ES2939506T3 - Derivado de tiadiazol y usos del mismo como inhibidor de GLS1 para el tratamiento de cáncer - Google Patents

Derivado de tiadiazol y usos del mismo como inhibidor de GLS1 para el tratamiento de cáncer Download PDF

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ES2939506T3 ES19874268T ES19874268T ES2939506T3 ES 2939506 T3 ES2939506 T3 ES 2939506T3 ES 19874268 T ES19874268 T ES 19874268T ES 19874268 T ES19874268 T ES 19874268T ES 2939506 T3 ES2939506 T3 ES 2939506T3
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Wenyuan Qian
Chen Zhang
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Abstract

Se describe un derivado de tiadiazol y los usos del mismo en la preparación de un fármaco para tratar enfermedades asociadas con GLS1. Específicamente se describe un compuesto derivado de fórmula (I), un tautómero del mismo o un compuesto del mismo farmacéuticamente aceptable. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de tiadiazol y usos del mismo como inhibidor de GLS1 para el tratamiento de cáncer
La presente divulgación reivindica el siguiente derecho de prioridad:
Documento CN 201811202713.0, con fecha de solicitud de 16 de octubre de 2018.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un derivado de tiadiazol y a los usos del mismo en la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades asociadas con GLS1. Específicamente, la presente divulgación se refiere a un compuesto derivado de fórmula (I), a un tautómero del mismo o a un compuesto del mismo farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes
La glutamina es el aminoácido más abundante en el cuerpo humano y es un aminoácido no esencial. Algunas glutaminas se extraen de la circulación por amidación del glutamato y el amoníaco derivados del metabolismo de las purinas, y otras glutaminas se producen mediante la transaminación del a-cetoglutarato derivado de la glucosa y la amidación posterior. La glutaminasa (GLS) puede promover la descomposición de la glutamina en glutamato e iones amonio, y luego el glutamato se convierte en a-KG (a-cetoglutarato) mediante una glutamato deshidrogenasa, y luego el a-KG entra en el ciclo TCA (ciclo del ácido tricarboxílico) para proporcionar energía y una fuente de materiales macromoleculares. Más importante, la fuente de carbono producida por el metabolismo de la glutamina apoya la síntesis del OAA (ácido oxaloacético), acetil coenzima A y ácido cítrico, y la lipogénesis; al mismo tiempo, la fuente de nitrógeno producida por el metabolismo de la glutamina apoya la síntesis de purinas, pirimidinas, ADN, NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y GSH (glutatión) para mantener la homeostasis redox. La glutamina actúa como precursor de la síntesis de muchos aminoácidos, proteínas, nucleótidos y otras moléculas biológicamente importantes.
La glutamina juega un papel clave en el crecimiento y la proliferación celular. Es bien sabido que las células cancerosas utilizan la glucosa para producir ATP (trifosfato de adenosina) a través de la glucólisis aeróbica de forma disipativa; al mismo tiempo, con el fin de cumplir con la rápida proliferación, las células cancerosas tienen que usar otra fuente de energía, la glutamina, para producir ATP a través de la fosforilación oxidativa. Debido a la pérdida continua de citrato del ciclo TCA en las células proliferativas, especialmente las células cancerosas, es necesario reponer una gran cantidad de intermedios del TCA para aumentar el consumo de glutamina para las necesidades anabólicas. En comparación con los tejidos normales, la glutamina tiene una mayor demanda y un consumo acelerado en la mayoría de las células cancerosas, y la actividad de la GLS en las células cancerosas es mucho mayor que en las células normales. El metabolismo elevado de la glutamina no solo proporciona energía y sustratos para el crecimiento y la proliferación de células cancerosas, sino que también convierte a la glutamina en un candidato eficaz para el tratamiento del cáncer.
La restricción del metabolismo de la glutamina puede inhibir eficazmente el crecimiento de las células cancerosas. Como la primera enzima clave en el metabolismo de la glutamina, los inhibidores específicos de la GLS pueden inducir la muerte celular en las células cancerosas. Hay dos inhibidores reportados de la glutaminasa, uno es CB-839, desarrollado por Calithera Biosciences, y el otro es un compuesto llamado 968, que ha sido desarrollado por la Universidad de Cornell y se encuentra en ensayos clínicos.
Figure imgf000002_0001
En la actualidad, sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de la glutaminasa para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular.
El documento WO 2017/093300 describe derivados de tiadiazol de la fórmula siguiente, y el objetivo principal del compuesto es la glutaminasa, p. ej., GLS1.
Figure imgf000002_0002
Contenido de la presente invención
La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde
' se selecciona de un enlace simple y un enlace doble;
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 , en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Ra;
R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6 , en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Rb;
L se selecciona de -C(Rc)(Rd)-;
el anillo A se selecciona de heteroarilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
m se selecciona de 1,2 y 3;
n se selecciona de 1,2 y 3;
Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN y COOH;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 R;
R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH y CH3;
el heteroalquilo C1-6, el heteroarilo de 5 a 6 miembros y el heteroarilo de 5 a 10 miembros comprenden cada uno independientemente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de -NH-, -O-, -S- y N.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, Oh, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Ra.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, Oh, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 o el heteroalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 Rb.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 mencionado anteriormente se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R1 mencionado anteriormente se selecciona XL ,0. independientemente de H, F, Cl, Br, I, O H, NH2, CN, C O O H , CH3, CH2CH3 y ' \ en donde CH3, CH2CH3 y ' x están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Ra, y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el Ri mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
Y
Figure imgf000004_0001
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Rb, y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, Oh , NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 y
Figure imgf000004_0002
en donde los CH3, CH2CH3 y
Figure imgf000004_0003
están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Rb, y otras variables son como se definen en la presente divulgación. En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R2 mencionado anteriormente se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
, ' ° Y F
-O. F
y
Figure imgf000004_0004
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el Rc y el Rd mencionados anteriormente se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, c Oo H, CH3, CF3, CH2CH3 y
-O.
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L mencionado anteriormente se selecciona de -CH2- y o '''
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el L mencionado anteriormente se selecciona de
Figure imgf000004_0005
y
Figure imgf000005_0001
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A mencionado anteriormente se selecciona de piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y 7H-pirrolo[2,3-c]piridazinilo, y otras variables son como se definen en la presente divulgación. En algunas realizaciones de la presente divulgación, el resto mencionado anteriormente
Figure imgf000005_0002
se selecciona de
Figure imgf000005_0005
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el resto mencionado anteriormente
Figure imgf000005_0003
se selecciona de
Figure imgf000005_0006
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo B mencionado anteriormente se selecciona de fenilo, pirazolilo y piridilo, y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el resto mencionado anteriormente
Figure imgf000005_0004
se selecciona de
Figure imgf000006_0003
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el resto mencionado anteriormente
Figure imgf000006_0001
se selecciona de
Figure imgf000006_0004
y otras variables son como se definen en la presente divulgación.
Otras realizaciones de la presente divulgación se generan mediante cualquier combinación de las variables mencionadas anteriormente.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto mencionado anteriormente, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
en donde
Ri, R2, L, m y n son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto mencionado anteriormente, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
en donde
Ri, R2, m y n son como se definen en la presente divulgación.
La presente divulgación también proporciona un compuesto de las siguientes fórmulas, un estereoisómero del mismo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde el compuesto se selecciona de
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto mencionado anteriormente se selecciona de
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
La presente divulgación también proporciona el compuesto mencionado anteriormente, un estereoisómero del mismo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento del cáncer.
Definiciones y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos, expresiones y frases utilizados en este documento pretenden tener los siguientes significados. Un término, expresión o frase específica no debe considerarse incierto o poco claro a menos que se defina específicamente, sino que debe entenderse en su significado corriente. Cuando aparece un nombre comercial en este documento, se pretende hacer referencia al producto correspondiente o a un ingrediente activo del mismo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con tejidos humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, que sea proporcional a una relación riesgo/beneficio razonable.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente divulgación, que se prepara a partir del compuesto que tiene sustituyentes específicos encontrados en la presente divulgación con ácidos o bases relativamente no tóxicos. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de bases pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de base, ya sea en solución pura o en un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica o magnesio o sales similares. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácidos se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de ácido, ya sea en solución pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, bicarbonato, ácido fosfórico, monohidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, ácido sulfúrico, hidrógeno-sulfato, ácido yodhídrico y ácido fosforoso; y sales de ácidos orgánicos, que incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; y también incluyen sales de aminoácidos (tales como la arginina) y sales de ácidos orgánicos tales como el ácido glucurónico. Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen grupos funcionales básicos y ácidos y, por lo tanto, se pueden convertir en cualquier sal de adición de bases o ácidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir de un compuesto original que contiene radicales ácidos o básicos mediante métodos químicos convencionales. En general, el método para preparar dichas sales comprende: hacer reaccionar estos compuestos, en forma de ácido o base libre, en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos con una cantidad estequiométrica de una base o un ácido adecuado para preparar las sales.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras específicas. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros (-) y (+), los enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, y mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enantiomérica o diastereoisómeramente enriquecidas, todas las cuales caen dentro del alcance de la presente divulgación. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el alcance de la presente divulgación.
A menos que se indique lo contrario, el término "enantiómero" o la expresión "isómeros ópticos" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, el término "isómero cis-trans" o la expresión "isómero geométrico" se origina por el hecho de que los enlaces dobles o los enlaces simples de los átomos de carbono que forman el anillo no pueden girar libremente.
A menos que se indique lo contrario, el término "diastereoisómeros" se refiere a estereoisómeros en los que las moléculas tienen dos o más centros quirales y no son imágenes especulares entre sí.
A menos que se indique lo contrario, "(D)" o "(+)" significa dextrógiro, "(L)" o "(-)" significa levorrotatorio, y "(DL)" o "(±)" significa racémico.
A menos que se indique lo contrario, el enlace sólido en forma de cuña ( '" '* ) y el enlace punteado en forma de cuña ( •' ) representan la configuración absoluta de un centro estereoscópico; el enlace solido recto ( « ^ ) y el enlace punteado recto (<.*'**) representan la configuración relativa de un centro estereoscópico; la línea ondulada { * * * ' ) representa el enlace sólido en forma de cuña ( o el enlace punteado en forma de cuña ( ) ; o la línea ondulada ( f ^ ) representa el enlace sólido recto ( X* ) y el enlace punteado recto (»*'*' ).
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir de forma específica. A menos que se indique lo contrario, el término "tautómero" o la expresión "forma tautómera" significa que a temperatura ambiente, los isómeros con diferentes grupos funcionales están en equilibrio dinámico y pueden convertirse rápidamente entre sí. Cuando es posible la tautomerización (tal como en solución), se puede lograr un equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen la interconversión a través de la migración de un protón, tal como la isomerización ceto-enol y la isomerización imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen algunas interconversiones por recombinación de algunos de los electrones formadores de enlaces. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros, pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se indique lo contrario, las expresiones "rico en un isómero", "enriquecido en un isómero", "rico en un enantiómero" o "enantioméricamente enriquecido" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100%, y el contenido del isómero o enantiómero es mayor o igual que 60%, o mayor o igual que 70%, o mayor o igual que 80%, o mayor o igual que 90%, o mayor o igual que 95%, o mayor o igual que 96%, o mayor o igual que 97%, o mayor o igual que 98%, o mayor o igual que 99%, o mayor o igual que 99,5%, o mayor o igual a 99,6%, o mayor o igual que 99,7%, o mayor o igual que 99,8%, o mayor o igual que 99,9%.
A menos que se indique lo contrario, la expresión "exceso de isómero" o "exceso enantiómero" se refiere a la diferencia entre los porcentajes relativos de dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si el contenido de un isómero o enantiómero es 90% y el contenido del otro isómero o enantiómero es 10%, el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es 80%.
Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) y D y L se pueden preparar usando síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente divulgación, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o derivatización con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereoisómera resultante se separa y los grupos auxiliares se escinden para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (tal como un grupo carboxilo), se pueden formar sales diastereoisómeras con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros utilizando métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se realiza con frecuencia mediante cromatografía, que utiliza fases estacionarias quirales, opcionalmente en combinación con métodos de derivatización química (p. ej., formación de carbamatos a partir de aminas). Los compuestos de la presente divulgación pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar radiactivamente con isótopos radiactivos, tales como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno se puede sustituir por hidrógeno pesado para formar fármacos deuterados. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno y el carbono ordinarios. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen efectos secundarios tóxicos reducidos, mayor estabilidad del fármaco, mayor eficacia, vida media biológica prolongada de los fármacos y otras ventajas. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivas o no, están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye instancias en las que dicho evento o circunstancia ocurre e instancias en las que dicho evento o circunstancia no ocurre.
El término "sustituido" significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo designado están sustituidos por un sustituyente, que puede incluir hidrógeno pesado y variantes de hidrógeno, siempre que el estado de valencia del átomo designado sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es oxígeno (es decir, =O), significa que se sustituyen dos átomos de hidrógeno. La sustitución de oxígeno no ocurre en los grupos aromáticos. La expresión “opcionalmente sustituido” significa que puede o no estar sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número de sustituyentes pueden ser arbitrarios sobre la base de que se pueden lograr en química.
Cuando cualquier variable (tal como R) aparece más de una vez en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo se sustituye con 0-2 R, el grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos R, y R en cada caso tiene opciones independientes. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, tal como -(CRR)0-, significa que el grupo de enlace es un enlace simple.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos a los que está conectado están directamente conectados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace simple en A-L-Z, significa que la estructura es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, significa que la estructura es en realidad A. Cuando los sustituyentes enumerados no indican a través de qué átomo están conectados al grupo sustituido, dichos sustituyentes pueden estar enlazados a través de cualquiera de sus átomos, por ejemplo, el piridilo como sustituyente se puede unir al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el grupo de enlace enumerado no indica la dirección de enlace del mismo, la dirección de enlace es arbitraria, por ejemplo, el grupo de enlace L es -M-W- en
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en esta situación, -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B en la misma dirección que el orden de lectura de izquierda a derecha para formar
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y también puede conectar el anillo A y el anillo B en la dirección opuesta al orden de lectura de izquierda a derecha para formar
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Las combinaciones de los grupos de enlace, los sustituyentes y/o variantes de los mismos sólo se permiten si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" significa heteroátomos o grupos heteroatómicos (es decir, grupos atómicos que contienen heteroátomos), incluidos átomos distintos del carbono (C) y el hidrógeno (H) y grupos atómicos que contienen estos heteroátomos, tales como el oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y -C(=O)N(H)-,-N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- o -S(=O)N(H)- opcionalmente sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hidrocarbilo" o su concepto subordinado (tal como alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo) por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa grupos atómicos de hidrocarburos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos, que pueden estar completamente saturados (tal como alquilo), monoinsaturados o poliinsaturados (tales como alquenilo, alquinilo y arilo), pueden estar mono o polisustituidos, pueden ser monovalentes (tales como metilo), divalentes (tales como metileno) o polivalentes (tales como metino), y puede incluir grupos atómicos divalentes o polivalentes, con un número específico de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C12 significa 1 a 12 carbonos; C1-12 se selecciona de C1, C2, C3, C4, C5, C6 , C7, C8, C9, C10, C11 y C12; C3-12 se selecciona de C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12). "Hidrocarbilo" incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, en donde el hidrocarbilo alifático incluye una estructura de cadena y una estructura cíclica, que incluye específicamente, pero no se limita a, alquilo, alquenilo y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluye, pero no se limita a, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros tal como benceno y naftaleno. En algunas realizaciones, el término "hidrocarbilo" se refiere a un grupo atómico lineal o ramificado o una combinación de los mismos, que puede estar completamente saturado, monoinsaturado o poliinsaturado, y puede incluir grupos atómicos divalentes y polivalentes. Los ejemplos de grupos atómicos de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y homólogos o isómeros de grupos atómicos tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y n-octilo. El hidrocarbilo insaturado tiene uno o más enlaces dobles o triples, y sus ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y homólogos e isómeros superiores.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterohidrocarbilo" o su concepto subordinado (tal como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo) por sí mismo o en combinación con otro término significa un grupo atómico de hidrocarburo cíclico, ramificado o lineal estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo" solo o en combinación con otro término significa un grupo atómico alquilo lineal o ramificado estable que consiste en un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, o una combinación de los mismos. En una realización típica, el heteroátomo se selecciona de B, O, N y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o grupo heteroatómico puede estar ubicado en cualquier posición interna del heterohidrocarbilo, incluidas las posiciones de conexión del hidrocarbilo con el resto de la molécula. Sin embargo, los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o su concepto subordinado (tal como arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo y heterocicloalquinilo) por sí solos o en combinación con otros términos significan "hidrocarbilo" y "heterohidrocarbilo" ciclados, respectivamente. Además, en lo que respecta al heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (tal como heteroalquilo y heterocicloalquilo), los heteroátomos pueden ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de ciclohidrocarbilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, etc. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen 1 -(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano indol-3-ilo, tetrahidrotiofeno-2-ilo, tetrahidrotiofeno-3-ilo, 1 -piperazinilo y 2-piperazinilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" se usa para representar un hidrocarbilo saturado lineal o ramificado, que puede estar monosustituido (tal como -CH2F) o polisustituido (tal como -CF3), y puede ser monovalente (tal como metilo), divalente (tal como metileno) o polivalente (tal como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (p. ej., n-propilo e isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, isopentilo y neopentilo), etc.
A menos que se especifique lo contrario, "alquenilo" se refiere a alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono en cualquier posición de la cadena, que puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable, en el que cualquier átomo de carbono está saturado y puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano, etc.
A menos que se especifique lo contrario, cicloalquenilo incluye cualquier hidrocarbilo cíclico o policíclico estable que contenga uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados en cualquier posición del anillo, que puede estar mono o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc.
A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que el término "haloalquilo" incluya monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo(C1-C4) " pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, etc. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alcoxi" representa el alquilo mencionado anteriormente que tiene un número específico de átomos de carbono conectados a través de un puente de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-6 incluye alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi.
A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" significa un sustituyente hidrocarburo aromático poliinsaturado, que puede ser monosustituido o polisustituido, puede ser monovalente, divalente o polivalente, y puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., de 1 a 3 anillos, en donde al menos uno de los anillos es aromático), que están condensados o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a arilo (o anillo) que contiene uno a cuatro heteroátomos. En un ejemplo ilustrativo, el heteroátomo se selecciona de B, N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El heteroarilo se puede conectar al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de arilo o heteroarilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, feniloxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo , 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolinilo y 6-quinolinilo. El sustituyente de uno cualquiera de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo mencionados anteriormente se selecciona de los sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
A menos que se especifique lo contrario, arilo cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltio y aralquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo como se definieron anteriormente. Por lo tanto, el término "aralquilo" pretende incluir los grupos atómicos en los que arilo está unido alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo, etc.), incluidos los grupos alquilo en los que los átomos de carbono (tales como el metileno) han sido reemplazados, por ejemplo, por átomos de oxígeno, tales como fenoximetilo y 2-piridiloximetilo 3-(1 -naftiloxi)propilo.
La expresión "grupo protector" incluye, pero no se limita a, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de mercapto". La expresión "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias que ocurren en el átomo de nitrógeno de un grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a: formilo; acilo, tal como alcanoilo (por ejemplo, acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo); alcoxicarbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc); aril-metoxicarbonilo, tal como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), trifenilmetilo (Tr), 1,1-bis-(4'-metoxifenil)metilo; sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS). La expresión "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias de un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a: alquilo, tal como metilo, etilo y tercbutilo; acilo, tal como alcanoilo (p. ej., acetilo); arilmetilo, tal como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (DPM); sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS).
La expresión "tratamiento posterior" significa que la sal de formiato, hidrocloruro o trifluoroacetato del compuesto de la presente divulgación se disuelve en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, diclorometano o metanol, se lava con una solución de bicarbonato de sodio 1 N y se somete al método de concentración en fase orgánica para obtener el estado libre del compuesto.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante varios métodos sintéticos bien conocidos por un experto en la materia, que incluyen las realizaciones específicas enumeradas a continuación, las realizaciones formadas por la combinación con otros métodos de síntesis química y realizaciones alternativas equivalentes bien conocidas por un persona experta en la técnica, en donde las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de la presente divulgación.
Los disolventes usados en la presente divulgación están disponibles comercialmente. La presente divulgación utiliza las siguientes abreviaturas: aq representa agua; T3P representa anhídrido 1-n-propilo fosfórico; eq representa equivalente; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; ACN representa acetonitrilo; CBz representa benciloxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; BOC representa terc-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amina; rt representa temperatura ambiente; O/N representa durante la noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-terc-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; HCl representa ácido clorhídrico; DIPEA representa diisopropiletilamina; pf representa punto de fusión; Pd(PPh3)2Cl2 representa bis(trifenilfosfina)paladio dicloruro; Pd(dppf)Cl2 representa [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio dicloruro.
Los compuestos se nombran a mano o mediante el software ChemDraw® y los compuestos disponibles en el mercado se nombran según los nombres del catálogo del proveedor.
Efectos técnicos
Los compuestos de la presente divulgación tienen una buena actividad inhibidora de la enzima GLS1, un efecto antitumoral significativo y un valor de aplicación potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular. Los compuestos de la presente divulgación tienen buena solubilidad y permeabilidad, buena estabilidad metabólica in vivo, alta exposición y alta biodisponibilidad in vivo, y son posibles compuestos farmacéuticos.
Breve divulgación de los dibujos
La Fig. 1 muestra el cambio de peso relativo (%) de la sustancia de ensayo en un modelo de tumor trasplantado subcutáneamente en ratón SCID CB-17 hembra de células RPMI-8226 de mieloma humano.
IP: inyección intraperitoneal; PO: Administración oral; QW: Una vez por semana; QD: una vez al día; BID: dos veces al día.
El cambio de peso relativo se calcula en base al peso del animal al comienzo de la administración. Los puntos de datos representan el porcentaje de cambio de peso promedio dentro del grupo y las barras de error representan el error estándar (SEM).
Descripción detallada de la realización preferida
La presente divulgación se describirá en detalle con los siguientes ejemplos, pero no implica ninguna limitación adversa a la presente divulgación. La presente divulgación se ha descrito en detalle en el presente documento, y también se divulgan en el mismo las realizaciones específicas de la misma. Para un experto en la materia hubieran sido obvias todas las variaciones y mejoras realizadas a las realizaciones específicas de la presente divulgación, sin apartarse del alcance de la presente divulgación.
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Ruta sintética:
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Etapa 1: Se añadió el compuesto hidróxido de potasio (3,25 g, 57,86 mmoles) a metanol (30 mL), y luego la mezcla se añadió gota a gota lentamente a una solución mixta del compuesto 1-7-1 (2 g, 9,61 mmoles) y el compuesto 1-7­ 2 (3,19 g, 12,62 mmoles) en metanol (20 mL) a 0 °C y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 19 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se extrajo con terc-butil metil éter (100 mL) y agua (100 mL). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido a pH=5 y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (80 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y luego se sometió a resolución por cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10 :1 ), seguido de cromatografía de fluidos supercríticos (columna cromatográfica: ChiralPak IC-3 150 x 4,6 mm D.I., 5 pm, fase móvil: A: CO2, B: isopropanol (DEA al 0,05%); gradiente: 5%-40%; caudal: 2,5 mL/min; temperatura de la columna: 40 °C; tiempo de elución: 10,0 min) para obtener el compuesto 1-7 con el tiempo de retención de 3,28 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,43 (s, 3 H), 5,03 (s, 1 H), 7,02-7,10 (m, 1 H), 7,12-7,18 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=2,89, 5,14 Hz, 1H), 10,38 (br, 1 H).
Ejemplos 1 y 2: Preparaciones de los compuestos 1 y 2
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Ruta sintética:
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Etapa 1: se añadieron el compuesto 1-1 (1,50 g, 10,07 mmoles), el compuesto 1-2 (3,25 g, 10,07 mmoles), Pd(dppf)Cl2 (822,24 mg, 1,01 mmoles) y carbonato de potasio (4,17 g, 30,21 mmoles) a 1,4-dioxano (30 mL) y agua (12 mL), y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mL*3), y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1:5) para obtener el compuesto 1-3. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C15H20GN3O2310, valor medido 310.
Etapa 2: se añadió el compuesto 1-3 (3,0 g, 9,68 mmoles) a HCl/MeOH (30 mL, 4 M) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se evaporó para eliminar el disolvente y obtener el compuesto 1-4, que se usó directamente en la siguiente reacción. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C10H12GN3210, valor medido 210.
Etapa 3: se disolvieron en etanol (30 mL) el compuesto 1-4 (2,0 g, 9,54 mmoles) y el compuesto 1-5 (1,72 g, 9,54 mmoles) y se añadió bicarbonato de sodio (4,81 g, 57,23 mmoles). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. La solución de reacción se filtró y evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 1-6. MS ESI, valor [M H]+calculado para C12H13ClN6s 309, valor medido 309.
Etapa 4: se disolvieron en DMF (20 mL) el compuesto 1-6 (0,8 g, 2,59 mmoles) y el compuesto 1-7 (0,69 g, 2,59 mmoles) y luego se añadieron diisopropiletilamina (502,25 mg, 3,89 mmoles) y anhídrido 1-n-propil fosfórico (2,47 g, 3,89 mmoles, solución al 50% en acetato de etilo) sucesivamente. La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. La solución de reacción se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 1-8. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C22H19ClF4N6O3s 559, valor medido 559.
Etapa 5: se añadió el compuesto 1-8 (0,5 g, 0,89 mmoles) a metanol (50 mL) y, a continuación, se añadieron paladio sobre carbono seco (pureza 10%, 0,05 g) y formiato de amonio (0,34 g, 5,37 mmoles). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora bajo protección con nitrógeno. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10:1) y luego se resolvió mediante cromatografía de fluidos supercríticos (columna cromatográfica: Chiralcel OJ-H 150*4.6 mm D.I., 5 pm; fase móvil: A: CO2, B: etanol (DEA al 0,05%); gradiente: 5% a 40%; caudal: 3 mL/min; temperatura de la columna: 40 °C; tiempo de elución: 8,0 min) para obtener el compuesto 1 y el compuesto 2.
El tiempo de retención del compuesto 1 fue de 3,52 minutos; MS ESI, valor [M H]+ calculado para C22H2OF4N6O3S 525, valor medido 525.
El tiempo de retención del compuesto 2 fue de 3,94 minutos; MS ESI, valor [M H]+ calculado para C22H2OF4N6O3S 525, valor medido 525. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,80 - 1,93 (m, 1 H), 2,24 - 2,38 (m, 2 H), 2,80 - 2,86 (m, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 4,02 - 4,05 (m, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 18,80 Hz, 1 H), 7,30 - 7,48 (m, 3 H), 7,66 (dd, J = 8,80 Hz y 4,80 Hz, 1 H), 7,97 - 8,02 (m, 1 H), 9,03 (d, J = 4,02 Hz, 1 H).
Ejemplos 3 y 4: Preparaciones de los compuestos 3 y 4
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Ruta sintética:
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Etapa 1: se añadió el compuesto 1-3 (1,7 g, 5,49 mmoles) a metanol (30 mL), y luego se le añadió paladio sobre carbono seco (pureza 10%, 0,2 g). La solución de reacción se reemplazó con hidrógeno dos veces y se agitó a 25 °C durante 12 horas bajo una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psi). La solución de reacción se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 3-2. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C15H23N3O2278, valor medido 278.
Etapa 2: se añadió el compuesto 3-2 (0,2 g, 721,08 pmoles) a HCl/MeOH (10 mL, 4 M) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 0,5 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se evaporó hasta sequedad para obtener el compuesto 3-3. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C10H15N3178, valor medido 178.
Etapa 3: se disolvieron en etanol (5 mL) el compuesto 3-3 (0,127 g, 0,72 mmoles) y el compuesto 1-5 (0,129 g, 0,72 mmoles) y se añadió bicarbonato de sodio (0,361 g, 4,3 mmoles). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. La solución de reacción se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 3-5. MS ESI, valor calculado [M H]+ para C12H16N6S 277, valor medido 277.
Etapa 4: se disolvieron en DMF (5 mL) el compuesto 3-5 (0,15 g, 542,77 pmoles) y el compuesto 1-7 (145,55 mg, 542,77 pmoles), y luego se añadieron sucesivamente DIEA (105,22 mg, 814,16 pmoles) y T3P (518,10 mg, 814,16 pmoles, 484,20, solución al 50% en acetato de etilo). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 3 y el compuesto 4.
El Rf del compuesto 3 fue 0,45; MS ESI, valor [M H]+ calculado para C26H25F3N8O3527, valor medido 527. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,82 - 1,89 (m, 4 H), 2,00 - 2,14 (m, 4 H), 3,05 - 3,16 (m, 1 H), 3,48 (s, 3 H), 4,07 - 4,11 (m, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 7,28-7,38 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 7,69 - 7,71 (m, 2 H), 9,03 (dd, J = 5,20 Hz y 2,02 Hz, 1 H)
El Rf del compuesto 4 fue 0,38; MS ESI, valor [M H]+ calculado para C26H25F3N8O3527, valor medido 527.
Ejemplo 5: Preparación del compuesto 5 (sal de hidrocloruro)
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Ruta sintética:
Figure imgf000019_0002
Etapa 1: se añadieron a dioxano (35 mL) y agua (14 mL) el compuesto 1-2 (4,77 g, 14,77 mmoles), el compuesto 5­ 2 (2 g, 13,42 mmoles) y carbonato de potasio (5,57 g, 40,27 mmoles). Entonces se añadió Pd(dppf)Cl2 (982,30 mg, 1,34 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora bajo protección con nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (100 mL) y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (100 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (80 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 5-3. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C15H20ÓN 3O2310, valor medido 310.
Etapa 2: se añadieron a dioxano (2,5 mL) y agua (1 mL) el compuesto 5-3 (0,2 g, 645,60 pmoles) y el compuesto 5­ 4 (154,58 g, 2,58 mmoles). Entonces se añadieron Pd(dppf)Cl2 (23,62 mg, 32,28 pmoles), carbonato de cesio (420,70 mg, 1,29 mmoles) y 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triisopropilbifenilo (307,77 mg, 645,60 pmoles), y la solución de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 horas bajo protección de nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (100 mL) y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (100 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (80 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 5-5. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C16H23N3O2290, valor medido 290.
Etapa 3: se añadió el compuesto 5-5 (0,1 g, 345,58 pmoles) a MeOH (5 mL), y luego se añadió paladio sobre carbono (0,02 g, pureza 10%) bajo nitrógeno. La reacción se llevó a cabo a 40 °C durante 30 minutos bajo una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psi). La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener el compuesto 5-6, que se usó directamente en la siguiente reacción. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C16H25N3O2 292, valor medido 292.
Etapa 4: se disolvió en TFA (5 mL) y DCM (5 mL) el compuesto 5-6 (0,04 g, 137,27 pmoles), y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 5 minutos. La solución de reacción se evaporó para eliminar el solvente y obtener el compuesto 5-7. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C11H17N3192, valor medido 192.
Etapa 5: se disolvieron en etanol (5 mL) el compuesto 5-7 (27,90 g, 141,16 pmoles) y el compuesto 1-5 (25,41 g, 141,16 pmoles) y se añadió bicarbonato de sodio (71,15 g, 846,96 pmoles). La solución de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener el compuesto 5-9, y el producto bruto se usó directamente en la siguiente reacción. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C13H18N6S 291, valor medido 291.
Etapa 6: se disolvieron en DMF (5 mL) el compuesto 5-9 (0,05 g, 172,18 pmoles) y el compuesto 1-7 (0,03 g, 111,87 pmoles), y luego se añadieron sucesivamente T3P (106,79 mg, 167,81 pmoles, 99,80 pL, pureza 50%) y DIEA (167,81 pmoles, 29,23 pL). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. Una vez finalizada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL), y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna cromatográfica: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 pm; fase móvil: agua (HCl al 0,05%)-ACN; B (acetonitrilo)%: 40%-70%, 10 min) para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto 5. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C23H24F4N6O3S 541, valor medido 541. La sal de hidrocloruro del compuesto 5 se sometió a un procesamiento posterior para obtener el compuesto 5.
Ejemplo 6: Preparación del compuesto 6 (sal de hidrocloruro)
Figure imgf000020_0001
Etapa 1: se disolvió en dimetilsulfóxido (8 mL) y metanol (2 mL) el compuesto 5-3 (0,2 g, 645,60 pmoles) y luego se añadieron acetato de paladio (7,25 mg, 32,28 pmoles), 1,3-bisdifenilfosfina propano (26,63 mg, 64,56 pmoles) y trietilamina (97,99 mg, 968,40 pmoles, 134,79 pL). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas bajo una presión de monóxido de carbono de 103,4 kPa (50 psi). Una vez completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (10 mL) y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (15 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 6-2. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C17H23N3O4334, valor medido 334.
Etapa 2: se disolvió en TFA (5 mL) y DCM (5 mL) el compuesto 6-2 (0,1 g, 299,96 pmoles) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 5 minutos. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se evaporó para eliminar el disolvente y obtener el compuesto 6-3. MS e S i, valor [M H]+ calculado para C12H15N3O2234, valor medido 234.
Etapa 3: se disolvieron en etanol (5 mL) el compuesto 6-3 (0,07 g, 300,09 pmoles) y el compuesto 1-5 (54,02 g, 300,09 pmoles) y se añadió bicarbonato de sodio (151,26 mg, 1,80 mmoles, 70,03 pL). La solución de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. La solución de reacción se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente y obtener un producto crudo del compuesto 6-5. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C15H18N6S 347, valor medido 347.
Etapa 4: se disolvieron en DMF (5 mL) el compuesto 6-5 (100 mg, crudo) y el compuesto 1-7 (478,66 mg, 1,78 mmoles) y luego se añadieron T3P (1,70 g, 2,68 mmoles, 1,59 mL, pureza 50%) y diisopropiletilamina (346,04 mg, 2,68 mmoles, 466,35 pL). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10:1) para obtener el compuesto 6-7. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C25H24F4N6O5S 597, valor medido 597.
Etapa 5: se añadió el compuesto 6-7 (0,02 g, 33,53 pmoles) a MeOH (5 mL), y luego se añadió paladio sobre carbono (0,02 g, pureza 10%) bajo nitrógeno. La reacción se llevó a cabo a 40 °C durante 10 minutos bajo una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psi) . La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener el compuesto 6-8. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C25H26F4N6O5S 599, valor medido 599.
Etapa 6: se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), metanol (2 mL) y agua (1 mL) el compuesto 6-8 (0,01 g, 16,71 pmoles) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (12,33 mg, 293,83 pmoles). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna cromatográfica: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 pm; fase móvil:
[agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B (acetonitrilo)%: 30%-60%, 10 min) para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto 6. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C23H22F4N6O5S 571, valor medido 571. La sal de hidrocloruro del compuesto 6 fue sometido a un procesamiento posterior para obtener el compuesto 6.
Ejemplo 7: Preparación del compuesto 7 (sal de hidrocloruro)
Figure imgf000021_0001
Ruta sintética:
Figure imgf000021_0002
Etapa 1: se disolvió en TFA (2 mL) y DCM (5 mL) el compuesto 7-1 (0,9 g, 137,27 pmoles) y la solución de reacción se agitó a 30 °C durante 15 minutos. La solución de reacción se evaporó para eliminar el disolvente y obtener el compuesto 7-2. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C12H22BNO2224, valor medido 224.
Etapa 2: se disolvieron en DMF (10 mL) el compuesto 7-2 (0,94 g, 2,79 mmoles) y el compuesto 1-5 (0,53 g, 2,93 mmoles) y se añadió DIEA (0,72 g, 5,58 mmoles). La solución de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora, que se utilizó directamente en el siguiente etapa. Compuesto 7-4. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C14H23BN4O2S 323, valor medido 323.
Etapa 3: A una solución del compuesto 7-4 en DMF (10 mL) se añadieron el compuesto 1-7 (0,20 g, 0,75 mmoles) y diisopropiletilamina (0,19 g, 1,49 mmoles), y luego se añadió T3P (0,44 mL, 1,49 mmoles, pureza 50%). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se evaporó a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), agua (20 mL) y salmuera saturada (20 mL) sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó por cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10:1) para obtener el compuesto 7­ 6. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C24H29BF4N4O5S 573, valor medido 573.
Etapa 4: se añadieron a dioxano (6 mL) y agua (1,5 mL) el compuesto 7-6 (331,37 mg, 0,58 mmoles), el compuesto 7­ 7 (0,15 g, 1,16 mmoles) y carbonato de potasio (160,03 mg, 1,16 mmoles). Entonces se añadió Pd(dppf)Cl2 (84,72 mg, 0,12 mmoles) y la solución de reacción se calentó a 90 °C y se agitó durante 10 minutos bajo protección con nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua (20 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (50 mL*2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20:1) y cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna cromatográfica: YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 pm; fase móvil: [agua (HCl al 0,05%)-ACN]; B (acetonitrilo)%: 35%-54%, 7 min) sucesivamente para obtener la sal de hidrocloruro del compuesto 7. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C22H21F4N7O3S 540, valor medido 540. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,93 - 2,14 (m, 1 H), 2,45 - 2,48 (m, 1 H), 2,50 - 2,57 (m, 1 H), 2,65 - 2,76 (m, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,97 - 4,02 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,30 (d , J = 9,6 Hz, 1 H), 7,39 -7,50 (m, 3 H), 8,22 (d, J = 9,6 Hz, 1 H). La sal de hidrocloruro del compuesto 7 fue sometida a un procesamiento posterior para obtener el compuesto 7.
Ejemplo 8: Preparación del compuesto 8 (sal de trifluoroacetato)
Figure imgf000021_0003
Ruta sintética:
Figure imgf000022_0001
Etapa 1: El compuesto 3-5 se resolvió por cromatografía de fluidos supercríticos (columna cromatográfica: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm*50 mm, 10 pm; fase móvil: A: CO2, B: etanol (amoníaco al 0,1%); gradiente: 35%; caudal: 100 mL/min; temperatura de la columna: 40 °C; tiempo de elución: 10,0 min) para obtener el compuesto 8-4 con el tiempo de retención de 4,21 min. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C12H16N6S 277, valor medido 277.
Etapa 2: se disolvieron en metanol (50 mL) del compuesto 8-1 (5 g, 36,72 mmoles) y el compuesto 8-2 (11,14 g, 44,07 mmoles) y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (11,33 g, 201,99 mmoles) en metanol (100 mL) a 0 °C. Una vez finalizada la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 24 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió agua (300 mL) al residuo y luego la mezcla se lavó con metil terc-butil éter (300 mL). La fase acuosa se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 1 N para precipitar un sólido, el cual se filtró y secó para obtener el compuesto 8-3.1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,39 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 4,74 (s, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,16, 2,13 Hz, 1 H), 6,95 - 7,04 (m, 2 H), 7,24-7,31 (m, 1 H), 9,88 - 10,16 (m, 1 H).
Etapa 3: se disolvieron en DMF (5 mL) el compuesto 8-3 (21,30 mg, 108,55 pmoles) y el compuesto 8-4 (30,00 mg, 108,55 pmoles) y luego se añadieron T3P (48,42 pL, 162,82 pmoles, solución al 50% en acetato de etilo) y DIEA (21,04 mg, 162,82 pmoles). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5 mL) y luego la solución se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para eliminar el disolvente. El residuo se separó por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna cromatográfica: Boston Green ODS 150*30 mm, 5 pm; fase móvil: agua (TFA al 0,1%)-ACN; B (acetonitrilo)%: 25%-47,5%, 7 min) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 8. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C22H26N6O3S 455, valor medido 455. 1H-RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,93-2,14 (m, 9 H), 3,46 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 - 4,02 (m, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 6,93 - 6,97 (m, 1 H), 7,04 - 7,08 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 8,03 Hz, 1 h), 7,97 - 8,02 (m, 1 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 9,24 (d, J = 4,02 Hz, 1 h ). La sal de hidrocloruro del compuesto 8 se sometió a un procesamiento posterior para obtener el compuesto 8.
Los compuestos que se muestran en la Tabla 1 se pueden preparar mediante un método similar al que se usa para preparar el compuesto 8 , en donde el Ejemplo 10 se preparó usando un ácido carboxílico quiral comercial. La sal de hidrocloruro o la sal de trifluoroacetato de un compuesto se sometió a un procesamiento posterior para obtener el compuesto:
Tabla 1
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0003
Ejemplo 13: Preparación del compuesto 13 (sal de trifluoroacetato)
Figure imgf000023_0001
Ruta sintética:
Figure imgf000023_0002
Etapa 1: se añadieron a tolueno (200 mL) el compuesto 13-1 (6,0 g, 28,78 mmoles), el compuesto 13-2 (3,11 g, 31,66 mmoles), trietilamina (7,28 g, 71,96 mmoles), yoduro cuproso (548 mg, 2,88 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (2,02 g, 2,88 mmoles), y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 12 horas bajo protección con nitrógeno. Una vez finalizada la reacción, se añadió agua (50 mL) y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL*3), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 13-3. MS ESI, valor [M H]+calculado para C9H12ClN3Si 226, valor medido 226.
Etapa 2: A una solución del compuesto 13-3 (5,5 g, 24,36 mmoles) en metanol (200 mL) se añadió carbonato de potasio (540 mg, 3,91 mmoles) y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y se concentró para obtener el compuesto 13-4. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C8H12CIN3O2218, valor medido 218.
Etapa 3: A una solución de compuesto 13-4 (5,3 g, 24,35 mmoles) en etanol (100 mL) se añadió ácido clorhídrico (35,33 mL, 1 N) y la solución de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto 13-5. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C6H4GN3154, valor medido 154.
Etapa 4: A una solución del compuesto 13-5 (0,5 g, 3,26 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se añadió el compuesto 13­ 6 (690 mg, 3,91 mmoles) y carbonato de potasio (540 mg, 3,91 mmoles) y la solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para obtener el compuesto 13-7. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C12H8GN 3O2S 294, valor medido 294.
Etapa 5: A una solución del compuesto 13-7 (0,10 g, 0,34 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) y agua (1 mL) se añadieron el compuesto 1-2 (0,11 mg, 0,34 mmoles), fosfato de potasio (144 mg, 0,68 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,034 mmoles), y la solución de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas bajo protección con nitrógeno. La solución de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto 13-9. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C23H26N4O4S 455, valor medido 455.
Etapa 6: se añadió el compuesto 13-9 (120,0 mg, 0,26 mmoles) a TFA/DCM (10 mL, 1:1) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se evaporó para eliminar el disolvente y obtener el compuesto 13-10, que se usó directamente en la siguiente reacción. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C18H18N4O2S 355, valor medido 355.
Etapa 7: se disolvieron en DMF (2 mL) el compuesto 13-10 (0,1 g, 0,28 mmoles) y el compuesto 1-5 (50,7 mg, 0,28 mmoles) y se añadió DIEA (72,93 mg, 0,56 mmoles). La solución de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. La solución de reacción se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 13-12. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C20H19N7O2S2454, valor medido 454.
Etapa 8: se disolvieron en DMF (2 mL) el compuesto 13-12 (0,1 g, 0,22 mmoles) y el compuesto 1-7 (59 mg, 0,22 mmoles) y se añadieron sucesivamente T3P (168 mg, 0,26 mmoles, solución al 50% en acetato de etilo) y DIEA (34 mg, 0,26 mmoles). La solución de reacción se agitó a 25 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 13-14. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C30H25F4N7O5S2704, valor medido 704.
Etapa 9: se añadieron a metanol anhidro (5,00 mL) el compuesto 13-14 (80,0 mg, 0,113 mmoles) e hidróxido de litio (5,4 mg, 0,22 mmoles) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. Una vez finalizada la reacción, la solución de reacción se concentró directamente para obtener el producto bruto del compuesto 8 , que se separó y purificó por cromatografía líquida preparativa de alta resolución (columna cromatográfica: Boston Green ODS 150*30 mm; 5 pm; fase móvil: [agua (TFA al 0,1%)-ACN]; B (acetonitrilo)%: 25%-55%, 8 min) para obtener la sal de trifluoroacetato del compuesto 13. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C24H21F4N7O3S 564, valor medido 564. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,93-2,26 (m, 2 H), 2,36-2,91 (m, 4 H), 3,42 (s, 3 H), 3,67-3,86 (m, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,76 (d, J =3,26 Hz, 1 H), 7,08-7,15 (m, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 10,85 (s, 1 H), 13,37 (s, 1H). La sal de hidrocloruro del compuesto 13 se sometió a un procesamiento posterior para obtener el compuesto 13.
Ejemplo 14: Compuesto 14
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: se añadió a metanol (3 mL) el compuesto 13 (30,0 mg, 0,053 mmoles), y luego se añadió paladio sobre carbono seco (pureza 10%, 3 mg). La solución de reacción se reemplazó con hidrógeno tres veces y se agitó a 25 °C durante 1 hora bajo una presión de hidrógeno de 103,4 kPa (15 psi). La solución de reacción se filtró y se concentró.
El residuo se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (DCM: MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 14. MS ESI, valor [M H]+ calculado para C24H23F4N7O3S 566, valor medido 566.
Ejemplo experimental 1: Ensayo de actividad de los compuestos en un sistema de reacción de acoplamiento GLS1
Reactivos e instrumentos:
Figure imgf000026_0001
Preparaciones de reactivos:
Los reactivos de reacción relevantes deben prepararse el día del experimento:
Preparación del tampón de ensayo 1X
La concentración final de cada componente en el tampón experimental final fue Tris-HCl 50 mM pH 8,0, EDTA 0,25 mM, K2HPO4150 mM, BSA 0,1 mg/mL, DTT 1 mM y Triton X-100 0,01%.
Preparación de la solución 2X de componente experimental:
el reactivo se sacó y se puso en hielo para que se fundiera de forma natural para su uso;
el tampón de ensayo 1X se utilizó para preparar la "solución A" en el experimento (la solución A contenía L-glutamina, NAD+ y GLDH), y la concentración final de cada componente en el sistema de reacción experimental final fue L-glutamina 4,5 mM, NAD+ 2 mM y GLDH 4 U/mL;
el tampón de ensayo 1X se usó para preparar la "solución B" en el experimento - solución de enzima 2X (la solución B contenía la enzima GLS1), y la concentración final de GLS1 en el sistema de reacción experimental final fue 2 nM.
Etapas de operación del experimento:
La placa del experimento fue la placa preparada mediante ECHO de Labcyte que contenía el gradiente de concentración del compuesto y la correspondiente solución de DMSO antes del experimento:
se sacó la placa de experimentación y se añadieron 20 pL de solución B (una solución de enzima GLS1) a las columnas 2a y 23a de la placa de experimentación, y luego se agregaron 20 pL de tampón de ensayo a las columnas 1a y 24a de la placa de experimentación, en donde las columnas 1a y 24a se utilizaron como grupos de control del sistema experimental;
la placa se centrifugó a 1000 rpm durante 30 segundos;
la placa se selló y se incubó a 23 °C durante 1 hora;
después de 1 hora de incubación, se añadieron 20 pL de solución A a las columnas 1 a 24 de la placa experimental (es decir, adición de muestras a toda la placa);
la placa se centrifugó a 1000 rpm por segundo durante 30 segundos;
la placa experimental se colocó en SpectraMax 340PC y se leyó continuamente durante 20 minutos en el modo dinámico (el intervalo de lectura se fijó en 1 minuto).
Los resultados de la actividad inhibidora de los compuestos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados de la actividad inhibitoria de los compuestos sobre la enzima GLS1
Figure imgf000027_0001
Conclusión del experimento:
Los compuestos diseñados en la presente divulgación muestran una buena actividad inhibidora de la enzima GLS1 y tienen un valor de aplicación potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación celular. Ejemplo experimental 2: Evaluación farmacocinética de compuestos
Objetivo: Ensayar la farmacocinética in vivo de los compuestos en ratones
Materiales de experimentación:
Ratones C57BL/6 (hembra, 7-9 semanas de edad, Shanghai SLAC)
Operaciones experimentales: La solución transparente obtenida disolviendo el compuesto de ensayo se administró a ratones hembra C57BL/6 (en ayunas durante la noche, 7-9 semanas de edad) mediante inyección intravenosa en la cola y sonda, respectivamente. Después de la administración del compuesto de ensayo o el compuesto de control, se recogió sangre de la vena mandibular del grupo de inyección intravenosa a las 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas, y del grupo de sonda a las 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas, respectivamente, y se centrifugaron para obtener plasma. Se utilizó el método LC-MS/MS para determinar la concentración de fármaco en sangre y se usó el software farmacocinético WinNonlin™ versión 6.3 para calcular los parámetros farmacocinéticos relevantes mediante el método trapezoidal logarítmico lineal del modelo no compartimental. Los resultados del ensayo se muestran a continuación:
Tabla 3. Resultados del ensayo PK de los compuestos en ratones
Figure imgf000028_0001
Nota: T1/2: vida media; Cmáx: concentración máxima;
AUCü-inf: el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada al infinito;
Biodisponibilidad: la extensión en que el fármaco está biodisponible.
Conclusión: los compuestos de la presente divulgación tienen una buena biodisponibilidad oral y una mayor exposición, que son beneficiosas para producir una buena eficacia in vivo.
Ejemplo experimental 3. Estudio farmacodinámico in vivo de un modelo de xenoinjerto subcutáneo en ratón atím ico SCID CB-17 de células RPMI-8226 de mieloma humano
Objetivo: La pomalidomida se usa para tratar el mieloma múltiple, y este experimento se usa para estudiar y evaluar la eficacia in vivo del compuesto de ensayo combinado con pomalidomida en el modelo de xenoinjerto subcutáneo en ratón atímico SCID CB-17 de células RPMI-8226 de mieloma humano.
Animales de experimentación: ratones atímicos CB-17 SCID hembra, de 6 a 8 semanas de edad, con un peso corporal de 18 a 22 gramos; Proveedor: Shanghai Lingchang Biological Technology Co., Ltd.
Métodos y etapas del experimento:
1.1 Cultivo de células
Se cultivaron células RPMI 8226 de mieloma humano en una monocapa in vitro. Las condiciones de cultivo fueron: medio RPMI 1640 (marca: Gibco -22400089, lote: 1894220) suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/mL y estreptomicina 100 pg/mL, a 37 °C y CO2 al 5%. El tratamiento de digestión convencional con pancreatina-EDTA para el paso se llevó a cabo dos veces por semana. Cuando la confluencia celular alcanzó del 80% al 90%, las células se recolectaron, contaron e inocularon.
1.2 Inoculación de células tumorales (inoculación tumoral)
Se inocularon 0,2 mL (6 x 106 células) de células RPMI 8226 (suplementadas con matrigel en una relación en volumen de 1:1) por vía subcutánea en el dorso derecho de cada ratón. El agrupamiento y la administración se iniciaron cuando el volumen tumoral medio alcanzó los 374 mm3.
1.3 Preparación de la sustancia de ensayo
El compuesto de ensayo (compuesto 2) se formuló en una solución transparente de 10 mg/mL, y el disolvente fue un tampón de ácido cítrico 10 mM que contenía Tween-80 al 0,2% e hidroxipropil-p-ciclodextrina al 25%, pH = 4. Se formuló CB-839 en una solución transparente de 10 mg/mL y el disolvente fue un tampón de ácido cítrico 10 mM que contenía hidroxipropil-p-ciclodextrina al 25%, pH = 2,2. Se formuló pomalidomida (Poma) en una solución transparente de 0,1 mg/mL, y el disolvente fue PEG40020% (hidroxipropil-p-ciclodextrina al 20%) 80%.
1.4 Medición tumoral e índice experimental
El índice experimental fue investigar si el crecimiento del tumor se inhibió, retrasó o curó. El diámetro del tumor se midió dos veces por semana con un pie de rey. La fórmula de cálculo del volumen tumoral fue V = 0,5a x b2, en donde a y b representan los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente.
La eficacia antitumoral del compuesto se evaluó mediante TGI (%) o tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%). TGI (%) reflejó la tasa de inhibición del crecimiento tumoral. Cálculo de TGI (%): TGI (%) = [1- (volumen tumoral promedio al final de la administración en un grupo de tratamiento - volumen tumoral promedio al comienzo de la administración en este grupo de tratamiento)/(volumen tumoral promedio al final de la administración en el grupo de control con disolvente - volumen tumoral promedio al comienzo de la administración en el grupo de control con disolvente)] x 100%.
Tasa relativa de proliferación tumoral T/C (%): la fórmula de cálculo fue la siguiente: T/C% = Trtv/Crtv x 100% (Trtv: RTV medio del grupo de tratamiento; Crtv: RTV medio del grupo de control negativo). El volumen relativo del tumor (RTV) se calculó de acuerdo con los resultados de la medición del tumor. La fórmula de cálculo fue RTV = Vt/Vü, donde V0 fue el volumen del tumor medido al comienzo de la agrupación y administración (es decir, d0), y Vt fue el volumen del tumor en el momento de una determinada medición. Trtv y Crtv se obtuvieron a partir de los datos del mismo día.
1.5 Análisis estadístico
El análisis estadístico incluyó el valor medio y el error estándar (SEM) del volumen del tumor de cada grupo en cada punto de tiempo (consúltese la Tabla 4 para obtener datos específicos). El grupo de tratamiento mostró el mejor efecto del tratamiento el día 14 después de la administración al final del ensayo, por lo que se realizó el análisis estadístico en base a estos datos para evaluar las diferencias entre los grupos. La comparación entre dos grupos se analizó mediante la prueba T, y la comparación entre tres o más grupos se analizó mediante ANOVA de una vía. Si el valor de F era significativamente diferente, se aplicó la prueba de Games-Howell. Si el valor F no era significativamente diferente, se usó la prueba de Dunnet (bilateral) para el análisis. Todo el análisis de datos se realizó con SPSS 17.0. p < 0,05 se consideró significativamente diferente.
Análisis estadístico de la sinergia: el método para calcular el valor Q (también conocido como método de la fórmula de King) fue el siguiente: Q = TGIA+B/(TGIA TGIB-TGIA x TGIB). TG iA, TGIB y TGIA+B fueron las tasas de inhibición tumoral cuando el fármaco A se usó solo, el fármaco B se usó solo y el fármaco A y el fármaco B se usaron en combinación, respectivamente.
1.6 Observación diaria de animales de experimentación
En el experimento, se investigó el efecto del compuesto de ensayo sobre el peso del animal. Al mismo tiempo, se controló rutinariamente el comportamiento y las actividades diarias del animal, la ingesta de agua y alimentos (inspección visual), los signos físicos u otras condiciones anormales. El número de muertes de animales y efectos secundarios en cada grupo se registró en función del número de animales en el grupo.
1.7 Resultados del ensayo
1.7.1 Peso de los animales
El peso de los animales del experimento se utilizó como índice de referencia para la determinación indirecta de la toxicidad del fármaco. En este modelo, ninguno de los grupos de administración mostró pérdida de peso significativa, morbilidad o muerte. En la Fig. 1 se muestra el efecto de la sustancia de ensayo sobre el peso corporal en el modelo de tumor implantado subcutáneamente en ratón SCID CB-17 hembra de células RPMI-8226 de mieloma humano.
1.7.2 Volumen tumoral
Los cambios en el volumen del tumor de cada grupo después de la administración del compuesto 2 en el modelo de tumor implantado subcutáneamente en ratón CB-17 SCID hembra de células RPMI-8226 de mieloma humano se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Evaluación de la eficacia antitumoral del compuesto 2 y de CB-839 combinados con pomalidomida (Poma) en un modelo de tumor de trasplante células RPMI-8226 de mieloma humano (calculada en base al volumen del tumor el día 14 después de la administración)
Grupos Volumen RTV tumoral T/Cb (%) TGIb (%) Valor (mm3)a (Día 14) (Día 14) pC
Blanco (grupo de control de disolvente), PO, 2145± 308 6,13 ± 1,13
BID
Tabla 4. Evaluación de la eficacia antitumoral del compuesto 2 y de CB-839 combinados con pomalidomida (Poma) en un modelo de tumor de trasplante células RPMI-8226 de mieloma humano (calculada en base al volumen del tumor el día 14 después de la administración)
Grupos Volumen RTV tumoral T/Cb (%) TGIb (%) Valor (mm3)a (Día 14) (Día 14) pC
Poma (1 mg/kg), PO, QD 1542± 259 4,22 ± 0,50 68,8 34,0 0,465
CB-839/Poma 100 mg/kg (D1-D10) 150 mg/kg 1151± 264 2,89 ± 0,39 47,3 56,2 0,068 (D11-D14)/1 mg/kg, PO, BID/QD
Compuesto 2/Poma 100 mg/kg (D1-D10) 150 1062± 166
mg/kg (D11-D14)/1 mg/kg, PO, BID/QD 2,83 ± 0,27 46,3 61,1 0,040
Nota:
"--" sin cálculo; PO: Administración oral; BID: dos veces al día; QD: Una vez al día.
a. Media ± SEM.
b. La inhibición del crecimiento tumoral se calculó mediante T/C y TGI (TGI (%) = [1 -(T21 - To)/(V2 i-Vo)] x 100).
c. El valor de p se calculó en función del volumen del tumor.
1.8 Conclusión y discusión del ensayo
En el modelo de tumor de trasplante de células RPMI-8226 de mieloma humano, el día 14 después de la administración, el volumen tumoral de los ratones portadores de tumores en el grupo de control con disolvente alcanzó 2145 mm3, mientras que la sustancia de ensayo pomalidomida (Poma), 1 mg/kg, no tuvo un efecto antitumoral significativo en comparación con el grupo de control con disolvente (T/C = 68,8%, TGI = 34,0%, p = 0,465) con un volumen tumoral de 1542 mm3. En comparación con el grupo de control con disolvente, la combinación CB-839/Poma, 100/1 mg/kg no tuvo un efecto antitumoral significativo (T/C = 47,3%, TGI = 56,2%, p = 0,068) con un volumen tumoral de 1151 mm3; en comparación con el grupo de control con disolvente, la combinación compuesto 2/Poma 100/1 mg/kg no tuvo un efecto antitumoral significativo (T/C = 46,3%, TGI = 61,1%, p = 0,040) con un volumen tumoral de 1062 mm3.
Utilizando el método de análisis del valor Q, el valor Q de CB-839/Poma fue inferior a 1,15, lo que indica que no hubo sinergia; utilizando el método de análisis del valor Q, el valor Q de la combinación compuesto 2/Poma fue superior a 1,15, lo que indica que hubo un efecto sinérgico.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000031_0001
en donde
/ S *
' ' se selecciona de un enlace simple y un enlace doble;
R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Ra;
R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 y el heteroalquilo C1-6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Rb;
L se selecciona de -C(Rc)(Rd)-;
el anillo A se selecciona de heteroarilo de 5 a 10 miembros;
el anillo B se selecciona de fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros;
m se selecciona de 1,2 y 3;
n se selecciona de 1,2 y 3;
Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN y COOH;
Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 R;
R se selecciona de F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH y CH3;
los heteroalquilo C1-6, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros comprenden cada uno independientemente 1,2, 3 ó 4 heteroátomos o grupos heteroatómicos seleccionados independientemente de -NH-, -O-, -S- y N.
2. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Ra;
y/o el anillo A se selecciona de piridinilo, piridazinilo, pirazinilo y 7H-pirrolo[2,3-c]piridazinilo;
y/o el anillo B se selecciona de fenilo, pirazolilo y piridilo.
3. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, O H , NH2, C N , C O O H , CH3, CH 2C H 3 y ' ' 0'N, y en donde CH3, C H 2CH 3 y están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Ra.
4. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 3, en donde R1 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, O H, NH2, C N , C O O H , CH3, CH 2F,
Figure imgf000031_0002
5. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y en donde el alquilo C1-3 y el alcoxi C1-3 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 ó 3 Rb.
6. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 5, en donde R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 y
Figure imgf000032_0001
y en donde CH3, CH2CH3 y
Figure imgf000032_0002
están opcionalmente sustituidos con 1,2 ó 3 Rb; y/o Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CF3, CH2CH3 y
Figure imgf000032_0003
7. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 6, en donde R2 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
y
Figure imgf000032_0004
8. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 1 o 6, en donde L se selecciona de -CH2-,
Figure imgf000032_0005
9. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 2, en donde el resto
Figure imgf000032_0006
se selecciona de
Figure imgf000032_0007
y/o el resto
Figure imgf000032_0008
se selecciona de
Figure imgf000033_0001
10. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 9, en donde el resto
Figure imgf000033_0002
se selecciona de
Figure imgf000033_0003
y/o el resto
Figure imgf000033_0004
se selecciona de
Figure imgf000033_0005
11. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona de:
Figure imgf000033_0006
Figure imgf000034_0001
en donde
Ri es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
R2 es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 7;
L es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1,6 y 8;
y m y n son como se definieron en la reivindicación 1.
12. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en la reivindicación 11, que se selecciona de:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
en donde
R i, R2, L, m y n son como se definieron en la reivindicación 11.
13. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , en donde el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
14. El compuesto como se definió en la reivindicación 13, que se selecciona de:
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
15. El compuesto, el estereoisómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento del cáncer.
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