CN113038937A - 可口的抗寄生虫制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可口的硬质可咀嚼组合物，所述组合物包含治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉、稳定的大环内酯、噻嘧啶的可接受的盐形式、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂；以及用所述组合物治疗或预防有需要的动物的寄生虫感染或侵染的方法。

Description

可口的抗寄生虫制剂

发明领域

本发明描述了一种可口的硬质可咀嚼组合物，所述组合物包含至少一种兽医学可接受的异噁唑啉、稳定的大环内酯、噻嘧啶的可接受的盐形式、至少一种基于天然动物的可口剂(palatant)和至少一种兽医学可接受的赋形剂。所述可口的组合物被压制成硬质片剂。本发明还考虑了一种通过将所述组合物施用至有需要的动物来治疗和/或预防所述动物的寄生虫感染或侵染的使用方法。

发明背景

将药物(即，活性剂)配制成可食用药物(如可口的可咀嚼剂型)可增加受试者对药物的接受度，尤其是倾向于抵抗吞咽硬质片剂或胶囊和咀嚼苦味和/或颗粒剂型的动物。调味剂(可口剂)和聚合物包衣通常用于为剂型提供一定程度的可口性。除了可口性之外，包含多于一种兽药(即抗寄生虫剂)的组合物倾向于具有稳定性问题，因为一些剂是酸不稳定的，而其他是碱不稳定的。每月向动物给药的包含至少两种抗寄生虫剂的兽医学抗寄生虫组合物必须稳定且可口，以确保产品安全性、功效和依从性。在一些情况下，已经基于通过使用甘油、脂肪和油制备的软的或胶粘的组合物制备了可口的组合物用于犬类口服食用。本发明实现了一种可口的硬质可咀嚼组合物，所述组合物针对体外寄生虫和体内寄生虫是稳定、安全且有效的，并且可通过典型的旋转压制来制备，而不是通过挤出或冲压切割来形成。

发明内容

根据本发明，已经发现，当每月施用时，本发明的口服硬质可咀嚼组合物针对体外寄生虫和体内寄生虫是稳定、可口、安全且有效的。稳定性提高与保质期延长以及最佳的功效相关，而可口性使患者依从性提高。

在本发明的一个方面是一种可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物，所述组合物包含：a)治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉；b)稳定的大环内酯；c)噻嘧啶的可接受的盐形式；d)至少一种基于天然的可口剂；e)至少一种兽医学可接受的赋形剂；以及任选地，f)至少一种另外的抗寄生虫剂。在另一方面是一种可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物，所述组合物包含：a)治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉；b)稳定的大环内酯；c)噻嘧啶的可接受的盐形式；d)至少一种基于天然动物的可口剂；e)至少一种兽医学可接受的赋形剂；和f)至少一种另外的抗寄生虫剂。在另一方面是一种可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物，所述组合物包含：a)治疗有效量的沙罗拉纳(sarolaner)；b)稳定的莫昔克丁；c)双羟萘酸噻嘧啶；d)至少一种基于天然动物的可口剂；和e)至少一种兽医学可接受的赋形剂。在另一方面是一种可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物，所述组合物包含：a)治疗有效量的沙罗拉纳；b)稳定的莫昔克丁；c)双羟萘酸噻嘧啶；d)至少一种基于天然动物肉的可口剂；和e)至少一种兽医学可接受的赋形剂。

在本发明的一方面，异噁唑啉选自由以下组成的组：沙罗拉纳、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)和洛替拉纳(lotilaner)。在本发明的一个方面，异噁唑啉是沙罗拉纳

(S)-1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮，即式(A1)的化合物。

在另一个方面，稳定的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、司拉克丁、伊维菌素(ivermectin)、阿巴美丁(abamectin)或米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)。在另一个方面，稳定的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、伊维菌素或米尔倍霉素肟。在另一个方面，稳定的大环内酯是莫昔克丁或米尔倍霉素肟。在另一个方面，稳定的大环内酯是莫昔克丁。在另一个方面，稳定的大环内酯是米尔倍霉素肟。在另一个方面，兽医学可接受的异噁唑啉是沙罗拉纳，并且稳定的大环内酯是莫昔克丁。在另一个方面，所述组合物还包含噻嘧啶的可接受的盐形式。在一个方面，噻嘧啶的可接受的盐形式是柠檬酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)和酒石酸盐。在另一个方面，噻嘧啶的可接受的盐形式是双羟萘酸噻嘧啶。

在另一个方面，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶。在另一个方面，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。在另一个方面，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶和至少一种基于天然动物肉的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。

在另一个方面，用于大环内酯的稳定剂是羟丙基甲基纤维素。在另一个方面，用于大环内酯的稳定剂是葡甲胺。在另一个方面，用于大环内酯的稳定剂是羟丙基甲基纤维素和葡甲胺。在另一个方面，用于大环内酯的稳定剂是抗氧化剂。在另一个方面，抗氧化剂是BHT。在另一个方面，用于大环内酯莫昔克丁的稳定剂是羟丙基甲基纤维素、葡甲胺和BHT。

在另一个方面，羟丙基甲基纤维素和葡甲胺的量占片剂总重量的约2w/w％至约4w/w％。在另一个方面，羟丙基甲基纤维素和葡甲胺的量占片剂总重量的约2w/w％至约3w/w％。在另一个方面，羟丙基甲基纤维素和葡甲胺的量占片剂总重量的约2.4w/w％。在另一个方面，BHT的量是片剂总重量的约0.02w/w％。在另一个方面，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、稳定剂羟丙基甲基纤维素和葡甲胺以及抗氧化剂BHT(其中所述稳定剂占所述片剂重量的约2至3w/w％)、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。在另一个方面，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、稳定剂羟丙基甲基纤维素和葡甲胺以及抗氧化剂BHT(其中所述稳定剂占所述片剂重量的约2-3w/w％)、至少一种基于天然动物的可口剂、至少一种兽医学可接受的赋形剂以及任选地至少一种另外的抗寄生虫剂。在另一个方面，所述组合物包含占片剂总重量的约2-3w/w％的量的沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、稳定剂羟丙基甲基纤维素和葡甲胺以及抗氧化剂BHT，和至少一种基于天然动物的可口剂以及至少一种兽医学可接受的赋形剂。

本发明的另一个方面是一种组合物，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、至少一种基于天然动物肉的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂，其中用羟丙基甲基纤维素、葡甲胺和抗氧化剂BHT使莫昔克丁稳定。在另一个方面，所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳、约0.03w/w％的稳定的莫昔克丁、约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶、约8至12w/w％的至少一种基于天然动物肉的可口剂和约15w/w％的崩解剂；并且其中用羟丙基甲基纤维素和葡甲胺以及抗氧化剂BHT使莫昔克丁稳定；并且其中w/w％是基于片剂的总重量的量。在本发明的另一个方面是一种组合物，所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳；约0.03w/w％的稳定的莫昔克丁；约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶；约2.42w/w％的HPMC、葡甲胺和BHT的混合物；约15.2w/w％的崩解剂、约19.7w/w％的填充剂、约42w/w％的可口剂掺混物；并且还包含至少一种兽医学可接受的赋形剂；并且其中w/w％是基于片剂的总重量的量。在本发明的另一个方面是一种组合物，所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳；约0.03w/w％的稳定的莫昔克丁；约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶；约2.42w/w％的HPMC、葡甲胺和BHT的混合物；约15.2w/w％的崩解剂、约19.7w/w％的填充剂、约42w/w％的可口剂掺混物，其中所述可口剂掺混物包含约20-25w/w％的基于天然动物肉的可口剂；并且还包含至少一种兽医学可接受的赋形剂；并且其中w/w％是基于片剂的总重量的量。

本发明的另一个方面是一种通过向有需要的动物施用组合物来治疗和/或预防所述动物的寄生虫感染或侵染的方法，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、至少一种基于天然动物的可口剂、至少一种稳定剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。在另一个方面，所述稳定剂是羟丙基甲基纤维素、葡甲胺和抗氧化剂BHT的混合物。在另一个方面是一种通过向有需要的动物施用组合物来治疗和/或预防所述动物的寄生虫感染或侵染的方法，所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳、约0.03w/w％的稳定的莫昔克丁、约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶、约42w/w％的含有至少一种基于天然动物的可口剂的可口剂掺混物和至少一种兽医学可接受的赋形剂；并且其中用羟丙基甲基纤维素、葡甲胺和抗氧化剂BHT的混合物使莫昔克丁稳定；并且其中w/w％是基于片剂的总重量的量。

在本发明的另一个方面是一种组合物，所述组合物包含沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁、双羟萘酸噻嘧啶、至少一种基于天然动物的可口剂、至少一种稳定剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂，以制备用于治疗和/或预防有需要的动物的寄生虫感染或侵染的药物。在另一个方面是一种组合物，所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳、约0.03w/w％的稳定的莫昔克丁、约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶、约42w/w％的含有至少一种基于天然动物的可口剂的可口剂掺混物和至少一种兽医学可接受的赋形剂，其中用羟丙基甲基纤维素、葡甲胺和抗氧化剂BHT的混合物使莫昔克丁稳定，以制备用于治疗和/或预防有需要的动物的寄生虫感染或侵染的药物；并且其中w/w％是基于片剂的总重量的量。

在本发明的另一个方面，将本发明的组合物经口施用至动物。在另一个方面，所述组合物是经口施用至动物的可口的硬质可咀嚼片剂。在本发明的另一个方面，所述组合物和随后的压制片剂是稳定的。在另一个方面，所述动物是伴侣动物。在另一个方面，伴侣动物是犬科动物。

定义

出于本发明的目的，如本文所述和所要求保护的，以下术语和短语定义如下：

如本文所用，“约”是指变量的指示值以及在所指示值的实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或所指示值的10％内的变量的所有值，以较大者为准。

除非另外指明，否则如本文所用的“另外的一种或多种抗寄生虫剂”是指至少一种另外的兽医学化合物或产物，其提供治疗有效量的可用于治疗动物的寄生虫感染或侵染的所述化合物或产物。

除非另外指明，否则如本文所用的“动物”是指为哺乳动物的个体动物。具体地说，哺乳动物是指为人和非人的脊椎动物，它们是分类学类别哺乳动物的成员。非人哺乳动物的非排他性实例包括伴侣动物和牲畜。伴侣动物的非排他性实例包括：狗(犬科动物)、猫(猫科动物)和马(马科动物)。优选的伴侣动物是狗和猫。更优选的是狗。家畜的非排他性实例包括：猪、美洲驼、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿和牛。更优选的牲畜是猪(猪科动物)和牛(牛科动物)。

除非另外指明，否则如本文所用的“至少一种”是指一种或多种，例如至少一种兽医学可接受的赋形剂是指一种或多种赋形剂，例如(一种填充剂；一种填充剂和一种崩解剂；两种填充剂和一种着色剂)。

除非另外指明，否则如本文所用的“本发明的组合物”或“组合物”是指意图经口施用至动物，优选犬科动物的可口的硬质可咀嚼兽医学组合物。所述组合物也是稳定的组合物。所述组合物、其使用方法及其用途可包括过渡术语包含、包含、由……组成和基本上由……组成的使用。例如，所述组合物包含异噁唑啉、稳定的大环内酯、噻嘧啶的可接受的盐形式、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂；或者所述组合物由(或基本上由)异噁唑啉、稳定的大环内酯、噻嘧啶的可接受的盐形式、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂组成。

除非另外指明，否则如本文所用的“硬质”描述可通过实际实验室或制造片剂硬度测试仪仪器进行测量以确定片剂的断裂点和结构完整性的片剂。片剂的硬度值在约20N至约500N的范围内。片剂硬度值的范围随着片剂尺寸增加而向上变化。例如，3mg、6mg、12mg、24mg、48mg和72mg沙罗拉纳片剂的片剂硬度分别在约30-70N、40-120N、60-150N、100-250N、140-300N和200-400N的范围内。相应的片剂重量是约225mg、450mg、900mg、1800mg、3600mg和5400mg。硬度度量单位N是牛顿，是使片剂破裂所需的力的度量。1N等于1kg*m/s²。硬度是基于多种因素的组合，所述因素例如但不限于片剂形状、表面积、厚度、活性剂、一种或多种赋形剂和压制力。取决于片剂尺寸，沙罗拉纳片剂硬度在约20N至500N的范围内。力的单位也可以千磅(kp)定义，其中1kp＝9.80665N。

除非另外指明，否则如本文所用的“感染”或“侵染”是指在身体上(体外寄生虫)或体内(体内寄生虫)具有寄生虫的状态或疾患。

如本文所用的“大环内酯”表示阿维菌素家族化合物中的兽医学化合物，包括例如伊维菌素、阿巴美丁多拉菌素、埃普利诺菌素、司拉克丁等；并且还包括米尔倍霉素家族化合物，包括例如莫昔克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟等。本发明的组合物的优选大环内酯是莫昔克丁。优选的大环内酯是稳定的大环内酯。优选的稳定的大环内酯是莫昔克丁。

除非另外指明，否则如本文所用的“可口的”是指愉悦的、可接受的或愉快的味道。

除非另外指明，否则如本文所用的“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在其宿主体内的寄生虫，并且包括蠕虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)和原生动物；但更特别地是线虫，包括胃肠道线虫、肺蠕虫和心丝虫。体外寄生虫是节肢动物门的生物体(例如蛛形纲动物和昆虫)，所述生物体通过其宿主的皮肤或以其宿主的皮肤进食。优选的蛛形纲动物是蜱螨目，例如，蜱和螨。优选的昆虫是蠓、虱子(吮吸和咀嚼)、跳蚤、蚊子和螫蝇(厩蝇、角蝇、沙蝇、丽蝇、马蝇等)。本发明的优选组合物可用于治疗体外寄生虫和体内寄生虫，即，治疗寄生虫感染或侵染；包括跳蚤、蜱、螨、虱子、胃肠道线虫和心丝虫。寄生虫还涵盖体外寄生虫和体内寄生虫的不同生命阶段，包括以身体为食或在体内进食的卵、蛹和幼虫。

除非另外指明，否则如本文所用的“治疗有效量”是指抗寄生虫剂的治疗、预防、减轻、改善、延缓或消除一种或多种症状(例如特定寄生虫感染或侵染)的一种活性剂或活性剂的组合的量。

除非另外指明，否则如本文所用的“稳定剂(Stabilizing agent)”和“稳定剂(stabilizer)”是指已知向一种或多种活性剂和/或赋形剂(即大环内酯、兽医学可接受的异噁唑啉和其他抗寄生虫剂，和/或兽医学可接受的赋形剂)提供化学和/或物理稳定性的化合物，与没有稳定剂的情况相比，在具有稳定剂的情况下，所述一种或多种活性剂和/或赋形剂当组合在一起时更稳定。例如，一种或多种稳定剂使大环内酯，特别是莫昔克丁稳定，即稳定的莫昔克丁。

除非另外指明，否则如本文所用的“稳定”是指根据VICH GL4和GL5指南，在长期和加速的稳定性温度和湿度条件下压片组合物的总体外观、水含量、测定、抗氧化剂(BHT)含量、降解产物、溶出、硬度、脆性、光稳定性和微生物质量。

除非另外指明，否则如本文所用的“治疗(Treatment)”、“治疗(treating)”等是指逆转、减轻或抑制寄生虫感染或侵染。如本文所用，取决于动物的疾患，这些术语还涵盖在罹患所述感染、侵染或疾患之前预防病症或疾患的发作或与病症或疾患相关的症状的发作，包括降低病症或疾患或与其相关的症状的严重程度。因此，治疗可指向在施用时未罹患所述疾患的动物施用所述组合物。治疗还涵盖预防感染或侵染或与其相关的症状的复发，以及提及“控制”(例如，杀死、排斥、驱逐、失能、阻止、消除、减轻、最小化和根除)。短语治疗(treating)(治疗(treatment))或预防(preventing)(预防(prevention))动物的寄生虫感染或侵染被解释为治疗/预防体内寄生虫(身体内)和体外寄生虫(身体上)两者。治疗或预防不一定推断动物永远没有寄生虫。

除非另外指明，否则如本文所用的“兽医学可接受的”表示活性剂或组合物必须与构成制剂、组合物的其他成分和/或用其治疗的动物在化学和/或毒理学上相容。术语“药学上”可接受的具有与针对“兽医学”可接受的所叙述相同的含义。

如本文所用，组合物的组分的百分比是指可口的硬质可咀嚼片剂的总重量的百分比，并且被称为“％w/w”或“w/w％”，其定义以百分比表示的组成组分的质量分数，根据式m_i/m_tot x 100确定，其中m_i是组合物中存在的目标物质的质量，并且m_tot是组合物的总质量。w/w％还定义了颗粒混合物和可口剂掺混物中一种或多种活性成分或一种或多种其他组成组分(例如兽医学可接受的赋形剂)的量，例如莫昔克丁颗粒中HPMC的量。

如本文中所用，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“含有(containing)”等可具有美国专利法赋予它们的含义，并且是开放性(包括)过渡术语，允许超出所叙述的存在，只要所叙述的基本或新颖特征不被超过所叙述的存在改变，但是排除现有技术实施方案。所述术语与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义。所述术语更广泛，但仍包括术语由……组成(consisting(consists)of)和基本上由……组成(consisting(consists)essentially of)。

术语“由……组成”和“基本上由……组成”同样可具有美国专利法赋予它们的含义；并且分别是封闭的或部分封闭的可能不允许超出所叙述的存在的过渡术语。

具体实施方式

本发明提供了用于经口施用治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉、稳定的大环内酯、噻嘧啶的可接受的盐形式、至少一种基于天然动物的可口剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂的可口的硬质可咀嚼片剂组合物。所述组合物任选地包含至少一种另外的兽医学抗寄生虫剂。

兽医学可接受的具有杀虫和杀螨功效的异噁唑啉是非竞争性GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂，其对昆虫或螨虫中的GABA受体的选择性比对动物(包括人)中的GABA受体的选择性更高。异噁唑啉结合至神经和肌肉细胞中的氯离子通道，从而阻断神经元信号的传递。受影响的寄生虫麻痹并且死亡。优选的兽医学可接受的异噁唑啉是沙罗拉纳

(S)-1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙-1-酮，即式(A1)的化合物，

另一种合适的兽医学可接受的异噁唑啉是阿福拉纳

4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-N-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-萘甲酰胺及其立体异构体，即式(A2)的化合物

另一种合适的兽医学可接受的异噁唑啉是氟雷拉纳

4-(5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-苯甲酰胺及其立体异构体，即式(A3)的化合物

另一种合适的兽医学可接受的异噁唑啉是洛替拉纳

3-甲基-N-{2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[(5S)-5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢-1，2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺及其立体异构体，即式(A4)的化合物

本发明的组合物的优选的异噁唑啉是沙罗拉纳。

大环内酯充当GABA激动剂，并且还结合至无脊椎动物的神经和肌肉细胞中的谷氨酸门控氯离子通道。在两种情况下，这些行为都阻断寄生虫的神经元信号的传递，所述寄生虫被麻痹并且被排出体外；或饿死。它们还通过减少产卵或诱导异常卵子发生而影响一些寄生虫的繁殖。组合物中所含的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、伊维菌素、阿维菌素、司拉克丁、地马菌素、埃普利诺菌素、阿巴美丁、多拉菌素、埃玛菌素、米尔倍霉素和米尔倍霉素肟。优选的大环内酯是莫昔克丁、米尔倍霉素、米尔倍霉素肟、伊维菌素和阿巴美丁。更优选的大环内酯是莫昔克丁。甚至更优选的大环内酯是稳定的莫昔克丁。

包含兽医学可接受的异噁唑啉和稳定的大环内酯的组合物还包含噻嘧啶的可接受的盐形式。噻嘧啶的盐形式包括双羟萘酸盐(恩波酸盐)、柠檬酸盐和酒石酸盐。所述组合物包含异噁唑啉、沙罗拉纳、稳定的莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶。所述组合物还包含至少一种兽医学可接受的赋形剂。所述组合物任选地包含至少一种选自由以下组成的组的另外兽医学抗寄生虫剂：昆虫生长调节剂(IGR)(包括幼年激素模拟物和几丁质合成抑制剂)，例如：印楝素、苯虫醚、苯氧威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、吡丙醚、四氢印楝素、4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮、氯氟佐隆、环丙氨嗪、伏虫脲、氟佐隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氯芬奴隆、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲、1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2，6-二.氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲；苯并咪唑剂(例如，噻苯咪唑、奥苯达唑、甲苯咪唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑和三氯苯咪唑)；非班太尔、左旋咪唑、莫仑太尔、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆和氨基乙腈活性剂以及它们的组合。优选的另外的抗寄生虫剂选自由以下组成的组：吡喹酮、氯舒隆、氯芬奴隆和三氯苯咪唑。优选地，另外的抗寄生虫剂是吡喹酮。

大环内酯，例如莫昔克丁和多拉菌素是酸不稳定的分子，并且易于降解。含有这些化合物与其他抗寄生虫剂(例如左旋咪唑)的组合产品通常用淀粉、纤维素和氨基糖如葡甲胺等稳定。稳定剂包括，例如，甘油缩甲醛、氨基糖(例如，葡糖胺、氨丁三醇、葡甲胺等)、二醇醚、改性淀粉(例如羟丙基淀粉磷酸酯)；纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯、羧甲基纤维素等)；和非离子三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆-101、-108、-124、-188、-215、-284、-338、-407等)可用于使大环内酯物理上稳定。

在本发明的组合物中，用稳定剂和任选的至少一种抗氧化剂的组合来使莫昔克丁稳定。在所述组合物中，用羟丙基甲基纤维素和葡甲胺使莫昔克丁稳定，并且用抗氧化剂BHT使其进一步稳定。

抗氧化剂还可用于有助于使部分(组合颗粒剂和普通共混物)或整个片剂中的沙罗拉纳、双羟萘酸噻嘧啶和任何组合的赋形剂稳定。将BHT掺入莫昔克丁颗粒中。也可使用其他抗氧化剂来使组合物稳定，例如丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、抗坏血酸、生育酚、叔丁基对苯二酚以及它们的混合物。

所述组合物中莫昔克丁的量(约0.03w/w％)非常低。降解可能容易导致具有亚治疗水平的莫昔克丁的组合产品。莫昔克丁降解物包括酸催化的降解物23-Z-莫昔克丁和23-酮基-α莫昔克丁以及碱催化降解物δ-2-莫昔克丁和2-差向异构体莫昔克丁。除了稳定性之外，少量的莫昔克丁还可能导致含量均匀性问题。为了克服莫昔克丁降解和含量均匀性并确保稳定的均质组合物，用纤维素衍生物使莫昔克丁稳定。开发了用于对莫昔克丁制粒的喷雾制粒方法。通过在制粒过程中将莫昔克丁转化为原位莫昔克丁-聚合物分散液来将莫昔克丁与其他活性成分(沙罗拉纳和双羟萘酸噻嘧啶)和一些兽医学可接受的赋形剂物理隔离，从而在莫昔克丁颗粒周围提供了物理屏障。除稳定性外，HPMC还有助于莫昔克丁在制粒以及最终片剂组合物中的均匀分布，以确保含量均匀。将另外的稳定剂和抗氧化剂添加至莫昔克丁颗粒，以提供增加的稳定性来确保最终药物产品的保质期更长。

莫昔克丁颗粒与沙罗拉纳-双羟萘酸噻嘧啶制粒组合物分开开发。对于莫昔克丁制粒，筛选了四种不同的聚合物。最初，莫昔克丁-聚合物比例是约1∶160(约21.82w/w％颗粒内部分的聚合物)。所述聚合物包括羟丙甲纤维素[羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆188(P188)、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素乙酰基琥珀酸酯MG(HPMC AS MG)。将颗粒与沙罗拉纳-噻嘧啶颗粒单独共混，添加至少一种兽医学可接受的赋形剂和溶剂，压制，并置于加速的(40℃/75％RH)稳定性下。从这些研究中，发现莫昔克丁在不使用聚合物的情况下显著降解(2个月时16.7％)。在莫昔克丁制粒过程中使用聚合物为莫昔克丁提供了稳定性。发现在3个月时，与P188(5.2％)、乙基纤维素(7.4％)和HPMC AS MG(12.1％)相比，HPMC(3.6％)在使莫昔克丁稳定方面最有效。用HPMC制造的压制片剂的6个月稳定性研究表明，在加速稳定性下，莫昔克丁总降解为约5％-6％。然后评估HPMC浓度，以确定对压制片剂中的莫昔克丁稳定性的影响。在莫昔克丁颗粒中莫昔克丁：HPMC的浓度是1∶20、1∶80、1∶120和1∶160。这些量分别占莫昔克丁颗粒的约2.72w/w％、10.91w/w％、16.36w/w％和21.82w/w％。在6个月加速稳定性下，最终产品中的相应莫昔克丁降解是5.04％、2.41％、2.26％和1.75％。尽管使用1∶160比例的莫昔克丁与HPMC获得最佳的稳定性，但发现溶液的粘度高于1∶80不适用于喷雾制粒。因此，使用1∶80比例的莫昔克丁与HPMC来制备莫昔克丁颗粒。莫昔克丁颗粒中HPMC的量是约6至18w/w％；优选的量是约10至12w/w％；并且最优选的量是约11w/w％。在最终组合物中，HPMC的量是片剂总重量的约2.0w/w％至约4.0w/w％；并且更优选片剂总重量的约2.0至3w/w％；并且甚至更优选片剂总重量的约2.0至2.5w/w％。

为了进一步控制莫昔克丁降解，将稳定性增强剂葡甲胺和抗氧化剂BHT添加至莫昔克丁颗粒中。

对于0w/w％、1.36w/w％(片剂的0.27w/w％)和2.72w/w％(片剂的0.54w/w％)的相应葡甲胺量，在莫昔克丁颗粒中的葡甲胺量不同的最终片剂中3个月(40°/75％RH)时的莫昔克丁降解是约2.4％、约1.0％和约0.7％。最初使用较高浓度(2.72w/w％)的葡甲胺来更好地控制酸催化的降解物。然而，在这种浓度的葡甲胺下，在6个月时，存在碱催化的莫昔克丁降解的更大增加。为了使这种额外的降解最小化，将莫昔克丁颗粒中葡甲胺的量略微降低至约1至2w/w％；优选约1.2至1.5w/w％；并且更优选约1.4w/w％，占片剂总重量的约0.3w/w％。类似地，在莫昔克丁颗粒中使用不同量的BHT评估莫昔克丁降解。对于0w/w％、0.095w/w％(片剂的0.018w/w％)、0.19w/w％(片剂的0.037w/w％)和0.38w/w％(片剂的0.074w/w％)的相应BHT量，对于莫昔克丁颗粒中各种量的BHT，最终片剂中3个月(40°/75％RH)时颗粒中的莫昔克丁降解是约2.7％、约1.4％、约2.3％和约2.2％。为了使莫昔克丁降解进一步最小化，莫昔克丁颗粒中BHT的量是约0.05至0.5w/w％；优选约0.07至0.3w/w％；更优选约0.08至0.2w/w％；并且最优选约0.09至0.1w/w％；其占片剂总重量的约0.02w/w％。

在一项稳定性研究中，最终压制片剂中的莫昔克丁稳定性在以下表1中示出。稳定性结果表示初始/12个月结果。3mg-S片剂表示3mg沙罗拉纳、0.06mg莫昔克丁和12.5mg噻嘧啶。6mg-S片剂表示6mg沙罗拉纳、0.12mg莫昔克丁和25mg噻嘧啶。12mg-S片剂表示12mg沙罗拉纳、0.24mg莫昔克丁和50mg噻嘧啶。24mg-S片剂表示24mg沙罗拉纳、0.48mg莫昔克丁和100mg噻嘧啶。48mg-S片剂表示48mg沙罗拉纳、0.96mg莫昔克丁和200mg噻嘧啶。72mg-S片剂表示72mg沙罗拉纳、1.44mg莫昔克丁和300mg噻嘧啶。

表1.压制片剂的莫昔克丁稳定性(％)结果

片剂

3mg-S

6mg-S

12mg-S

24mg-S

48mg/S

72mg-S

25℃/60％RH

4.1/3.8

3.8/3.4

3.4/3.6

3.9/3.3

4.1/4.4

3.9/5.0

40℃/75％RH

4.1/3.6

3.8/3.6

3.4/3.6

3.9/3.8

4.1/3.7

3.9/3.5

所述组合物包含至少一种基于天然动物的可口剂。可口剂用于改变或增强天然食品如肉和蔬菜的风味，并且可用于为不具有所需风味的食品如小吃和口服药物产生额外的风味。大多数类型的可口剂聚焦于气味和味道上。人工可口剂是用于对食品调味并且通常与天然可口剂中发现的相同化学化合物一起配制的化学合成的化合物。大多数人工调味剂是特殊的，并且通常是单一的天然存在的调味剂化合物的复杂混合物，以模仿或增强天然调味剂。这些混合物由调味师配制，以赋予食品独特的风味，并在不同产品批次之间或更改配方后维持风味一致性。已知调味剂(可口剂)的列表包括数以千计的分子化合物，并且可组合以获得诸如鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉、鱼肉、蛋、奶酪、海鲜、烟和许多其他的风味。天然可口剂被定义为精油、油树脂、香精或提取物、蛋白水解物、馏出物或焙烤、加热或酶解的任何产品，其含有源自香料、水果或果汁、蔬菜或蔬菜汁、食用酵母、香草、植物的树皮、芽、根、叶或任何其他可食用部分、肉、海鲜、家禽、蛋、乳制品或其发酵产物的调味成分；并且可包括甜味剂，如蔗糖和糖果糖；其在食品中的主要功能是调味而不是营养。天然可口剂包括源自鸡肉、火鸡肉、牛肉、猪肉、羊肉、鱼肉、蛋和奶酪的基于动物的可口剂；非基于动物的可口剂包括来自鱼、虾和其他海鲜、蔬菜和蔬菜物质的调味剂。可口剂包括天然、合成、基于动物和非基于动物的调味剂/可口剂的混合物。酵母提取物也包括在天然可口的调味剂中。可从肉、肉制品、器官肉及其混合物获得基于天然动物肉的可口剂。例如，口服兽医学组合物药物可包括基于动物和/或非基于动物的调味剂，如干或粉状肉以及肉类部分，如牛肉、猪肉、鸡肉、火鸡肉、鱼肉和羊肉；器官肉诸如肝脏和肾脏；肉粉、骨粉和碎骨；并且可使用动物源性食品，如酪蛋白、牛奶(其可包括干燥形式和低脂肪形式，如脱脂牛奶)、酸奶、明胶、奶酪和蛋(统称为“动物源性调味剂”)。天然产物可以或可以不通过加热或其他类型的辐射(例如，γ辐射)灭菌。所述组合物的优选的可口剂是基于天然动物的可口剂。所述组合物含有片剂总重量的约8w/w％至约12w/w％的量的基于天然动物的可口剂。基于天然动物的可口剂的优选量是片剂总重量的约8w/w％至约11w/w％。基于动物的可口剂的更优选量是片剂总重量的约8w/w％至约10w/w％。基于天然动物的可口剂是可口剂掺混物的组分，所述可口剂掺混物含有其他兽医学可接受的赋形剂，包括其他可口剂、填充剂、粘合剂和甜味剂。基于天然动物的可口剂占可口剂掺混物的约20至25w/w％。所述组合物中可口剂掺混物的量在片剂总重量的约35至约50w/w％范围内。所述组合物中可口剂掺混物的优选量在片剂总重量的约40至约45w/w％范围内。所述组合物中可口剂掺混物的更优选量是片剂总重量的约42w/w％。

所述可口的硬质可咀嚼组合物包含至少一种兽医学可接受的赋形剂。兽医学可接受的赋形剂包括被解释为粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂和着色剂的赋形剂。

粘合剂用于为单独的颗粒和最终共混的组合物增加内聚性，从而提供必要的粘合以形成内聚性物质并确保合适的压实片剂形式。这些粘合剂通常用于直接压制片剂中，并且描述于Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，(1990)中。兽医学可接受的粘合剂的非限制性实例包括但不限于：微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP、聚维酮(Kollidon 25、30和90)和共聚维酮(Kollidon VA 64)、聚乙二醇、阿拉伯胶、玉米糖浆固体、黄芪胶、明胶、巴西棕榈蜡、海藻酸盐以及它们的混合物。所述组合物的优选粘合剂是羧甲基纤维素、HPC、PVP、聚乙二醇、玉米糖浆固体、明胶以及它们的混合物。HPMC也可被认为是粘合剂，因为它确实提供与莫昔克丁颗粒的一些粘合特性，然而，就所述组合物而言，它被定义为稳定剂(稳定剂)。所述组合物中一种或多种粘合剂(不包括HPMC)的量是片剂总重量的约6至10w/w％。所述组合物中一种或多种粘合剂的优选量是片剂总重量的约7至9w/w％。

所述组合物包含至少一种作为崩解剂的兽医学可接受的赋形剂，从而为剂型提供了一种在湿润时更容易膨胀和溶解并且在咀嚼时崩解的手段。崩解剂通常用于直接压制片剂中，并且也描述于Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，(1990)中。兽医可接受的崩解剂的非排他性实例包括：淀粉(包括预胶化淀粉和改性的淀粉)、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸铝镁、瓜尔胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、壳聚糖、交联羧甲基纤维素钠(例如，

)、羟基乙酸淀粉钠等以及它们的混合物。一种或多种优选的崩解剂选自由以下组成的组：淀粉、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羟基乙酸淀粉钠以及它们的混合物。更优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮以及它们的混合物。所述组合物中崩解剂的量是片剂总重量的约10至约18w/w％。所述组合物中崩解剂的优选量是片剂总重量的约12至16w/w％。更优选的量是片剂总重量的约14至16w/w％。

所述组合物包含至少一种作为填充剂的兽医学可接受的赋形剂。填充剂的非限制性实例包括：淀粉(例如，玉米、马铃薯、木薯等)、糖(例如，乳糖、果糖、甘露醇等，包括含水形式和无水形式)、纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素等)、磷酸钙、大豆蛋白粉、玉米芯、玉米面筋粉、小麦胚芽等以及它们的混合物。优选的填充剂包括乳糖一水合物、大豆蛋白粉、小麦胚芽、磷酸钙以及它们的混合物。填充剂的量是片剂总重量的约35至52w/w％。填充剂的优选量是片剂总重量的约40至48w/w％。填充剂的更优选量是片剂总重量的约42至46w/w％。

所述组合物包含至少一种作为抗氧化剂的兽医学可接受的赋形剂。抗氧化剂的非排他性实例包括：抗坏血酸、维生素E(生育酚)、维生素E衍生物、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、硫代甘油等以及它们的混合物。优选的抗氧化剂包括BHA、BHT、柠檬酸和没食子酸丙酯以及它们的混合物。更优选的抗氧化剂是BHT，其也用作莫昔克丁的稳定剂。所述组合物中抗氧化剂的量是片剂总重量的约0.01w/w％至约0.05w/w％。抗氧化剂的优选量是片剂总重量的约0.01w/w％至约0.03w/w％。抗氧化剂的更优选量是片剂总重量的约0.02w/w％。

所述组合物包含至少一种作为助流剂和润滑剂的兽医学可接受的赋形剂。助流剂用于通过减少微粒间摩擦来增强产品流动。非限制性助流剂包括滑石和胶体二氧化硅。优选的助流剂是胶体二氧化硅。所述组合物中助流剂的量是片剂总重量的约0.25至0.75w/w％。所述组合物中助流剂的优选量是片剂总重量的约0.4至0.6w/w％。所述组合物中助流剂的更优选量是片剂总重量的约0.5w/w％。润滑剂用于减少片剂射出过程中在片剂的壁与形成片剂的片剂模腔的壁之间的摩擦。非限制性润滑剂包括硬脂酸镁、硼酸、苯甲酸钠、油酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁以及它们的混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁。所述组合物中润滑剂的量是片剂总重量的约0.5至1w/w％。所述组合物中润滑剂的优选量是片剂总重量的约0.75w/w％。

所述组合物可包含至少一种作为着色剂的兽医学可接受的赋形剂。可将着色剂添加至组合物中以增强其物理外观。所述组合物中着色剂的量是片剂总重量的约0.5w/w％至约1.5w/w％，并且优选约1w/w％。

使用至少一种溶剂来制备所述组合物。所述溶剂用于溶解、悬浮和共混操作，以制备单独的颗粒组分。在随后的加工之前将颗粒干燥，并且因此溶剂从颗粒中蒸发。然而，最终的组合物共混物和/或压制片剂中可能存在残留溶剂。残留溶剂可随时间推移进一步蒸发。溶剂包括水、乙醇以及它们的混合物。

通过常规制粒、共混、研磨、筛分和压制程序来制备所述组合物。

通过以下方式制备莫昔克丁颗粒：1)将葡甲胺溶解在至少一种溶剂中；2)将HPMC悬浮在乙醇中，然后将悬浮液溶解在水中；3)将莫昔克丁溶解在具有BHT的溶剂中；4)将HPMC溶液和莫昔克丁溶液混合以制备莫昔克丁制粒溶液，即莫昔克丁-聚合物分散液；5)将至少一种填充剂与崩解剂干混；6)将葡甲胺溶液喷雾干燥到干混的填充剂和崩解剂上以制备葡甲胺颗粒；7)将莫昔克丁制粒溶液喷雾干燥到葡甲胺颗粒上以制备稳定的莫昔克丁颗粒；以及8)干燥并研磨稳定的莫昔克丁颗粒。最终的莫昔克丁颗粒占片剂最终重量的约19至20w/w％；表示最终片剂重量的约0.027w/w％(约0.03w/w％)莫昔克丁。

通过以下方式来制备沙罗拉纳和双羟萘酸噻嘧啶颗粒：1)将沙罗拉纳和双羟萘酸噻嘧啶与崩解剂、填充剂和着色剂干混；2)用溶剂和粘合剂制备粘合剂溶液；3)在高剪切混合器制粒机中将沙罗拉纳和双羟萘酸噻嘧啶共混物与粘合剂溶液和至少一种另外的溶剂共混以制备沙罗拉纳-噻嘧啶颗粒；4)干燥并研磨沙罗拉纳-噻嘧啶颗粒。最终的沙罗拉纳/噻嘧啶颗粒占片剂总重量的25％至26w/w％；并且表示最终片剂重量的约1.33w/w％沙罗拉纳和16w/w％双羟萘酸噻嘧啶。

可口的掺混物也是通过以下方式制备的颗粒：在流化床制粒机中将可口剂与填充剂、粘合剂和甜味剂与水混合；干燥和研磨最终颗粒。最终的可口颗粒(可口剂共混物)占片剂最终重量的约35至50w/w％；优选为片剂最终重量的约40至45w/w％；并且更优选为片剂最终重量的约42w/w％。

通过以下方式来制备最终的干混物：1)将至少一种崩解剂与着色剂和助流剂共混以制备着色的崩解剂/助流剂混合物；2)将可口的颗粒(可口的掺混物)、沙罗拉纳-双羟萘酸噻嘧啶颗粒和稳定的莫昔克丁颗粒与着色的崩解剂/助流剂混合物共混；3)将所述混合物与润滑剂共混并将共混物压制成成品可口的硬质可咀嚼片剂。

最终的组成共混物是常见共混物，并且可用于制备不同大小和形状的片剂，其中活性成分(莫昔克丁、沙罗拉纳和噻嘧啶)、稳定剂、填充剂、粘合剂、可口剂、着色剂、甜味剂和抗氧化剂的w/w％分布一致。包装压制片剂。

所述组合物包含约1.33w/w％的沙罗拉纳。片剂强度和大小含有不同量的沙罗拉纳。例如，每个片剂可含有约1mg至约100mg的沙罗拉纳。在一方面，所述片剂可含有约1mg、3mg、5mg、6mg、8mg、10mg、12mg、15mg、20mg、24mg、30mg、40mg、48mg、50mg、60mg、65mg、68mg、70mg、72mg、75mg、80mg、84mg、88mg、92mg、96mg和100mg的沙罗拉纳。还考虑分数量的沙罗拉纳。沙罗拉纳的优选片剂剂量是约3mg/片、6mg/片、12mg/片、24mg/片、48mg/片和72mg/片。不同片剂强度的剂量用于适应不同体重的动物，以使每只动物可接受1.2mg/kg治疗有效量的沙罗拉纳。

基于片剂的总重量，所述组合物包含约0.03w/w％(即0.027w/w％)的莫昔克丁。片剂强度和大小含有不同量的莫昔克丁。例如，片剂可含有约0.01mg至约3.6mg的莫昔克丁。优选地，片剂可含有约0.01mg、0.03mg、0.06mg、0.08mg、1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg 2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg和3.6mg的莫昔克丁。还考虑了分数量的莫昔克丁。莫昔克丁的优选片剂量是约0.06mg/片、0.12mg/片、0.24mg/片、0.48mg/片、0.96mg/片和1.44mg/片。不同片剂强度的剂量用于适应不同体重的动物，以使每只动物可接受24μg/kg治疗有效量的莫昔克丁。

基于片剂的总重量，所述组合物包含约16w/w％的双羟萘酸噻嘧啶。片剂强度可含有不同量的双羟萘酸噻嘧啶。例如，每个片剂可含有约15mg至约1000mg的双羟萘酸噻嘧啶。例如，片剂可含有每片约30mg、36mg、54mg、72mg、108mg、144mg、216mg、288mg、432mg、576mg、721mg和865mg的双羟萘酸噻嘧啶。还考虑了分数量的双羟萘酸噻嘧啶。双羟萘酸噻嘧啶的优选片剂剂量是36.03mg/片、72.06mg/片、144.12mg/片、288.24mg/片、576.48mg/片和864.72mg/片。噻嘧啶(游离碱)的相应重量是12.5mg/片、25mg/片、50mg/片、100mg/片、200mg/片和300mg/片。不同片剂强度的剂量用于适应不同体重的动物，以使每只动物可接受5mg/kg治疗有效量的噻嘧啶。

对于压片组合物，每种活性剂(沙罗拉纳、莫昔克丁和噻嘧啶)的优选片剂强度包括：1)3mg沙罗拉纳、0.06mg莫昔克丁和12.5mg噻嘧啶；2)6mg沙罗拉纳、0.12mg莫昔克丁和25mg噻嘧啶；3)12mg沙罗拉纳、0.24mg莫昔克丁和50mg噻嘧啶；4)24mg沙罗拉纳、0.48mg莫昔克丁和100mg噻嘧啶；5)48mg沙罗拉纳、0.96mg莫昔克丁和200mg噻嘧啶；和6)72mg沙罗拉纳、1.44mg莫昔克丁和300mg噻嘧啶。片剂重量在对于3mg沙罗拉纳片剂约225mg至对于72mg沙罗拉纳片剂约5400mg的范围内。常见的共混物组合物和不同大小/强度片剂提供约1.2mg/kg沙罗拉纳、24μg/kg莫昔克丁和5mg/kg噻嘧啶的治疗剂量。最终组成共混物和片剂中活性剂(沙罗拉纳、莫昔克丁和噻嘧啶)的实际量是根据效价计算的。

本发明的组合物可用于治疗寄生蠕虫(即，体内寄生虫)，分类为绦虫(cestodes/tapeworms)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematode)(扁形虫或吸虫(fluke))；并且更特别地是胃肠道线虫，如蛔虫和钩虫；以及其他线虫，如心丝虫(恶丝虫属(Dirofilaria)和管圆线虫属(Angiostrongylus))。胃肠道蛔虫包括，例如，奥氏奥斯特线虫(Ostertagia ostertagi)(包括受抑制的幼虫)、竖琴奥斯特线虫(O.lyrata)、柏氏血矛线虫(Haemonchus placei)、似血矛线虫(H.similis)、捻转血矛线虫(H.contortus)、犬弓首蛔虫(Toxocara canis)、狮弓首蛔虫(T.leonina)、猫弓首蛔虫(T.cati)、艾氏毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(T.colubriformis)、T.longispicularis、肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)、点状古柏线虫(C.pectinata)、有斑古柏线虫(C.punctata)、茹拉巴德古柏线虫(C.surnabada)(同义词mcmasteri)、C.spatula、猪蛔虫(Ascaris suum)、红色猪圆线虫(Hyostrongylus rubidus)、牛仰口线虫(Bunostomum phlebotomum)、牛毛细线虫(Capillaria bovis)、羊仰口线虫(B.trigonocephalum)、乳突类圆线虫(Strongyloidespapillosus)、兰氏类圆线虫(S.ransomi)、辐射节线虫(Oesophagostomum radiatum)、有齿节线虫(O.dentatum)、哥伦比亚节线虫(O.columbianum)、长尾肠结节虫(O.quadrispinulatum)、鞭虫属种等。其他寄生虫包括：钩虫(例如，犬钩口线虫、管形钩口线虫、巴西钩口线虫、狭头弯口线虫)；肺蠕虫(例如，胎生网尾线虫和后圆线虫属种)；眼丝虫(例如，眼线虫属种)；寄生阶段幼虫(例如，牛皮蝇、纹皮蝇、人皮蝇)；肾虫(例如，有齿肾线虫)；螺旋虫(例如，螺旋蝇(幼虫)；丝虫目超家族和盘尾丝虫科的丝虫线虫。盘尾丝虫科内的丝虫线虫的非限制性实例包括以下属：布鲁线虫属种(即，马来布鲁线虫、彭亨布鲁线虫、帝纹布鲁丝虫等)、吴策线虫属种(即，班氏吴策线虫等)、恶丝虫属种(犬恶丝虫、匐行恶丝虫、厄氏恶丝虫、细弱恶丝虫、D.spectans、D.lutrae等)、棘唇线虫属种(即，隐现棘唇线虫、匍行棘唇线虫等)、盘尾丝虫属种(即，吉氏盘尾丝虫、喉瘤盘尾丝虫、旋盘尾丝虫等)、血管丝虫属种(包氏血管丝虫、E.elaphi、波尔血管线虫、箭虫血管线虫、施氏血管线虫等)、曼森线虫属种(即，奥氏曼森线虫、常现曼森线虫等)和罗阿丝虫属种(即，罗阿罗阿丝虫)。在本发明的另一个方面，本发明的组合物可用于治疗来自恶丝虫属内的丝虫线虫的体内寄生虫感染(即，犬恶丝虫、匐行恶丝虫、厄氏恶丝虫、细弱恶丝虫等)。在本发明的另一方面，所述组合物可用于治疗由血管圆线虫(Angiostrongylus vasorum)(即，法国心丝虫；肺蠕虫)引起的管圆线虫病。

本发明的组合物也可用于治疗体外寄生虫。体外寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱(例如硬蜱属种(例如，蓖子硬蜱、六角硬蜱)、扇头蜱属种(例如，红扇头蜱)、牛蜱属种、钝眼蜱属种(例如，斑点钝眼蜱、A.triste、小钝眼蜱、卡延钝眼蜱、卵圆钝眼蜱、A.oblongoguttatum、A.aureolatum、卡延钝眼蜱)、璃眼蜱属种、血蜱属种、矩头蜱属种(例如，变异矩头蜱、安氏矩头蜱、边缘矩头蜱)、钝缘蜱属种等)；螨(例如，皮刺螨属种、疥螨属种(例如，疥螨)、痒螨属种(例如，牛痒螨)、耳螨属种、足螨属种、蠕形螨属种(例如，毛囊蠕形螨、犬蠕形螨和皮脂蠕形螨)等)；咀嚼和吮吸虱子(例如，毛虱属种、长颚虱属种、姬螯螨属种、血虱属种、盲虱属种、啮毛虱属种、猫毛虱属种等)；跳蚤(例如，蚤目属种、栉头蚤属种等)；螫蝇和沙蝇、蠓和蚊子(例如，斑虻属种、血蝇属种、家蝇属种、厩蝇属种、皮蝇属种、锥蝇属种、蚋科属种、蠓科属种、毛蠓科属种、伊蚊属种、库蚊属种、按蚊属种等)；床虱(例如，臭虫属和臭虫科内的昆虫)；和蛆(例如，牛皮蝇、纹皮蝇)。

本发明的组合物对于控制体外寄生虫和体内寄生虫具有特别的价值，所述体外寄生虫和体内寄生虫对伴侣动物和牲畜以及人，特别是伴侣动物(优选犬科动物)有害和/或在它们中传播疾病或充当疾病的载体。例如，蜱可传播引起莱姆病、埃希氏菌病、落基山斑疹热、无形体病、肝簇虫病和巴贝西虫病的微生物。

实施例

通过以下组合物实施例进一步描述本发明，所述组合物实施例进一步举例说明本发明，并且不意图也不应解释为限制本发明的范围。

制备了含有沙罗拉纳、莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶的可口的硬质可咀嚼组合物，并评价了可口性、稳定性、安全性和功效。实施例1描述稳定的可口组合物。

实施例1.普通共混物-组合物

赋形剂/活性物质	总片剂的约w/w％
		沙罗拉纳	1.3
莫昔克丁	0.03
		双羟萘酸噻嘧啶	16.0
稳定剂	2.4
		崩解剂	15.2
助流剂和润滑剂	1.25
		可口的掺混物*	42
着色剂	1
		填充剂	19.7
粘合剂	1.1
		抗氧化剂	0.02
总计	100

*掺混物包含至少一种基于天然动物的可口剂；以及至少一种天然可口剂、甜味剂、填充剂和粘合剂中的每一者。列表中的粘合剂和填充剂量仅是可口掺混物中的量。

生物学

将组合物(普通共混物)压制成至少六(6)种不同的片剂强度和大小，以适应一系列狗重量；以使得每只狗将平均接受约1.2mg/kg的沙罗拉纳；5mg/kg噻嘧啶；和24μg/kg莫昔克丁；即组合产品。所述可口的硬质可咀嚼片剂每月一次经口施用，以治疗和预防动物(优选犬科动物)的体内寄生虫和体外寄生虫感染和侵染。

可口性

在可口性研究中，在交叉研究设计中将32只比格犬随机分组。向狗提供安慰剂硬质可咀嚼片剂或组合产品(测试)。安慰剂和测试产品包含相同的可口剂掺混物。安慰剂和测试片剂服用是自愿的。治疗之间有2天的清除期。可口性(n＝64)对于安慰剂计算为87.5％，对于组合产品计算为84.4％。总体而言，所述组合物在狗中被证明是可口的。

安全性/功效

总体上，口服施用24μg/kg的莫昔克丁提供由目前在犬中传播的易感性和大环内酯(ML)ML耐药性犬恶丝虫菌株引起的心丝虫病的稳健和改善的预防，同时在所有狗(包括ML敏感性柯利犬)中维持足够的安全范围。24μg/kg的三个每月剂量针对犬恶丝虫分离株的ML耐药性菌株提供98.8％(JYD-34)、99.5％(ZoeLA)和99.5％(ZoeMO)的功效。在单次剂量后，针对敏感性分类株的功效是100％。当将莫昔克丁与沙罗拉纳和噻嘧啶组合使用时，结果无差异，从而表明活性物质无干扰。总体而言，在治疗前30天，组合产品(莫昔克丁、沙罗拉纳和噻嘧啶)的单次口服剂量可100％有效预防接种感染性L₃的狗的犬恶丝虫的发育。在另一项研究中，所述组合产品通过降低未成熟成年(L5)阶段的血管圆线虫的感染水平来预防管圆线虫病。

在进食和禁食的狗中进行蜱研究。进食组合产品治疗组在治疗现有侵染后48小时存活蜱计数减少100％，并且在每周一次再侵染持续35天后48小时，存活蜱计数减少≥97.2％。在所有治疗后计数日，组合产品组的存活蜱计数均显著低于安慰剂组(P≤0.0039)。禁食组合产品治疗组在治疗现有侵染后48小时存活蜱计数减少99.4％，并且在每周一次再侵染持续28天后48小时，存活蜱计数减少100％。在所有治疗后计数日，组合产品组的存活蜱计数均显著低于安慰剂组(P≤0.0075)。进食组合产品治疗组在治疗现有侵染后72小时存活蜱计数减少100％，并且在每周一次再侵染持续36天后72小时，存活蜱计数减少100％。在所有治疗后计数日，组合产品组的存活蜱计数均显著低于安慰剂组(P＜0.0001)。禁食组合产品治疗组在治疗现有侵染后72小时存活蜱计数减少100％，并且在每周一次再侵染持续36天后72小时，存活蜱计数减少≥99.4％。在所有治疗后计数日，组合产品组的存活蜱计数均显著低于安慰剂组(P＜0.0001)。总体而言，研究

表明，所述组合产品能够针对美洲钝眼蜱、斑点钝眼蜱、变异矩头蜱、网纹矩头蜱、硬蜱属种(肩突硬蜱、六角硬蜱和蓖子硬蜱)以及红扇头蜱治疗和控制狗上的蜱侵染持续四至五周。

在跳蚤研究中，组合产品治疗的组在治疗现有侵染后大约72小时存活跳蚤计数减少100％，并且在每周一次再侵染持续35天后大约72小时，存活跳蚤计数减少100％。在所有治疗后计数日，组合产品组的存活跳蚤计数显著低于安慰剂组(P＜0.0001)。总体而言，研究表明，针对猫栉头蚤和犬栉头蚤，所述组合产品具有针对新侵染的即时且持久的跳蚤杀死活性持续五周。

所述组合产品还被证明可有效治疗和控制狗和8周龄及以上的幼犬中的蛔虫(未成熟的成体(≥95.2％)和成体(99.2％)犬弓首蛔虫和成体狮弓蛔虫)、成体钩虫(犬钩口线虫和狭头弯口线虫)。因为犬弓首蛔虫是双羟萘酸噻嘧啶的剂量限制性胃肠道寄生虫，所以可推断所述组合产品针对狮弓蛔虫、犬钩口线虫和狭头弯口线虫的有效性。此外，当与治疗前相比时，在施用治疗后10天，所述组合产品使犬弓首蛔虫减少99.2％，并且使犬钩口线虫粪卵计数减少99.97％。

总体而言，提供1.2mg/kg沙罗拉纳、24μg/kg莫昔克丁和5mg/kg噻嘧啶的剂量的组合产品显示在狗体内针对体内寄生虫(即胃肠道蠕虫、心脏(和肺)蠕虫)和体外寄生虫(跳蚤和蜱)既安全又有效。

稳定性

将二十四批包含沙罗拉纳、莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶的组合物(10％比例)压片成六种剂量强度的片剂(例如，3mg、6mg、12mg、24mg、48mg和72mg沙罗拉纳；具有相应的莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶量)并包装在铝/铝泡罩中，并根据VICH指南GL4在25℃/60％RH和30℃/65％RH下长期储存18个月，并在40℃/75％RH的加速条件下长期储存12个月。RH是相对湿度。针对外观、水含量、测定、抗氧化剂(BHT)含量、降解产物、溶出、硬度、脆性和微生物质量评价稳定性。另外，还根据VICH GL5评价了最低强度片剂和最高强度片剂的光稳定性。总体而言，来自稳定性程序的数据证明，任何测量参数均无显著变化。因此，表明压制组合物是稳定的。

Claims (15)

1.一种可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物，所述组合物包含：

a.治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉，所述异噁唑啉选自由以下组成的组：沙罗拉纳、洛替拉纳、阿福拉纳和氟雷拉纳；

b.稳定的大环内酯，所述稳定的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、司拉克丁、伊维菌素、阿巴美丁和米尔倍霉素肟；

c.噻嘧啶的可接受的盐形式；

d.至少一种基于天然动物的可口剂；

e.至少一种兽医学可接受的赋形剂；以及

f.任选地，至少一种另外的兽医学抗寄生虫剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述兽医学可接受的异噁唑啉是沙罗拉纳，并且所述稳定的大环内酯是莫昔克丁。

3.如权利要求2所述的组合物，其中噻嘧啶的所述可接受的盐形式是双羟萘酸噻嘧啶。

4.如权利要求3所述的组合物，其中所述莫昔克丁用羟丙基甲基纤维素和葡甲胺稳定，并且所述至少一种基于天然动物的可口剂是基于天然动物肉的可口剂。

5.如权利要求4所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素和葡甲胺的量是所述片剂的总重量的约2至约3w/w％。

6.如权利要求4所述的组合物，其中所述莫昔克丁用抗氧化剂进一步稳定。

7.如权利要求6所述的组合物，其中所述沙罗拉纳的量是约1.3w/w％；所述稳定的莫昔克丁的量是约0.03w/w％，所述双羟萘酸噻嘧啶的量是约16w/w％，并且所述基于天然动物肉的可口剂与至少一种其他基于天然的可口剂掺混；并且其中所述w/w％量基于所述片剂的总重量。

8.一种通过施用可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物来治疗或预防有需要的动物的寄生虫感染或侵染的方法，所述组合物包含：

a.治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉，所述异噁唑啉选自由以下组成的组：沙罗拉纳、氟雷拉纳、阿福拉纳和洛替拉纳；

b.稳定的大环内酯，所述稳定的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、伊维菌素、司拉克丁、阿巴美丁和米尔倍霉素肟；

c.噻嘧啶的可接受的盐形式；

d.至少一种基于天然动物的可口剂；以及

e.至少一种兽医学可接受的赋形剂。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述兽医学可接受的异噁唑啉是沙罗拉纳，并且所述稳定的大环内酯是莫昔克丁。

10.如权利要求9所述的方法，其中噻嘧啶的所述可接受的盐形式是双羟萘酸噻嘧啶。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述莫昔克丁用羟丙基甲基纤维素和葡甲胺稳定，并且所述可口剂是基于天然动物肉的可口剂。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素和葡甲胺的量是所述片剂的总重量的约2w/w％至约3w/w％。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述动物是伴侣动物。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述伴侣动物是犬。

15.可口的硬质可咀嚼片剂兽医学组合物用于通过向有需要的动物施用所述组合物来治疗或预防所述动物的寄生虫感染或侵染的用途，所述组合物包含：

a.治疗有效量的兽医学可接受的异噁唑啉，所述异噁唑啉选自由以下组成的组：沙罗拉纳、阿福拉纳、氟雷拉纳和洛替拉纳；

b.稳定的大环内酯，所述稳定的大环内酯选自由以下组成的组：莫昔克丁、司拉克丁、伊维菌素、阿巴美丁和米尔倍霉素肟；

c.噻嘧啶的可接受的盐形式；

d.至少一种基于天然动物的可口剂；以及

e.至少一种兽医学可接受的赋形剂。