 있지만, 남성 인구의 어떤 부류는 이 질병의 증상을 더욱 나타내기 쉽다. 특히, 당뇨병, 고혈압, 심장병, 다발성 경화증을 갖는 환자는 특히 ED에 걸릴 가능성이 높다. 부가적으로, 항고혈압제, 항우울제, 진정제, 안정제와 같은 특정 부류의 약을 섭취하는 환자는 ED를 격을 가능성이 더 크다.
ED에 대한 치료는 다양한 종류의 약물학적 치료제, 진공 장치, 및 음경 삽입물을 포함한다. 약물학적 치료제 중에서, 파파베린, 펜톨아민, 및 알프로스타딜은 현재 실무에서 사용되고 있다. 이들 약제는 직접적 음경내 또는 방광내 주입 후에만 유효하고, 주입 부위에서의 음경지속발기, 섬유증, 음경통증 및 혈종 등의 부작용이 있다. 진공 장치는 ED에 대한 비침입적 대체 치료 요법이다. 이들 장치는 음경 축 주위로 음압을 발생시킴으로써 수동적인 혈관 확장을 통해 음경해면체로의 혈류를 증가시켜 발기를 유발한다. 이러한 형태의 치료가 생물학적 원인의 ED에 종종 성공적이긴 하지만, 자발성 및 기계적 장치를 사용하는데 수반되는 시간의 부족, 및 사정의 어려움 및 불편을 포함하는 불만사항이 있다. 다양한 반-고정형 또는 팽창성 음경 삽입물은 어떤 경우, 특히 당뇨병이 있는 남자에서 성공적으로 사용된다. 이들 장치는 다른 치료 방법이 실패한 경우 일반적으로 고려되고, 감염 및 허혈의 위험이 증가되는 부작용이 있다.
최근, 포스포디에스테라제 V(PDEV) 저해제, 실데나필(Viagra™)이 FDA에 의해 ED 치료에 대한 효과적인 경구치료제로서 승인되었다. 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7온 및 다수의 관련 유사체 및 이들의 항협심증제로서의 용도는 미구 특허 제 5,250,534호 및 5,346,901호에 기술되어 있다. 남성 발기 부전 치료용으로서의 실데나필 및 관련 유사체의 용도는 1994년 12월 22일에 공개된 PCT 국제 출원 공개공보 제 WO 94/28902 호에 기술되어 있다. 임상 연구에서, 이 약은 심리적 또는 생물학적 원인의 ED를 격는 남자의 대략 70%에서 성 기능을 향상시켰다. 그렇지만, 이 약은 근치적 전립선절개술을 받은 환자에서는 그 효과가 낮았는데, 실데나필을 먹은 환자의 43% 및 위약을 먹은 환자의 15%가 발기가 향상되었다. 부가적으로, 실데나필의 사용은 다양한 조직에 대한 비선택적인 효과로 인한 두통, 홍조 및 색 혼동을 포함하는 몇 가지 바람직하지 못한 부작용과 관련되어 있다. 이들 단점에도 불구하고, 이 약은 삽입을 통한 음경에 직접적 약물 도입, 외부적 장치 또는 외과적 과정의 사용을 포함하는 다른 치료법보다는 환자에 의해 선호된다.
Daugan 등은 미국특허 제 5,859,009호(EP 0740668 B1 및 WO 9519978)에서, 사이클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 특히 포스포디에스테라제 저해제로서의 테트라사이클린 유도체, 및 심혈관 장애의 치료에서의 이들의 용도를 기술한다. Daugan 등은 WO97/03675에서 임포텐스 치료에 대한 상기 테트라사이틀린 유도체의 용도를 교시한다.
Bombrun 등은 WO 97/43287에서 일련의 카볼린 유도체, 더욱 상세하게는 2-(치환된 알킬 카르보닐) 치환된 카볼린 유도체 및 사이클릭 구아노신 3,5-모노포스페이트, 특히 포스포디에스테라제 저해제로서 심혈관 장애에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Ellis 등은, WO 94/28902 및 EP 0702555 B1에서 일련의 피라졸피리미디논 유도체 및 발기 부전 치료에서의 이들의 용도를 기술한다. Campbell, S. F. 는 WO96/16657에서 임포텐스의 치료에 있어서의 비시클릭 헤테로시클릭 화합물(피라졸로피리미돈)의 사용을 교시한다; 한편 Campbell 등은, WO96/16644에서 발기 부전 치료를 위한 선택적인 cGMP PDE 저해제의 용도를 교시한다.
Ohashi 등은, WO9745427에서 cGMP PDE 저해 작용을 갖는 테트라시클릭 피리도카바졸 유도체를 개시한다.
Fourtillan 등은, WO 96/08490 A1에서, 일련의 카볼린 유도체 및 멜라토닌 활성 장애와 연관된 질병의 치료에 있어서의 이들의 용도를 개시한다. Ueki 등은 미국특허 제 5,126,448호에서 항불안작용을 갖는 향정신성 약물로서 유용한 피리딘 및 1,2,3,4-테트라히드로피리딘 유도체를 기술한다. Atkinson 등은, 미국특허 제 3,328,412호에서 장시간 지속성 진통 특성을 갖는 1-아릴 및 헤테로아릴-2-아실-1,2,3,4-테트라히드로-β-카볼린 유도체를 개시한다.
성적으로 흥분된 음경의 발기는 중추신경계, 말초신경계 및 평활근을 포함하는 생리학적 과정의 복잡한 상호작용으로 인해 발생한다. 특히, 비-아드레날린성, 비-콜린성 신경 및 내피로부터의 일산화질소의 방출은 음경해면체 내의 구아닐 사이클라제를 활성화시키고 세포내 cGMP 수준을 증가시킨다. 세포내 cGMP의 증가는세포내 칼슘 수준을 감소시키고, 이는 주상 평활근 이완을 유발하고 이는 다시 해면체 부피 확장 및 하위피막 소맥(sub-tunical venule)의 압축을 유발하여 음경 발기를 유도한다.
PDEV는 인간 혈소판 및 혈관 평활근에서 발견되었고, 심혈관계 조직 내의 cGMP의 세포내 농도의 조절에 있어서의 이 효소에 대한 역할이 제안되고 있다. 사실, PDEV 저해제는 일산화 질소에 의해 유도된 세포내 cGMP의 증가를 강화시켜 내피의존적 혈관이완을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 더욱이, PDEV 저해제는 울혈성 심부전 및 폐 고혈압의 동물 모델에서 폐 동맥압을 선택적으로 저하시킨다. 따라서, ED에서의 유용성에 부가하여, PDEV 저해제는 심부전, 폐 고혈압, 및 협심증과 같은 이상에서 치료적으로 유용할 것이다.
음경 조직에서 cGMP의 농도를 증가시키거나, 또는 cGMP의 방출을 증가시키거나 분해를 감소시키는 약물은 ED의 효과적인 치료제가 될 것으로 기대된다. cGMP의 세포내 수준은 그 형성 및 분해에 관련된 효소, 즉 구아닐레이트 사이클라제 및 사이클릭 누클레오타이드 포스포디에스테라제(PDEs)에 의해 조절된다. 현재까지, 최소한 9 종류의 포유동물 PDEs가 기술되었고, 이중 다섯 종류는 생리학적 조건에서 활성 cGMP를 가수분해하여 비활성 GMP로 만든다(PDEs I, II, V, VI, 및 IX). PDE V는 인간 음경해면체에 우월적인 이소폼이다. 그러므로, PDEV의 저해제는 음경해면체에서 cGMP의 농도를 증가시키고 음경 발기의 지속시간 및 횟수를 증가시킬 것으로 기대된다.
부가적으로, 선택적인 PDE 저해제는 남성 발기 부전(ED), 여성 성적 흥분 부전, 질 및 음핵의 조직에서의 일산화 질소 생성 및 혈류와 관련된 여성 성기능 부전, 조산, 폐경, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증을 포함하는 다양한 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본발명의 목적은 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통해 음경 조직에서의 cGMP의 농도를 증가시키는 화합물을 동정하는 것이다. 본발명의 또다른 목적은 성기능 부전, 특히 수컷 동물에서의 발기 부전및/또는 임포텐스 및 암컷 동물에서의 성기능 부전에 유용한 화합물을 동정하는 것이다. 본발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물을 사용하여 성기능 부전, 특히 발기 부전의 치료 방법을 동정하는 것이다.
본발명의 또다른 목적은 남성 발기 부전, 여성 성기능 부전, 음경 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증, 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증과 같은 PDEV에 의해 매개된 장애의 이상의 치료에 유용한 화합물을 동정하는 것이다.
본 발명자들은 효소 시험에서 포스포디에스테라제 V형을 저해하고 인 비트로에서 음경 조직에서의 cGMP의 농도를 증가시키는 능력을 갖는 일련의 β-카볼린 유도체를 기술한다.
[본 발명의 요약]
본 발명은 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 신규한 β-카볼린 유도체 화합물을 제공한다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 하이드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -O-RA, -C(O)NH2, -C(O)NHRA, -C(O)N(RA)2, -NC(O)-RA, -SO2NHRA, -SO2N(RA)2, 페닐(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서 각각의 RA는 독립적으로 C1-C8알킬, 아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), C1-C8아르알킬(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
여기에서 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카보닐, 카복시C1-C8알킬, C1-C8알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, 디(C1-C8알킬)아미노C1-C8알콕시, 디(C1-C8알킬)아미노아세틸C1-C8알킬, 디(C1-C8알킬)아미노아세틸아미노, 카복시C1-C8알킬카보닐아미노, 하이드록시C1-C8알킬아미노, NHRA, N(RA)2및 헤테로사이클로알킬C1-C8알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이며;
X는 O, S 및 NRD로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서 RD는 수소, 하이드록시, -ORA, C1-C8알킬(여기에서 알킬은 할로겐, 카복시, 아미노, C1-C8알킬아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, C1-C8알콕시카보닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 헤테로아릴 및 헤테로아릴카보닐(여기에서 헤테로아릴은 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 페닐 치환체는 1 내지 3개의 RB이다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R2는 C5-C10알킬(1 내지 3개의 RC에 의해 임의로 치환된다), 아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로사이클로알킬(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, NH2, NHRA및 N(RA)2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
Z는 CH2, CHOH 및 C(O)로 구성된 그룹중에서 선택되고; 단 Z가 CHOH 또는 C(O)이면 X는 NH이며;
R4는 수소, 하이드록시, 카복시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 디(C1-C8알킬)아미노알콕시카보닐, 디(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬아미노카보닐, 및 -CORF로 구성된 그룹중에서 선택되고;
여기에서 RF는 C1-C8알킬, NH2, NHRA, NRA 2, -C1-C8알킬-NH2, -C1-C8알킬-NHRA, -C1-C8알킬-NRA 2및 -NH-C1-C8알킬-NRA 2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
a는 0 내지 1의 정수이고;
Y는 CH2, C(O), C(O)O, C(O)-NH 및 SO2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
는 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
m은 0 내지 2의 정수이며;
R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), 페닐설포닐, 나프틸, C1-C8아르알킬, 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), NH2, NHRA, 및 N(RA)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
단,이 2-푸릴 또는 2-티에닐이면, m은 1 내지 2의 정수이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 상기 언급된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 언급된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합하여 제조되는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 언급된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료가 필요한 환자에게 치료에 유효한 양의 상기 언급된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 성기능부전, 예를들어 남성 발기불능, 임포텐스, 여성 성기능부전, 예를들어 여성 성적 흥분기능부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물(nitric oxide) 생성과 관련된 여성 성기능부전, 조산 및/또는 월경불순을 치료하는 방법을 예시한다.
본 발명은 치료가 필요한 남성 환자에게 유효량의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통해 음경조직에서 cGMP의 농도를 증가시키는 방법을 예시한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 질산 산화물에 의해 유도된 세포내 cGMP를 증가시킴으로써 내피 의존적인 혈관긴장저하를 제공하는 방법을 예시한다.
본 발명은 또한, 치료가 필요한 환자에게 치료에 유효한 양의 상기 언급된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 특징으로 하여 남성 발기불능(ED), 임포텐스, 여성 성기능부전, 여성 성적 흥분기능부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생성과 관련된 여성 성기능부전, 조산, 월경불순, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥질환, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근경색증, 심부전증, 허혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성파행증 및 당뇨합병증으로 구성된 그룹중에서 선택된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료가 필요한 환자에서 (a) 성기능부전, 특히 남성 발기불능의 치료, (b) 임포텐스의 치료, (c) 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통해 음경조직에서 cGMP의 농도 증가, 및/또는 (d) 조산, 월경불순, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥질환, 혈전증, 관상 레스트 협착증, 협심증, 심근경색증, 심부전증, 허혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성파행증 및 당뇨합병증으로 구성된 그룹중에서 선택된 증상의 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 언급된 화합물의 용도를 제공한다.
본발명은 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한, 신규한 β-카볼린 유도체에 관한 것이다. 본발명은 더 나아가 β-카볼린 유도체의 합성 및 그 제조에 사용되는 중간체의 합성에 관한 것이다. 본 발명은 부가적으로 PDE에 관련된 질병 및 이상, 예를 들면 남성 발기 부전의 치료용으로서의 상기 기술된 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 성기능부전, 특히 남성 발기불능(ED)의 치료에 유용한 신규 β-카볼린 유도체를 제공한다. 비록 본 발명의 화합물이 일차적으로 남성 성기능부전 또는 발기불능의 치료에 유용하기는 하지만, 이들은 또한 예를들어 여성 성적 흥분기능부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생성과 관련된 여성 성기능부전, 및 조산 및 월경불순과 같은 여성 성기능부전의 치료에도 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I)로 표시할 수 있으며:
여기에서 모든 치환체들은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 n은 0이다. 바람직하게는 m은 0 내지 1의 정수이다.
본 발명의 일례에서 X는 S 또는 NRD로부터 선택되며, 여기에서 RD는 수소, 할로C1-C6알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-C4알킬, 헤테로사이클로알킬C1-C4알킬, 카복시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알킬 및 헤테로아릴카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 헤테로아릴은 또한 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 페닐 치환체는 RB에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이고; 여기에서 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노 및 디(C1-C4알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게는, X는 S 또는 NRD로부터 선택되며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, 디(메틸)아미노-n-프로필, 디(에틸)아미노에틸, 디(에틸)아미노-n-부틸, N-피롤리디닐에틸, N-모폴리닐에틸, 2-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 5-(4-메틸페닐)-2-피리미디닐, 카복시메틸, 카복시에틸, 4-클로로-n-부틸, 2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸릴)카보닐, 2-(5-(3-니트로페닐)푸릴)카보닐, 메톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸 및 2-벤족사졸릴로 구성된 그룹중에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, X는 NRD이며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, N-모폴리닐에틸, 카복시에틸, 카복시메틸, 디(에틸)아미노에틸, N-피롤리디닐에틸 및 5-(4-메틸페닐)-2-피리미디닐로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, X는 NRD이며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, N-모폴리닐에틸, 카복시메틸 및 N-피롤리디닐에틸로 구성된 그룹중에서 선택된다.
바람직하게는, Z는 CH2및 C(O)로 구성된 그룹중에서 선택되며; 단 Z가 C(O)이면 X는 NH이다.
바람직하게는, Y는 C(O), SO2및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, Y는 C(O) 및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, Y는 C(O)이다.
본 발명에 따른 일례에서는 나프틸 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된다. 바람직하게는,는 나프틸, 2-피리미디닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-티아졸릴, 2-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 3-(1,2,5-트리아졸릴), 4-이속사졸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택된다. 좀더 바람직하게는,는 나프틸, 2-피리미디닐, 2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 2-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는,는 2-피리미디닐, 2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-벤족사졸릴, 2-티아졸릴 및 2-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명에 따른 일례에서, R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로)메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 피리딜, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기에서 페닐 치환체는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1-C4알콕시카보닐, 디(C1-C4알킬)아미노 또는 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이다. 바람직하게는, R2는 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로)메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(디메틸아미노)페닐 및 4-(N-(3-디메틸아미노)-n-프로폭시)페닐로 구성된 그룹중에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴 및 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 2,3-디하이드로벤조푸릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
바람직하게는, R4는 수소, 카복시, C1-C4알콕시카보닐, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시카보닐 및 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, R4는 수소, 카복시, 디메틸아미노에톡시카보닐, 디메틸아미노에틸아미노카보닐 및 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, R4는 수소이다.
본 발명에 따른 일례에서, R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C4아르알킬, 피라지닐, 피리딜, 할로겐 치환된 피리딜, 디메틸 치환된 이미다졸릴, 페닐, 페닐설포닐 및 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, C1-C4알킬설포닐, 카복시C1-C4알킬카보닐아미노,하이드록시C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노아세틸아미노 또는 헤테로사이클로알킬C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이다. 바람직하게는, R3은 클로로, 브로모, 메틸, n-프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 4-하이드록시페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 5-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로-4-클로로페닐, 2-니트로-4-메틸페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-(3-카복시-n-프로필)카보닐아미노페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-(4-하이드록시-n-부틸)아미노페닐, 2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 4-[2-(N-피롤리디닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-피라지닐, 2,3-디메틸-3H-이미다졸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된다. 좀더 바람직하게는, R3은 브로모, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2-니트로-4-클로로페닐, 2-니트로-4-메틸페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 4-(3-카복시-n-프로필)카보닐아미노페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-(4-하이드록시-n-부틸)아미노페닐, 2-2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 4-피라지닐, 2-피리딜 및 2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일로 구성된 그룹중에서 선택된다. 가장 바람직하게는, R3은 t-부틸, 메톡시, 니트로, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 2-피리딜 및 2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일로 구성된 그룹중에서 선택된다.
의약용으로, 본 발명의 화합물의 염은 비독성의 약제학저으로 허용되는 염으 뜻한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산,벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 이는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분(moiety)을 운반하는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 그의 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드로서 형성된 염, 예를 들어 사차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 다음을 포함한다:
아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.
본 발명은 그의 범위내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 원하는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물로서 또는 구체적으로 개시될 수 없지만, 환자에게 투여한 후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로서 설명된 다양한 질환의 치료를 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 종래 과정은 예를 들어, 문헌["Design o Prodrugs', ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지고 있는 경우, 이들은 이에 따라 에난시오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가지고 있는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성체(diastereomer)로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체와 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다는 사실이 이해될 것이다. 또한, 화합물에 대한 결정 형태 중 일부는 다형체(polymorph)로서 존재할 수 있으며 그대로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는다면, "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용될 때, 탄소원자 1 내지 10개, 또는 이 범위내에서 어떠한 수의 직쇄 또는 측쇄 알칸을 의미할 것이다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다.
용어 "알콕시"는 상기한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 등과 같은 방향족 그룹을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 벤질, 페닐에틸 등이다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 안정한 5 또는 5원 모노사이클릭 방향족 환 시스템; 및 탄소원자와 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 9 또는 10원 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 그룹은 안정한 구조를 생성하게 하는 헤테로원자 또는 탄소원자에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸일, 피라지닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피라졸릴, 푸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤족사졸릴을 포함한다.
본 발명에서 사용된 "사이클로알킬"은 포화 탄소원자로 구성된 안정한 3 내지 8원 모노사이클릭 환 구조를 나타낸다. 적합한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소원자와 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 2개의 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한 안정한 포화 또는 부분적으로 불포화된, 3 내지 8원 모노사이클릭 환 구조; 및 탄소원자와 1 내지 4개의 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 헤테로원자를 함유한 안정한 포화, 부분적으로 불포화 또는 부분적으로 방향족의 9 내지 10원 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬은 안정한 구조를 생성하게 하는 어떠한 탄소원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 적합한 예는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 티오모폴리닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-푸로[2,3-b]피리딜, 1,2-(메틸렌디옥시)사이클로헥산, 등을 포함한다. 특히 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 피롤리디닐, 모폴리닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴 및 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일을 포함한다.
본 발명에서 사용된, 부호 "*"는 입체이성체 중심의 존재를 의미할 것이다.
본 명세서 전반을 통해 사용된 표준 명명법하에, 지정된 측쇄의 말단 부위가처음에 기재되고, 이어서 결합 지점 쪽으로 인접 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "페닐C1-C6알킬아미노카보닐C1-C6알킬" 치환체는 다음 식의 그룹을 뜻한다.
어떤 분자내에서 특정 위치의 치환체 또는 변수의 정의는 이 분자의 어느 곳의 정의와 독립적이라고 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 본 기술의 숙련자에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 본 발명에서 제시된 방법 외에도 본 기술에서 공지된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있다는 사실이 이해될 것이다. 또한 n 또는 m이 >1일 때, 대응하는 R1또는 R3치환체가 같거나 다를 수 있다고 의도된다.
본 발명에서 사용된 "성기능장애"는 남성의 성기능장애, 남성 발기부전, 임포텐스, 여성의 성기능장애, 여성의 성적 흥분장애 및 질과 음핵의 조직에서 혈류와 산화질소 생성에 관련된 여성의 성기능장애를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "환자"(subject)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상체이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 뜻한다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 알고자 하는 조직 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응(이는 치료되는 질환 또는 질병의 증상의 경감을 포함함)을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "조성물"은 직접 또는 간접으로 특정량으로 특정 성분의 배합물을 얻게 하는 생성물 외에 특정량으로 특정 성분을 포함하는 생성물을 포함한다.
본 명세서, 특히 반응과 실시예에서 사용된 약호는 다음과 같다:
Cmpd # = 화합물 ID 번호
DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DCM = 디클로로메탄
DDQ = 디클로로디시아노퀴논
DIC = 디이소프로필카보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
dppp = 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDTA = 에틸렌디니트릴로테트라아세트산
Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐
Fmoc-NCS = 9-플루오레닐메톡시카보닐 이소티오시아네이트
HEPES = 2-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐]-에탄설폰산
LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드
PDE = 포스포디에스테라제
Pd2dba3= 트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0)
Pd(OAc)2= 팔라듐 (II) 아세테이트
Pd(PPh3)4= 팔라듐 테트라키스(트리페닐 포스핀)
Ph = 페닐
PMSF = 페닐메탄 설포닐 플루오라이드
PPh3= 트리페닐 포스핀
PyBop = (1-하이드록시-1H-벤조트리아졸레이토-O)트리-1-피롤리디닐 포스포러스
PyBrop = 브로모-트리-1-피리디닐 포스포러스
SNP = 소듐 니트로프러사이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TsOH = 토식산
일반식 (I)의 화합물은 이하 보다 상세히 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(Y)a가 C(O)인 일반식 (I)의 화합물은 반응식 1로 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
보다 구체적으로는, X가 O, S 또는 NH인 일반식 (II)의 화합물, 즉 공지 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 TFA, 토식산 등과 같은 산촉매의 존재하에, DCM, THF, 톨루엔 등과 같은 유기 용매에서 적절히 치환된 일반식 (III)의 알데히드와 반응시켜 일반식 (IV)의 대응하는 트리사이클릭 화합물을 제조한다.
일반식 (IV)의 화합물을 디클로로메탄(DCM), N,N'-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 등과 같은 유기 용매에서, 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 소듐 카보네이트 등과 같은 염기의 존재하에 A가 할로겐인 적절히 치환된 일반식 (V)의 화합물과 반응시키거나; 디클로로메탄(DCM), N,N'-디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 등과 같은 유기 용매에서,DCC, DIC, PyBop, PyBrop, 등과 같은 커플링제의 존재하에 A가 하이드록시인 적절히 치환된 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 일반식 (Ia)의 대응하는 화합물을 제조한다.
별도로, X가 O, S, 또는 NH이고 (Y)a가 C(O)인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 2에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, X가 O, S, 또는 NH인 일반식 (II)의 화합물을 DCM, THF, DMF, 등과 같은 유기 용매에서, A가 할로겐 또는 하이드록시인, 적절히 치환된 일반식 (VI)의 화합물과 반응시켜 일반식 (VII)의 대응하는 화합물을 제조한다.
일반식 (VII)의 화합물을 톨루엔, 벤젠, 등과 같은 유기 용매에서 POCl3로서 처리하고, 이어서 에탄올, 이소프로판올, 등과 같은 유기 용매에서 NaBH4로 환원시켜 고리화하여 일반식 (IV)의 대응하는 화합물을 제조한다.
그후 일반식 (IV)의 화합물을 적절히 치환된 일반식 (V)의 화합물과 반응시켜 반응식 1에 요약된 일반식 (Ia)의 화합물을 제조한다.
X가 O, S 또는 NH이고 (Y)a가 SO2인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 3에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 적절히 치환된 일반식 (IV)의 화합물을 DCM, 클로로포름, DMF, THF, 등과 같은 유기 용매에서, A가 할로겐 또는 하이드록시인, 적절히 치환된 일반식 (VIII)의 화합물, 즉 공지 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 대응하는 일반식 (Ib)의 화합물을 제조한다.
X가 O, S 또는 NH이고 (Y)a가 CH2인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 4에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 적절히 치환된 일반식 (Ia)의 화합물을 메탄올, THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매에서, 바람직하게는 약 -20 내지 40℃의 온도에서 LAH, 디보론, 등과 같은 환원제, 바람직하게는 LAH로 처리하여 대응하는 일반식 (Ic)의 화합물을 제조한다.
(Y)a가 CH2이고 X가 NH인 일반식 (I)의 화합물을 별도로 반응식 5에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 일반식 (IVa)의 화합물을 DCM, THF, 등과 같은 유기 용매에서, Q가 할로겐, O-토실레이트 또는 O-메솔레이트인, 적절히 치환된 일반식 (IX)의 화합물과 반응시켜 대응하는 일반식 (Id)의 화합물을 제조한다.
X가 O, S 또는 NH이고 (Y)a가 (Y)0인(즉 Y가 존재하지 않도록, a가 0인) 일반식 (I)의 화합물을 반응식 6에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, 일반식 (IV)의 화합물, 즉 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물을 톨루엔, DMF, 1-메틸-2-피롤리디논, 등과 같은 유기 용매에서, 바람직하게는 약 80 내지 250℃의 온도에서 적절히 치환된 일반식 (X)의 할라이드, 즉 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜 대응하는 일반식 (Ie)의 화합물을 제조한다.
X가 NRD인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 7에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 일반식 (If)의 화합물을 DMF, 1-메틸-2-피롤리디논, 등과 같은 용매에서, Z가 할로겐, 하이드록시, O-토실레이트 또는 O-메솔레이트인 일반식 (XI)의 화합물 및 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡시드, 등과 같은 염기와 반응시켜 대응하는 일반식 (Ig)의 화합물을 제조한다.
Z가 CH-OH 또는 C(O)인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 8에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, 일반식 (If)의 화합물을 THF, 메탄올, 물, 등과 같은 용매에서, 바람직하게는 약 -78 내지 약 30℃의 온도에서 DDQ, 클로라닐, 등과 같은 산화제로 처리하여 대응하는 일반식 (Ih) 및 (Ii)의 화합물의 혼합물을 제조한다. 바람직하게는, 일반식 (Ih) 및 (Ii)의 화합물을 공지 방법, 이를테면 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 등에 의해 분리한다.
가 2-티아졸릴인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 9에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 적절히 치환된 일반식 (IVa)의 화합물을 DCM, DMF, THF, 등과 같은 유기 용매에서, 바람직하게는 실온에서 Fmoc-NCS와 반응시켜 대응하는 일반식(XII)의 화합물을 제조한다.
화합물(XII)을 메탄올, 에탄올, 등과 같은 알코올에서 20%의 피페리딘과 반응시켜 대응하는 일반식 (XIII)의 아민을 제조한다.
일반식 (XIII)의 아민을 DMF, 에탄올:디옥산, 등과 같은 유기 용매 또는 혼합물의 존재하에, TEA, DIPEA, 등과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 적절히 치환된 일반식 (XIV)의 α-할로 메틸 케톤과 반응시켜 대응하는 일반식 (Ij)의 화합물을 제조한다.
(Y)a가 C(O)O인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 10에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
보다 구체적으로는, 일반식 (IV)의 화합물을 DCM, DMF, THF, 등과 같은 유기 용매에서 적절히 치환된 일반식 (XV)의 클로로포메이트 또는 일반식 (XVI)의 안하이드라이드와 반응시켜 대응하는 일반식 (Ik)의 화합물을 제조한다.
(Y)a가 C(O)-NH인 일반식 (I)의 화합물을 반응식 11에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 일반식 (IV)의 화합물을 DCM, DMF, THF, 등과 같은 유기 용매에서 적절히 치환된 일반식 (XVII)의 화합물과 반응시켜 대응하는 일반식 (Im)의 화합물을 제조한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성체를 예비 크로마토그래피와 같은 종래의 기술에 의해 분리할 수 있다. 화합물은 라세믹 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난시오머는 에난시오스페시픽(enatiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 표준 기술, 이를테면 광학 활성 산, 이를테면 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 염형성 이어서 분별 결정과 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 그의 성분 에난시오머로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 별도로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조공정 중에, 관련 분자의 과민성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직할 수 있다. 이것은 종래의 보호 그룹, 이를테면 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것들에 의해 성취될 수 있다. 보호 그룹은 본 기술로부터 공지된 방법을 이용한 간편한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
성 기능장애를 치료하는데 화합물의 유용성은 본 발명의 실시예 10, 11 및 12에서 설명된 과정에 따라 측정될 수 있다.
따라서 본 발명은 치료가 필요한 환자의 성 기능장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명에서 정의된 화합물을 성 기능장애를 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고 있다. 화합물을 환자에게 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 상피내 및 비경구를 포함하여, 이들에 한정되지 않는 종래의 투여 경로에 의해 투여할 수 있다. 성 기능장애를 치료하는데 유효한 화합물의 양은 환자 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 20 mg이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 결합하여 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는 이들 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 분제, 과립, 무균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량된(metered) 에어로졸 또는 액제 스프레이, 점적약, 앰플, 자기주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형이며; 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용이거나, 흡입 또는 통기에 의한 투여용이다. 별도로, 조성물은 1 주1회 또는 1월 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있으며; 예를 들어, 활성 화합물의 불용성 염, 이를테면 데카노에이트 염이 근육내 주사용 데포(depot) 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 또는 검과 같은 종래의 정제화 성분, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 균질 혼합물을 함유한 고형의 예비제제화(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제제화 조성물이 균질하다고 언급될 때, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일하게 유효한 투여형으로 쉽게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 활성 성분이 고르게 분산되어 있다는 것을 의미한다. 그후 이러한 고형 예비제제화 조성물은 본 발명의 활성 성분 1 내지 약 1000 mg을 함유한 상기에 설명된 형태의 단위 투여형으로 세분된다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제를 코팅하거나 달리 배합하여 지속 작용의 장점을 부여하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분과 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 위의 외피 형태로 존재한다. 2개 성분은 위에서 분해에 저항하는 역할이 있고 내부 성분이 십이지장으로 손상 없이 통과되거나 지연방출되게 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는코팅으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 여러가지 폴리머 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물이 경구 투여를 위해 또는 주사에 의해 혼입될 수 있는 액체 형태는 엘릭시르 및 유사한 약제 부형약 외에, 수용액, 적절히 맛을 낸 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 피넛유와 같은 식용유로 맛을 낸 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액을 위해 적합한 분산제 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
본 발명에서 설명된 성 기능장애, 특히 남성의 발기부전(ED)의 치료 방법은 또한 본 발명에서 정의된 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물 약 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 500 mg를 함유할 수 있으며, 선택된 투여 형태에 적합한 어떠한 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제(flavorant), 감미제, 보존제, 염료, 및 코팅을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 필수적이고 불활성인 약제학적 첨가제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 이를테면 환제, 정제, 캐플릿(caplet), 캡슐(각각 즉시 방출 제제, 시한형 방출 제제 및 지속형 방출 제제 포함), 과립, 및 분제, 및 액체 형태, 이를테면 액제, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 무균 액제, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유용하게도, 본 발명의 화합물은 단일 1일 복용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분리된 복용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 부형약의 국소 사용에 의해, 또는 본 기술의 숙련자에게 잘 알려진 경피 피부 패치에 의해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 분배 시스템의 형태로 투여되기 위해, 물론, 투여량 투여는 투여량 요법 전반에 걸쳐 간헐적이라기 보다 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 더구나, 원하거나 필요시, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 제한되지 않고, 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 슈가, 콘 스위트너, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 형태는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로스 등과 같은 적절히 가미된 현탁 또는 분산제를 포함한다. 비경구 투여를 위해, 무균 현탁액 및 액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 정맥내 투여가 바람직할 때 이용된다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 분배 시스템의 형태, 이를테면 작은 일층(unilamellar) 소포(vesicle), 큰 일층 소포, 및 다층 소포로 투여될 수 있다.리포솜은 다양한 인지질, 이를테면 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 일클론 항체의 이용에 의해 분배될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메트아크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 성취하는데 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 암피패틱(amphipatic) 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 성 기능장애, 특히 남성 발기부전(ED)의 치료가 필요할 때는 언제나 이전 조성물로 그리고 본 기술에서 성취된 투여량 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 1일 투여량은 성인에 대해 1일 1 내지 1,000 mg로 광범위하게 달라질 수 있다. 경구 투여에 대해, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에게 징후 조정을 위해 활성 성분 5.0, 10.0, 15.0, 25,0, 25.0, 50,0, 100, 250 및 500 mg을 함유한 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일당 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg의 투여량 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 이 범위는 1일당 약 0.2mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg이며, 특히 1일당 약 0.5 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg이다. 화합물은 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 본 기술의 숙련자에 의해 쉽게 측정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 형태, 제제의 세기, 투여 형태, 및 질병 증상의 진행도에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자의 연령, 체중, 식이법 및 투여 시간을 포함한, 치료할 특정 환자에게 연관된 요인이 투여량을 조정할 필요성을 초래할 것이다.
다음 실시예는 본 발명의 이해를 돕도록 제시되며, 이어지는 청구범위에 제시된 본 발명을 어떤 식으로든 한정하는 것으로 의도하지 않으며 해석되지 않는다.
달리 지시되지 않는다면,1H NMR은 Bruker AC-300 상에서 측정되었다.
실시예 1
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸로일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (58번)
DCM (20 ml, 무수) 중의 5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸론산 (256 mg, 1 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (165 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후 DMF 2 점적을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM (10 ml, 무수) 중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (292 mg, 1 mmol) (WO 97/43287, 중간체 7, 24페이지에 개시된 방법에 따라 제조함) 및트리에틸아민 (0.4 ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 순차적으로 NaHCO3수용액, 소금물 (2X), 1N HCl 및 소금물 (2X)로 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 흰색 고체를 수득하였다.
mp : 126-129 ℃.
실시예 2
9-[2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)푸로일]-2,3,4-트리하이드로-1H-β-카볼린 (75번)
DMF (15 ml, 무수) 중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸로일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (실시예 1에서 제조함) (600 mg, 1.14 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (60%, 105 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. N-클로로에틸피롤리딘 하이드로클로라이드 (214 mg, 1.26 mmol) 및 15-크라운 에테르-5 (1 점적)을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, NH4Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산 = 3:1) 로 정제하여 흰색 고체를 수득하였다.
생물학적 테스트용 생성물을 생산하기 위해 DCM 중의 표제 화합물의 용액에 메탄설폰산 1.0 당량을 첨가하여 상응하는 메탄설폰산 염을 제조하였다.
mp : 122-124 ℃.
실시예 3
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (7번)
16 시간 동안 교반하면서 DMF (50 ml, 무수) 중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (3.73 g, 12.8 mmol) (WO 97/43287, 중간체 7, 24페이지에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 2-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘 (1.6g, 6.4 mmol)의 용액을 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 소금물 (2X)로 세척하고 MgSO4를 사용하여 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:3)시켜 흰색 고체를 수득하였다.
실시예 4
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]-9-디메틸아미노에틸-2,3,4-트리하이드로-1H-β-카볼린 (5번)
실시예 2에서 기술한 과정에 따라, 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (실시예 3에서 제조함) (1.0 g, 1.97 mmol), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드 (0.342 g, 2.37 mmol), 수소화나트륨 (60%, 0.190 g, 4.74 mmol) 및 15-크라운 에테르-5를 반응시켜 약간 노란색의 고체로서 생성물을 수득하였다 (실리카 겔, 에틸아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피 후).
실시예 5
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-4-옥소-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (157번) & 1-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-4-하이드록시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (158번)
DDQ (113.5 mg, 0.5 mmol) 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (실시예 3에서 제조함) (51 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 THF: 물 (9:1)의 혼합 용매를 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 교반하고 15 시간에 걸쳐 실온까지 따뜻해지게 했다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1) 처리하여 흰색 고체로서 각각 상기의 옥소- 및 히드록시 유도체를 얻었다.
157번
158번
실시예 6
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (169번)
A. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(플루오레닐메틸옥시카보닐)티오카바모일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (2.66 g, 9.08 mmol) (WO 97/43287, 중간체 7, 24페이지에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 Fmoc-이소티오시아네이트 (2.82 g, 10.14 mmol)의 혼합물을 건조 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반한 후 진공중에서농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 보호된 티오우레아를 수득하였다.
B. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-티오카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
메탄올 중의 20% (v/v) 피페리딘에 녹인 파트 A에서 수득한 보호된 티오우레아 (4.78 g, 8.33 mmol) 용액을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다.
C. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (169번)
디옥산:에탄올 (5 ml) 1:1 혼합물 중의 파트 B에서 수득한 티오우레아 (223 mg, 0.63 mmol) 용액에 4-메톡시페닐-2'-브로모아세토페논 (175 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 무색 고체를 수득하였다.
실시예 7
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-페닐티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (170번)
A. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(플루오레닐메틸옥시카보닐)티오카바모일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (2.66 g, 9.08 mmol) (WO 97/43287, 중간체 7, 24페이지에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 Fmoc-이소티오시아네이트 (2.82 g, 10.14 mmol)의 혼합물을 건조 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반한 후 진공중에서농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 보호된 티오우레아를 수득하였다.
B. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(티오카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
메탄올 중의 20% (v/v) 피페리딘에 녹인 파트 A의 보호된 티오우레아 (4.78 g, 8.33 mmol) 용액을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 농축시켜 조 잔류물을 수득하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 노란색 고체를 얻었다.
C. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-페닐티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (170번)
파트 B에서 수득한 티오우레아 (227 mg, 0.65 mmol) 용액에 β-브로모아세토페논 (159 mg, 0.80 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 옅은 노란색 고체를 수득하였다.
실시예 8
1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (190번)
2-(5-브로모-2-피리미디닐)-1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (0.45 g, 1.00 mmol), 1,2-디메틸-1H-이미다졸 (0.18 g, 1.87 mmol), Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol), PPh3(26 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(0.28 g, 2 mmol)을 14 시간 동안 140 ℃에서 3.5 ml DMF 중에서 교반하였다. 혼합물을 10% NaOH 수용액 (50 ml)에 부었다. 결과로 얻어진 용액을 CH2Cl2(3x50 ml)로 추출하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 예비 TLC로 정제하여 노란색 분말로서 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 9
2-[2,3']비피리디닐-6'-일-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (191번)
A. 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (11.6 g, 40 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (10.42 g, 44 mmol), Pd2dba3(1.465 g, 1.6 mmol), dppp (1.32 g, 3.2 mmol) 및 NaOtBu (5.38 g, 56 mmol)을 3 일 동안 80 ℃에서 60 ml DMF 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과하였다. 그 후 반응 혼합물을 농축시키고, 조 혼합물을 포시(Foxy) 컬럼 (110 g 실리카 겔) 상에 적재시킨 후 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)로 용리시켰다. 생성물을 시험 튜브에서 결정화시켰다. 생성물을 농축시킨 다음 THF로 재결정화하여 노란색 결정으로서 생성물을 수득하였다.
B. 2-[2,3']비피리디닐-6'-일-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린
상기 단계 A로부터 얻은 생성물 (0.4 g, 0.896 mmol), 2-트리부틸스탄아닐피리딘 (0.8 g, 2.17 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.12 g, 0.104 mmol)을 24 시간 동안 88 ℃에서 1,4-디옥산 (5 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과한 후 소량의 부피까지 농축시켰다. 예비 TLC (3:7 에틸 아세테이트/헥산, 그 다음 5% CH3OH/CH2Cl2) 처리하여 노란색 고체로서 생성물을 수득하였다.
본 명세서에서 기술한 과정에 따라 표 1-6에 나열된 화합물들을 제조하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
실시예 10
시험관내 시험
사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(PDE) 어세이
PDEV 분리
Boolell 등(Boolell, M., Allen, M.J., Ballard, S.A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G.J., Naylor, A.M., Osterloh, I.H., and Gingell, C)에 의한International Journal of Impotence Research 19968, 47-52에 기술된 프로토콜을약간 변형하여 토끼 및 인간 조직으로부터 PDEV를 분리하였다.
간략하면, 토끼 또는 인간 조직을 20mM HEPES(pH7.2), 0.25M 수크로스, 1mM EDTA 및 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)를 함유하는 빙냉각 완충용액에서 균질화시켰다. 균질물을 4 ℃에서 60 분동안 100,000g로 원심분리하였다. 상등액을 0.2 μM 필터를 통해 여과하고, 20mM HEPES, 1mM EDTA 및 0.5mM PMSF로 평형화시킨 Pharmacia Mono Q 음이온 교환 칼럼(1 ㎖ 베드 부피)상에 로딩하였다. 비결합 단백질을 세척한 후, 효소를 동일 완충액에서 100-600mM NaCl로 선형구배하여 용출하였다(조직에 따라 총 35 내지 50 ㎖. 골격근, 해면체, 망막, 심장 및 혈소판으로부터 효소가 각각 35, 40, 45, 50 및 50 ㎖ 용출되었다). 칼럼을 1㎖/분의 유속으로 실행시켜 1 ㎖ 분획을 회수하였다. 다양한 PDE 활성을 포함하는 분획을 별도로 모아 이후 시험에 사용하였다.
PDEV 저해 측정
후술하는 바와 같이, Thompson 및 Appleman의 문헌 [Biochemistry197110, 311-316]의 기재 내용을 약간 변형하여 PDE 어세이를 수행하였다.
96-웰 포맷에 부합되도록 어세이하였다. 효소를 5mM MgCl2, 15mM 트리스 HCl(pH 7.4), 0.5 mg/ml 소 혈청 알부민, 1μM cGMP 또는 cAMP, 0.1μCi[3H]-cGMP 또는 [3H]-cAMP 및 2-10 ㎕ 칼럼 용출액으로 어세이하였다. 어세이액의 총 부피는 100 ㎕이다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 30 분간 인큐베이션하였다. 1 분동안 끓여 반응을 중지시키고, 얼음위에서 냉각시켰다. 얻은 [3H]5'-모노뉴클레오타이드에 25 ㎕ 1mg/ml 뱀독(Ophiophagus hannah)을 첨가하여 차지되지 않은(uncharged) [3H]5'-뉴클레오사이드로 전환시키고, 30 ℃에서 10 분동안 인큐베이션하였다. 1ml Bio-Rad AG1-X2 수지 슬러리(1:3)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 원심분리후, 차지된 모든 뉴클레오타이드가 수지에 의해 결합되었고, 상등액에는 차지되지 않은 [3H]-뉴클레오사이드만이 잔존하였다. 200 ㎕ 분취량을 취하여 액체 신틸레이션으로 계수하였다. PDE 활성을 가수분해된 사이클릭 뉴클레오타이드 pmol/분/효소 시료 ml로 나타내었다.
저해제 연구를 10% DMSO의 최종 농도로 하여 어세이 완충액에서 수행하였다. 이러한 조건하에서, 생성물의 가수분해는 시간 및 효소 농도에 따라 선형으로 증가하였다.
실시예 11
포스포디에스테라제 저해제에 대한 Ki의 시험관내 결정
96-웰 포맷에 부합되도록 어세이하였다. 5mM MgCl2, 15mM Tris HCl(pH 7.4), 0.5 mg/ml 소 혈청 알부민, 30nM3H-cGMP 및 다양한 농도의 시험 화합물에 대해 포스포디에스테라제를 에세이하였다. 각 반응에 사용되는 효소의 양은 어세이 기간동안 초기 기질의 15% 미만이 전환되는 것으로 하였다. 모든 측정에서, 시험 화합물을 100% DMSO(어세이중 2% DMSO)중에 용해시키고 희석하였다. 어세이액의 총 부피는 100㎕이었다. 반응 혼합물을 90분동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 1분동안 끓인 후 바로 얼음 배쓰에 이동시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이어서 각 웰에 25㎕의 1mg/㎖ 뱀독(Ophiophagus hannah)을 가하고 반응 혼합물을 10분동안 30℃에서 인큐베이션하였다. 1㎖의 Bio-Rad AG1-X2 수지 슬러리(1:3)를 가하여 반응을 종결시켰다. 200㎕의 분취량을 취하고 액체 신틸레이션으로 계수하였다.
최대 기질 전환의 저해율(%)(저해제 부재하의 효소에 의한 저해율)을 각 농도의 시험 화합물에 대하여 계산하였다.GraphPad Prism비선형 회귀 분석법(S형 투여량 반응)을 사용하여 저해율(%) 대 시험화합물 농도의 로그값을 도시하여 IC50을 결정하였다. 기질 농도 << 효소의 Km(여기에서, Km= 효소 최대 속도의 1/2에 도달할 때의 기질 농도)의 조건하에서 Ki는 IC50값과 일치한다.
본 발명에 따른 대표 화합물의 Mass 스펙트럼 및 PDEV 저해활성을 표 6-7에 나타내었다. 저해 데이타는 시험 화합물의 주어진 농도에서의 저해율(%)로서 IC50(μM)으로 나타내거나 Ki 값으로 나타내었다.
[표 6]
[표 7]
실시예 12
생체내 시험
본 발명에 따른 화합물을 Carter 등(Carter, A.J., Ballard, S. A., 및 Naylor, A.M.)에 의해 The Journal of Urology 1998, 160, 242-246에 기술된 방법에 따라 생체내 효과에 대해 시험하였다.
실시예 13
경구용 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 7의 화합물 100mg을 충분히 미분된 락토스와 함께 O 사이즈 경질 젤 캅셀을 충전하기 위해 총 580 내지 590mg의 양을 제공하여 제제화하였다.
상기 명세서가 설명을 목적으로 실시예를 제공하면서 본 발명의 원리를 개시하고 있지만, 본 발명의 실시는 이후 청구범위 및 그 균등물 범위내에 드는 일상적인 모든 변형, 개작 및/또는 수정을 포함할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    상기식에서
    R1은 독립적으로 할로겐, 니트로, 하이드록시, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, -NH2, -NHRA, -N(RA)2, -O-RA, -C(O)NH2, -C(O)NHRA, -C(O)N(RA)2, -NC(O)-RA, -SO2NHRA, -SO2N(RA)2, 페닐(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서 각각의 RA는 독립적으로 C1-C8알킬, 아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), C1-C8아르알킬(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    여기에서 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시카보닐, 카복시C1-C8알킬, C1-C8알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, 디(C1-C8알킬)아미노C1-C8알콕시, 디(C1-C8알킬)아미노아세틸C1-C8알킬, 디(C1-C8알킬)아미노아세틸아미노, 카복시C1-C8알킬카보닐아미노, 하이드록시C1-C8알킬아미노, NHRA, N(RA)2및 헤테로사이클로알킬C1-C8알콕시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    n은 0 내지 4의 정수이며;
    X는 O, S 및 NRD로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서 RD는 수소, 하이드록시, -ORA, C1-C8알킬(여기에서 알킬은 할로겐, 카복시, 아미노, C1-C8알킬아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, C1-C8알콕시카보닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 헤테로아릴 및 헤테로아릴카보닐(여기에서 헤테로아릴은 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 페닐 치환체는 1 내지 3개의 RB이다)로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R2는 C5-C10알킬(1 내지 3개의 RC에 의해 임의로 치환된다), 아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다) 및 헤테로사이클로알킬(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다)로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 니트로, NH2, NHRA및 N(RA)2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    Z는 CH2, CHOH 및 C(O)로 구성된 그룹중에서 선택되고; 단 Z가 CHOH 또는 C(O)이면 X는 NH이며;
    R4는 수소, 하이드록시, 카복시, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, 디(C1-C8알킬)아미노알콕시카보닐, 디(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬아미노카보닐, 및 -CORF로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    여기에서 RF는 C1-C8알킬, NH2, NHRA, NRA 2, -C1-C8알킬-NH2, -C1-C8알킬-NHRA, -C1-C8알킬-NRA 2및 -NH-C1-C8알킬-NRA 2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    a는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 CH2, C(O), C(O)O, C(O)-NH 및 SO2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    는 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    m은 0 내지 2의 정수이며;
    R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), 페닐설포닐, 나프틸, C1-C8아르알킬, 헤테로아릴(1 내지 3개의 RB에 의해 임의로 치환된다), NH2, NHRA, 및 N(RA)2로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단,이 2-푸릴 또는 2-티에닐이면, m은 1 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0이고;
    X는 S 또는 NRD로부터 선택되며, 여기에서 RD는 수소, 할로C1-C6알킬, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C6알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-C4알킬, 헤테로사이클로알킬C1-C4알킬, 카복시C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐C1-C4알킬 및 헤테로아릴카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 헤테로아릴은 또한 페닐 또는 치환된 페닐에 의해 임의로 치환되며, 여기에서 페닐 치환체는 RB에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이고;
    여기에서 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노 및 디(C1-C4알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로)메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 피리딜, 페닐 및 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되고; 여기에서 페닐 치환체는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1-C4알콕시카보닐, 디(C1-C4알킬)아미노 또는 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이며;
    R4는 수소, 카복시, C1-C4알콕시카보닐, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시카보닐 및 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알킬아미노카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    Y는 C(O), SO2및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    는 나프틸 및 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R3은 독립적으로 할로겐, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, C1-C4아르알킬, 피라지닐, 피리딜, 할로겐 치환된 피리딜, 디메틸 치환된 이미다졸릴, 페닐, 페닐설포닐 및 치환된 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며; 여기에서 페닐 치환체는 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 아세틸아미노, C1-C4알킬설포닐, 카복시C1-C4알킬카보닐아미노,하이드록시C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노C1-C4알콕시, 디(C1-C4알킬)아미노아세틸아미노 또는 헤테로사이클로알킬C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개이고;
    단,이 2-푸릴 또는 2-티에닐이면, m은 1 내지 2의 정수인 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 S 또는 NRD로부터 선택되며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, 디(메틸)아미노-n-프로필, 디(에틸)아미노에틸, 디(에틸)아미노-n-부틸, N-피롤리디닐에틸, N-모폴리닐에틸, 2-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 5-(4-메틸페닐)-2-피리미디닐, 카복시메틸, 카복시에틸, 4-클로로-n-부틸, 2-(5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸릴)카보닐, 2-(5-(3-니트로페닐)푸릴)카보닐, 메톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸 및 2-벤족사졸릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로)메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 4-피리딜, 3-피리딜, 4-시아노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(디메틸아미노)페닐 및 4-(N-(3-디메틸아미노)-n-프로폭시)페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며,
    R4는 수소, 카복시, 디메틸아미노에톡시카보닐, 디메틸아미노에틸아미노카보닐 및 메톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    는 나프틸, 2-피리미디닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-티아졸릴, 2-티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 3-(1,2,5-트리아졸릴), 4-이속사졸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R3은 클로로, 브로모, 메틸, n-프로필, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸,니트로, 페닐, 벤질, 페닐설포닐, 4-하이드록시페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 5-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-니트로-4-클로로페닐, 2-니트로-4-메틸페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 3-아세틸아미노페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-(3-카복시-n-프로필)카보닐아미노페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-(4-하이드록시-n-부틸)아미노페닐, 2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 4-[2-(N-피롤리디닐)에톡시]페닐, 4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 4-피라지닐, 2,3-디메틸-3H-이미다졸릴, 2-피리딜 및 3-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단,이 2-푸릴 또는 2-티에닐이면, m은 1 내지 2의 정수인 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 NRD이며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, N-모폴리닐에틸, 카복시에틸, 카복시메틸, 디(에틸)아미노에틸, N-피롤리디닐에틸 및 5-(4-메틸페닐)-2-피리미디닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴 및2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4는 수소이고;
    Y는 C(O) 및 CH2로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    는 나프틸, 2-피리미디닐, 2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-티에닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 2-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    m은 0 내지 1의 정수이며;
    R3은 브로모, t-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2-니트로-4-클로로페닐, 2-니트로-4-메틸페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 4-(3-카복시-n-프로필)카보닐아미노페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-(4-하이드록시-n-부틸)아미노페닐, 2-2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 4-피라지닐, 2-피리딜 및 2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단,이 2-푸릴 또는 2-티에닐이면, m은 1인 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    X는 NRD이며, 여기에서 RD는 수소, 디(메틸)아미노에틸, N-모폴리닐에틸, 카복시메틸 및 N-피롤리디닐에틸로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 2,3-디하이드로벤조푸릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    Z는 CH2및 C(O)로 구성된 그룹중에서 선택되고; 단 Z가 C(O)이면 X는 NH이며;
    Y는 C(O)이고;
    는 2-피리미디닐, 2-푸릴, 2-벤조푸릴, 2-벤족사졸릴, 2-티아졸릴 및 2-피리딜로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R3은 t-부틸, 메톡시, 니트로, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 3-아미노페닐, 2-니트로-4-메틸설포닐페닐, 2-(디메틸아미노)아세틸아미노페닐, 2-피리딜 및 2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    단,이 2-푸릴이면, m은 1인 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제3항에 있어서,
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[(5-페닐-2-푸릴)카보닐]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(2-피리딜)-2-피리미디닐]-9-디(메틸)아미노에틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-2-피리미디닐]-1,2,3,9-테트라하이드로-4-옥소-4H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메틸페닐)-2-피리미디닐]-1,2,3,9-테트라하이드로-4-옥소-4H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-2-피리미디닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-4-옥소-4H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸릴]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린;
    1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(4-페닐-2-티아졸릴)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린;
    2-[2,3']비피리디닐-6'-일-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린; 및
    1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-[5-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-2,3-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 치료가 필요한 환자에게 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하는 성기능부전의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 성기능부전이 남성 발기불능인 성기능부전의 치료방법.
  12. 제10항에 있어서, 성기능부전이 남성 성기능부전, 남성 발기불능, 임포텐스, 여성 성기능부전, 여성 성적 흥분기능부전, 및 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생성과 관련된 여성 성기능부전으로 구성된 그룹중에서 선택된 것인 방법.
  13. 치료가 필요한 남성 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 음경조직에서 cGMP의 농도를 증가시키는 방법.
  14. 치료가 필요한 환자에게 치료에 유효한 양의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 남성 발기불능(ED), 임포텐스, 여성 성적 흥분기능부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생성과 관련된 여성 성기능부전, 조산, 월경불순, 심혈관계 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥질환, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근경색증, 심부전증, 허혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성파행증 및 당뇨합병증으로 구성된 그룹중에서선택된 증상을 치료하는 방법.
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