KR102379226B1 - 티아디아졸 유도체 및 이의 gls1억제제로서의 용도 - Google Patents

티아디아졸 유도체 및 이의 gls1억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

일련의 티아디아졸 유도체 및 GLS1관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 이의 용도를 개시한다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 유도체 화합물, 이의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물을 개시한다.
Figure 112021055782767-pct00301

Description

티아디아졸 유도체 및 이의 GLS1억제제로서의 용도
본 발명은 일련의 티아디아졸 유도체 및 GLS1 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 유도체 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다:
CN201811202713.0, 출원일: 2018년 10월 16일.
글루타민은 인체의 가장 풍부한 아미노산이며 비 필수 아미노산으로 일부는 글루타민산과 퓨린 대사에서 파생된 암모니아의 아미드화에 의해 순환 중에 섭취되고 일부는 포도당 유래의 α-케토글루타레이트의 암모니아 전이 작용 및 그 후속의 아미드화에 의하여 생성된다. 글루타미나아제(glutaminase, GLS)는 글루타민의 글루타민산과 암모늄 이온으로의 분해를 촉진 할 수 있으며 글루타민산은 글루타민산 탈수소 효소에 의해 α-KG(α-케토글루타레이트)로 전환된 다음 에너지와 고분자 재료원을 제공하기 위하여 α-KG는 TCA(트리카복실산 회로) 회로로 진입한다. 더 중요한 것은 글루타민 대사는 OAA(옥살로아세테이트), 아세틸-CoA 및 구연산의 합성 및 지방의 생성을 지원하는 탄소원을 생성하는 것이며; 동시에 산화 환원 항상성을 유지하기 위해 퓨린, 피리미딘 및 DNA와 NADPH(니코틴 아미드 아데닌 디 뉴클레오타이드 포스페이트) 및 GSH(글루타티온)의 합성을 지원하는 질소 공급원을 제공한다. 많은 아미노산, 단백질, 뉴클레오타이드 및 기타 생물학적으로 중요한 분자의 합성을 위한 전구체로 사용된다.
글루타민은 세포의 성장과 증식에 중요한 역할을 한다. 다 알고 있듯이 암세포는 소산의 방식으로 포도당을 사용하여 호기성 해당과정을 통해 ATP(아데노신 삼인산)를 생산하며, 동시에 빠른 증식을 만족시키기 위해 암세포는 반드시 또 다른 에너지원인 글루타민의 산화적 인산화를 사용하여 ATP를 생산하여야 한다. 증식 중의 세포, 특히 암세포에서 TCA 회로에서 오는 구연산염이 지속적으로 손실되기 때문에 다량의 TCA 중간체를 보충하여 합성 대사에 수요되는 글루타민의 소비를 증가시켜야 하며, 정상적인 조직과 비교하여 대부분의 암세포에서 글루타민은 수요가 증가하고 소비가 가속화되며 GLS 활성도 정상적인 세포보다 훨씬 높다. 상승된 글루타민 대사는 암세포의 성장과 증식에 에너지와 기질을 제공할 뿐만 아니라 글루타민은 암 치료의 효과적인 후보로 되고 있다.
글루타민 대사의 제한은 암세포의 성장을 효과적으로 억제 할 수 있으며, 글루타민 대사의 첫 번째 핵심 효소로 GLS의 특이성 억제제는 암세포에서 세포 사멸을 유도 할 수 있다. 현재 보도된 두 가지 글루타미나아제 억제제인 Callithera Biosciences 회사에서 개발한 CB-839, 코넬 대학에서 개발한 968 화합물이 임상시험 중에 있다.
Figure 112021055782767-pct00001
현재, 세포 증식과 관련된 질환의 치료를 위한 새로운 글루타미나아제 억제제의 개발은 여전히 필요하다.
본 발명은 식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure 112021055782767-pct00002
식중,
Figure 112021055782767-pct00003
는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되고;
R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 R b에 의하여 임의로 치환되고;
L은 -C(Rc)(Rd)- 에서 선택되고;
고리A는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고;
고리B는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
m은 1, 2 및 3에서 선택되고;
n은 1, 2 및 3에서 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 COOH에서 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 임의로 치환되고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH 및 CH3에서 선택되고;
상기 C1-6헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 독립적으로 선택되는 헤테로 원자 또는 원자단을 포함한다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬기 및 C1-6헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬기 또는 C1-6헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되며，기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되며，기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 및
Figure 112021055782767-pct00004
에서 선택되고, 상기CH3, CH2CH3 및
Figure 112021055782767-pct00005
은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
Figure 112021055782767-pct00006
,
Figure 112021055782767-pct00007
및
Figure 112021055782767-pct00008
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 및
Figure 112021055782767-pct00009
에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3 및
Figure 112021055782767-pct00010
는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
Figure 112021055782767-pct00011
,
Figure 112021055782767-pct00012
및
Figure 112021055782767-pct00013
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬기 및 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 임의로 치환되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CF3, CH2CH3 및
Figure 112021055782767-pct00014
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 L은 -CH2- 및
Figure 112021055782767-pct00015
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 L은
Figure 112021055782767-pct00016
및
Figure 112021055782767-pct00017
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 고리A는 피리디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기 및 7H-피롤로[2,3-c]피리다지닐기에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112021055782767-pct00018
는
Figure 112021055782767-pct00019
,
Figure 112021055782767-pct00020
,
Figure 112021055782767-pct00021
,
Figure 112021055782767-pct00022
,
Figure 112021055782767-pct00023
,
Figure 112021055782767-pct00024
,
Figure 112021055782767-pct00025
및
Figure 112021055782767-pct00026
에서 선택되며，기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112021055782767-pct00027
는
Figure 112021055782767-pct00028
,
Figure 112021055782767-pct00029
,
Figure 112021055782767-pct00030
,
Figure 112021055782767-pct00031
,
Figure 112021055782767-pct00032
및
Figure 112021055782767-pct00033
에서 선택되며，기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 고리B는 페닐기, 피라졸릴기 및 피리딜기에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112021055782767-pct00034
는
Figure 112021055782767-pct00035
,
Figure 112021055782767-pct00036
,
Figure 112021055782767-pct00037
,
Figure 112021055782767-pct00038
,
Figure 112021055782767-pct00039
,
Figure 112021055782767-pct00040
Figure 112021055782767-pct00041
및
Figure 112021055782767-pct00042
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 구조 단위
Figure 112021055782767-pct00043
는
Figure 112021055782767-pct00044
,
Figure 112021055782767-pct00045
,
Figure 112021055782767-pct00046
,
Figure 112021055782767-pct00047
,
Figure 112021055782767-pct00048
및
Figure 112021055782767-pct00049
에서 선택되며, 기타 변형은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 실시 형태는 상기 변형을 임의로 조합하여 얻는다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
Figure 112021055782767-pct00050
Figure 112021055782767-pct00051
Figure 112021055782767-pct00052
Figure 112021055782767-pct00053
Figure 112021055782767-pct00054
Figure 112021055782767-pct00055
Figure 112021055782767-pct00056
Figure 112021055782767-pct00057
에서 선택되며,
식중,
R1, R2, L, m 및 n은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은
Figure 112021055782767-pct00058
Figure 112021055782767-pct00059
Figure 112021055782767-pct00060
Figure 112021055782767-pct00061
Figure 112021055782767-pct00062
Figure 112021055782767-pct00063
Figure 112021055782767-pct00064
Figure 112021055782767-pct00065
Figure 112021055782767-pct00066
Figure 112021055782767-pct00067
에서 선택되며,
식중,
R1, R2, m 및 n은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 상기 화합물은
Figure 112021055782767-pct00068
Figure 112021055782767-pct00069
Figure 112021055782767-pct00070
Figure 112021055782767-pct00071
Figure 112021055782767-pct00072
Figure 112021055782767-pct00073
Figure 112021055782767-pct00074
Figure 112021055782767-pct00075
Figure 112021055782767-pct00076
Figure 112021055782767-pct00077
Figure 112021055782767-pct00078
Figure 112021055782767-pct00079
에서 선택된다.
본 발명의 일부 실시 형태에 있어서, 상기 화합물은
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에서 선택된다.
본 발명은 또한 GLS1 관련 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
[정의 및 설명]
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다.
여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성 형태로 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델린산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성 관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은, 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 고려한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전 할 수 없어서 발생한 것이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 두 개 또는 여러 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며 분자 사이는 비대칭 거울상 관계의 입체 이성질체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, "(D)" 또는 "(+)"는 우선, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미체를 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형 실선 결합(
Figure 112021055782767-pct00140
)과 쐐기형 점선 결합(
Figure 112021055782767-pct00141
)으로 하나의 입체 중심의 절대적 배열을 나타내고, 직형 실선 결합(
Figure 112021055782767-pct00142
)과 직형 점선 결합(
Figure 112021055782767-pct00143
)으로 입체 중심의 상대적 배열을 나타내고, 물결 모양선(
Figure 112021055782767-pct00144
)으로 쐐기형 실선 결합(
Figure 112021055782767-pct00145
)또는 쐐기형 점선 결합(
Figure 112021055782767-pct00146
)을 나타내고, 또는 물결 모양선(
Figure 112021055782767-pct00147
)으로 직형 실선 결합(
Figure 112021055782767-pct00148
)과 직형 점선 결합(
Figure 112021055782767-pct00149
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적인 것이 존재할 수 있다. 다른 설명이 없으면, 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 실온에서 서로 다른 기능성 이성질체는 동적 평형 상태에 있으며 서로 빠르게 전환될 수 있음을 나타낸다. 호변 이성질체가 가능할 경우(용액 중에서와 같이), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들면, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer(양성자 전이 호변 이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀 이성질화 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자 전달에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변 이성질체(valence tautomer)는 결합 전자의 재조합으로 상호 전환을 진행한다. 여기서 케토-에놀 호변 이성질체의 구체적인 실시예는 펜탄-2,4-디온과 4-히드록시펜트-3-엔-2-온 두 가지 호변 이성질체 간의 호변 이성질체화이다.
다른 설명이 없으면, 용어 "일종의 이성질체가 풍부하게 함유된", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 여기서 일종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며 이 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
다른 설명이 없으면, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두 이성질체 또는 두 거울상 이성질체의 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예컨대, 여기서 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고 다른 한 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee 값)은 80%이다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학 활성의(R)- 및(S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성질체을 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 외에, 일반적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 완성되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적 유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자 상에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성 할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
"선택적" 또는 "임의로"는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정 원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤 치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초 상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변형(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일 결합을 나타낸다.
그중의 하나의 변형이 단일 결합에서 선택되는 경우, 상기 두 개의 기가 직접 연결됨을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합인 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기가 하나의 고리의 하나 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜기를 치환기로 하는 경우, 피리딜기상의 임의의 하나의 탄소 원자를 통하여 치환된 기와 연결될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합 방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure 112021055782767-pct00150
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이 때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure 112021055782767-pct00151
를 형성 할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여
Figure 112021055782767-pct00152
를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체는 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로"는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단(즉 헤테로 원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로 원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S,-C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) ,-S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된-C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일 치환, 이 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소 원자(예를 들어 C1 내지 C12는 1 개 내지 12 개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12으로부터 선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기"는 지방족 탄화수소기와 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족 탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족 탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12 원의 방향족 탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기"는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화 탄화수소 원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, 사이클로헥실기,(사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기, 및 n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화 탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중 결합 또는 삼중 결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기, 2-프로페닐기, 부테닐기, 크로틸기, 2-이소펜테닐기, 2-(부타디에닐기), 2,4-펜타디에닐기, 3-(1,4-펜타디에닐기), 에티닐기, 1-프로피닐기 및 3-프로피닐기, 3-부티닐기, 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기, 헤테로알키닐기, 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기"는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소 원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지 부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기", "알킬아미노기" 및 "알킬티오기"(또는 티오알킬기)는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 유황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로 원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기", "헤테로사이클로탄화수소기" 또는 이의 하위 개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기", "헤테로탄화수소기"를 각각 나타낸다. 이 외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지 부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기, 3-사이클로헥세닐기, 사이클로헵틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐기), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸릴인돌-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타내고, 단일 치환(예를 들어-CH2F) 또는 다중 치환된 것일 수 있으며(예를 들어-CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기"는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 부타디에닐기, 펜타디에닐기, 헥사디에닐기 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소 원자는 전부 포화된 것이며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기, 노르보닐기, [2.2.2]디사이클로옥탄, [4.4.0]비사이클로데칸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로 알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환 탄화수소기를 포함하고, 상기 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 상기 사이클로 알케닐기의 예로 사이클로 펜텐일기, 사이클로 헥센기 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "할로겐화" 또는 "할로겐"은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 이 외에, 용어 "할로겐화 알킬기"는 모노할로겐화 알킬기와 폴리할로겐화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로겐화 (c1-c4)알킬기"는 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4-클로로부틸기 및 3-브로모프로필기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화 알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 및 펜타클로로에틸기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "알콕시기"는 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 산소 가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기 및 S-펜틸옥시기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "아릴기"는 다가 불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 나타내고, 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어 1 개 내지 3 개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유 결합되어 있다. 용어 "헤테로아릴기"는 1 개 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로 원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황 원자는 선택적으로 산화되며, 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기,나프틸기,비페닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 페닐-옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살리닐기, 퀴놀릴기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리디닐기, 3-피리디닐기, 4-피리디닐기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기 고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기와 기타 용어가 병용하여 사용될 경우(예를 들어, 아릴옥시기, 아릴치오기, 아릴알킬기)는 상기의 정의의 아릴기 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. 따라서 용어 "아릴알킬기"는 아릴기가 알킬기에 부착된 원자단(예를 들어, 벤질기, 페닐에틸기, 피콜릴기 등)을 포함하며, 이중의 탄소원자(예를 들어 메틸렌기)가 이미 산소원자 등에 의하여 치환된 알킬기를 포함하며, 예를 들면 페녹시메틸기, 2-피리딜옥시메틸기, 3-(1-나프톡시)프로필기 등이다.
용어 "보호기"는 "아미노기 보호기", "히드록실기 보호기" 또는 "메르캅토기 보호기"를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기 보호기"는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기로 포르밀기; 예하면 알카노일기(예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플푸오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기 보호기"는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기 보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "후처리"는 본 발명의 화합물의 포름산염, 염산염 또는 트리플루오로아세트산 염을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 유기 용매에 용해시키고 1N의 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 유기층을 농축하는 방법으로 상기의 화합물을 얻을수 있는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시 형태, 이를 기타 화학 합성 방법과 결합하여 형성한 실시 형태 및 본 기술 분야의 기술자들에게 공지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시 형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 나타내며; T3P은 1-프로필 포스폰산 사이클릭 무수물(1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride)을 나타내며; eq는 당량, 등량을 나타내며; DCM은 디클로로메탄을 나타내며; PE는 석유 에테르를 나타내며; DMF는 N，N-디메틸포름아미드를 나타내며; DMSO는 디메틸술폭시드를 나타내며; EtOAc는 아세트산에틸을 나타니며; EtOH는 에탄올을 나타내며; MeOH는 메탄올을 나타내며; ACN은 아세토니트릴을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부톡시카보닐기를 대표하고, 아민의 보호기이며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산을 대표하고; HCl은 염산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필 에틸아민을 대표하고; mp는 용해점을 대표하고; Pd(PPh3)2Cl2는 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐디클로라이드를 대표하고; pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드를 대표한다.
화합물은 인위적으로 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
[발명의 효과]
본 발명의 화합물은 양호한 GLS1효소 억제 활성을 가지며, 현저한 항종양 효과가 있고, 세포 증식과 관련된 질환의 치료에 잠재적 이용 가치가 있다. 본 발명의 화합물은 양호한 용해도 및 투과성을 가지며, 체내 대사 안정성이 좋고, 체내 노출량이 높고 생체 이용도가 높아, 잠재적인 약물 제조용 화합물이다.
도 1은 인간 골수종 RPMI-8226 세포 피하 이식 종양 암컷 CB-17 SCID 모델에 대한 시험 화합물의 상대적 체중 변화(%)이다.
IP는 복강 주사를 나타내고; PO는 경구 투여를 나타내고; QW는 주 1회를 나타내고; QD는 일 1회를 나타내며 BID는 일 2회를 나타낸다.
상대적 체중 변화는 투여 시작 시의 동물의 체중에 기초하여 계산하여 얻는다. 데이터 포인트는 군 내 평균 체중 변화 백분율을 나타내고, 오차선은 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시 형태도 개시하였으며, 통상의 기술자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시 형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
중간체 1-7
Figure 112021055782767-pct00153
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00154
공정1:화합물 수산화칼륨(3.25g, 57.86mmol)을 메탄올(30mL)에 첨가한 다음 0℃에서 천천히 화합물 1-7-1(2g, 9.61mmol)및 화합물1-7-2(3.19g, 12.62mmol)의 메탄올(20mL)혼합 용액에 적가하고 반응을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 tret-부틸메틸에테르(100mL)및 물(100mL)로 추출하고 수층을 희염산으로 pH=5가 될때까지 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고 유기층을 포화식염수(80mL)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축킨 다음 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제한 후 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: ChiralPak IC-3 150Х4.6mm I.D., 5μm;이동상: A:CO2 B:이소프로판올(0.05%의 DEA); 구배: 5% 내지 40%; 유속: 2.5 mL/min; 칼럼 온도:40℃; 용리시간:10.0min)로 분리하여 화합물 1-7을 얻었으며 머무름 시간은 3.28분이었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.43(s, 3H), 5.03(s, 1H), 7.02 내지 7.10(m, 1H), 7.12 내지 7.18(m, 1H), 7.26(dd, J=2.89, 5.14Hz, 1H), 10.38(brs, 1H).
실시예 1 & 2: 화합물1 & 2의 제조
Figure 112021055782767-pct00155
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00156
공정1: 화합물1-1(1.50g, 10.07mmol), 1-2(3.25g, 10.07mmol), Pd(dppf)Cl2(822.24mg, 1.01mmol) 및 탄산칼륨(4.17g, 30.21mmol)을 1,4-다이옥세인(30mL) 및 물(12mL)에 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 에틸 아세테이트(30mLХ3)로 추출하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과한 다음 증발하여 건조시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5)로 정제하여 화합물1-3을 얻었다. MS ESI 계산치는 C15H20ClN3O2[M+H]+310이고, 측정치는 310이었다.
공정2: 화합물1-3(3.0g，9.68mmol)을 HCl/MeOH(30mL, 4M)에 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증발하여 건조시켜 화합물1-4를 얻었으며, 직접 다음 반응에 사용하였다. MS ESI 계산치는 C10H12ClN3[M+H]+210이고, 측정치는 210이었다.
공정3: 화합물1-4(2.0g, 9.54mmol)， 1-5(1.72g, 9.54mmol)를 에탄올(30mL)에 용해시키고 탄산수소나트륨(4.81g, 57.23mmol)을 첨가하고 반응을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고 증발하여 건조시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물1-6을 얻었다. MS ESI 계산치는 C12H13ClN6S[M+H]+309이고，측정치는 309였다.
공정4: 화합물1-6(0.8g, 2.59mmol), 1-7(0.69g, 2.59mmol)을 DMF(20mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 디이소프로필에틸아민(502.25mg, 3.89mmol) 및 1-프로필포스폰산사이클릭무수물(1-Propanephosphonic acid cyclic anhydride)(2.47g, 3.89mmol, 50%의 에틸 아세테이트 용액)을 첨가하고, 반응을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물1-8을 얻었다. MS ESI 계산치는 C22H19ClF4N6O3S[M+H]+559이고，측정치는 559였다.
공정5: 화합물1-8(0.5g, 0.89mmol)을 메탄올(50mL)에 첨가한 다음 건조한 팔라듐탄소(순도:10%， 0.05g) 및 포름산 암모늄(0.34g, 5.37mmol)을 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제한 다음 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: Chiralcel OJ-H 150*4.6mm I.D., 5μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05%의 DEA);구배: 5% 내지 40%; 유속: 3mL/min; 칼럼 온도: 40℃; 용리시간: 8.0min)로 분리하여 화합물1 및 2를 얻었다.
화합물1의 머무름 시간은 3.52min이고; MS ESI 계산치는 C22H20F4N6O3S[M+H]+525이고，측정치는 525였다.
화합물2의 머무름 시간은 3.94min이고; MS ESI 계산치는 C22H20F4N6O3S[M+H]+ 525이고, 측정치는 525였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 1.80 내지 1.93(m, 1H), 2.24 내지 2.38(m, 2H), 2.80 내지 2.86(m, 3H), 3.46(s, 3H), 4.02 내지 4.05(m, 1H), 5.22(s, 1H), 6.75(d, J=18.80Hz, 1H), 7.30 내지 7.48(m, 3H), 7.66(dd, J=8.80Hz&4.80Hz, 1H), 7.97 내지 8.02(m, 1H), 9.03(d, J=4.02Hz, 1H).
실시예 3 & 4: 화합물3 & 4의 제조
Figure 112021055782767-pct00157
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00158
공정1: 화합물1-3(1.7g, 5.49mmol)을 메탄올(30mL)에 첨가한 다음 건조한 팔라듐탄소(순도:10%， 0.2g)를 첨가하고 수소 가스로 2회 치환하고 15psi 수소 가스, 25℃하에 12시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 증발하여 건조시킨 다음 잔류물을 박층 크로마토 그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물3-2를 얻었다. MS ESI 계산치는 C15H23N3O2[M+H]+278이고，측정치는 278이었다.
공정2: 화합물3-2(0.2g，721.08μmol)를 HCl/MeOH(10mL, 4M)에 첨가하고 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 증발하여 건조시켜 화합물3-3을 얻었다. MS ESI 계산치는 C10H15N3[M+H]+178이고，측정치는 178이었다.
공정3: 화합물3-3(0.127g, 0.72mmol) 및 1-5(0.129g, 0.72mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시키고，탄산수소나트륨(0.361g, 4.3mmol)을 첨가하고，80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고 용매를 증발하여 건조시킨 다음 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물3-5를 얻었다. MS ESI 계산치는 C12H16N6S[M+H]+277이고，측정치는 277이었다.
공정4: 화합물3-5(0.15g，542.77μmol) 및 1-7(145.55mg, 542.77μmol)을 DMF(5mL)에 용해시키고, 순차적으로 DIEA(105.22mg, 814.16μmol) 및 T3P(518.10mg, 814.16μmol, 484.20, 50%의 에틸 아세테이트 용액)를 첨가하고 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발하여 건조시키고 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물3 및 화합물4를 얻었다.
화합물3은 Rf=0.45이고; MS ESI 계산치는 C26H25F3N8O3[M+H]+527이고, 측정치는 527이었다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 1.82 내지 1.89(m, 4H), 2.00 내지 2.14(m, 4H), 3.05 내지 3.16(m, 1H), 3.48(s, 3H), 4.07 내지 4.11(m, 1H), 5.28(s, 1H), 7.28 내지 7.38(m, 2H), 7.47(d, J=5.20Hz, 1H), 7.69 내지 7.71(m, 2H), 9.03(dd, J=5.20Hz&2.02Hz, 1H).
화합물4는 Rf= 0.38이고; MS ESI 계산치는 C26H25F3N8O3[M+H]+527이고，측정치는 527이었다.
실시예5: 화합물5(염산염)의 제조
Figure 112021055782767-pct00159
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00160
공정1: 화합물1-2(4.77g, 14.77mmol)， 5-2(2g, 13.42mmol) 및 탄산칼륨(5.57g, 40.27mmol)을 다이옥세인(35mL) 및 물(14mL)에 첨가한 다음 Pd(dppf)Cl2(982.30mg, 1.34mmol)를 첨가하고 반응을 80℃로 승온시키고 질소 가스의 보호하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 여과하고 여액을 증발하여 건조시키고 물(100mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(100mLХ3)로 추출하고 유기층을 포화식염수(80mL)로 세척한 후 무수황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시킨 다음 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물5-3을 얻었다. MS ESI 계산치는 C15H20ClN3O2[M+H]+310이고, 측정치는 310이었다.
공정2: 화합물5-3(0.2g, 645.60μmol), 5-4(154.58mg, 2.58mmol)를 다이옥세인(2.5mL)및 물(1mL)에 첨가한 다음 Pd(dppf)Cl2(23.62mg, 32.28μmol), 탄산세슘(420.70mg, 1.29mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)(307.77mg, 645.60μmol)을 첨가하고，반응을 80℃로 승온시키고，질소 가스의 보호하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 여과하고 여액을 증발하여 건조 시키고 물(100mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(100mL*3)로 추출하고 유기층을 포화 식염수(80mL)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시키고 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 분리하여 화합물5-5를 얻었다. MS ESI 계산치는 C16H23N3O2[M+H]+290이고, 측정치는 290이었다.
공정3: 화합물5-5(0.1g, 345.58μmol)를 MeOH(5mL)에 첨가한 다음 질소 가스에서 팔라듐탄소(0.02g, 순도:10%)를 첨가하고，반응을 15psi 수소 가스에서 40℃에서 30분간 반응시켰다. 여과하고 여액을 증발하여 건조시켜 화합물5-6을 얻었으며, 직접적으로 다음 반응에 사용하였다. MS ESI 계산치는 C16H25N3O2[M+H]+292이고，측정치는 292였다.
공정4: 화합물5-6(0.04g, 137.27μmol)을 TFA(5mL) 및 DCM(5mL)에 용해시키고 반응을 25℃에서 5분간 교반하였다. 용매를 증발하여 건조시켜 화합물5-7을 얻었다. MS ESI 계산치는 C11H17N3[M+H]+192이고, 측정치는 192였다.
공정5: 화합물5-7(27.90mg, 141.16μmol) 및 화합물1-5(25.41mg, 141.16μmol)를 에탄올(5mL)에 용해시키고 탄산수소나트륨(71.15mg, 846.96μmo)을 첨가한 다음 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 증발하여 건조시켜 화합물5-9를 얻었으며 조질의 생성물을 직접 다음 단계에 사용하였다. MS ESI 계산치는 C13H18N6S[M+H]+291이고，측정치는 291이었다.
공정6: 화합물5-9(0.05g, 172.18μmol)및 화합물1-7(0.03g, 111.87μmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨 다음 순차적으로 T3P(106.79mg, 167.81μmol, 99.80μL, 순도: 50%) 및 DIEA(167.81μmol, 29.23μL)를 첨가하고 반응을 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50mL≠3)로 추출하고 유기층을 포화식염수(30mL)로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시킨 다음 분취용 고성능 액체 크로마토 그래피(칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm; 이동상: 물(0.05%의 HCl)-ACN; B(아세토니트릴)%: 40% 내지 70%, 10min)로 정제하여 화합물5의 염산염을 얻었다. MS ESI 계산치는 C23H24F4N6O3S[M+H]+541이고, 측정치는 541이었다. 화합물5의 염산염은 후처리 공정을 통하여 화합물5를 얻을 수 있다.
실시예6: 화합물6(염산염)의 제조
Figure 112021055782767-pct00161
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00162
공정1: 화합물5-3(0.2g, 645.60μmol)을 디메틸술폭시드(8mL) 및 메탄올(2mL)에 용해시킨 다음 팔라듐 아세테이트(7.25mg, 32.28μmol)， 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(26.63mg, 64.56μmol) 및 트리에틸아민(97.99mg, 968.40μmol, 134.79μL)을 첨가하고， 반응을 50psi 일산화탄소에서 80에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 여과하고 여액을 증발하여 건조시키고 물(10mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고 유기층을 포화 식염수(5mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시키고 잔류물을 박층 크로마토 그래피플레이트(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 분리하여 화합물6-2를 얻었다. MS ESI 계산치는 C17H23N3O4[M+H]+334이고，측정치는 334였다.
공정2: 화합물6-2(0.1g, 299.96μmol)를 TFA(5mL) 및 DCM(5mL)에서 25℃에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증발하여 건조시켜 화합물6-3을 얻었다. MS ESI 계산치는 C12H15N3O2[M+H]+234이고, 측정치는 234였다.
공정3: 화합물6-3(0.07g, 300.09μmol), 화합물1-5(54.02mg, 300.09μmol)를 에탄올(5mL)에 용해시키고 탄산수소나트륨(151.26mg, 1.80mmol, 70.03μL)을 첨가하고，반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 용매를 증발하여 건조시켜 조질의 화합물6-5를 얻었다. MS ESI 계산치는 C15H18N6S[M+H]+347이고，측정치는 347이었다.
공정4: 화합물6-5(100mg, 조질) 및 화합물1-7(478.66mg, 1.78mmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨 다음 T3P(1.70g, 2.68mmol, 1.59mL, 순도: 50%) 및 디이소프로필에틸아민(346.04mg, 2.68mmol, 466.35μL)을 첨가하고，반응을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(50mL*3)로 추출하고 유기층을 포화식염수(20mL)로 세척한 다음 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시키고 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리하여 화합물6-7을 얻었다. MS ESI 계산치는 C25H24F4N6O5S[M+H]+597이고，측정치는 597이었다.
공정5: 화합물6-7(0.02g, 33.53μmol)을 MeOH(5mL)에 첨가하고 질소 가스에서 팔라듐탄소(0.02g, 순도: 10%)를 첨가하고，15psi 수소 가스하에 40℃에서 10분간 반응시켰다. 여과하고 여액을 증발하여 건조시켜 화합물6-8을 얻었다. MS ESI 계산치는 C25H26F4N6O5S[M+H]+599이고, 측정치는 599였다.
공정6: 화합물6-8(0.01g, 16.71μmol)을 테트라히드로푸란(2mL) 메탄올(2mL) 물(1mL)에 용해시키고，수산화리튬 일수화물(12.33mg, 293.83μmol)을 첨가하고，반응을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 증발하여 건조시키고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토 그래피(칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm; 이동상: [물(0.05%의HCl)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 30% 내지 60%, 10min)로 정제하여 화합물6의 염산염을 얻었다. MS ESI 계산치는 C23H22F4N6O5S[M+H]+571이고，측정치는 571이었다. 화합물6의 염산염은 후처리 공정을 통하여 화합물6을 얻을 수 있다.
실시예7: 화합물7(염산염)의 제조
Figure 112021055782767-pct00163
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00164
공정1: 화합물7-1(0.9g, 137.27μmol)을 TFA(2mL) 및 DCM(5mL)에 용해시키고 반응을 30℃에서 15분간 교반하였다. 용매를 증발하여 건조시켜 화합물7-2를 얻었다. MS ESI 계산치는 C12H22BNO2[M+H]+224이고, 측정치는 224였다.
공정2: 화합물7-2(0.94g, 2.79mmol)， 화합물1-5(0.53g, 2.93mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고 DIEA(0.72g, 5.58mmol)를 첨가하고 반응을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 반응 용액을 직접 다음 단계에 사용하였다. 화합물7-4의 MS ESI 계산치는 C14H23BN4O2S[M+H]+323이고，측정치는 323이었다.
공정3: 화합물7-4의 DMF용액(10mL)에 화합물1-7(0.20g, 0.75mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.19g, 1.49mmol)을 첨가하고 T3P(0.44mL, 1.49mmol, 순도: 50%)를 첨가하고 반응을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 감압하에 증발하여 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고 순차적으로 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL), 물(20mL), 포화식염수(20mL)로 세척하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시키고 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 분리하여 화합물7-6을 얻었다. MS ESI 계산치는 C24H29BF4N4O5S[M+H]+573이고, 측정치는 573이었다.
공정4: 화합물7-6(331.37mg, 0.58 mmol)，화합물7-7(0.15g, 1.16mmol) 및 탄산칼륨(160.03mg, 1.16mmol)을 다이옥세인(6mL) 및 물(1.5mL)에 첨가한 다음 Pd(dppf)Cl2(84.72mg, 0.12mmol)를 첨가하고 반응을 90℃로 승온시키고 질소 가스의 보호하에 10분간 교반하였다. 반응 종료 후 물(20mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(50mLХ2)로 추출하고 유기층을 포화식염수(10mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시킨 다음 순차적으로 박층 크로마토 그래피 플레이트(디클로로메탄/메탄올=20:1) 및 분취용 고성능 액체 크로마토 그래피(칼럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5μm; 이동상: [물(0.05%의 HCl)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 35% 내지 54%,7min)로 정제하여 화합물7의 염산염을 얻었다. MS ESI 계산치는 C22H21F4N7O3S[M+H]+540이고, 측정치는 540이었다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 1.93 내지 2.14(m, 1H), 2.45 내지 2.48(m, 1H), 2.50 내지 2.57 (m, 1H), 2.65 내지 2.76(m, 3H), 3.48(s, 3H), 3.97 내지 4.02(m, 1H), 5.34(s, 1H), 6.76(d, J=11.6Hz, 1H), 7.12(d, J=9.6Hz, 1H), 7.30(d, J=9.6Hz, 1H), 7.39 내지 7.50(m, 3H), 8.22(d, J= 9.6Hz, 1H). 화합물7의 염산염은 후처리 공정을 통하여 화합물7을 얻을 수 있다.
실시예8: 화합물8(트리 플루오로 아세트산 염)의 제조
Figure 112021055782767-pct00165
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00166
공정1: 화합물3-5를 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*50mm, 10μm; 이동상: A:CO2 B: 에탄올(0.1%의 암모니아수); 구배: 35%; 유속: 100mL/min; 칼럼 온도: 40℃; 용리시간: 10.0min)로 분리하여 화합물8-4를 얻었으며, 머무름 시간은 4.21min분이었다. MS ESI 계산치는 C12H16N6S[M+H]+277이고， 측정치는 277이었다.
공정2: 화합물8-1(5g, 36.72mmol) 및 화합물8-2(11.14g, 44.07mmol)를 메탄올(50mL)에 용해시키고，0℃에서 수산화칼륨(11.33g, 201.99mmol)의 메탄올(100mL)용액을 적가하고 적가 종료 후 반응을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 여과하고 여액을 증발하여 건조시킨 다음 잔류물에 물(300mL)을 첨가하고, 메틸tert-부틸에테르(300mL)로 세척하고 수층을 1N의 염산으로 pH=6으로 조절하고 고체를 석출시켰으며 여과하고 건조시켜 화합물8-3을 얻었다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm3.39(s, 3H), 3.79(s, 3H), 4.74(s, 1H), 6.89(dd, J=8.16, 2.13Hz, 1H), 6.95 내지 7.04(m, 2H), 7.24 내지 7.31(m, 1H), 9.88 내지 10.16 (m, 1H).
공정3: 화합물8-3(21.30mg, 108.55μmol) 및 화합물8-4(30.00mg, 108.55μmol)를 DMF(5mL)에 용해시킨 다음 T3P(48.42μL, 162.82μmol, 50%의 에틸 아세테이트 용액) 및 DIEA(21.04mg, 162.82μmol)를 첨가하고，반응을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(20mL≠3)로 추출하고 유기층을 포화식염수(10mL)로 세척하고 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발하여 건조시키고 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토 그래피로 분리하여(칼럼: Boston Green ODS 150*30 mm, 5μm; 이동상: [물(0.1%의 TFA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 25% 내지 47.5%, 7min) 화합물8의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. MS ESI 계산치는 C22H26N6O3S[M+H]+ 455이고， 측정치는 455였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm1.93 내지 2.14(m, 9H), 3.46(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.97 내지 4.02(m, 1H), 4.97(s, 1H), 6.93 내지 6.97(m, 1H), 7.04 내지 7.08(m, 2H), 7.32(t, J=8.03Hz, 1H), 7.97 내지 8.02(m, 1H), 8.04 내지 8.09(m, 1H), 9.24(d, J=4.02Hz, 1H). 화합물8의 염산염은 후처리 공정을 통하여 화합물8을 얻을 수 있다.
표 1에 나타낸 화합물은 화합물8과 유사한 방법으로 제조될 수 있으며, 여기서 실시예10은 시판되는 카이랄 카르복실산으로 제조된다. 화합물의 염산염 또는 트리플루오로아세트산염은 후처리를 통해 이의 화합물을 얻을 수 있다:
실시예 구조식 분리방법, LCMS& 1H NMR
화합물9
(염산염)
Figure 112021055782767-pct00167
 칼럼: Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm; 이동상: [물(0.05%의 HCl)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 26% 내지 56%, 8.5min;
MS ESI 계산치는 C20H23F3N6O3S[M+H]+ 509이고， 측정치는 509이었다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm1.93 내지 2.21(m, 9H) 3.51(s, 3H) 4.05(br s, 1H) 5.11(s, 1H) 7.32(br d, J=6.78Hz, 1H) 7.45(s, 1H) 7.48 내지 7.56(m, 2H) 8.55(dd, J=8.53, 5.27Hz, 1H) 8.73 (d, J=8.53Hz, 1H) 9.53(d, J=5.02Hz, 1H).
화합물10
(염산염)
Figure 112021055782767-pct00168
 칼럼: Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm; 이동상: [물(0.05%의 HCl)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 12% 내지 42%, 11.3min;MS ESI 계산치는 C21H24N6O2S[M+H]+425이고， 측정치는 425였다.
1H NMR (400MHz,MeOD) δ ppm1.93 내지 2.25(m, 9H) 3.46(s, 3H) 4.06(br s, 1H) 5.01(s, 1H) 7.33 내지 7.44(m, 4H) 7.46 내지 7.52(m, 2H) 8.54(br s, 1H) 8.75(br d, J=6.78Hz, 1H) 9.53(br s, 1H).
화합물11
(트리플루오로아세트산염)
Figure 112021055782767-pct00169
 칼럼: Boston Green ODS 150*30mm; 5μm; 이동상: [물(0.1%의 TFA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 17% 내지 47%, 8min;
MS ESI 계산치는 C22H24F2N6O3S[M+H]+ 491이고， 측정치는 491이었다.
1H NMR (400MHz,MeOD) δ ppm1.93 내지 2.21(m, 9H), 3.48(s, 3H), 4.01(br s, 1 H), 5.03(s, 1H), 6.86(t, J=74.4Hz, 1H), 7.16(dd, J=7.60Hz&1.60Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.31 내지 7.43(m, 2H), 8.03 내지 8.13(m, 2H), 9.26 (br s, 1H).
화합물12
(트리플루오로아세트산염)
Figure 112021055782767-pct00170
 칼럼: Boston Green ODS 150*30 mm; 5μm;이동상: [물(0.1%의 TFA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 17% 내지 47%, 8min;
MS ESI 계산치는 C22H25FN6O3S[M+H]+ 473이고， 측정치는 473이었다.
1H NMR (400MHz,MeOD) δppm 1.85 내지 2.25(m, 9H) 3.46(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.06(brs, 1H), 5.01(s, 1H), 7.05 내지 7.25(m, 3H), 8.02(d, J=8.40Hz, 1H), 8.04 내지 8.11(m, 1H), 9.25(d, J=4.40Hz, 1H).
실시예 13: 화합물13(트리플루오로아세트산염)의 제조
Figure 112021055782767-pct00171
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00172
공정1: 화합물13-1(6.0g, 28.78mmol), 화합물13-2(3.11g, 31.66mmol)，트리에틸아민(7.28g, 71.96mmol)，요오드화구리(548mg，2.88mmol), Pd(PPh3)2Cl2(2.02g, 2.88mmol)를 톨루엔(200mL)에 첨가하고，질소 가스의 보호하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL≠3)를 첨가하여 추출하고，건조시키고 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물13-3을 얻었다. MS ESI 계산치는 C9H12ClN3Si[M+H]+226이고，측정치는 226이었다.
공정2: 화합물13-3(5.5g, 24.36mmol)의 메탄올(200mL) 용액에 탄산칼륨(540mg，3.91mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축하여 화합물13-4를 얻었다. MS ESI 계산치는 C8H12ClN3O2[M+H]+218이고, 측정치는 218이었다.
공정3: 화합물13-4(5.3g, 24.35mmol)의 에탄올(100mL) 용액에 염산(35.33mL, 1N)을 첨가하고， 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 화합물13-5를 얻었다. MS ESI 계산치는 C6H4ClN3[M+H]+154이고, 측정치는 154였다.
공정4: 화합물13-5(0.5g, 3.26mmol)의 아세토니트릴(20mL) 용액에 화합물13-6(690mg, 3.91mmol) 및 탄산칼륨(540mg，3.91mmol)을 첨가하고， 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축한 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르/에틸아세테이드=3:1) 화합물13-7을 얻었다. MS ESI 계산치는 C12H8ClN3O2S[M+H]+294이고, 측정치는 294였다.
공정5: 화합물13-7(0.10g, 0.34mmol)의 1,4-다이옥세인(4mL) 및 물(1mL)의 용액에 화합물1-2(0.11mg, 0.34mmol)， 인산칼륨(144mg，0.68mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(25mg，0.034mmol)를 첨가하고， 질소 가스의 보호하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축한 다음 잔류물을 박층 크로마토 그래피 플레이트(석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물13-9를 얻었다. MS ESI 계산치는 C23H26N4O4S[M+H]+455이고, 측정치는 455였다.
공정6: 화합물13-9(120.0mg，0.26mmol)를 TFA/DCM(10mL, 1:1)에 첨가하고 25℃에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증발하여 건조시켜 화합물13-10을 얻었으며，직접 다음 반응에 사용하였다. MS ESI 계산치는 C18H18N4O2S[M+H]+355이고，측정치는 355였다.
공정7: 화합물13-10(0.1g, 0.28mmol) 및 화합물1-5(50.7mg, 0.28mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고， DIEA(72.93mg, 0.56mmol)를 첨가하고，80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 여과하고 증발하여 건조시킨 다음 잔류물을 박층 크로마토그래피 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물13-12을 얻었다. MS ESI 계산치는 C20H19N7O2S2[M+H]+454이고，측정치는 454였다.
공정8: 화합물13-12(0.1g, 0.22mmol) 및 화합물1-7(59mg，0.22mmol)를 DMF(2mL)에 용해시키고，순차적으로 T3P(168mg, 0.26mmol, 50%의 에틸 아세테이트 용액), DIEA(34mg, 0.26mmol)를 첨가하고，25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 농축하고 잔류물을 박층 크로마토그래피 플레이트(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 화합물13-14를 얻었다. MS ESI 계산치는 C30H25F4N7O5S2[M+H]+704이고, 측정치는 704였다.
공정9: 화합물13-14(80.0mg, 0.113mmol) 및 수산화리튬(5.4mg, 0.22mmol)을 무수 메탄올(5.00mL)에 첨가시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 직접 농축하여 조질의 화합물8을 얻었으며, 분취용 고성능 액체 크로마토 그래피(칼럼: Boston Green ODS 150*30mm; 5μm; 이동상: [물(0.1%의 TFA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 25% 내지 55%, 8min)로 분리하고 정제하여 화합물13의 트리플루오로아세트산염을 얻었다. MS ESI 계신치는 C24H21F4N7O3S[M+H]+564이고，측정치는 564였다. 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 1.93 내지 2.26(m, 2H)， 2.36 내지 2.91(m, 4H), 3.42(s, 3H), 3.67 내지 3.86(m, 1H), 5.16(s, 1H), 6.31(brs, 1H), 6.76(d, J=3.26Hz, 1H)， 7.08 내지 7.15(m, 1H), 8.21(s, 2H), 10.85(brs, 1H), 13.37(brs, 1H). 화합물13의 염산염은 후처리 공정을 통하여 화합물13을 얻을 수 있다.
실시예 14: 화합물14
Figure 112021055782767-pct00173
합성경로:
Figure 112021055782767-pct00174
공정1: 화합물13(30.0mg, 0.053mmol)을 메탄올(3mL)에 첨가한 다음 건조한 팔라듐탄소(순도: 10%， 3mg)를 첨가하고，수소 가스로 3회 치환하고 반응을 15psi 수소하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 농축한 다음 잔류물을 박층 크로마토그래피 플레이트(DCM:MeOH=10:1)로 분리하여 화합물14를 얻었다. MS ESI 계산치는 C24H23F4N7O3S[M+H]+566이고，측정치는 566이었다.
실험 1: GLS1 커플링 반응계에서의 화합물의 활성 시험
시약 및 기기:
용도 명칭 제품 번호
완충액 Tris-HCl (pH 8.0) Invitrogen-15568025
EDTA Sigma E6758
K2HPO4 Sigma-60353-250G
BSA Amresco-0332-100G
DTT Sigma-43815
Triton X-100 Sigma-T9284-500ml
생화학 실험 NAD+ Sigma-N1636
L-glutamine Sigma-49419
Glutamate Dehydrogenase (GIDH) Roche-10197734001
GLS-1, His-tag BPS(BPS Bioscience)-71102
Adenosine diphosphate Sigma-01905-250MG-F
DMSO Sigma-D2650
실험 플레이트 Grenier Bio-one microclear 384 well Grenier-781091
Grenier-781090
ECHO화합물 플레이트 Labcyte Echo rated 384 well polypropylene plate Labcyte-LP0200
Labcyte-LP05525
기기 Labcyte ECHO 550 acoustic dispenser Labcyte
Multidrop Combi (Thermo) Thermo
Standard plastic tip dispensing cassette (Thermo) Thermo-24072670
SpectraMax 340PC /
반응 시약의 준비: 관련 시약은 시험 당일 제조되어야 한다:
1X 분석 완충액의 제조
제조된 최종 실험용 완충액 중 각 조성분의 최종 농도는: 50mM의 Tris-HCl pH 8.0，0.25mM의 EDTA, 150mM의 K2HP04, 0.1mg/mL의 BSA, 1mM의 DTT, 0.01%의 Triton X-100이었다.
2X 시험용 조성분 용액의 제조:
시약을 꺼내 사용을 위해 얼음 위에서 자연적으로 녹여 준비하였다;
1X 분석 완충액을 사용하여 실험 중의 "용액A"(용액A는 L-glutamine， NAD+ 및 GLDH를 포함)를 제조하고，각 조성분이 최종 실험계내에서 형성된 최종 농도는 각각 4.5mM의 L-glutamine，2mM의 NAD+， 4U/mL의 GLDH이었다.
1X 분석 완충액을 사용하여 실험 중의 "용액B"---2X의 효소 용액(용액B는 GLS1 효소를 함유)을 제조하고，GLS1이 최종 실험 반응계내에서 형성된 최종농도가 2nM이었다.
실험 작업 공정:
실험 플레이트, 즉 실험전 Labcyte사의 ECHO에 의해 준비된 화합물의 구배농도 및 대응되는 DMSO 용액을 포함하는 실험 플레이트:
실험 플레이트를 꺼내어 실험 플레이트의 제2 내지 23열에 20μL의 용액B(GLS1 효소 용액)를 첨가한 다음 실험 플레이트의 제1 및 24열에 20μL의 분석 완충액을 첨가하고，1 및 24열을 실험계의 대조군으로 하였다;
1000rpm에서 30초간 원심 분리하였다;
랩으로 밀봉하고 플레이트를 23℃에서 1시간 동안 배양하였다;
1시간 동안 배양한 다음 실험 플레이트의 1 내지 24열(즉 전체 플레이트에 시료를 첨가)에 20μL의 용액A를 첨가하였다;
1000rpm/s에서 30초간 원심 분리하였다;
실험 플레이트를 SpectraMax 340PC에 놓고 동적 모드에서 연속적으로 20분간 플레이트를 판독하였다(플레이트 판독 간격은 1분으로 설정).
화합물 억제 활성 결과는 표 3에 나타내는 바와 같았다.
화합물의 GLS1 효소 억제 활성 결과
화합물 번호 GLS1 억제의 IC50(μM)
화합물1 0.13159
화합물2 0.09653
화합물3 0.16959
화합물4 4.89696
화합물5(염산염) 0.46890
화합물6(염산염) 1.69324
화합물7(염산염) 0.13320
화합물8(트리플루오로아세트산염) 0.57678
화합물9(염산염) 0.50163
화합물10(염산염) 1.59079
화합물11(트리플루오로아세트산염) 0.72024
화합물12(트리플루오로아세트산염) 4.71123
화합물13(트리플루오로아세트산염) 0.17976
14 0.75690
실험 결과:
본 발명에서 설계한 화합물은 양호한 GLS1 효소 억제 활성을 나타내며 세포 증식 관련 질환의 치료에 잠재적인 이용 가치가 있다.
실험예 2: 화합물의 약물동태학적 평가
실험 목적: 마우스 체내에서의 시험 화합물의 약물동태학
실험 재료:
C57BL/6 마우스(암컷， 7 내지 9 주령， Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd)
실험 작업: 시험 화합물을 용해시킨 다음 얻은 맑은 용액을 각각 미정맥 주사 및 위내 투여의 방법으로 암컷 C57BL/6 마우스에 투여하였다(밤새 금식，7 내지 9 주령). 시험 화합물 또는 대조 화합물을 투여한 다음 미정맥 주사군은 0.0833, 0.25，0.5，1，2，4，6，8 및 24시간, 위내 투여군은 0.0833，0.25，0.5，1，2，4，6，8 및 24시간 뒤 각각 하악 정맥에서 혈액을 채취하고 원심 분리하여 혈장을 얻었다. LC-MS/MS법으로 혈액 약물 농도를 측정하고 WinNonlin™ Version 6.3 약동학적 소프트웨어를 사용하여, 비구획모델 대수사다리꼴 방법으로 관련 약동학적 매개변수를 계산하였다. 시험 결과는 하기와 같다:
마우스 체내에서의 화합물의 PK 시험 결과
PK 매개변수 화합물2 CB-839(대조 화합물)
T1/2 (hr) 3.93 4.69
Cmax (nM) 36800 18105
AUC0-inf (nM.hr) 134054 27741
Bioavailability (%) 34.8 27.1
주의: T1/2은 소실 반감기를 나타내고; Cmax는 피크 도달 농도를 나타내고;
AUC0-inf는 0시에서 무한대로 갈 때의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 나타내고;
Bioavailability는 생체 이용율을 나타낸다.
결과: 본 발명의 화합물은 양호한 경구 투여 생체 이용율을 가지고, 비교적 높은 폭로량을 가지며, 양호한 체내 효능을 생성하는데에 유리하다.
실험예 3 인간 골수종 RPMI-8226 세포 피하 이종 이식 종양 CB-17 SCID 누드 마우스 모델의 생체내 약력학적 연구
실험 목적: 포말리도마이드는 다발성 골수종의 치료에 사용되며 본 실험은 인간 골수종 RPMI-8226 세포 피하 이종 이식 종양 CB-17 SCID 누드 마우스 모델에 대한 시험 화합물에 포말리도마이드를 병용한 생체내 약력학적 효과를 평가하는 것이다.
실험 동물: 6 내지 8 주령의 암컷 CB-17 SCID 누드 마우스이며, 체중은 18 내지 22g이고; 공급사는: 상해 LingChang Biotech이다.
실험 방법과 공정:
1.1 세포의 배양
인간 골수종 RPMI 8226 세포를 체외 단층 배양하며, 배양 조건은 RPMI 1640배지(브랜드: gibco-22400089， 배치: 1894220)에 10%의 소태아 혈청, 100U/mL의 페니실린 및 100μg/mL의 스트렙토마이신을 첨가하고, 37℃, 5%의 CO2에서 배양하였다. 주 2회 트립신-EDTA로 정상적인 소화처리를 시행하고 계대배양하였다. 세포의 포화도가 80% 내지 90%에 도달하면 카운팅하고 접종하였다.
1.2 종양 세포의 접종(종양 접종)
0.2mL(6Х106개)의 RPMI 8226세포(매트리겔 첨가，체적비는 1:1이다)를 마우스의 오른쪽 등에 피하 접종하고 평균 종양 체적이 374mm3에 도달하면 군을 나누어 투여를 시작 하였다.
1.3 시험 화합물의 제조
시험 화합물(화합물2)을 10mg/mL의 맑은 용액으로 제조하고, 용매는 0.2%의 트윈-80 및 25%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 10mM의 구연산 완충액이며 pH=4였다. CB-839를 10mg/mL의 맑은 용액으로 제조하고, 용매는 25%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함하는 10mM의 구연산 완충액이며, pH=2.2였다. 포말리도마이드를 10mg/mL의 맑은 용액으로 제조하고, 용매는 20%의 PEG400+80%(20%의 히드록시프로필-β-시클로덱스트린)였다.
1.4 종양의 측정 및 실험 지표
실험 지표는 종양 성장의 억제, 지연 또는 치유 여부를 조사하는 것이다. 종양 직경은 주 2회 버니어 캘리퍼스로 측정되었다. 종양 체적의 계산 공식은: V=0.5aХb 2이며, a와 b는 각각 종양의 장경과 단경을 나타낸다.
화합물의 항종양 효능은 TGI(%) 또는 상대적 종양 증식률 T/C(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 나타낸다. TGI(%)의 계산: TGI(%)={1-(특정 처리군의 투여 종료 시의 평균 종양 체적－상기 처리군의 투여 시작 시의 평균 종양 체적)/(용매 대조군의 치료 종료 시의 평균 종양 체적－용매 대조군의 치료 시작 시의 평균 종양 체적)}Х100%.
상대적 종양 증식률 T/C(%): 계산식은 하기와 같다: T/C%=TRTV/CRTVХ100%(TRTV: 치료군의 RTV 평균치; CRTV: 양성 대조군의 RTV 평균치). 종양 측정 결과에 기초하여 상대 종양 체적(relative tumor volume，RTV)를 계산하였으며，계산 공식은 RTV=Vt/V0이며, 여기서 V0는 군 투여시(즉 d0) 측정하여 얻은 종양 체적이며，Vt는 특정 측정의 종양 체적이며，TRTV와 CRTV은 같은 날의 데이터이다.
1.5 통계 분석
통계 분석은 각 군의 각 시점의 종양 체적의 평균치 및 표준 오차(SEM)를 포함한다(구체적인 데이터는 표 5를 참조). 치료군은 시험 종료 시 투여 후 14일째에 가장 좋은 치료 효과를 보였으므로 상기 데이터에 기초하여 통계 분석을 진행하여 군간의 차이를 평가하였다. 두 군 간의 비교는 T-검정으로 분석하고 3개 또는 다수의 군 간의 비교는 일원분산분석으로 분석하였며, F값에 현저한 차이가 있을 경우 Games-Howell법을 사용하여 검정하였다. F값에 현저한 차이가 없을 경우 Dunnet(양면)법을 사용하여 분석하였다. 모든 데이터는 SPSS 17.0을 사용하여 분석하였다. p<0.05는 유의한 차이가 있는 것으로 판단하였다.
시너지 효과의 통계 분석: Q값 계산법(왕의 공식법이라고도 함): Q=TGIA+B/(TGIA+TGIB-TGIAxTGIB). TGIA, TGIB 및 TGIA+B는 각각 A시약, B시약의 단독투여, AB 병용 투여 시의 종양 억제율이다.
1.6 실험 동물의 일상 관찰
실험 중 시험 화합물이 동물의 체중에 대한 영향을 조사함과 동시에 동물의 일상적인 행동과 활동, 음식과 물의 섭취(육안 검사), 외관적 징후 또는 기타 이상 상태를 일상적으로 확인하였다. 각 군의 동물수에 기초하여 군내 동물의 사망수 및 부작용을 기록하였다.
1.7 시험 결과
1.7.1 동물 체중
실험 동물의 체중은 약물 독성을 측정하는 간접적인 참조 지표로 사용된다. 상기 모델에서 모든 투여군은 현저한 체중 감소를 보이지 않았으며, 발병율 또는 사망 현상이 없었다. 인간 골수종 RPMI-8226 세포 피하 이식 종양 암컷 CB-17 SCID 모델의 체중에 대한 시험 화합물의 영향은 도 1에 도시된 바와 같다.
1.7.2 종양 체적
인간 골수종 RPMI-8226 세포 피하 이식 종양 암컷 CB-17 SCID 모델에 화합물2를 투여하여 치료한 후의 각 군의 종양 체적의 변화는 표 4에 나타낸 바와 같다.
인간 골수종 RPMI-8226 이식 종양 모델에 대한 화합물2, CB-839 및 포말리도마이드(Poma)의 병용의 항종양 효능 평가(투여 후 14일째의 종양 체적에 기초하여 계산)
군별 종양체적
(mm3)a
(14일째)		 RTV
(14일째)		 T/Cb
(%)		 TGIb
(%)		 P값c
블랭크(용매 대조군), PO, BID 2,145±308 6.13±1.13 -- -- --
Poma (1mg/kg), PO,QD 1,542±259 4.22±0.50 68.8 34.0 0.465
CB-839/Poma100 mg/kg(D1-D10)150 mg/kg(D11-D14)/1mg/kg,PO, BID/QD 1,151±264 2.89±0.39 47.3 56.2 0.068
화합물2/Poma100 mg/kg(D1-D10)150 mg/kg(D11-D14)/1mg/kg ,PO, BID/QD 1,062±166 2.83±0.27 46.3 61.1 0.040
주의:
"--"는 계산할 필요가 없음을 나타내고; PO는 경구투여를 나타내고; BID는 일 2회를 나타내고; QD는 일 1회를 나타낸다.
a. 평균치±SEM.
b. 종양 생장 억제는 T/C 및 TGI(TGI(%)=[1-(T21-T0)/(V21-V0)]Х100)에 의하여 계산 되었다.
c. p값은 종양 체적에 근거하여 계산되었다.
1.8 실험 결과 및 토론
인간 골수종 RPMI-8226 세포 이식 종양 모델에서, 투여를 시작하여 14일째, 용매 대조군의 종양 보유 마우스의 종양 체적은 2,145mm3였고, 시험 화합물 포말리도마이드(Poma) 1mg/kg은 용매 대조군과 비교하여 현저한 종양 억제 작용이 없었으며(T/C=68.8%, TGI=34.0%, p=0.465), 종양 체적은 1,542mm3였다. CB-839/Poma 100/1mg/kg은 용매 대조군과 비교하여 현저한 종양 억제 작용이 없었으며(T/C=47.3%, TGI=56.2%, p=0.068), 종양체적은 1,151mm3였고; 화합물2/Poma 100/1mg/kg은 용매 대조군과 비교하여 현저한 종양 억제 작용이 있었으며(T/C=46.3%, TGI=61.1%, p=0.040)， 종양체적은 1,062mm3였다.
CB-839/Poma는 Q값 분석법을 사용하였고, Q값<1.15로, 시너지 효과가 없었고; 화합물 2/Poma는 Q값 분석법을 사용하였으며, Q값>1.15로, 시너지 효과가 있었다.

Claims (22)

  1. 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021141213076-pct00303

    상기 식에서,
    Figure 112021141213076-pct00304
    는 단일 결합 및 이중 결합에서 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6 알킬기 및 C1-6 헤테로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬기 및 C1-6 헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되고;
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-6 알킬기 및 C1-6 헤테로알킬기에서 선택되고, 상기 C1-6 알킬기 및 C1-6 헤테로알킬기는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환되고;
    L은 -C(Rc)(Rd)- 에서 선택되고;
    고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴기에서 선택되고;
    고리 B는 페닐기 및 5 내지 6원 헤테로아릴기에서 선택되고;
    m은 1, 2 및 3에서 선택되고;
    n은 1, 2 및 3에서 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 COOH에서 선택되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기에서 선택되고, 상기 C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R에 의하여 임의로 치환되고;
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH 및 CH3에서 선택되고;
    상기 C1-6 헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기 및 5 내지 10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 -NH-, -O-, -S- 및 N에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자 또는 원자단을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기는 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 및
    Figure 112021141213076-pct00305
    에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3 및
    Figure 112021141213076-pct00306
    은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의하여 임의로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
    Figure 112021141213076-pct00307
    ,
    Figure 112021141213076-pct00308
    및
    Figure 112021141213076-pct00309
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기에서 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬기 및 C1-3 알콕시기는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2CH3 및
    Figure 112021141213076-pct00310
    에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3 및
    Figure 112021141213076-pct00311
    는 1, 2 또는 3개의 Rb에 의하여 임의로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3,
    Figure 112021141213076-pct00312
    ,
    Figure 112021141213076-pct00313
    및
    Figure 112021141213076-pct00314
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, COOH, CH3, CF3, CH2CH3 및
    Figure 112021141213076-pct00315
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    L은 -CH2- 및
    Figure 112021141213076-pct00316
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    L은
    Figure 112021141213076-pct00317
    및
    Figure 112021141213076-pct00318
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    고리 A는 피리디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기 및 7H-피롤로[2,3-c]피리다지닐기에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제4항 또는 제11항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112021141213076-pct00319
    는
    Figure 112021141213076-pct00320
    ,
    Figure 112021141213076-pct00321
    ,
    Figure 112021141213076-pct00322
    ,
    Figure 112021141213076-pct00323
    ,
    Figure 112021141213076-pct00324
    ,
    Figure 112021141213076-pct00325
    ,
    Figure 112021141213076-pct00326
    및
    Figure 112021141213076-pct00327
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112021141213076-pct00328
    는
    Figure 112021141213076-pct00329
    ,
    Figure 112021141213076-pct00330
    ,
    Figure 112021141213076-pct00331
    ,
    Figure 112021141213076-pct00332
    ,
    Figure 112021141213076-pct00333
    및
    Figure 112021141213076-pct00334
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    고리 B는 페닐기, 피라졸릴기 및 피리딜기에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112021141213076-pct00335
    는
    Figure 112021141213076-pct00336
    ,
    Figure 112021141213076-pct00337
    ,
    Figure 112021141213076-pct00338
    ,
    Figure 112021141213076-pct00339
    ,
    Figure 112021141213076-pct00340
    ,
    Figure 112021141213076-pct00341
    Figure 112021141213076-pct00342
    및
    Figure 112021141213076-pct00343
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112021141213076-pct00344
    는
    Figure 112021141213076-pct00345
    ,
    Figure 112021141213076-pct00346
    ,
    Figure 112021141213076-pct00347
    ,
    Figure 112021141213076-pct00348
    ,
    Figure 112021141213076-pct00349
    및
    Figure 112021141213076-pct00350
    에서 선택되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 하기에서 선택되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021141213076-pct00351
    Figure 112021141213076-pct00352
    Figure 112021141213076-pct00353
    Figure 112021141213076-pct00354
    Figure 112021141213076-pct00355
    Figure 112021141213076-pct00356
    Figure 112021141213076-pct00357
    Figure 112021141213076-pct00358

    상기 식에서,
    R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    R2, L, m 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  18. 하기에서 선택되는 제17항의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021141213076-pct00359
    Figure 112021141213076-pct00360
    Figure 112021141213076-pct00361
    Figure 112021141213076-pct00362
    Figure 112021141213076-pct00363
    Figure 112021141213076-pct00364
    Figure 112021141213076-pct00365
    Figure 112021141213076-pct00366
    Figure 112021141213076-pct00367
    Figure 112021141213076-pct00368

    상기 식에서,
    R1, R2, L, m 및 n은 제17항에 정의된 바와 같다.
  19. 하기의 식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021141213076-pct00369
    Figure 112021141213076-pct00370
    Figure 112021141213076-pct00371
    Figure 112021141213076-pct00372
    Figure 112021141213076-pct00373
    Figure 112021141213076-pct00374
    Figure 112021141213076-pct00375
    Figure 112021141213076-pct00376
    Figure 112021141213076-pct00377
    Figure 112021141213076-pct00378
    Figure 112021141213076-pct00379
    Figure 112021141213076-pct00380
    .
  20. 제19항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
    Figure 112021141213076-pct00381
    Figure 112021141213076-pct00382

    Figure 112021141213076-pct00383
    Figure 112021141213076-pct00384

    Figure 112021141213076-pct00385
    Figure 112021141213076-pct00386

    Figure 112021141213076-pct00387
    Figure 112021141213076-pct00388

    Figure 112021141213076-pct00389
    Figure 112021141213076-pct00390

    Figure 112021141213076-pct00391
    Figure 112021141213076-pct00392

    Figure 112021141213076-pct00393
    Figure 112021141213076-pct00394

    Figure 112021141213076-pct00395
    Figure 112021141213076-pct00396

    Figure 112021141213076-pct00397
    Figure 112021141213076-pct00398

    Figure 112021141213076-pct00399
    Figure 112021141213076-pct00400

    Figure 112021141213076-pct00401
    Figure 112021141213076-pct00402

    Figure 112021141213076-pct00403
    Figure 112021141213076-pct00404

    Figure 112021141213076-pct00405
    Figure 112021141213076-pct00406

    Figure 112021141213076-pct00407
    Figure 112021141213076-pct00408

    Figure 112021141213076-pct00409
    Figure 112021141213076-pct00410

    Figure 112021141213076-pct00411
    Figure 112021141213076-pct00412

    Figure 112021141213076-pct00413
    Figure 112021141213076-pct00414

    Figure 112021141213076-pct00415
    Figure 112021141213076-pct00416

    Figure 112021141213076-pct00417
    Figure 112021141213076-pct00418

    Figure 112021141213076-pct00419
    Figure 112021141213076-pct00420

    Figure 112021141213076-pct00421
    Figure 112021141213076-pct00422

    Figure 112021141213076-pct00423
    Figure 112021141213076-pct00424

    Figure 112021141213076-pct00425
    Figure 112021141213076-pct00426

    Figure 112021141213076-pct00427
    Figure 112021141213076-pct00428
    .
  21. 제1항 내지 제4항, 제8항, 제11항, 제14항 내지 제16항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  22. 삭제
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